JPS6317861A - テトラヒドロカルバゾ−ルエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジン類及びプロスタグランジ
ン生合成中間体による過剰収縮活性が生じている場合の
アレルギー性喘息のような各種症状を治療するのに有用
なプロスタグランジン拮抗剤に関する。

これらの化合物は、ＰＧＦＺ　α、ＰＧＧＺ、ＰＧＨ２
、ＰＧＤｚ及びＴＸＡ２のような収縮性プロスタグラン
ジン類の作用に拮抗する。プロスタグランジン拮抗剤と
して作用する薬剤を使用することは、いくつかの疾患状
態の治療に新しいアプローチ方法を提供することになる
。例えば、ＰＧＦ２α、Ｐ　Ｇ　Ｄ２　、Ｐ　Ｇ　Ｇｚ
及びＰＧＨ２のようなある種のプロスタグランジン類は
、強力な気管支痙彎剤である。勿論、ヒト喘息剤は、Ｐ
ＧＦｚａ、の気管支収縮作用に対して特に感受性のある
ことが示された。

本発明の化合物は抗血栓剤でもある。したがって、それ
らは、動脈血栓のような血栓塞栓症及びプロテーゼ（ｐ
ｒｏｔｈｅｓｉｓ）のような血小板沈着を含む血栓塞栓
症の治療及び／又は予防に有用である。

収縮性プロスタグランジン類が喘息に関係している他、
プロスタグランジン類は他のアレルギー症状、並びに下
痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、脳発作、脳虚血、
不整脈、循環ショック、突然死、アテローム性動豚硬化
、′心筋虚血、早産、自然流産、月経困難、腎糸球体炎
及び全身紅斑性狼癒に関係していることが知られている
。したがって、本発明の化合物は前記疾患を緩和するで
あろう。

プロスタグランジン拮抗作用の他に、本発明の化合物は
５−ＨＰＥＴＥ、５−ＨＥＴＥ及びロイコトリエン類の
ようなアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝産物の
生合成阻害剤である。ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４
及びＥ４は、喘息、乾府、痛み、潰瘍及び全身性アナフ
ィラキシ−のような各種疾患症状に関与していることが
知られている。したがって、このような化合物の合成■
害は、これら及びその他のロイコトリエン関連疾患症状
の緩和に結がるであろう。

本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん性食道炎；エ
タノール起因性の出血性びらん；肝虚血；肝臓、膵臓、
腎臓又は心筋組織の有害薬剤起因性損傷又は壊死；ＣＣ
ｆａ及びＤ−ガラクトサミンのような肝毒性剤に起因す
る肝実質組織の損傷；腎虚血不全；疾患起因性肝損傷；
胆汁酸塩起因性膵又は胃損傷；外傷性又はストレス性細
胞撰傷；及びグリセロール起因性腎不全のような哺乳動
物（特にヒト）疾患状態を治療又は予防するために使用
することができる。

ある種の９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール酢酸類又はそのエステル類は、当業者にお
いて抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ剤として公知のカル
バゾール類の製造における化学的中間体として示されて
いる（米国特許第３．８９６．１４５号及び英国特許第
Ｌ３８５，６２０号明細書参照）。ある種の９−ベンジ
ル−１，２゜３、　４−テトラヒドロカルバゾールカル
ボン酸類は、当業界において、抗炎症、鎮痛及び抗リュ
ーマチ剤として公知であり（米国特許第３．８６８，３
８７号；第４，００９，１８１号；第３，９０５．９９
８号及び第３．７５８．４９６号明細書参照）、９−ベ
ンジル−カルバゾールカルボン酸類（米国特許第３．９
５６．２９５号及び第４．０５７，６４０号明細書）並
びに９−ベンジルカルバゾールｄ’ＰｆｆＺ類及びその
エステル類（米国特許第３．８９６．１４５号及び英国
特許第１．３８５，６２０号明細書）は抗炎症、鎮痛及
び抗リューマチ剤として公知である。しかしながら、こ
れら化合物のいずれも、ロイコトリエン生合成における
プロスタグランジン又はトロンボキサンの拮抗剤又は阻
害剤であるとは示されていない。

本発明の１つの態様は、式■の化合物又はその薬学上許
容される塩を含有する医薬組成物である：前記式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立
して、 ＋１）　　水素： ＋２）　　Ｃ１〜Ｃ５のアルキル； （３）　　ｃｚ〜Ｃ５のアルケニル； ＋４１　−　（ＣＨｚ）　、ＩＭ （前記式中、ｎはＯ〜３であり、Ｍは ａ）　　ＯＲ”ｉ ｂ）　ハロゲン； ｃ）　　　ＣＦ３　　； ｄ）　　ＳＲ”； ｅ）　フェニル又は置換フェニル； ｆ）　　Ｃ０ＯＲ”　； ｇ”）　　−Ｃ−Ｒ”　； ｈ）テトラゾール； ■ ｉ）　　−ＮＨ’−Ｃ−Ｒ”　　； ｊ）　　−ＮｌｌｉｌＺＲＩ２　　； ｋ）　　−ＮＨＳＯ□ＲＩＳ′； １）　　−Ｃ−ＣＨｚＯＨ； ｍ）　　−３ＯＲ”　： ｎ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　； ｏ）　　−Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ’　”　Ｒ’　”　　；ｐ）
　　−ｓｏ□Ｒ１１。

ｑ）　　Ｎｏ□　； ｒ）　　４−Ｃ−Ｒ”　； ｓ）　　−０−Ｃ−ＮＲ１２Ｒ”　； ｔ）　　　−０−Ｃ−ＯＲ”　　。

ｕ）ＣＮ； Ｖ）　　Ｎ３　　である） から選択され； Ｒ７はＨ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり；Ｒ８はＨ又
はＣ＋　−Ｃｂのアルキルであり；各Ｒ９はそれぞれ独
立してＨｌＯＨ，Ｃ，〜Ｃ４−０−アルキル、又はＣ，
−Ｃ，のアルキルであり； ＲＩＯは低級アルキル、置換もしくは非置換２−フェネ
チル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置
換フェニル、又は−（ＣＨｚ）　ｔ　−Ｃ（Ｒ７）　ｚ
−（ＣＨｚ）　ｔ−Ｒ”　　であり： 各Ｒ”はそれぞれ独立してＨ，Ｃ，〜Ｃ５のアルキル、
ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり； 各Ｒ”はそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジル、又
は０１〜Ｃ６のアルキルであり；各Ｒ′３はそれぞれ独
立してＨ、（Ｃｌｌｚ）　−ＣＯＯＲ’　”（ｍはＯ〜
４である）、Ｃ３〜Ｃ６のアルキル、ＣＦ３、フェニル
、又は置換フェニルであり；各Ｒ”はそれぞれ独立して
Ｃ８〜Ｃ２のアルキル、ベンジル、又はフェニルであり
； 各ＲＩ５はそれぞれ独立してＣ８〜Ｃ６のアルキル、４
−メチルフェニル、フェニル、又はＣｈであり； Ｒ′６は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、　Ｓも
しくはＯから選択された１個もしくは２個の核へテロ原
子を有し、かつヘテロ環式基中における各項が５個もし
くは６個の原子で形成されている単環式又は二環式のへ
テロ環式基、又はＢ）基Ｗ−Ｒ”であり； Ｒ１？は２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭化水
素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子を含
有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシル基
であり； Ｗは０、Ｓｌ又はＮＨであり； ｒは１〜６であり； ｔは０〜３である。

本発明の好ましい組成物は、式Ｉの下記化合物を含有し
ている： 前記式中、 Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ６はそれぞ
れ独立して、 ＋１）　　水素； （２１Ｃ，〜Ｃ６のアルキル； （３）　　ｃｚ〜Ｃ６のアルケニル； ＋４）　　−（Ｃ）！２）、Ｍ （前記式中、ｎはＯ又は１であり、Ｍは弐■に関し前記
と同義である） から選択され； 残りの置換基は式Ｉに関し前記と同義である。

本発明の更に好ましい組成物は、式■の下記の化合物を
含有している： 前記式中、 Ｒ１、ＲＺ　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独
立して、 （１）　　水素； （２）　　Ｃ１〜Ｃ６のアルキル； （３）　　Ｃｚ　＝Ｃａのアルケニル；（４）Ｍ （前記式中、Ｍは式Ｉに関し前記と同義である）から選
択され； ｒは１又は２であり； 残りの置換基は式■に関し前記と同義である。

本発明の最も好ましい組成物は式Ｉの下記の化合物を含
有している： 前記式中、 Ｒ’　ＸＲ”　、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５及びＲ６はそれぞ
れ独立して、 （１）水素； ＋２１　　Ｃ１〜Ｃ６のアルキル； （３）Ｍ （前記式中、Ｍは ａ）　　ＯＲ”； ｂ）　ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３　　； ｄ）　　ＳＲ目： ｅ）　　Ｃ０ＯＲ”； ｆ）　　−Ｃ−ＲＩ３； ｇ）テトラゾール； ｈ）　　−５ＯＲ”　； ｉ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　； Ｄ　　−Ｓｏ□ＮＲ＋２１？”　。

ｋ）　　−３ｏ□Ｒ目　　； １）　　−０−Ｃ−Ｒ′３； ｍ）ＣＮ； ｎ）　　Ｎ、　　である） から選択され；　　゛ 各Ｒ９がそれぞれ独立してＨ又はＣ０〜ｃ４のアルキル
であり； ＲＩＯが低級７／Ｌ／キル、−Ｃ（Ｒ’）Ｚ−０−Ｃ（
０）−Ｒ’又はυ ｒはｌであり； 残りの置換基は式■に関し前記と同義である。

本発明のもう１つの態様は、式Ｉの新規化合物又はその
薬学上許容される塩に関する：前記式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ及びＲＳはそれぞれ独立
して、 （１）水素； （２１Ｃ１〜Ｃ６のアルキル； （３）　　Ｃ２〜Ｃ２のアルケニル； （４）　　−（ＣＨｚ）　ｌ、Ｍ （前記式中、ｎはＯ〜３であり、Ｍは ａ）　　ＯＲ”； ｂ）　ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３　　； ｄ）　　ＳＲ”； ｅ）　フェニル又は置換フェニル； ｆ）　　Ｃ０ＯＲ’Ｚ　； ｇ）　　−Ｃ−Ｒ１３； ｈ）テトラゾール； ｉ）　　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ”　； ｊ）　　−ＮＲｌｔＲｄ　１ ｋ）　　−ＮＨＳＯｔＲ”　； １）　　−Ｃ−Ｃ）ｌｔＯＨ； ｍ）　　−３ＯＲ”　； ｎ）　　−ＣＯＮＲ’　”Ｒ’　”　＋０）　　−３Ｏ
２ＮＲ”Ｒ”　　； ｐ）　　−３Ｏ□Ｒ１１； ｑ）　　Ｎｏ□　； ■ ｒ）　　−０−Ｃ−Ｒ”　； ■ ｓ）　　−０−Ｃ−ＮＲ”Ｒ”　； ｔ）　　　−０−Ｃ−ＯＲ”　　； ｕ）　　ＣＮ； ｖ）　　Ｎ３　　である） から選択されるが、但しＲ１、Ｒ２、Ｒ：ｌ、又はＲ４
がＣ１〜Ｃｂのアルキルである場合には、それは６位に
位置しておらず； Ｒ７はＨ又はＣ３〜Ｃ６のアルキルであり；Ｒ８はＨ又
はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり；各Ｒ９はそれぞれ独立
してＨ，ＯＨ，Ｃ＋〜ｃ４−０−アルキル、又はＣＩ−
Ｃａのアルキルであり； ＲＩｏが低級アルキル、置換もしくは非置換２−フェネ
チル、置換もしくは非置換ベンジル、置換゛モジ＜ハ非
置換フェニル、又バー（Ｃ１１２）ｔ　−Ｃ（Ｒ’ｈ−
（ＣＨｚ）ｔ−Ｒ′６　　であり； 各Ｒ１１はそれぞれ独立してＨ，Ｃ，−Ｃ，のアルキル
、ベンジル、フェニル、又ハ置換フェニルであり； 各Ｒ１ｇがそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジル、
又は０１〜Ｃ５のアルキルであり；各Ｒ１３がそれぞれ
独立しテＨ，（ＣＨ，）、Ｃ０ＯＲ”（ｍはＯ〜４であ
る）、Ｃｌ−Ｃ５のアルキル、ＣＦ、　、フェニル、又
は置換フェニルでアリ；各Ｒ目は０１〜Ｃ２のアルキル
、ベンジル、又はフェニルであり； 各Ｒ”はＣＩ””　Ｃｂのアルキル、４−メチルフェニ
ル、フェニル、又はＣＦ３でアリ；Ｒ１６は、Ａ）３〜
１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ、もしくはＯから選択さ
れた１個もしくは２個の核へテロ原子を有し、かつヘテ
ロ環式基中における各項が５個もしくは６個の原子で形
成されている単環式又は二環式のへテロ環式基、又はＢ
）基Ｗ−Ｒ”であり； Ｒ１７は２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭化水
素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子を含
有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシル基
であり： ＷがＯ，、Ｓ、又はＮＨであり； ｒが１〜６であり； ｔが０〜３である。

本明細書において用いられる“それぞれ独立して”とい
う語又はその同等語は、いくつかの可能な位置異性体及
び／又は構造異性体を表現するために用いられている。

例えば、前記のように、下記単位はテトラヒドロカルバ
ゾール環の１位に結合している： Ｒ’　　　Ｏ 文字ｒは、それぞれがＲ′及びＲ９置換基を有する１〜
６個の炭素原子の可能なアルカン鎖を表わす。アルカン
鎖の各炭素原子において、Ｒ？及び／又はＲ９置換基は
異なって、いることができる。

前記説明はしたがって、基−（ＣＲ’Ｒ９）　、−とし
て下記のような構造を想定している： ０）１）ＩＨ Ｈ）Ｉ）ｌ　　　　　　　　　　）ＩＨ）ＩＨ）ｌＩｌ
ｌ　　　　　　　　　　　　１１１１１０）Ｉ　　ＣＨ
３０ＨＨＯＨＣＨ３Ｉ　　Ｈ）ＩＨＨ ＨＣＨ３）！ 置換フェニル、置換ベンジル、及び置換フェネチルとは
、ｃｌ　〜Ｃ３のアルキル、ハロゲン、ＣＮ、　ＣＦ３
、Ｃ０ＯＲ”、ＣＨｆｆｉＣＯＯＲ’　”又はＣ３〜Ｃ
３のアルコキシから選択される１個又は２個の置換基が
ベンゼン環上に存在していることを意味する。

前記アルキル基は、直鎖状でも分岐状であってもよく、
あるいはシクロアルキル基を含むこともできる。本明細
書において用いられるような、アルキル、アシル、アル
コキシその他の場合に該当する“低級”という語は、他
に指示のない限り、１個〜６個の炭素原子を有する基に
関する。ハロゲン又はハロとは、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ及び／又はヨードを意味する。

ＲＩＯが−（ＣＨｚ）　ｔ　−Ｃ（Ｒ’）ｚ−（Ｃ）Ｉ
ｚ）　ｔ　−Ｒｌｂである場合のエステル類には、参考
のため本明細書に包含されるサージら、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー、第２１巻、第７４６
−７５３頁、１９７８年（Ｓａａｒｉ、　ｅｔ　ａｌ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、　　２土、７４６−７５３（１９７８））及
びサカモトら、ケミカル・アンド・ファーマキューティ
カル・プレチン、第３２巻、第２２４１−２２４８頁、
１９８４年（Ｓａｋａｍｏｔｏ、ｅｔ　ａｌ、Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ−ｃａｌ
　　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、　　３　２　、　２　２　４　
１　　２２　４８（１９８４）３に記載されているよう
なエステル類も含まれる。

本明細書に記載された化合物の薬学上許容される塩類は
、本発明の範囲内に含まれる。このような塩類は、無機
塩基及び有機塩基の薬学上許容される無毒性塩基から製
造することができる。無機塩基から得られる塩類には、
ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カル
シウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、２価マンガ
ン、アルミニウム、第二鉄、３価マンガン塩などがある
。

特に好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウム、
及びマグネシウム塩である。薬学上許容される有機無毒
性塩基から得られる塩類には、第一、第二、第三アミン
類、天然置換アミンを含む置換アミン類、環式アミン類
、及び塩基性イオン交換樹脂、例えは、イソプロピルア
ミン、トリメチルアミン、ジェタノールアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−
ジエチルアミノエタノール、トメタミン、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラ
バミン、コリン、イミダゾール、ベタイン、エチレンジ
アミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオプロミ
ン、プリン類、ピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジベンジル−エチ
レンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モ
ルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ポリアミン樹脂など
の塩類がある。

本発明の好ましい新規化合物は式Ｉの下記化合物である
： 上記式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３及びＲ＆はそれぞれ独立
して、 （１）水素； ＋２１　　Ｃ１〜Ｃ５のアルキル； （３）　　ＣＺ〜Ｃ８のアルケニル； （４１−（ＣＨｚ）　−Ｍ （前記式中、ｎは０又は１であり、Ｍは式Ｉの化合物に
関し前記と同義である） から選択され；そして 残りの置換基は式Ｉの化合物に関し前記と同義である。

本発明の更に好ましい新規化合物は、式Ｉの下記化合物
である： 前記式中、 Ｒ１、ＲＺ　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独
立して、 （１）水素； ［２）　　Ｃ＋〜Ｃｈのアルキル； （３１Ｃｚ〜Ｃ６のアルケニル； （４）Ｍ （前記式中、Ｍは式Ｉの化合物関し前記と同義である）
から選択され； ｒは１又は２であり； 蔑りの置換基は式■の化合物に関し前記と同義である。

本発明の最も好ましい新規化合物は式１の下記化合物で
ある： 前記式中、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して
、 （１）水素； （２１Ｃ，〜Ｃｈのアルキル： （３）Ｍ （前記式中、Ｍは ａ）　　ＯＲ”； ｂ）　ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３　　； ｄ）　　ＳＲ”； ｅ）　　Ｃ０ＯＲ′２： ■ ｆ）　　−Ｃ−Ｒ”　； ｇ）テトラゾール； ｈ）　　−５ＯＲ”　； ｉ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　； ｊ）　　−３ｏ□ＮＲ１２Ｒ１２； ｋ）−Ｓｏ□Ｒ１′； １）　　−０−Ｃ−Ｒ”　； ｍ）ｃＮ； ｎ）　　Ｎ３　　である） から選択され、Ｒ＆は３“又は４“位に位置し、（１）
　Ｃ１〜Ｃ６のアルキル； （２）Ｍ （前記式中、Ｍは ａ）　　ＯＲ”； ｂ）　ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３； ｄ）　　ＳＲ”； ｅ）　　Ｃ０ＯＲ”　； ｆ）　　−Ｃ−Ｒ”　； ｇ）　テトラゾール； ｈ）　　−３ＯＲ１１゜ １）−ＣＯＮＲ”Ｒ”； ｊ）　　−３ｏ□Ｎ１１７１！ＲＩＺ　　。

ｋ）　　−Ｓｏ□Ｒ１１。

１）　　−０−Ｃ−Ｒ′３； ｍ）ＣＮ； ｎ）　　Ｎ３　　である） から選択されるが、但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が
Ｃ１〜Ｃ８のアルキルである場合には、それは６位に位
置しておらず； 各Ｒ９はそれぞれ独立してＨ又は０１〜Ｃ４のアルキル
であり；　　　　　　　　Ｏ ■ Ｒ”は低級アルキル、−Ｃ（Ｒ’）　２−Ｏ−Ｃ−Ｒ’
又はｒは１であり； 残りの置換基は式Ｉの化合物に関し前記と同義である。

〒　　　　　　　　　　　　゛ わ ヌ 不 □ 下記反応図式は、本発明の化合物の製法について説明す
るものである： 皿太エ　エ゛■の上台　のｌｊ法 還流 反応は、たとえばｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｉ
−プロパツールなどのようなアルコール溶媒中で好都合
に行なうことができる。

構造■の下記ケトン類（１，２，４）は当業者に公知で
あり、ケトン３は公知ケトン類の鳩舎の方法と類似した
方法によって容易に製造される。

夕１　　　二　　　　　　　　　　　Ｋ１　　　／　　
・ ・ζトＣ％！”、’ｚＫ＠にマ ロ　　　　　　　　　　　　　−− 前記反応はフィッシャーのインドール合成の応用法であ
る。多数のインドール合成法が、例えば“ヘテロ環式化
合物”第２５巻、■、■、■部、ダブル・ジエイ・ホー
リハン（編集）、インターサイエンス、ジェイ・ウィリ
ー・アンド・サンプ、ニューヨーク、１９７９年〔Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌ　ｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ″Ｖｏｌｕ
ｍｅ２５、Ｐａｒｔｓ　　Ｉ、■、ＩＩ［、Ｗ。

Ｊ、　Ｈｏｕｌｉｈａｎ　（Ｅｄ、）、　Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ、　Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、　Ｎ
、Ｙ、、　　１９７９）のような専門書に説明されてい
る。かかる専門書に記載された反応を利用して官能基を
適切に操作すれば、本発明の化合物を得ることができる
。

図式■　ヒドラジン誘導体（ｎ）の製法（ＩＶ）　　　
　　　　　　　　　　　　（Ｖ）ｔｓＮ 還流 ■ ＺはＣ１ｌ、　Ｂｒ、　Ｉ　、メジラード又はトシラー
トのような脱離基である。

図式■において、ヒドラジン出発物質の製法は、１−（
４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）
ヒドラジンの製法によって説明される。ｐ−メトキシフ
ェニルヒドラジン塩ｉ９１　Ｑ　ｇ、トルエン７５ＩＩ
ＩＩｌ、及びトリエチルアミン１１．５ｍ１の混合物を
６０分間還流加熱した。次いで、ｐ−クロロベンジルク
ロリド７．１ｇを加えた。

１６時時間法下攪拌した後、トリエチルアミン塩酸を濾
去し、エチルエーテルで洗浄した。濾液及び洗液を真空
ン；縮し、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）に付し、１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒド
ラジン６．６４　ｇを得た。同様にして製造された他の
ヒドラジン類についても下記表３に示されている。

＝＝ｅ　　　　　＝ｅ　　　　　＝＝＝　　　　　＝　
　　　　＝パ　　；　　詞　　−；　　ｉ　　栃　　臣
式■の化合物を代表するある種のエステル類を製造する
ためには、図式Ｉで示されるような低級アルキルエステ
ル類をまず製造することが有利であることができる。水
性エタノール中のＮａＯＨ又はＫＯ）Ｉを用いる等の常
法によりこれらの低級アルキルエステル類を加水分解し
、次に酸性化して、図式ｍで示されるような対応するカ
ルボン酸■を製造する。次いでカルボン酸を、例えばア
セトン中のＮａｚＣＯ３又はジメチルホルムアミド中の
トリメチルアミンのような適当な塩基及び溶媒混合物の
存在下でアルキル化剤Ｒ＋ｏ−Ｚと反応させて、エステ
ルＩｂを製造する。表■の化合物」５．１６．１７．２
０，２１、及び２２はこの方法によって製造されること
が好都合である。

弐Ｉのエステル類を酸■から製造するためのもう１つの
方法は、エーテル又はメタノール等の如き適当な非反応
性溶媒中において後者をジアゾアルカン（例えばジアゾ
メタン）で処理することからなり、エステルＩｃが得ら
れる。他の方法については、参考のため本明細書に包含
される、バタイのオグリアルソ及びウルツ、酸誘導体の
化学、増刊Ｂ１ウィリー、ニューヨーク、１９７９年、
第４１１−４３６頁（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ　ａｎｄ　Ｗ
ｏｌｆｅ　１ｎＰａｔａｉ、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ｏｆ　Ａｃｒｉｄ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ。

Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　Ｂ＋　Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ、　１９７９　、　ｐｌ）４１１−４３６）に
示されている。

皿人旦　　式ユ！１ば１１λ擾汰 不斉中心が存在するこれらの場合には、２以上の立体異
性体が可能であり、すべての可能な異性体型が示された
二元構造表示（Ｐｌａｎａｒ　５ｔｒｕｃｔｕｒａｌｒ
ｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ）中に含まれる。光学活
性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は当業者に公知の慣用的方
法により分割される。

表１における分割された異性体の中では、（−）酸のエ
ステル３．３６．３８、及び４０が好ましい。

エステル中間体　　Ｒ９ 酸中量体 図式■は、式Ｉの化合物の他の合成法について示してい
る。この図式においては、フィッシャーのインドール合
成法がフェニルヒドラジン■及びケトン■を用いて行な
われ、次いで加水分解が行なわれている。次いで、酸中
量体は、反応を起こすために好ましくはカリウムｔ−ブ
トキシド等の強塩基を用いて、試薬■によってＮ−ベン
ジル化される。しかる後、反応混合物を酸性化してｔｙ
　■を得る。これは図式■で示されている弐Ｉの化合物
に変換することができる。

図式Ｖ　　式■の化合物のスルホキシド類及びスルホン
類の製法 又はＳ　（０）　Ｒ’ Ｒ１１ ＴＣ−Ｃｏ□Ｒ１゜ Ｉｄ Ｉｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ
ｆ図式■は、Ｒ’−Ｒ’のうちの１つの置換基がスルホ
キシド又はスルホンである式１の誘導体の製法について
示す。Ｒ３又はＲ６のスルホキシド又はスルホン誘導体
も同様の方法で製造され得ることは、当業者において明
らかであろう。

エステルＩｄ（１の代表例）は図式■又は図式■に従っ
て製造される９ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤の限定
量を用いてＩｄを処理すると、スルホキシドエステルＩ
ｅが得られる。更に、Ｉｅｌ　　を酸化剤で処理するか
又はＩｄを過剰（〉２当量）の酸化剤で処理すると、ス
ルホンエステルＩｆが得られる。

図式■　　ヒドラジン誘導体■の製法 ■ 図式■において、ヒドラジン出発物質の製法は、４−メ
チルチオフェニルヒドラジン塩酸の製法によって説明さ
れている。４−メチルチオアニリン（１３，９ｇ　）を
冷Ｈｉｄ！　　（６Ｎ）　　（５０１りに滴下し、水浴
中で５分間攪拌した。次いで、ＮａＮ０□水溶液（７，
２５ｇ、１５ｍＡ’）を滴下し、１５分間攪拌した。そ
の後、冷ジアゾニウム塩をＮａ、Ｓ２０．の攪拌冷水溶
液（５０ｇ、２５０ｍＱ）中にカニュレート注入した。

２０分後、エーテル（２００ｍｌ＞を加え、反応混合物
をＮａＯＨ（１０Ｎ）で塩基性化した。エーテル層をデ
カントし、塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、１ｌ
Ｃｌガスをエーテル溶液に通して、塩酸塩を析出させた
。濾取後、純粋な最終生成物７．０ｇが得られた。同様
にして製造された他のヒドラジン類も下記表４に示され
ている。

紅 ヒドラジン類 ｌ 魚　　ＲＩ　　　　　Ｒ２化合物名 １　４−ＳＭｅ　　　　Ｈ４−メチルチオフェニルヒド
ラジン塩酸 ２　２−ＣＩ（Ｍｅ）ｚ　　Ｈ２−イソプロピルフェニ
ルヒドラジン塩酸 ３　２−ＳＭｅ　　　　Ｈ’ｌ−メチルチオフェニルヒ
ドラジン塩酸 ４　２−Ｍｅ　　　　４−Ｍｅ　　　２．　４−ジメチ
ルフェニルヒドラジン塩酸 ５　２−Ｍｅ　　　　　４−ＯＭｅ　　４−メトキシ−
２−メチルフェニルヒドラジン塩 酸 Ｒ３：Ｒ’、Ｈ 本発明の組成物及び化合物のプロスタグランジン拮抗活
性は、下記の生物学的試験によって証明できる。

雄性ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）系モルモット（３５
０〜５００　ｇ）をウレタン（１，５ｇ／ｋｇ、腹腔内
投与）で麻酔して、塩化スクシニルコリ゛ン（５■／ｋ
ｇ、皮下注射）を投与し、自発呼吸を抑制させかつ人工
的に６０回／分で呼吸させる。吸入圧（膨張に対する抵
抗圧）の変化を、スタフザム（Ｓｔａｔｈａｍ）　Ｐ　
Ｍ　−５８差圧変換器で測定し、べ７クマン（Ｂｅｃｋ
ｍａｎ）型Ｒ−ダイノグラフに記録する。

吸入圧の増加は、アラキドンｆｌ　（０，５■／ｋｇ）
又はＵ−４４０６９（１５（Ｓ）−ヒドロキシ−９α、
１１α−（エポキシメタノ）プロスタ−５−シス、１３
−）ランス−ジエン酸〕（安定なプロスタグランジンエ
ンドペルオキシド類縁体）（２、ｃｚｇ／ｋｇ）のポー
ラス（ｂｏｌｕｓ）静脈注射により２０分間隔で誘起さ
れる。研究対象の作用剤に対する少な（とも２種の再現
可能な対照（コントロール）応答を得た後、試験化合物
の拮抗活性を測定する。拮抗活性を評価するため、試験
化合物（溶液又は懸濁液）又は薬物ビヒクル（１＋ｎｊ
’／ｋｇ）を、それぞれ作用剤投与の５分前に、漸加静
脈内投与する。作用剤応答性の減少率を、最初の拮抗剤
又はビヒクル投与の直前における対照応答量の％とじて
計算する。ＥＤＳ。値（吸入圧増加を５０％阻害するの
に要する用量）は、回帰分析により計算する。

各種検定において、試験化合物はアラキドン酸（０，５
■／ｋｇ）又はＵ−４４０６９（２μｇ／ｋｇ）の投与
１０分前に１回で十二指腸に投与する（腹部中線切開に
より事前に開腹された十二指腸中に投与する）。作用剤
の投与は、拮抗剤投与の１０分後２０分間隔で２時間４
１続する。後の薬物の応答性の減少率を、前の薬物のコ
ントロール応答量の％とじて計算する。この各種検定に
より、作用発現の遅延化に関する拮抗剤の評価も可能と
なる。

弐■の化合物は、それらの哺乳動物ロイコトリエン生合
成阻害活性を検定するために、下記分析法により試験す
ることができる。

ラット腹膜多形核（Ｐ　Ｍ　Ｎ　）白直球分析エーテル
麻酔されたラットに、カゼインナトリウムの懸濁液８　
ｍｌ　（約水５０ｍｆ中６ｇ）を（腹腔内に）注射する
。１５〜２４時間後、ラソＩ−を殺しくＣｏ□）、腹腔
内細胞を緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７，４に調整された３
０ｍＭＨＥＰＥＳ含有イーグルＭＥＭ）２０　ｍｌで洗
浄することにより回収する。細胞をペレット化しく３５
０ｘｇ、５分）、激しく撹拌しながら緩衝液中に再懸濁
し、レンズ紙で濾過し、再び遠心分離し、最後に緩衝液
中に濃変１０細胞数／ｍｌで懸濁する。半分のＰ　Ｍ　
Ｎ懸濁液５００μ！及び試験化合物を３７℃で２分間予
めインキュベートし、次にＡ−２３１８７の１０μＭを
添加する。懸濁液を更に４分間攪拌し、次いで３７℃で
その懸濁液を残りの第２のＰＭＮ５００μｌに加えるこ
とによりＬＴＢ、含量について生物検定する。最初のイ
ンキュベートで生成したＬＴＢ、は、第２のＰＭＮを凝
集させる。これは光透過の変化率により測定される。分
析量は未処理対照に対し比較的大きな透過の変化率（通
常−７０％）を示すように選択する。ＬＴＢ、形成の阻
害率は、試料の透過の変化率／化合物未含有対照の透過
の変化率の比から計算する。

化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はインド
メタシンの潰瘍誘発作用のような強い刺激剤の有害作用
に対する胃腸粘膜耐性の増加度を調べることにより、動
物及びヒトの両方において観察できるであろう。胃腸管
において非ステロイド系抗炎症剤の作用を減少させるこ
とのほかに、動物研究では、細胞保護性化合物が強酸、
強塩基、エタノール、高張塩溶液その他の経口投与に起
因した胃障害を予防することを示している。

２種類の検定を細胞保護能の測定に利用することができ
る。これらの検定は、（Ａ）エタノール起因性障害アッ
セイ、及び（Ｂ）インドメタシン起因性潰瘍アッセイで
あり、欧州特許第１４０，６８４号明細書に記載されて
いる。

式Ｉの化合物の予防又は治療用壁は、当然のことながら
、治療すべき症状の性質もしくは重篤度、並びに具体的
な式Ｉの化合物及びその投与経路によって変動する。一
般に、抗喘息、抗アレルギー又は抗血栓症として使用す
る場合の日量は、哺乳動物の体重ｋｇ当り約０．０１■
〜約１００■の範囲である。

細胞保護剤として使用される式Ｉの化合物の正確な量は
、損傷細胞を治癒させるため又は将来の損傷を予防する
ために投与されるのかどうかということ、損傷細胞の性
質（例えば、胃腸潰瘍対腎壊死）及び起因剤の性質に特
に依存する。将来の損傷を予防するための式■の化合物
の使用例としては、非ステロイド系抗炎症剤（例えばイ
ンドメタシン）と−緒に投与することが挙げられる。

哺乳動物、特にヒトにおいて細胞保護するための弐Ｉの
化合物の有効日量の水準は、通常約０．００２■／ｋｇ
〜約１００■／　ｋｇ、好ましくは約０．０２■／　ｋ
ｇ〜約３０■／　ｋｇである。投与量は１回で又は分割
して投与できる。

任意の適当な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに弐Ｉの
化合物の有効量を投与する際に利用することができる。

例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経鼻、経
口腔、経静脈その他が利用可能である。投与形態として
は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル
、クリーム、軟膏、エアゾールその他がある。

本発明の医薬組成物は、活性成分として式■の化合物及
びその薬学上許容される塩を含有し、そして薬学上許容
される担体及び場合によりその他の治療成分を含有する
こともできる。“薬学上許容される塩”という語は、無
機塩基及び有機塩基を包含する薬学上許容される無毒性
塩基から得られる塩を意味する。組成物としては、経口
、経直腸、経眼、経肺、経鼻、経皮、局所又は非経口（
皮下、筋肉及び静脈を含む）投与に適した組成物を包含
するが、任意の所定のケースにおいて最も適切な経路は
、治療されるべき症状の性質及び重篤度、並びに活性成
分の種類に依存するであろう。それらは単位用量形にし
てお（ことが便利であり、製薬業界で周知の任意の方法
によって製造されることができる。

静脈投与用組成物が用いられる際に、抗喘息又は抗アレ
ルギー用に適した用量範囲は弐■の化合物約０．０１ｎ
ｘ〜約２０■（好ましくは約０．１■〜約１０■）／体
重ｋｇ／日、細胞保護用の用量範囲は式！の化合物約０
．００２■〜約１００■（好ましくは約０．０２■〜約
３０■、更に好ましくは約０．１　ｎｖ〜約１０■）／
体重ｋｇ／日である。経口組成物が用いられる場合には
、抗喘息又は抗アレルギー用に適した用量範囲は例えば
式Ｉの化合物約１〜約１００■／体重ｋｇ／日、好まし
くは約５■〜約４０■／ｋｇ、細胞保護用には弐Ｉの化
合物約０．０１■〜約１００■（好ましくは約０．１■
〜約３０■、更に好ましくは約０．１■〜約１０■）／
体重ｋｇ／日である。

吸入投与の場合には、本発明の化合物は、加圧パックも
しくはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態、
又は粉末組成物が適切な装置の助けで吸入されるカート
リッジとして処方されることができる粉末の形態でデリ
バリ−されることが好都合である。計測量吸入（ＭＤＩ
）エアゾールで吸入するための好ましいデリバリ−・シ
ステムは、フッ化炭素噴射剤中の懸濁剤又は液剤として
処方することができる。

化合物■の適切な局所処方剤としては、経皮投与具、エ
アゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤その他
がある。

実際的な使用時においては、弐Ｉの化合物は慣用的医薬
混合法に従い活性成分として医薬担体と一緒に完全に混
合することができる。担体は、例えば経口又は非経口（
静注を含む）投与用の製剤の形態に応じて様々な形態を
採ることができる。

経口投与形の組成物を製造する際には、任意の通常の医
薬媒体、例えば、懸濁剤、エソキシル及び液剤のような
経口液体製剤の場合には水、グリコール類、油類、アル
コール類、芳香剤、保存剤、着色剤その他が：あるいは
、粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合
にはデンプン類、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、顆
粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤その他の担体が使用され
る。

それらの投与が容易であることから、錠剤及びカプセル
が最も有利な経口用量単位形であり、その場合には固体
医薬担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は
標準法により糖被覆又は腸溶被覆されていてもよい。

前記通常の用量形の他に、式Ｉの化合物は、その開示が
本明細書に参考のために包含される米国特許第３．８４
５，７７０号、第３．９１６，８９９号、第３．５３６
．８０９号、第３．５９８．１２３号、第３，６３０．
２００号及び第４．００８，７１９号明細書に記載され
ているような制御的放出手段及び／又はデリバリ−装置
によって投与されることもできる。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カ
シェ剤又は錠剤のような独立単位として投与されること
ができ、それらはそれぞれ粉末もしくは顆粒として、又
は水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョンもしく
は油中水型液体エマルジョンの液剤もしくは懸濁剤とし
て所定量の活性成分を含有している。このような組成物
は任意の製剤方法によって製造されることができるが、
すべての方法は１種またはそれ以上の必須成分からなる
活性成分を担体と混合させる工程を包含している。一般
に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細固体担
体又は両者と均一かつ完全に混合し、その後必要であれ
ば製品を望ましい形態に成形することによって製造され
る。例えば、錠剤は、場合により１種またはそれ以上の
必須成分と一緒に圧縮又は型抜きすることにより製造さ
れる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のようなさらさらした
活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
、界面活性剤又は分散剤と混合して、適当な機械で圧縮
することにより製造することができる。型抜き錠剤は、
不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切
なａ械で型抜きすることにより製造されることができる
。望ましくは、各錠剤は約２．５■〜約５００■の活性
成分を含有しており、また各カシェ剤又はカプセルは約
２．５〜約５００■の活性成分を含有している。

下記は、式Ｉの化合物における代表的医薬投与形の一例
である： 注射用懸濁剤（筋注）　　　　　　　　■／ｍｅ式Ｉの
化合物　　　　　　　　　　　　２．０メチルセルロー
ス　　　　　　　　　　５．０シイーン（Ｔｗｅｅｎ）
８０　　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　　
　　　　　　９．０塩化ベンザルコニウム　　　　　　
　　１．０注射用水　　　　　　　　　　全〒　　１　
　ｍｌ策剋　　　　　　　　　　　　　　　　■／錠剤
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　２５．０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　４１５．０プロピトン　　
　　　　　　　　　　１４．０予めゼラチン化されたデ
ンプン　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２．５カプセル　　　　　　　　　　　　■／
カプセル式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　２５．
０ラクトース粉末　　　　　　　　　　５７３．５ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５式Ｉの化合
物の他に、本発明の医薬組成物は、非ステロイド抗炎症
剤（ＮＳＡＩ　Ｄ、）　、末梢性鎮痛剤、例えばゾメピ
ラック、ジフルニサールなど、シクロオキシゲナーゼ阻
害剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン生合成阻
害剤、Ｈ２レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロス
タグランジン拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤及びトロンボキサン
シンテターゼ阻害剤のような他の活性成分を含有するこ
ともできる。弐Ｉの化合物：第二活性成分の重量比は変
更可能であり、各成分の有効量に依存するであろう。一
般に、それぞれの有効量が使用されるようになるであろ
う。したがって、例えば、式Ｉの化合物が第二成分と混
合される場合には、式Ｉの化合物：第二成分の重量比は
一般に約１０００：１〜約１〜１０００．好ましくは２
００：１〜１　：　２００の範囲であろう。式Ｉの化合
物とその他の活性成分との混合物は一般に前記の範囲内
であるが、但し各場合において各有効成分の有効量が使
用されるべきである。

Ｎ５ＡＩＤ、は、５群、即ち （１）　　プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナミン酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）オ
キシカム類 又はそれらの薬学上許容される塩に分類することができ
る。本発明の範囲に属するＮＳＡ　Ｉ　Ｄ、とは、欧州
特許第１４０．６８４号明細書に記載されている化合物
である。

式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、本明細書に参考のた
め包含される欧州特許第１３８，４８１号（１９８５年
４月２４日）、欧州特許第１１５，３９４号（１９８４
年８月８日）、欧州特許第１３６，８９３号（１９８５
年４月１０日）及び欧州特許第１４０，７０９号（１９
８５年５月８日）明細占に開示されていような他のロイ
コトリエン類の生合成の阻害剤を含有することもできる
。

式■の化合物は、本明細書に参考のため包含される欧州
特許第１０６，５６５号（１９８４年４月２５日）及び
欧州特許第１０４．８８５号（１９８４年４月４日）明
細書に開示された化合物のようなロイコトリエン拮抗剤
、並びに本明細書に参考のため包含される欧州特許出願
第５６，１７２号、第６１．８００号明細書及び英国特
許第２，０５８，７８５号明細書に開示された化合物の
ような当業界で公知の他の成分と一諸に混合して使用さ
れることもできる。

式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、第二活性成分として
、欧州特許出願第１１．０６７号明細書（１９８０年５
月２８日）に開示された化合物のような他のプロスタグ
ランジン拮抗剤、又は米国特許第４，２３７，１６０号
明細書に開示された化合物のような他のトロンボキサン
拮抗剤を含有することもできる。それらは更に、米国特
許第４．３２５．９６１号明細書に記載されたα−フル
オロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤を含有することもできる。

式Ｉの化合物は、有利には、ベナドリル、ドラマシン、
ヒスタジル、フエネルガン、チルフェナジン、アセタマ
ゾール、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、欧州
特許第４０．６９６号明細書（１９８１年１２月２日）
に開示されたアミノチアジアゾール類、並びに米国特許
第４．２８３．４０８号、第４，３６２，７３６号、第
４，３９４，５０８号明細書及び１９８１年９月１４日
に出願された係匝出廓米国特許出願番号第３０１，６１
６号明細書に開示された類似化合物のようなＨｌ−もし
くはＨ２−レセプター拮抗剤と混合されることもできる
。医薬組成物は、米国特許第４，２５５．４３１号明細
書に開示されたオメプラゾールその他のようなＫ”　／
Ｈ″ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有することもできる。弐Ｉ
の化合物は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−
５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン並びに英国
特許第１，１４４．９０５号及び第１．１４４．９０６
号明細書に記載された関連化合物のようなほとんどの細
胞安定剤と混合して使用することもできる。他の有用な
医薬組成物は、メチルセルギドのようなセロトニン拮抗
剤、ネーチャー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１
９８５年（Ｎａｔｕｒｅ、　Ｖｏｌ、　３１６　、　ｐ
ａｇｅｓ１２６−１３１．１９８５）に記載されたセロ
トニン拮抗剤、その他と一緒に式■の化合物を含有して
いる。この段落で記載された各文献は本明細書に参考の
ため包含される。

本発明の組成物における第二活性成分がトロンボキサン
シンテターゼ阻害剤である場合には、かかる阻害剤は、
英国特許第２，０３８．８２１号（例えば、ＵＫ３７２
４８及びダシキシベン塩酸）、米国特許第４．２１７，
３５７号（例えば、ＵＫ３４７８７）、米国特許第４．
４４４，７７５号（例えば、ＣＧ５１３０８０）、米国
特許第４．２２６，８７８号（例えば、ＯＮＯ０４６）
、米国特許第４，４９５．３５７号（例えば、Ｕ６３５
５７Ａ）、米国特許第４，２７３，７８２号（例えば、
ＵＫ３８４８５）又は欧州特許第９８．６９０号（例え
ば、ＣＶ４１５１）明細書に記載されているような化合
物であることもできる。

本発明の態様は、弐Ｉの抗血栓症化合物を含有する動脈
血栓症治療用の心血管系組成物である。

本発明の他の態様は、（ｉ）前記式ｉの抗血栓症化合物
；並びに、（ｉｉ　）カルボキシアルキルジペプチド誘
導体、カプトプリル（１−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン〕、２−　（
Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−３−アラニルツーシス、エンド−２−アザビ
シクロ〔３゜３．０〕オクタン−３（Ｓ）−カルボン酸
、Ｎ−＜（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）
グリシン、１−　（Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−シス
、シン−オクタヒドロ＝（Ｈ−インドール−２−８）カ
ルボン酸、’ｌ　−（Ｎ　−Ｃ（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ−イソキノリン−
３（Ｓ）　−カルボン酸、及び１−力ルボキシメチル−
３（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨＣ１〕−ベンズアゼピン−２−オンの群の１員で
あるアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害化合物：
を含有する動脈血栓症治療用の心血管系組成物である。

特に、弐■の化合物と併用された場合に増強作用を発揮
することが知られているＡＣＥ阻害剤に属するものは、
米国特許第４．３７４．８２９号明細書に開示された化
合物である。この特許はそれらの製法についても開示し
ており、本明細書に参考のため包含される。米国特許第
４．３．７４，８２９号明細書に開示されたカルボキシ
アルキルジペプチド類の中で、本発明において特に重要
な化合物は、エナラプリルと呼ばれる公知のＮ−（１（
Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−
Ｌ−アラニル−し−プロリン；エナラプリルニ酸と呼ば
れる公知のＮ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニル
プロピル〕−Ｌ−アラニル−し−プロリン；及び、リジ
ナプリルと呼ばれる公知のＮα−（１（Ｓ）−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル〕　Ｌ−リジル−し−プロリ
ンである。

本発明の混合組成物は、（ｉ）式Ｉの抗血栓症化合物及
び（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤抗高血圧化合物を様々な量で含
有することができる。（ｉ）　　：　　（ｉｉ）の重量
比は約２５：１、好ましくは約１０：１の範囲であるこ
とができる。（１）単独の又は（ｉ）及び（１１）混合
の活性成分に加え、本発明の組成物は、必要又は所望に
より他の慣用的な薬学上許容される混合成分を含有する
こともできる。かかる成分は一般に担体又は希釈剤と称
される。このような組成物を適切な用量形に製造する慣
用的方法が利用可能である。いかなる用量形であっても
、薬学的に有効量の本発明組成物を含有している。

混合組成物は、経口又は経口以外で；例えば吸入により
非経口的に、局所的、経直腸的等に；適切な用量形態で
；例えば経口投与の場合は錠剤、カプセル、懸濁剤、液
剤その他で；非経口投与の場合は懸濁エマルジョンその
他で；静脈内投与の場合は液剤で；及び、局所投与の場
合は軟膏、経皮貼布剤その他で投与することができる。

これらの組成物は前記組成物と同様にして処方される。

心血管系治療の場合のヒトにおける治療用量は、必要に
応じて変更することができる。一般に、本発明組成物の
日量は約１０〜約６０００■、好ましくは約２０〜３０
００■の範囲であることができる。

心血管系治療用の１回分の投与形態を製造するために、
担体物質と混合されることができる活性成分の量は、被
治療体及び具体的投与形式に応して変動するであろう。

例えば、経口投与用処方剤の場合では、聡組成吻中約５
〜約９５％の適切かつ都合のよい量の担体物質と混合し
て、５■〜５ｇの有効な剤を含有することができる。用
量単位形は一般に約２０ｍｇ〜約５００■の有効成分を
含有する。

しかしながら、ある患者に対する具体的投与レベルは、
使用される具体的化合物の活性、年令、体重、−Ｓ的健
康度、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬
物併用及び治療中の具体的疾患の重篤度をはじめとする
様々なファクターに依存する。

本発明の組成物は、式Ｉの化合物を介して、損傷をうけ
た内皮表面における血小板凝集を■害する。この阻害作
用は、抗高血圧化合物の存在によって増強される。

このように、本発明の組成物は血栓症の治療に使用され
るが、急性及び慢性うっ血性心不全の管理、並びに心筋
梗塞障害の緩和にも役立つ。

試験動物（ウサギ）における本発明組成物の生体内試験
は、この組成物が血小板関連動脈血栓の形成を減少させ
る上で薬学的に有効であることを証明するために利用す
ることができる。

本発明の混合組成物において弐Ｉの抗血栓化合物に対す
る抗高血圧化合物の増強作用を証明するためには、試験
動物（ウサギ）におけるこれら化合物の効果を、別々に
、そして次に組み合せにおいて測定することができる。

単独の場合、及び本発明の弐■の化合物と併用した場合
における様々な種類の抗高血圧剤の効果は、比較目的の
ために測定することもできる。利用方法は、参考のため
本明細書に包含される米国特許第４，５５８，０３７号
明細書に記載されている。

下記実施例は本発明化合物の製法を説明するためのもの
であるが、しかしながら本発明をそれのみに限定するも
のではない。

すべての温度は摂氏度である。

実施例１ ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル イソプロパツール７０ｃｃ中の１−（４−クロロベンジ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸３
．５０ｇに２−クロロヘキサノン酢酸エチル２．２３ｇ
を加えた５反応液を窒素下で１６時間還流した。次いで
得られた反応混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテルに懸
濁した。しかる後固体物質を濾過した。エーテル濾液を
水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られたシロップをシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物２．８ｇ
（４２％）を得た。

’１１　ＮＭＲδ：　１．２５（ｔ、　３ｔｌ、　Ｃｏ
□Ｃ１１２ＣＩ＋３）　；１．８０−２．００　（ｉ、
　４Ｈ）：　２．３５−２．８５　（ｍ、　４Ｈ）；　
３．３８（ｍ、　ＩＩＩ）；　４．１０　（ｑ、　２１
Ｌ　ＣＯ□Ｃ１１２Ｃ１ｈ）：　５．２８　（２ｄ。

２１１、　Ａｒ　Ｃｌ１ｚ）；　６．８０−７．３０　
（ｍ、　７Ｈ，Ａｒ）。

実施例２ ３−（９−ｐ−クロロヘンジル−６−フルオロー１．２
，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プロ
ピオン酸メチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル’）−１−（４−フルオロフェニル）ヒ
ドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノンプロピオン酸メ
チルを用いて、標題化合物を得る。

実施例３ ３−（９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１．２
，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プロ
ピオン酸メチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒド
ラジン塩酸及び２−シクロヘキサノンプロピオン酸メチ
ルを用いて、標題化合物を得る。

実施例４ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー′″酸エチ
ル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒド
ラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用い
て、標題化合物を得る。

実施例５ ９−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−ベンジ
ル−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸及び
２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化合物
を得た。

’ＨＮＭＲδ：　１．１５（ｔ、　３８．　Ｃ０ＺＣＨ
２ＣＨ３）　ｉｌ、８０−２．００　（ｍ、　４Ｈ）；
　２．３８−２．８５　（ｍ、　４Ｈ）；　３．４５（
ｍ、　１８）：　４．１０　（ｑ、　２）１．　Ｃ０ｚ
Ｃ）ｌｚｃｌ（３）；　５．３０　（２ｄ。

２）１．　Ａｒ　　Ｃ）Ｉｔ）；　６．７８−７．２５
　（ｍ、　８Ｈ，Ａｒ）。

実施例６ ９−ｐ−メトキシベンジル−６−フルオロ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ実施例１の方
法に従ったが、出発物質として１−（４−メトキシベン
ジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸
及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化
合物を得た。

ｌＨＮ員Ｒδ：　１．１５（ｔ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨＩ
ＣＨ３）　；１．８０−１．９５　（ｍ、　４Ｈ）：　
２．４０−２．８５　＜ｍ、　４８）；　３．６３（ｍ
、　ＩＨ）；　３．７５　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ５）；
　４．１３　（ｑ、　２Ｈ。

Ｃ０ｚＣＨｔＣＨ３）；　５．２５　（２ｄ、　２Ｈ，
Ａｒ　　ＣＨｚ）：　６．７５−７．２５　（ｍ、　７
８．　Ａｒ）。

実施例７ ９−　（３，４−ジクロロ）ベンジル−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
ー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（３，
４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル
）ヒドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチル
を用いて、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ：　１．１５（ｔ、　３Ｈ，ｃＯ□Ｃ１Ｉ
□ＣＩ＋３）　；１．８０−２．００　（ｍ、　４Ｈ）
；　２．３０−２．８５　（ｍ、　４Ｈ）；　３．３５
Ｃｍ、　　１Ｂ）：　　４．１５　　（ｑ、　　２Ｈ，
ＣＯ□ＣＨ２ＣＩ（３）；　　５．２５　　（２ｔｉ。

２Ｈ，Ａｒ、　ＣＩ、）：　６．７０−７．４５　（ｍ
、　６Ｈ，Ａｒ）。

実施例８ ９−　（１−（１−フェニル）エチルツー６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ルー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−　（１
−（１−フェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）ヒドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エ
チルを用いて、標題化合物を得た。

ＨＮＭＲδ：　１．１５（ｔ、　３［（、Ｃｏ□Ｃ）ｌ
ＺｃＨ３）　；１．８０−２．００　（ｍ、　４Ｈ）；
　２−０５　（ｄ、　３Ｈ，Ａｒ　−ＣＨ−Ｍｅ）；　
２．５０−２．８５　（ｍ、　４Ｈ）；　４．５５　（
ｍ、　ＩＨ）；　４．２０（Ｑ、　２Ｈ，Ｃ０ｚＣＨｚ
ＣＨｓ）；　５．６５　（Ｑ、ＬＨ，Ａｒ　−ＣＨ−Ｃ
Ｉ（３）：　６．６０−７．４０　（ｍ、　８）１．　
Ａｒ）。

実施例９ ９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル実施例１の方法
に従ったが、出発物質として１−（４−クロロベンジル
）　−１−（フェニル）ヒドラジン塩酸及び２−シクロ
ヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化合物を得た。

ＨＮＭＲδ：　１．２５（ｔ、　３８．　Ｃ０２ＣＨ２
ＣＩ＋３）　；１．８０−２．００　（ｍ、　４Ｈ）；
　２．３８−２．８８　（ｍ、　４Ｈ）；　３．４０（
ｍ、　ＬＨ）：　４．１５　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ０２ＣＨ
２ＣＯ（３）：　４．３０　（２ｄ。

２Ｈ，Ａｒ　　Ｃ１１ｚ）；　６．８５−７．５５　（
ｍ、　８１Ｌ　Ａｒ）。

実施例ｉ　Ｑ ９−ｐ−クロロベンジル−６−クロロ−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）ヒドラ
ジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて
、標題化合物を得た。

ＨＮ門Ｒδ：　１．２５（ｔ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｃ）ｈＣ
）１３）　；１．８０−２．００　（ｍ、　４１１）；
　２．３５−２．８５　（ｍ、　４）１）；　３．４０
（ｍ、１８）；　４．１５（Ｑ、２１！、　Ａｒ　　Ｃ
Ｈｚ）：　６．８２−７．５０（ｍ、　７Ｈ，Ａｒ）。

実施例１１ ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（２−メチルフェニル）ヒドラ
ジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて
、標題化合物を得た。

’ＩＩ　ＮＭＲδ：　１．３０（ｔ、　３Ｈ，Ｃ０ＺＣ
Ｈ２Ｃ１１３）　；２．００−２．２５　（ｍ、　４）
１）；　２．６０−３．１５　（ｍ、　４Ｈ）；　３．
５８（ｍ、　ＬＨ）；　４．４０　（Ｑ、２Ｈ，Ｃ０ｚ
ＣＩＩｚＣｔｈ）；　５．７８　（２ｄ。

２Ｈ，Ａｒ　　Ｃ１１ｚ）：６．９５−７．６５　（ｍ
、　ＩＨ，Ａｒ）。

実施例１２ ６−ブロモ−９−ｐ−シクロベンジル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−ブロモフェニル）ヒドラ
ジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて
、標題化合物を得る。

実施例１３ ９−ｐ−クロロヘンシル−６−メチル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロヘンシル）−１−（４−メチルフェニル）ヒドラ
ジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて
、標題化合物を得る。

実施例１４ ２−　（９−ｐ−クロロヘンシル−６−フルオロ−１２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プロ
ピオン酸メチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒド
ラジン塩酸及び２−（２−シクロヘキサノン）プロピオ
ン酸メチルを用いて、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ：　０．９８（ｄ、　３）１．　ＣＨｘ−
ＣＩ−ＣＯｔ　Ｍｅ）　；１．７２−２．００　（ｍ、
　４Ｈ）；　２．６０−２．８５　（ｍ、　３１１）；
　３．３５（ｍ、　１）１）；　３．６４　（ｓ、　３
）１．　Ｃ０Ｊｅ　）：　５．２７　（２ｄ、　２Ｈ。

Ａｒ−ＣＨ２）；　６．７５−７．２５　（ｍ、　７１
１．　Ａｒ）。

実施例１５ ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロヘンシル）−１−（２−フルオロフェニル）ヒド
ラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用い
て、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ：　１．２５（ｔ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ２
ＣＯ：ｌ）；１．５０−２．００　（＋ｎ、　４）１）
；　２．３８−２．９５　（ｍ、　４Ｈ）：　３．３８
（ｍ、　ＩＨ）：　４．１５　（Ｑ、　２Ｈ，Ｃ０２Ｃ
Ｈ２Ｃ１１３）：　５．４５　（２ｄ。

２８、　　Ａｒ　　　Ｃ）！ｚ）；　　６．７８−７．
４０　　（ｍ、　　７Ｈ，へｒ）　。

実施例１６ ９−ｐ−シクロベンジル−５，７−ジクロロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エ
チル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）
ヒドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを
用いて、標題化合物を得る。

実施例１７ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジクロロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エ
チル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロヘンシル）〜１−（２，４−ジクロロフェニル）
ヒドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを
用いて、標題化合物を得る。

実施例１８ （−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸
メチル 工程■ メタノール１０ｃｃ中の実施例１で得たエチルエステル
１．５９ｇに、水１０ｃｃ及び水酸化カリウム４２０ｍ
ｇを加えた。得られた溶液を４時間還流した。次いで冷
却して反応混合物をＨＣＩ！　（ＩＮ）で酸性化した。

生じた沈殿物を濾過し、水洗した。

分析上純粋な物質は、固体物をヘキサン／酢酸エチル（
９：１）混合物で摩砕し、濾過し、高真空ポンプで乾燥
することにより得られ、ラセミ酸１．２４ｇ　（８９％
）を得た。

Ｃ２１Ｈ１９ＮＣβＦＯ，として計算した分析ＣＨＮ　
　　ＣＩ　　　Ｆ 計算イ直　　６７．８３　　５．１５　　３．７７　　
９．５３　　５．１１実測値　６７．８８　５．４７　
３．６３　９．５２　５．１２工程■ 工程Ｉからの９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
ー酢ａｌＯ，ｏｇをアセトニトリル（１５０ｃｃ）とエ
タノール（２５ｃｃ）との熱く還流）混合物に溶解し、
ｄ　（＋）エフェドリン４．４ｇを加えた。還流を１５
分間続け、熱溶液を濾過し、室温まで冷却させた。結晶
を溶液から分取し、濾別した。アセトニトリルから３回
再結晶して、純粋塩３．９ｇを得た。

工程■ 工程■からの純粋塩３．９ｇをメタノール２００ｃｃに
溶解し、ＩＮ塩酸で酸性化した。水を加え、結晶を濾別
し、減圧乾燥した。ヘキサン−酢酸エチル（ｌｊ）で摩
砕し、分割された酸を得た。

αＤ＋−４２，５（メタノール） ｍ、ｐ、　　１５１−１５１．５℃ 工程■ エーテル５０ｍｆｆ１中の工程■からのｎ　１．Ｏｇ　
’ｆ容液に、ジアゾメタンが若干過剰となるまで、ジア
ゾメタンのエーテル溶液を加える。過剰のジアゾメタン
を数滴の酢酸の添加により分解する。反応混合物を５％
ＮａｚＣＯ３溶液５０ｍ２、水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで
乾燥する。濾過及び溶媒の蒸発により標題化合物を得る
。

実施例１９ （＋）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオコー１．２
．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸
メチル 実施例１８の方法に従ったが、工程■において１　　（
−）エフェドリンを用いて標題化合物を得る。

実施例２０ ９−−ｐ−クロロベンジル−６−イソプロピルー１゜２
．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸
エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）
ヒドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを
用い、標題化合物をエチル及びイソプロピルエステル混
合物として得た。

実施例２１ ９−ｐ−クロロベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１゜
２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢
酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）　　　１　　　（４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニル）ヒドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン
酢酸エチルを用い、標題化合物をエチル及びイソプロピ
ルエステル混合物として得た。

実施例２２ ９−ｐ−クロロベンジル−６−トリフルオロメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー
酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−１−リフルオロフェニル
）ヒドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチル
を用い、標題化合物をエチル及びイソプロピルエステル
混合物として得た。

実施例２３ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチ
ル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メチルチオフェニル）ヒ
ドラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用
い、標題化合物をエチル及びイソプロピルエステル混合
物として得た。純粋な標題化合物をフラッシュクロマト
グラフィー精製により得た。

実施例２４ ９−ｐ−’）コロベンジル−６−メチルスルフィニル−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
ー酢酸エチル 塩化メチレン１Ｑｃｃ中の実施例２３からの９−ｐ−ク
ロロヘンシル−６−メチル＋オー１．２゜３．４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル４９８■
にｍ−クロロ過安息香酸３００■を加えた。得られた混
合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をエーテ
ルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で連続
的に洗浄した。

有機層の蒸発後に得た粗生成物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーに付し２０％ヘキサン／酢酸エチル
で溶出させて精製し、純粋な標題化合物４２０■（８２
％）を得た。

実施例２５ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルホニル−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢
酸エチル 塩化メチレン１０ｃｃ中の実施例２４からの９−ｐ−ク
ロロベンジル−６−メチルスルフィニル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル
４３９■にｍ−クロロ過安息香酸３５３■を加えた。得
られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を
エーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水
で連続的に洗浄した。有機層の蒸発後に得た粗生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し３０９
石ヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精製し、純粋な標
題化合物２００■（４２％）を得た。

実施例２６ ９−ｐ−クロロベンジル−８−イソプロピル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ止二酢虞Ｘ
　ｆ　／Ｌ二−−−一一一一一−一−−−−一実施例１
の方法に従ったが、出発物質として１−（４−クロロヘ
ンシル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ヒドラジ
ン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用い、標
題化合物をエチル及びイソプロピルエステル混合物とし
て得た。

実施例２７ ９−ｐ−’７０ロベンジルー８−メチルチオ−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸メ
チル 実施例３０の方法に従ったが、出発物質として１−（２
−メチルチオフェニル）ヒドラジン塩酸及び２−シクロ
ヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化合物を得た。

実施例２８ ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルスルフィニル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー
酢酸メチル 実施例２４の方法に従ったが、実施例２７からのメチル
エステルを用いて標題化合物を得る。

実施例２９ ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
ー酢酸エチル 実施例１の方法に従ったが、出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒド
ラジン塩酸及び４−メチル−２−シクロヘキサノン酢酸
エチルを用い、標題化合物をエチル及びイソプロピルエ
ステル混合物として得た。

実施例３０ ９−ｐ−’７０口ベンジル−６，８−ジフルオロー１、
　２．　３．　４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ルー酢酸メチル 工程■ 塩化アセチル４０ｃｃを含有する２−プロパツール３５
０　ｃｃ中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒド
ラジン塩！　１１４　ｇに、２−シクロヘキサノン酢酸
エチル１３８ｇを加えた。反応液を窒素下で２日間還流
した。冷却後エーテル２００　ｃｃを加え、沈殿物を濾
過した。濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣をエーテ
ル／酢酸エチル（１：１）混合物に溶解し、水、重炭酸
ナトリウム及び塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリ
カゲル床に通して５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ
て、エチル及びイソプロピルエステル１：２混合物８４
ｇを得た。

工程■ 工程Ｉからのエステル８４ｇをメタノール２５０ｃｃに
溶解し、水酸化ナトリウム（ＩＮ）４００ｃｃを加え、
４時間還流した。冷却後、反応混合物をエーテル／ヘキ
サン（１：　１）混合物で洗浄し、水層をＨＣｌ　（Ｉ
Ｎ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、
風乾して、６．８−ジフルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸５０ｇを得た。

工程■ ＴＨＦ１００ｃｃ中の工程■からの酸１１．１ｇの溶液
に、カリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシド１０．３　ｇを少
しづつ加えた。得られた混合物を室温で４５分間攪拌し
、ｐ−クロロベンジルプロミド１０．３　ｇを少しづつ
加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。

得られた混合物を水１００　ｃｃで希釈し、ヘキサンで
洗浄した。水層をＨＣｊ！（ＩＮ）で酸性化し、得られ
た沈殿物を濾過し、水洗し、風乾して、９−ｐ−クロロ
ベンジル−６，８−ジフルオロ−１゜２．３．４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸９．４ｇを得た
。

工程■ 実施例１８の工程■の方法に従ったが、工程■の酸を用
いて標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（／！　３）δ： １．７５−２．００　　（ｍ、　　４Ｈ，（ＣＨｚ）ｚ
）、２．３８−２．７８　　（ｍ、４Ｈ。

Ｃ）ｌｚｃＯｚＭｅ、Ｃｔｌｚ−Ｃ＝Ｃ）、３．３５−
３．４５　　（ｍ、ＩＨ，Ｃ）ｌ−Ｃ；Ｃ）、　　３．
７０　　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＯｚＭｅＬ　　５．４０　
　（ｄｄ、　　Ｉｌｌ、　　ＣＨｚ−Ａｒ）、　　６．
６０　　（ｄｄｄ、　　１）１．　　）１７）、６．９
２　　（ｄｄ、　　ＬＨ５Ｈｓ）。

６．８２　　及び７．２２　（２ｄ、　４Ｈ，Ａｒ）。

実施例３１ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジメチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸メ
チル 実施例３０の方法に従ったが、出発物質として工程Ｉに
おいて１−（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩
酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて標題化
合物を得る。

実施例３２ ｃ＋−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー８−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ルー酢酸メチル 実施例３０の方法に従ったが、出発物質として工程■に
おいて１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒド
ラジン塩酸及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用い
て標題化合物を得る。

実施例３３ （−）９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
ー酢酸メチル 実施例１８の工程■〜工程■の方法に従ったが、実施例
３０の工程■からの９−ｐ−クロロベンジル−６，８−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル−酢酸を用い且つ工程■においてｄ（＋）
エフェドリンを用いて、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．７５−２．００　（ｍ、　４Ｈ，（ＣＨｚ）ｚ）、
　２．３Ｌ２．７８　（ｍ、　４Ｈ。

ＣＨｚＣＯｚＭｅ、　Ｃ１１ｚ−Ｃ，Ｃ）、　３．３５
−３．４５　（ｍ、　ＬＨ，Ｃ）ｉ−Ｃ＝Ｃ）、　３．
７０　（ｓ、　３Ｈ，ＣＯ２Ｍｅ）、５．４０　（ｄｄ
、　１）１．　ＣＨｚ−Ａｒ）、　６．６０　（ｄｄｄ
、　ＩＨ，Ｉｔ）、　６．９２　（ｄｄ、　ｉｌｌ、　
Ｈｓ）。

６．８２　　及び７．２２　（２ｄ、　４Ｈ，Ａｒ）。

実施例３４ （＋）９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオワ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
ー酢酸メチル 実施例１８の工程■〜工程■の方法に従ったが、実施例
３０の工程■からの９−ｐ−クロロベンジル−６，８−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル−酢酸を用い且つ工程■において！（−）
エフェドリンを用いて、標題化合物を得る。

実施例３５ （−）９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸メ
チル 実施例１８の方法に従ったが、実施例１１の工程Ｉから
のエチルエステルを用い且つ工程Ｈにおいてｄ　（＋）
エフェドリンを用いて、標題化合物を得る。

実施例３６ （＋）９−ｐ−クロロヘンシル−８−メチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸メ
チル 実施例１８の方法に従ったが、実施例１１の工程Ｉから
のエチルエステルを用い且つ工程Ｈにおいて！　（−）
エフェドリンを用いて、標題化合物を得る。

実施例３７ （−）９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸
メチル 実施例１８の方法に従ったが、実施側光５の工程Ｉから
のエチルエステルを用い且つ工程Ｈにおいてｄ（＋）エ
フェドリンを用いて標題化合物を得る。

実施例３８ （＋）９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオコー１．２
，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル一酢酸
メチル 実施例１８の方法に従ったが、実施例１５の工程Ｉから
のエチルエステルを用い且つ工程Ｈにおいて！　（−）
エフェドリンを用いて標題化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、哺乳動物においてロイコトリエン合成を阻害し且つ
   プロスタグランジン類に拮抗する医薬組成物であって、 有効量の次式化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔前記式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は
   それぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （３）Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアルケニル； （４）−（ＣＨ＿２）＿ｎＭ （前記式中、ｎは０〜３であり、Ｍは ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）フェニル又は置換フェニル； ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｈ）テトラゾール； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｊ）−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾５； ｌ）−Ｃ−ＣＨ＿２ＯＨ； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｑ）ＮＯ＿２； ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ＿３である） から選択され； Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり； Ｒ＾１＾０は低級アルキル、置換もしくは非置換２−フ
   ェネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは
   非置換フェニル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｃ（Ｒ＾７
   ）＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ＾１＾６であり；各Ｒ＾
   １＾１はそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり； 各Ｒ＾１＾２はそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３はそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；各
   Ｒ＾１＾４はそれぞれ独立してＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、又はフェニルであり； 各Ｒ＾１＾５はそれぞれ独立してＣ＿１〜Ｃ＿６のアル
   キル、４−メチルフェニル、フェニル、又はＣＦ＿３で
   あり； Ｒ＾１＾６は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ
   もしくはＯから選択された１個もしくは２個の核ヘテロ
   原子を有し、かつヘテロ環式基中における各環が５個も
   しくは６個の原子で形成されている単環式又は二環式の
   ヘテロ環式基、又はＢ）基Ｗ−Ｒ＾１＾７であり； Ｒ＾１＾７は２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭
   化水素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子
   を含有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシ
   ル基であり； ＷはＯ、Ｓ、又はＮＨであり； ｒは１〜６であり； ｔは０〜３である〕 又はその薬学上許容される塩；並びに薬学上許容される
   担体を含有する医薬組成物。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾
   ６がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （３）Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアルケニル； （４）−（ＣＨ＿２）＿ｎＭ （前記式中、ｎが０又は１であり、Ｍが ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）フェニル又は置換フェニル； ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｈ）テトラゾール； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｊ）−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾５； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｑ）ＮＯ＿２； ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ＿３である） から選択され； Ｒ＾７がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   がそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり； Ｒ＾１＾０が低級アルキル、置換もしくは非置換２−フ
   ェネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは
   非置換フェニル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｃ（Ｒ＾７
   ）＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ＾１＾６であり；各Ｒ＾
   １＾１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり； 各Ｒ＾１＾２がそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３がそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；各
   Ｒ＾１＾４がそれぞれ独立してＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、又はフェニルであり； 各Ｒ＾１＾５がそれぞれ独立してＣ＿１〜Ｃ＿６のアル
   キル、４−メチルフェニル、フェニル、又はＣＦ＿３で
   あり； Ｒ＾１＾６が、Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ
   もしくはＯから選択された１個もしくは２個の核ヘテロ
   原子を有し、かつヘテロ環式基中における各環が５個も
   しくは６個の原子で形成されている単環式又は二環式の
   ヘテロ環式基、又はＢ）基Ｗ−Ｒ＾１＾７であり； Ｒ＾１＾７が２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭
   化水素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子
   を含有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシ
   ル基であり； ＷがＯ、ＳＮ又はＮＨであり； ｒが１〜６であり； ｔが０〜３である； 特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾
   ６がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （３）Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアルケニル； （４）Ｍ （前記式中、Ｍが ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３： ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）フェニル又は置換フェニル； ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｈ）テトラゾール； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｊ）−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾５； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｑ）ＮＯ＿２； ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ＿３である） から選択され； Ｒ＾７がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   がそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり； Ｒ＾１＾０が低級アルキル、置換もしくは非置換２−フ
   ェネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは
   非置換フェニル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｃ（Ｒ＾７
   ）＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ＾１＾６であり；各Ｒ＾
   １＾１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり； 各Ｒ＾１＾２がそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３がそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；各
   Ｒ＾１＾４がそれぞれ独立してＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、又はフェニルであり； 各Ｒ＾１＾５がそれぞれ独立してＣ＿１〜Ｃ＿６のアル
   キル、４−メチルフェニル、フェニル、又はＣＦ＿３で
   あり； Ｒ＾１＾６が、Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ
   もしくはＯから選択された１個もしくは２個の核ヘテロ
   原子を有し、かつヘテロ環式基中における各環が５個も
   しくは６個の原子で形成されている単環式又は二環式の
   ヘテロ環式基、又はＢ）基Ｗ−Ｒ＾１＾７であり； Ｒ＾１＾７が２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭
   化水素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子
   を含有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシ
   ル基であり； ＷがＯ、Ｓ：又はＮＨであり； ｒが１又は２であり； ｔが０〜３である〕 特許請求の範囲第２項記載の医薬組成物。 ４、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾
   ６がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （３）Ｍ （前記式中、Ｍが ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｇ）テトラゾール； ｈ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｉ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）ＣＮ； ｎ）Ｎ＿３である） から選択され； Ｒ＾７がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   がそれぞれ独立してＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルで
   あり； Ｒ＾１＾０が低級アルキル、−Ｃ（Ｒ＾７）＿２−Ｏ−
   Ｃ（Ｏ）−Ｒ＾７又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； 各Ｒ＾１＾１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の
   アルキル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであ
   り； 各Ｒ＾１＾２がそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３がそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍが０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；ｒ
   が１である； 特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 ５、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔前記式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は
   それぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル； （３）Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアルケニル； （４）−（ＣＨ＿２）＿ｎＭ （前記式中、ｎは０〜３であり、Ｍは ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）フェニル又は置換フェニル； ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｈ）テトラゾール； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｊ）−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾５； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｑ）ＮＯ＿２； ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ＿３である） から選択されるが、但しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、又は
   Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルである場合には、そ
   れは６位に位置しておらず； Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり； Ｒ＾１＾０は低級アルキル、置換もしくは非置換２−フ
   ェネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは
   非置換フェニル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｃ（Ｒ＾７
   ）＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ＾１＾６であり；各Ｒ＾
   １＾１はそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり； 各Ｒ＾１＾２はそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３はそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；各
   Ｒ＾１＾４はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ベンジル、又
   はフェニルであり； 各Ｒ＾１＾５はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、４−メチル
   フェニル、フェニル、又はＣＦ＿３であり；Ｒ＾１＾６
   は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、ＳもしくはＯ
   から選択される１個もしくは２個の核ヘテロ原子を有し
   、かつヘテロ環式基中における各環が５個もしくは６個
   の原子で形成されている単環式又は二環式のヘテロ環式
   基、又はＢ）基Ｗ−Ｒ＾１＾７であり； Ｒ＾１＾７は２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭
   化水素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子
   を含有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシ
   ル基であり； ＷはＯ、Ｓ、又はＮＨであり； ｒは１〜６であり； ｔは０〜３である〕 又はその薬学上許容される塩。 ６、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾
   ６がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （３）Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアルケニル； （４）−（ＣＨ＿２）＿ｎＭ （前記式中、ｎが０又は１であり、Ｍが ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）フェニル又は置換フェニル； ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｈ）テトラゾール； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｊ）−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾５； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｑ）ＮＯ＿２； ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ＿３である） から選択されるが、但しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、又は
   Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルである場合には、そ
   れは６位に位置しておらず； Ｒ＾７がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   がそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり； Ｒ＾１＾０が低級アルキル、置換もしくは非置換２−フ
   ェネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは
   非置換フェニル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｃ（Ｒ＾７
   ）＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ＾１＾６であり；各Ｒ＾
   １＾１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり； 各Ｒ＾１＾２がそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３がそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍが０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；各
   Ｒ＾１＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ベンジル、又
   はフェニルであり； 各Ｒ＾１＾５がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、４−メチル
   フェニル、フェニル又はＣＦ＿３であり； Ｒ＾１＾６が、Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ
   、もしくはＯから選択される１個もしくは２個の核ヘテ
   ロ原子を有し、かつヘテロ環式基中における各環が５個
   もしくは６個の原子で形成されている単環式又は二環式
   のヘテロ環式基、又はＢ）基Ｗ−Ｒ＾１＾７であり； Ｒ＾１＾７が２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭
   化水素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子
   を含有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシ
   ル基であり； ＷがＯ、Ｓ、又はＮＨであり； ｒが１〜６であり； ｔが０〜３である； 特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾
   ６がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （３）Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアルケニル； （４）Ｍ （前記式中、Ｍが ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）フェニル又は置換フェニル； ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｈ）テトラゾール； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｊ）−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾５； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｑ）ＮＯ＿２； ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ＿３である） から選択されるが、但しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、又は
   Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルである場合には、そ
   れは６位に位置しておらず； Ｒ＾７がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   がそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルであり； Ｒ＾１＾０が低級アルキル、置換もしくは非置換２−フ
   ェネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは
   非置換フェニル、又は−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｃ（Ｒ＾７
   ）＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ＾１＾６であり；各Ｒ＾
   １＾１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり； 各Ｒ＾１＾２がそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３がそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；各
   Ｒ＾１＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ベンジル、又
   はフェニルであり； 各Ｒ＾１＾５Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、４−メチルフ
   ェニル、フェニル、又はＣＦ＿３であり； Ｒ＾１＾６が、Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ
   、もしくはＯから選択される１個もしくは２個の核ヘテ
   ロ原子を有し、かつヘテロ環式基中における各環が５個
   もしくは６個の原子で形成されている単環式又は二環式
   のヘテロ環式基、又はＢ）基Ｗ−Ｒ＾１＾７であり； Ｒ＾１＾７が２１個以下の炭素原子を有する、（１）炭
   化水素基又は（２）環内に１個より多くないヘテロ原子
   を含有する有機非環式もしくは単環式カルボン酸のアシ
   ル基であり； ＷがＯ、Ｓ又はＮＨであり； ｒが１又は２であり； ｔが０〜３である； 特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、及びＲ＾５がそ
   れぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （３）Ｍ （前記式中、Ｍが ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｇ）テトラゾール； ｈ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｉ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）ＣＮ； ｎ）Ｎ＿３である） から選択され、Ｒ＾６が３′又は４′位に位置し且つ （１）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル； （２）Ｍ （前記式中、Ｍが ａ）ＯＲ＾１＾１； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾１； ｅ）ＣＯＯＲ＾１＾２； ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｇ）テトラゾール； ｈ）−ＳＯＲ＾１＾１； ｉ）−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２； ｋ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）ＣＮ； ｎ）Ｎ＿３である） から選択されるが、但しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、又は
   Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルである場合には、そ
   れは６位に位置しておらず； Ｒ＾７がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；Ｒ＾
   ８がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾９
   がそれぞれ独立してＨ、又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル
   であり； Ｒ＾１＾０が低級アルキル、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； 各Ｒ＾１＾１がそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の
   アルキル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであ
   り； 各Ｒ＾１＾２がそれぞれ独立してＨ、フェニル、ベンジ
   ル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルであり；各Ｒ＾１＾
   ３がそれぞれ独立してＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾
   １＾２（ｍが０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換フェニルであり；各
   Ｒ＾１＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ベンジル、又
   はフェニルであり； ｒが１である； 特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エ
   チル； ３−（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プロ
   ピオン酸メチル； ３−（９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プロ
   ピオン酸メチル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル
   ； ９−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル； ９−ｐ−メトキシベンジル−６−フルオロ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチ
   ル； ９−（３，４−ジクロロ）ベンジル−６−フルオロ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸エチル； ９−〔１−（１−フェニル）エチル〕−６−フルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−クロロ−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル； ６−ブロモ−９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル； ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プロ
   ピオン酸メチル； ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル
   ； ９−ｐ−クロロベンジル−５，７−ジクロロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エ
   チル； ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジクロロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エ
   チル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−イソプロピル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エ
   チル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−トリフルオロメチル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチ
   ル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルフィニル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルホニル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−８−イソプロピル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エ
   チル； ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルチオ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、メ
   チルエステル； ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルスルフィニル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、メチルエステル；９−ｐ−クロロベンジル−６−
   フルオロ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
   カルバゾール−１−イル−酢酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、メチルエステル； ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジメチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、
   メチルエステル； ９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−８−メチル−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、メチルエステル；（−）９−ｐ−クロロベンジ
   ル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロカルバゾール−１−イル−酢酸、メチルエステル；（
   ＋）９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、メチルエステル；（−）９−ｐ−クロロベンジル
   −８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
   ール−１−イル−酢酸、メチルエステル； （＋）９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、
   メチルエステル； （−）９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、メチルエステル； （＋）９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、メチルエステル； である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １０、９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル； ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸エチル
   ； ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   メチル； である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １１、純粋な光学異性体である特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 １２、（＋）−異性体である特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 １３、（−）−異性体である特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 １４、（−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、メチルエステル；又は（＋）９−ｐ−クロロベ
   ンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   カルバゾール−１−イル−酢酸、メチルエステル； である特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １５、（−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、メチルエステル； （−）９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、メチルエステル；（−）９−ｐ−クロロベンジ
   ル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
   ゾール−１−イル−酢酸、メチルエステル； （−）９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、メチルエステル； である特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １６、９−ｐ−クロロベンジル−６−メチル−１，２，
   ３，４，６−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸エチルである化合物。 １７、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 前記式中： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ １８、特許請求の範囲第１項記載の組成物の有効量を哺
   乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における
   ロイコトリエン合成阻害方法。 １９、特許請求の範囲第１項記載の組成物の有効量を哺
   乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における
   プロスタグランジン類拮抗方法。 ２０、プロスタグランジン類がトロンボキサン類である
   特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１、特許請求の範囲第１項記載の組成物、並びに、非
   ステロイド系抗炎症剤；末梢性鎮痛剤；シクロオキシゲ
   ナーゼ阻害剤；ロイコトリエン拮抗剤；ロイコトリエン
   生合成阻害剤；Ｈ＿１レセプター拮抗剤；Ｈ＿２レセプ
   ター拮抗剤；プロスタグランジン拮抗剤；ＡＣＥ阻害剤
   ；トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、又はセロトニン
   拮抗剤からなる群より選択された第二活性成分の有効量
   を含有する医薬組成物。 ２２、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である特
   許請求の範囲第２１項記載の医薬組成物。 ２３、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第２２項記載の医薬組成物。 ２４、第二活性成分がトロンボキサンシンテターゼ阻害
   剤である特許請求の範囲第２１項記載の医薬組成物。 ２５、特許請求の範囲第１項記載の化合物：第二活性成
   分の重量比が約１０００：１〜１： １０００の範囲である特許請求の範囲第２１項記載の医
   薬組成物。 ２６、比が２００：１〜１：２００である特許請求の範
   囲第２５項記載の組成物。 ２７、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である特
   許請求の範囲第２５項記載の医薬組成物。 ２８、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第２７項記載の医薬組成物。 ２９、特許請求の範囲第５項記載の化合物の有効量を哺
   乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における
   ロイコトリエン合成阻害方法。 ３０、特許請求の範囲第５項記載の化合物の有効量を哺
   乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における
   プロスタグランジン類の拮抗方法。 ３１、プロスタグランジン類がトロンボキサン類である
   特許請求の範囲第３０項記載の方法。 ３２、特許請求の範囲第５項記載の化合物の有効量、並
   びに、非ステロイド系抗炎症剤；末梢性鎮痛剤；シクロ
   オキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン拮抗剤；ロイコ
   トリエン生合成阻害剤；Ｈ＿１レセプター拮抗剤；Ｈ＿
   ２レセプター拮抗剤：プロスタグランジン拮抗剤；ＡＣ
   Ｅ阻害剤、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、又はセ
   ロトニン拮抗剤からなる群より選択された第二活性成分
   の有効量を含有する医薬組成物。 ３３、特許請求の範囲第６項記載の化合物：第二活性成
   分の重量比が約１０００：１〜１： １０００の範囲である特許請求の範囲第３２項記載の医
   薬組成物。 ３４、比が２００：１〜１：２００である特許請求の範
   囲第３３項記載の医薬組成物。 ３５、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である、
   特許請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。 ３６、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第３５項記載の医薬組成物。 ３７、第二活性成分がトロンボキサンシンテターゼ阻害
   剤である特許請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。