JPH01132561A - テトラヒドロカルバゾールエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジン類の過剰収縮活性及びプ
ロスタグランジン生合成中間体が生じるアレルギー喘息
のような様々な症状を治療するうえで有用なプロスタグ
ランジン拮抗剤に関する。

これらの化合物は、ＰＧＦｚ　ＩｙｌＰＧＧｚ、ＰＧＨ
ｚ、ＰＧＤ、＋及びＴＸＩｈのような収縮性プロスタグ
ランジン類の作用に拮抗する。プロスタグランジン拮抗
剤として作用する薬剤の使用は、いくつかの疾患状態の
治療について新しいアプローチ法を与える。例えば、Ｐ
ＧＦ、　、、ｐｃｏｚ、ＰＧＧ２及びＰＧＩ１．のよう
なあるプロスタグランジン類は強い気管支痙彎剤である
。

実際にも、ヒト喘息患者はＰＧＦｚａの気管支収縮作用
に対して特に敏感であることが明らかにされた。

本発明の化合物は抗血栓剤でもある。したがって、それ
らは動脈血栓症及びプロテーゼ（ｐｒｏｔｈｅｓｉｓ）
等の血小板沈着を伴うもののような血栓塞栓症の治療及
び／又は予防に使用される。

喘息における収縮性プロスタグランジン類の関与に加え
て、プロスタグランジン類は他のアレルギー症状並びに
下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、脳性痙彎、脳虚
血、不整脈、循環系ショック、突然死、アテローム性動
脈硬化症、心筋虚血、早産、特発性流産、月経困難、糸
球体性腎炎及び全身性狼疹紅斑において役割を有するこ
とも知られている。その結果、本発明の化合物は上記疾
患を緩和しうるであろう。

本発明の化合物は、シクロスポリンＡ及び類似薬物に起
因する腎毒性から保護するための薬剤としても使用され
る。

プロスタグランジン拮抗作用に加えて、本発明の化合物
は５−ＨＰＥＴＥ　、　５−ＨＥＴＥ及びロイコトリエ
ン類のようなアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝
産物の生合成阻害剤でもある。ロイコトリエンＢ４、Ｃ
４、Ｄ４及びＥ９は、喘息、乾廖、痛み、潰瘍及び全身
性アナフィラキシ−のような様々な疾患症状に関与して
いることが知られている。したがって、かかる化合物の
合成阻害はこれらの及び他のロイコトリエン関連疾患状
態を緩和することになるであろう。

本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん性食道炎；エ
タノール起因性出血性びらん；肝虚血；肝臓；膵臓；腎
臓又は心筋組織における毒性剤起因性の障害又は壊死；
ＣＣｊ！ａ及びＤ−ガラクトサミンのような肝毒性剤に
起因する肝実質組織の障害；虚血性腎不全；疾患起因性
肝障害；肝汁塩起因性膵又は胃障害；外傷又はストレス
起因性細胞障害；及びグリセロール起因性腎不全のよう
な哺乳動物（特に、ヒト）疾患状態を治療又は予防する
ためにも使用される。

ある９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール酢酸類又はそのエステル類は、当業界において
抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ剤として公知であるカル
バゾール類の製造のための化学的中間体として示されて
いる（米国特許第３．８９６．１４５号及び英国特許第
１，３８５，６２０号明細書参照）。ある９−ベンジル
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールカルボン
酸類は、当業界において抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ
剤として公知であり（米国特許第３，８６８，３８７号
；第４、００９．１８１号；第３，９０５，９９８号；
及び第。

３．７５８，４９６号明細書参照）、９−ベンジルカル
バゾールカルボン酸類（米国特許第３．９５６．２９５
号及び第４，０５７，６４０号明細書）並びに９−ベン
ジルカルバゾール酢酸類及びそのエステル類（米国特許
第３．８９６．１４５号及び英国特許第１，３８５，６
２０号明細書）は抗炎症、鎮痛及び抗リューマチ剤とし
て公知である。しかしながら、これらの化合物はいずれ
もプロスタグランジンもしくはトロンボキサン拮抗剤又
はロイコトリエン生合成阻害剤としては示されていない
。

本発明の一態様は、下記式Ｉの化合物又はその薬学上許
容される塩を含有した医薬組成物である：上記式中： Ｒ１、「、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して、
（１１水素； （２）炭素１〜６のアルキル； （３）炭素２〜６のアルケニル； （４１−（ＣＩり　−Ｍ （上記式中、ｎはθ〜３であり、Ｍは ａ）　　ＯＲ”； ｂ）　ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ、　　； ｄ）　　ＳＲ”。

ｅ）　　フェニル又は置換フェニル； ｆ”）　　Ｃ０ＯＲ”　； ｈ）テトラゾール； ｊ）　　−ＮＲＩ２Ｒ１！　。

ｋ）　　−ＮＨ３Ｏ！ＲＩ５　。

ｍ）　　−５ＯＲ”　； ｎ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　： ｏ）　　−５０２ＮＲ”Ｒ”　； ｐ）　　−ｓｏ□Ｒ１１。

ｑ）　　ＮＯ，； −０−Ｃ−ＮＲ”Ｒ”　； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ３Ｈ である） から選択される； Ｒ７はＨ又は炭素１〜６のアルキルである；−Ｒ３はＨ
又は炭素１〜６のアルキルである；各Ｒ９は独立してＨ
ｌＯＲ，Ｃ，−Ｃ，−０−アルキル又は炭素１〜４のア
ルキルである； Ｒ１１１は低級アルキル、置換もしくは非置換２−フェ
ネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非
置換フェニル又は −（ＣＨりｔ−Ｃ（Ｒ’）！−（ＣＩりｔ−Ｒ”である
；各Ｒ１１は独立してＨＳＣ，−Ｃ，アルキル、ベンジ
ル、フェニルもしくは置換フェニルである；各Ｒ１！は
独立してＨ，フェニル、ベンジル又はＣＩ　　Ｃ＆アル
キルである； 各Ｒ１３は独立してＨｌ（Ｃ）ＩりｌＩｃ０ＯＲ”　（
ｍはＯ〜４である）、Ｃ＋Ｃｉアルキル、ＣＦ、　、フ
ェニルもしくは置換フェニルである； 各Ｒ目は独立してＣ，−Ｃ，アルキル、ベンジル又はフ
ェニルである； 各ＲＩＳは独立してＣＩ　　Ｃ＆アルキル、４−メチル
フェニル、フェニル又はＣＦ３である；Ｒ１＆はＡ）核
炭素原子３〜１２とＮ、Ｓもしくは０から選択される１
もしくは２個の核へテロ原子とを有しかつヘテロ環基中
の各環が原子５もしくは６から形成されている単環式も
しくは二環式へテロ環基、又はＢ）基Ｗ　　Ｒ＋？であ
る；Ｒ１？は炭素原子２１以下を有し、（ｐ炭化水素基
又は（２）環内にヘテロ原子１以下を有する有機非環式
もしくは単環式カルボン酸のアシル基である；ＷはＯ，
、Ｓ又はＮＨである； ｒは１〜６である； ｔはＯ〜３である。

本発明の好ましい組成物は： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が各々独立して
、（ｐ　　水素、 （２）炭素１〜６のアルキル、 （３）炭素２〜６のアルケニル、 （４１−（ＣＨｚ）　ｎＭ （上記式中、ｎは０又は１であり、Ｍは前記式Ｉの場合
と同義である） から選択され； 及び、残余の置換基が前記式■の場合と同義である；場
合の式■の化合物を含有している。

本発明の更に好ましい組成物は： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及ヒＲｈカ各々独立シテ
、（ｐ水素、 （２）炭素１〜６のアルキル、 （３）炭素２〜６のアルケニル、 （４１Ｍ（Ｍは前記式■の場合と同義である）から選択
され； ｒが１又は２であり； 及び、残余の置換基が前記式■の場合と同義である；場
合の式■の化合物を含有している。

本発明の最も好ましい組成物は： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｈが各々独立して
、（ｐ水素、 （２）炭素１〜６のアルキル、 （３１Ｍ（Ｍは ａ）　　ＯＲ”、 ｂ）　ハロゲン、 ｃ）　　ＣＦｉ　　； ｄ）　　ＳＲ”； ｅ）　　Ｃ００Ｒ１２； ｇ）テトラゾール； ｈ）　　−３ＯＲ”　； ｉ）　　−Ｃ００Ｒ１２Ｒ”　； ｊ）　　−ＳＯ□ＮＲ＋２Ｒ１！　。

ｋ）　　−３（ｈＲ”　　； ｎ＋）　　ＣＮ； ｎ）Ｎ＊； である） から選択され； 各Ｒ９が独立してＨ又は炭素１〜４のアルキルであり； Ｒ１＋１が低級アルキル、−Ｃ（Ｒ’）　ｚ−０−Ｃ（
０）Ｒ７又は。

ｒが１であり； 及び、残余の置換基が式■の場合と同義である；場合の
式■の化合物を含有している。

上記の最も好ましい態様において： Ｒ１及びＲ２が水素であり； Ｒ３が水素、炭素１〜６のアルキル、ハロゲン、ＣＦｆ
ｆ又はＣＮから選択され； Ｒ４がハロゲン又はＣＦ３から選択され；ＲＳが水素、
ハロゲン又はＣＦ３から選択され；Ｒｈでハロゲン、−
ＣＯＲ”、−ＳＯ□ＮＲＩ２Ｒ１２又は−ＳＯ□Ｒ＋４
から選択され； 及び、残余の置換基が最も好ましい態様の場合と同義で
ある； 場合の化合物が特に好ましい。

本発明のもう１つの態様は、下記式Ｉの新規化合物又は
その薬学上許容される塩に関する：上記式中： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して
、（ｐ　　水素； （２）炭素１〜６のアルキル； （３）炭素２〜６のアルケニル； （４１−（Ｃ１，）、１Ｍ （上記式中、ｎはＯ〜３であり、Ｍは ａ）　　ＯＲ”； ｂ）　ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ、　　； ｄ）　　５ＲＩＩ　； ｅ）　フェニル又は置換フェニル； ｆ）　　Ｃ０ＯＲ”　； ｈ）　テトラゾール； Ｄ　　−ＮＲ１２Ｒ”　； ｋ）　　−ＮＨ５Ｏ２Ｒ”　　ｉ り１ｌ −Ｃ−ＣＨ２ＯＨ； ｍ）　　−５ＯＲ”　； ｎ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　： ｏ）−５ＯＪＲ”Ｒ”　　； ｐ）　　−５Ｏ□Ｒ１＋　　。

ｑ）　　ＮＯｚ　　； ｕ）ＣＮ； ｖ）Ｎ３； である） から選択されるが、但しＲ１，Ｒ２、Ｒ３又はＲ４が炭
素１〜６のアルキルである場合には、それは６位に存在
していない； Ｒ？はＨ又は炭素１〜６のアルキルである；Ｒ１１はＨ
又は炭素１〜６のアルキルである；各Ｒ９は独立してＨ
，ＯＨ，Ｃ，−Ｃ４−０−アルキル又は炭素１〜４のア
ルキルである； Ｒ１＋１は低級アルキル、置換もしくは非置換２−フェ
ネチル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非
置換フェニル又は −（ＣＨｚ）　ｔ−Ｃ（Ｒ’）　ｔ−（ＣＨｚ）　ｔ−
Ｒ’　ｈである；各Ｒ１１は独立してＨＳＣ，−Ｃ，ア
ルキル、ベンジル、フェニルもしくは置換フェニルであ
る；各Ｒ１ｔは独立してＨ，フェニル、ベンジル又はＣ
，−Ｃ，アルキルである； 各ＲＩ３は独立してＨｓ　（Ｃ１ｈ）ｓ＋ｃＯＯＲ”　
（ｍは０〜４である）、Ｃｌ−０６アルキル、Ｃｈ　、
フェニルもしくは置換フェニルである； 各１１７１４は独立してＣ，−Ｃ６アルキル、ベンジル
又はフェニルである。

各ＲＩＳは独立してＣ，−Ｃ６アルキル、４−メチルフ
ェニル、フェニル又はＣＦ、である；ＲＩ６はＡ）核炭
素原子３〜１２とＮ、ＳもしくはＯから選択されるｌも
しくは２個の核へテロ原子とを有しかつヘテロ環基中の
各層が原子５もしくは６から形成されている単環式もし
くは二環式へテロ環基、又はＢ）基Ｗ　　ｌ’ｑｌ’ｌ
である；Ｒ１？は炭素原子２１以下を有し、（ｐ炭化水
素基又は（２）環内にヘテロ原子１以下を有する有機非
環式もしくは単環式カルボン酸のアシル基である；Ｗは
Ｏ，Ｓ又はＮＨである； ｒは１〜６である； ｔは０〜３である。

本明細書で用いられている“各々独立ルで”又はそれに
相当する語は、いくつかの可能な位置異性体及び／又は
構造バリエーションを表わすために用いられている。例
えば、上記のように、下記単位はテトラヒドロカルバゾ
ール環の１位に結合しているニ ア０ 　　　ＩＩ −（Ｃ）、−Ｃ−０−Ｒ” 文字ｒは、各々がＲ７及びＲ９置換基を有する炭素原子
１〜６の可能なアルカン鎖を表わす。アルカン鎖の各炭
素原子上におけるＲ７及び／又はＲ９置換基は異なって
いてもよい。したがって、上記では−（ＣＲ’Ｒ’）、
−に関して下記のような構造が考えられる： ＨＩＩ　　　Ｈ （−Ｃ−Ｃ−Ｃ−’）、　　及びその他ＣＨｆｆＨ 置換フェニル、置換ベンジル及び置換フェネチルとは、
ＣＩ　　Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、　ＣＦ３、Ｃ
０ＯＲ′ｚ、　ＣＨｚＣＯＯＲ”又は（：、−Ｃ３７）
Ｌ／：２キシから選択されるベンゼン環上の置換基１又
は２個が存在していることを示している。

上記アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖でも、又はシクロ
アルキル基であってもよい。本明細書で用いられている
アルキル、アシル、アルコキシ等について付された“低
級”という語は、他に指摘のない限り、炭素原子１〜６
を有する基に関する。

ハロゲン又はハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ及び
／又はヨードを意味する。

ＲＩＧが−（ＣＨｚ）　ｔ−Ｃ（Ｒ７）　ｚ−（ＣＨｚ
）　ｔ−Ｒ”であるエステル類は、サーりら、ジャーナ
ル・オブ、・メディシナル・ケミストリー、第２１巻、
第７４６−７５３頁、１９７８年（Ｓａａｒｉ　、　ｅ
ｔａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＋　　２１　、　７４６−７
５３（１９７８）１及びサカモトら、ケミカル・アンド
・ファーマキューティカル・プレチン、第３２巻、第２
２４１−２２４８頁、１９８４年（Ｓａｋａｍｏｔｏ　
、ｅｔ　ａｌ、　、　ＣｈｅｌＩｌｉｃａｌ　ａｎｄＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　＋　
　３２　、　２２４１−２２４８　　（１９８４））に
記載されているようなエステル類を含むが、それらの文
献は参考のため本明細書に組込まれる。

本明細書に記載された化合物の薬学上許容される塩も本
発明の範囲内に含まれる。このような塩は、無機塩基及
び有機塩基を含む薬学上許容される無毒性塩基から製造
することができる。無機塩基から得られる塩としては、
ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カル
シウム、マグネシウム、鉄（■）、亜鉛、銅、マンガン
（ＩＩ）、アルミニウム、鉄（■）、マンガン（Ｉ［Ｉ
）塩等がある。特に好ましくは、カリウム、ナトリウム
、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学上許容さ
れる有機無毒性塩基から得られる塩としては、−級、二
級及び三級アミン類、天然置換アミン類、環状アミン類
及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン
、トリメチルアミン、ジェタノールアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノ
ールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエ
チルアミノエタノール、トメタミン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラノマ
ミン、コリン、イミダゾール、ベタイン、エチレンジア
ミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン
、プリン類、ピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホ
リン、Ｎ−エチルモルホリン、ポリアミン樹脂等の塩が
ある。

本発明の好ましい新規化合物は： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｈが各々独立して
、（ｐ水素、 （２）炭素１〜６のアルギル、 （３）炭素２〜６のアルケニル、 （４１−（ＣＨｚ）　ｎＭ （上記式中、ｎは０又はｌであり、Ｍは前記式Ｉの化合
物の場合と同義である） から選択され； 及び、残余の置換基が前記式Ｉの化合物の場合と同義で
ある；場合の式Ｉの化合物である。

本発明の更に好ましい新規化合物は： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ″ＳＲ４、Ｒ５及びＲｈが各々独立して
、（ｐ水素、 （２）炭素１〜６のアルキル、 （３）炭素２〜６のアルケニル、 （４１Ｍ（Ｍは前記式Ｉの化合物の場合と同義である）
から選択され； ｒが１又は２であり； 及び、残余の置換基が前記式ｌの化合物の場合と同義で
ある；場合の式Ｉの化合物である。

本発明の最も好ましい新規化合物は： Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立して、（ｐ
　　水素、 （２）炭素１〜６のアルキル、 （３１Ｍ（Ｍは ａ）　　ＯＲ”、 ｂ）　ハロゲン、 ｃ）　　ＣＦ３； ｄ）　　ＳＲ”； ６）　　Ｃ０ＯＲ”　； ｇ）テトラゾール； ｈ）　　−５ＯＲ”　； ｉ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　； Ｊ）−ＳＯＪＲ”Ｒ”　　； ｋ）　　−５ｏ、Ｒ”　　； ＋ａ）ＣＮ； ｎ）　　Ｎｓ＋ である） から選択され； Ｒ６が３′又は４′位に位置しており、かつ（ｐ　　炭
素１〜６のアルキル、 （２）Ｍ（Ｍは ａ）　　ＯＲ”； ｂ）　ハロゲン； ｃ）Ｃｈ　　＋ ｄ）　　ＳＲ”； ｅ）　　Ｃ０ＯＲ’　”　； ｇ）テトラゾール； ｈ）　　−５ＯＲ”　； ｉ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　； ｊ）　　−５０□ＮＲ１！Ｒ１！　。

ｋ）　　−ＳＯ，Ｒ”　　Ｓ ｍ）ＣＮ； ｎ）Ｔｏ； である） から選択されるが、但しＲ１，Ｒ”ｓ　Ｒ３又はＲ４が
炭素１〜６のアルキルである場合にはそれは６位に位置
せず； 各Ｒ９が独立してＨ又は炭素１〜４のアルキルであり； ＲＩＧが低級アルキル、−Ｃ（Ｒ’）　ｚ−０−Ｃ（０
）−Ｒ’又は。

ｒが１であり； 及び、残余の置換基が式Ｉの化合物の場合と同義である
；場合の式Ｉの化合物である。

上記の最も好ましい態様において： Ｒ１及びＲ２が水素であり； Ｒ３が水素、炭素１〜６のアルキル、ハロゲン、ＣＦ２
又はＯＮから選択され； Ｒ４がハロゲン又はＣＦ、から選択され；Ｒ５が水素、
ハロゲン又はＣＦ３から選択さ、れ：Ｒ６がハロゲン、
−ＣＯＲ”、−ＳＯ□ＮＲＩ！Ｒ１！又は−３Ｏ１Ｒ′
４から選択され； 及び、残余の置換基が最も好ましい態様の場合と同義で
ある； 場合の化合物が特に好ましい。

星−上一表 新規テトラヒドロカルバゾール アルカン　エステル ロロ　　−−一一　　　−（ｐ　　工　　ｔ　　ロコ　
　℃　　＝　　Σ　　ｆｆｉＥΦ　　ω　　ω　　■　
　ω　　ω　　■　　Φ　　ω　　０　　ω　　ω　　
■　　■　　Φ＝　　冨　　Σ　　！　　　＄：　　　
ｆ　　　ｆ　　　＝　　Σ　　ｔ　　Σ　　ｔ　　Σ　
　ｆｆ１ｆｆｉ＝　　＝　　工　　−＝＋ｚ　　　：１
：＋　　工　　＝ｅ　　　工　　閃　　エ　　エ　　−
　　エ＝　　エ　　−　　＝　　＝　　士　　−±　　
＝　　＝　　工　　士　　＝　　＝　　ＩＣ＠　　　Ｑ エ　　−　　＝＝！！　　工　　−＝　　＝　　工　　
≠　　＝　　＝　　平寸で！寸ＬＩＶ：１へマ寸寸寸！
！！啼寸１　　ム　　１　１　１　　　　１　　　　　
　　　　　　　　℃＝　　工　　エ　　エ　　（ｐ　ω
　ω　■　　■　　工　　■　　＝　　工　　−■−へ
　［Ｂ＊ Ｗ　Ｏ’）　Ｃａｌ　ｍ　Ｃ’Ｊの寸の■ト（ｐ■ロー
への　　の　　寸　　寸　　！！で　　で　　！　　啼
　　！　　で　哨　　哨　　リａ）　　Φ　　Φ　　■
　　Φ　　ω　　ω　　Φ　　ω　　ω　　　　　　ω
　　　　　　Φ　　■＝　　ｔ　　に　　ｘ：　　２　
　２　　　Σ　　℃　　文　　Ｋ：　　　　　　　！　
　　　　　　ｆｆ１ｆｆｉエ　　−　　工　　寸　　：
ｌ：！　　　エ　　エ　　−　　工　　　　　　＝　　
　　　　＝　　工・豐　　！　　寸　　の　　寸　　！
　　“豐　　！　　寸　　ｗ　　　　　　　ｗ　　　　
　　　ｅｑ　　　寸ＢＩＫ　　　　朧 Ｌ−ａ　マＩＪＪ−−ＣＸ；ｌ　Ｃｎ　Ｃ）　−（％Ｊ
　　Ｃ’３　　！ｕ’）の　　哨　　り　　リ　　哨　
　の　　リ　　ロ　　の　　Ｑ　　　　　ロ　　　　　
■　　ロω　　　■　　　ω　　　■　　　ω　　　Φ
　　　■　　　ω　　　Φ　　　ω　　　　　　　Φ　
　　Φ工：　　　工＝　　　エ＝　　　工：　　　　Ｓ
＝　　　Ｚ　　　　寡＝　　　寡＝ＣＩ＝　　　　　　
　＝　　　１＝下記反応経路は、本発明の化合物の製法
について説明している： 扛１」−工Ｉのヒム　の１法 ■見 反応は、ｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール等のようなア
ルコール溶媒中で行われることが都合よい。

構造■の下記ケトン類（１，２，４）は当業界で公知で
あり、ケトン３は公知ケトンの場合と同様の方法で容易
に製造される。

第一一」Ｌ−一表 上記反応はフィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）のインドー
ル合成の応用である。様々なインドール合成法が、例え
ば“ヘテロ環化合物”　　（ｌ１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃＣｏａ＋ｐｏｕｎｄｓ）、第２５巻、第１ＩＩ、■部
、−１Ｊ、ホーリハン（Ｗ、Ｊ、ｔｌｏｕｌｉｈａｎ）
　　（Ｗｆｆｉ）　、インターサイエンス（Ｉｎｔｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、Ｊ、　ウィリー・＆サンズ（Ｊ、
Ｗｉｌｅ’ｙ　＆　５ｏｎｓ）　、ニューヨーク、１９
７９年のような文献中に記載されている。かかる文献中
に記載された反応を用いた官能基の適切な処理により、
本発明の化合物が得られるであろう。

３１１」−ヒトージン悸　　（ＩＩ）の゛１法（ＩＶ）
　　　　　　　　　　　（Ｖ）■ 経路■において、ヒドラジン出発物質の製造は、１−（
４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）
ヒドラジンの製造によって例示される。即ち、ｐ−メト
キシフェニルヒドラ、ジン塩酸塩１０ｇ、トルエン７５
ｍ１及びトリエチルアミン１１．５ｍｌの混合物を６０
分間加熱還流した。

次いで、ｐ−クロロベンジルクロリド７．１ｇ）ｔｒ加
えた。還流下で１６時間攪拌後、トリエチルアミン塩酸
塩を濾取し、エチルエーテルで洗浄した。

濾液及び洗液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムでクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：ｐに付し、
１−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）ヒドラジン６．６４ｇを得た。同様にして製造さ
れる他のヒドラジン類も下記第３表に示されている。第
３ａ表には、代表的ベンジルハライドＩＶが示されてい
る。

盪−」Ｌ−表 旦」」ヨＬ乙咀 化合物 第３表（続き） フンンＷば塩 第３　表（続き） 】−」ＬＬ−表 ペンジルハライド　■ コ 化合物 ３ａ　　　（、き） ７、　　Ｂｒ　　４−ＣＦｓ　　　　Ｈ４ｈリフルオロ
メチルベンジルプロミド （アルドリッチ） 式■の化合物で代表的なあるエステル、類を製造するた
めには、経路■で示されているように低級アルキルエス
テル類を最初に製造することが有利である。次いで、水
性エタノール中でＮａＯＨ又はＫＯＨを用いしかる後酸
性化するような常法によるこれら低級アルキルエステル
類の加水分解によって、経路■で示されている対応カル
ボン酸類■を生成する。次いで、カルボン酸は例えばジ
メチルホルムアミド中ア七トン又はトリエチルアミン中
のＮａ２ＣＯ３のような適切な塩基及び溶媒の混合物の
存在下においてアルキル化剤ＲＩＯＺと反応せしめられ
、エステル類１ｂを生成する。第１表の化合物１５．１
６．１７．２０．２１及び２２はこの方法によって製造
されることが都合よい。

酸■から式■のエステル類を製造するためのもう１つの
方法は、エーテル又はメタノールのような適切な非反応
性溶媒中において前者をジアゾアルカン（例えば、ジア
ゾメタン）で処理することからなり、エステルＩｃを得
る。他の方法は、オグリアルソ（Ｏｇ　ｌ　１ａｒｕｓ
ｏ）及びウォルフ（Ｗｏｌｆｅ）、パタイ（Ｐａｔａｉ
）、酸誘導体の化学（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ
　Ａｃ１ｄ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、補巻Ｂ、ウィ
リー、二ニーヨーク、１９７９年、第４１１−４３６頁
に示されているが、これは参考のため本明細書に組込ま
れる。

経路旦　　　　　弐Ｂ可廐沙ｒ１法 Ｉａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｖｌ［ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｉｂ不斉中心が存在する場合には２以上の、
立体異性体が可能であって、すべての可能な異性体が示
された平面的構造式中に包含されると考えられる。

光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は当業者に公知の常法
に従い分割される。

第１表の分割された異性体の中では、マイナス（−）酸
のエステル類、即ち化合物３．３６．３Ｂ及び４０が好
ましい。

壜監ヱ　　エ■のヒム　の１の　法 エステル中間体 Ｒ′ 酸中量体 経路■は式！の化合物の別の合成法について示している
。この経路において、フィッシャーのインドール合成法
はフェニルヒドラジン■及びケトン■を用いしかる後加
水分解することに、よって行われる０次いで、酸中量体
は反応を行うために好ましくはカリウムｔ−ブトキシド
のような強塩基を用いて試薬ＶによりＮ−ベンジル化さ
れる。次いで、反応混合物の酸性化により酸■を生成す
るが、これは経路■で示したようにして式■の化合物に
変換することができる。

経路■　　工■のヒム　のスルホ、キシド　　びスルホ
ン　の１法門′ ＴＣ−ＣＯ，Ｒ” Ｉｄ Ｉｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｉｆ経路■においては、Ｒ１−Ｒ４中の置換基のうち
１つがスルホキシド又はスルホンである式Ｉの誘導体の
製法が示されている　Ｒ５又はＲ６のスルホキシド又は
スルホン誘導体が同様の方法で製造されうることは、当
業者にとって明らかであろう。

エステルＩｄ（Ｉの代表例）は経路！又は経路■に従い
製造される。ｍ−クロロ過安息香酸のような限定量の酸
化剤によるＩｄの処理で、スルホキシドエステルＩｅを
生成させる。更に、酸化剤によるＩｅの処理又は過剰（
２当量以上）の酸化剤によるＩｄの処理で、スルホンエ
ステルＩｆを生成させる。

迂ｌ旦　　ヒドラジン悸　　■の１１法■ 経路■において、ヒドラジン出発物質の製造は・４−メ
チルチオフェニルヒドラジン塩酸塩の製造によって例示
される。即ち、４−メチルチオアニリン（１３，９ｇ）
を冷ＨＣｊ！　（６Ｎ）　　（５０ｍｊりに滴下し、水
浴中で５分間攪拌した０次いで、ＮａＮＯ２水溶液（７
，２５ｇ、１５ｍｐを滴下し、１５分間攪拌した。次い
で、冷ジアゾニウム塩をＮａ１ＳｚＯ４の攪拌冷水溶液
（，５０ｇ、２５０ａ＋ｐ中にカニユーレで注入した。

２０分間後、エーテル（２００ｎｌ）を加え、反応混合
物をＮａＯＨ（ＩＯＮ）で塩基性化した。エーテル層を
デカントし、塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯ＊で乾燥し、Ｈ
ＣＩガスをエーテル溶液中に通じて塩酸塩を形成させた
が、これは沈殿した。濾過後、純粋な最終生成物７．０
ｇを得た。

同様にして製造される他のヒドラジン類も下記第４表に
示されている。

茅−蓼り一泉 旦Ｆ５５と乙班 ■ ■査艷凰　（釘　　化立批主 １　　　４−５ｌｊｅ　　　　Ｈ４−メチルチオフェニ
ルヒドラジン塩酸塩 ２　　　２−Ｃ１２−Ｃ１１（Ｈ２−イソプロピルフェ
ニルヒドラノン塩酸塩 ３　　　２−ＳＭｅ　　　　１１２〜メチルチオフエニ
ルヒドラジン塩酸塩 ４　　　２−Ｍｅ　　　’　　４−Ｍｅ　　　２．４−
ジメチルフヱニルヒドラノン塩酸塩 ５　　　２−Ｍｅ　　　　　４−Ｏｎｅ　　　４−メト
キシ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩 Ｒ５ゴＲ４＋１１ 本発明の組成物及び化合物のプロスタグランジン拮抗作
用は、下記の生物学的アッセイによって証明することが
できる。

麻酔モルモット〔コンゼソトーロスラー（Ｋｏｎｚｅｔ
ｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）　）における作用剤誘導気管支雄
性ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）種モルモット（３５０
〜５００　ｇ）をウレタン（１，５ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、
　）で麻酔し、塩化スクシニルコリン（５■／ｋｇ　ｓ
、ｃ、）を投与して自発呼吸を抑制し、人工的に６０呼
吸／分で換気させる。吸入圧（膨張抵抗）の変化をスタ
ックム（Ｓｔａｔｈａｍ）　Ｐ　Ｍ　−５Ｅ圧力差トラ
ンスデユーサ−で測定し、ベックマンタイプＲ−グイノ
グラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｒ−Ｄｙｎｏｇｒ
ａｐｈ）で記録する。吸入圧の増加は、アラキドン酸（
０，５■／ｋＩｒ）又はｔＪ−４４０６９（１５（Ｓ）
−ヒドロキシ−９α、１１α−（エポキシメタノ）プロ
スタ−５−シス、１３−）ランスジエン酸）（安定的プ
ロスタグランジンエンドペルオキシド類縁体）（２μｇ
／Ｉｑｒ）のポーラス静注により２０分間隔で誘導する
。研究対象の作用剤に対する少なくとも２回の再現的コ
ントロール応答を得た後、試験化合物の拮抗剤活性を調
べる。拮抗剤活性を評価するために、試験化合物（溶液
又は懸濁液中）又は薬物ビヒクル（１ｓ＋ｊ！／ｋｇ）
を各々の後の作用剤投与５分前に累積的用量で静脈投与
する。作用剤応答性の減少率は、最初の拮抗剤又はビヒ
クル投与の直前におけるコントロール応答性のパーセン
トとして計算される。ＥＤ、。値（吸入圧増加を５０％
阻害するために要する用量）は回帰分析によって計算さ
れる。

アッセイの変法として、試験化合物をアラキドン酸（０
，５■／ｋｇ）又はＵ−４４０６９（２μｇ／ｋｇ）投
与の１０分前に１回で十二指腸内に投与する（事前に露
出された十二指腸内に腹部中央切開部から注入する）。

作用剤投与は、拮抗剤投与１０分後に開始し、その後２
０分間毎に２時間にわたり続ける。後の薬物の応答性減
少率は、前薬物コントロール応答性のパーセントとして
計算される。このアフテイ変法によれば、作用の遅延化
に関しても拮抗剤を評価しうる。

式■の化合物は、それらの哺乳動物ロイコトリエン生合
成阻害活性を調べるために、下記アッセイを用いて試験
することができる。　。

ラット　　　ノ　（ＰＭＮ）白息　アッセイエーテル麻
酔下のラットにカゼイン酸ナトリウム懸濁液８Ｉｌｌｌ
（本釣５０ＩｌｌＬ中６グラム）を（ｉ、ｐ）注射した
。１５〜２４時間後、ラットを（Ｃｏ　２で）殺し、腹
腔から細胞を緩衝液２０ｏ＋ｊ！（ＮａＯＨでｐＨ７，
４に調整された３０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ含有イーグルＭ
ＥＭ）での洗浄により回収する。

細胞をペレット状にしく３５０ｘｇ、５分間）、激しく
攪拌しながら緩衝液中で再懸濁化し、レンズ紙で濾過し
、再遠心分離し、最後に１０細胞／ｍｌｌの濃度で緩衝
液中で懸濁化する。一部のＰＭＮ懸濁液５００μｌ及び
試験化合物を３７℃で２分間ブレインキュベートし、し
かる後Ａ−２３１８７１０μＭを加える。懸濁液を更に
４分間攪拌し、しかる後その一部を３７℃で第二のＰＭ
Ｎ５００μｌに加えることによりＬＴＢ、含有率につい
てバイオアッセイを行う。第一のインキュベートで生成
したＬ　Ｔ　Ｂ　４は第二のＰＭＮの凝集を引き起こす
が、これは光透過変化率として測定、される。

一部のアッセイ量は、未処理コントロールにおいてほぼ
最大に近い透過変化率（通常−７０％）を示すように選
択される。ＬＴＢ４生成阻害率は、サンプルにおける透
過変化率対無化合物コントロールにおける透過変化率の
比率から計算される。

化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はインド
メタシンにおける潰瘍誘発作用のような強刺激剤の毒性
作用に対する胃腸粘膜の耐性増加に着目することによっ
て、動物及びヒトの双方において観察されるであろう。

胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤の作用を緩和す
ることに加え、動物研究では細胞保護化合物が強酸、強
塩基、エタノール、高張塩溶液等の経口投与に起因する
胃障害を防止しうろことを示している。

２つのアッセイは細胞保護能を調べるために用いること
ができる。これらのアッセイは（Ａ）エタノール起因性
障害アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン起因性潰瘍アッ
セイであって、欧州特許第１４０．６８４号明細書に記
載されている。

式Ｉの化合物の予防又は治療用量の程度は、勿論治療す
べき症状の性質もしくは程度と具体的な式Ｉの化合物及
びその投与経路に応じて変動する。

一般に、抗喘息、抗アレルギー又は抗血栓用の場合の１
日量範囲は、哺乳動物の体重１　ｋｇにつき約０．０１
〜約１００■の範囲内である。

細胞保護剤として使用される式■の化合物の正確な量は
、特に、それが障害細胞を治癒させるためか又は将来の
障害を防止するためのいずれで投与されるのか、障害細
胞の性質（例えば、胃腸潰瘍対腎細胞壊死）及び原因剤
の種類に依存している。将来の損害を避けるための式Ｉ
の化合物の使用例として、非ステロイド系抗炎症剤（例
えば、インドメタシン）と共に同時投与される。

哺乳動物、特にヒトにおいて式■の化合物が細胞保護作
用を発揮するための有効１日投与量レベルは、通常約０
．００２．＋−約１００■／ｋｇ、好ましくは約０．０
２〜約３０■／　ｋｇの範囲である。用量は一回で又は
何回かに分けて投与される。

いずれかの適切な投与経路が、哺乳動物、特にヒトに有
効量の式■の化合物を投与する。ために適用される。例
えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経鼻、経口
腔、経静脈等が用いられる。投薬形としては、錠剤、ト
ローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、
軟膏、エアゾール等がある。

本発明の医薬組成物は活性成分として弐Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩を含有しているが、薬学上許容
される担体及び場合により他の治療成分を含有していて
もよい。“薬学上許容される塩”という語は、無機塩基
及び有機塩基を含めた薬学上許容される無毒性塩基から
製造される塩に関する。組成物としては、経口、経直腸
、経眼、経肺、経鼻、経皮、局所又は非経口（皮下、筋
肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物があるが、
所定のケースにおいて最も適した経路は治療すべき症状
の性質及び程度と活性成分の種類に依存している。それ
らは単位投薬形として提供されることが都合よく、製剤
業界で周知のいずれかの方法によって製造される。

静脈投与用組成物が用いられる場合に適切な投与量範囲
は、抗喘息又は抗アレルギー用の場合が式Ｉの化合物約
０．０１〜約２０■（好ましくは約０．１〜約１０■）
／体重ｋｇ／日であり、細胞保護用の場合が式Ｉの化合
物約０．００２〜約１００■（好ましくは約０．０２〜
約３０■、更に好ましくは約０．１〜約１０■）／体重
ｋｇ／日である。経口用組成物が用いられる場合に適切
な投与量範囲は、抗喘息又は抗アレルギー用の場合が例
えば弐Ｉの化合物約１〜約１００■／体重ｋｇ／日、好
ましくは約５〜約４０■／ｋｇであり、細胞保護用の場
合が式■の化合物約０．０１〜約１００■（好ましくは
約０．１〜約３０■、更に好ましくは約０．１〜約１０
■）／体重ｋｇ／日である。

吸入投与の場合、本発明の化合物は加圧パックもしくは
ネブライザーからエアゾールスプレー剤の形で又は粉末
組成物が適切な装置の助けで吸入されるカートリッジと
して処方される粉末の形で射出されることが都合よい。

計量吸入（ＭＤＩ）エアゾールによる吸入の場合に好ま
しい射出系は、フッ化炭素噴射剤中の懸濁液又は溶液と
ルて処方される。

化合物■の適切な局所用処方剤としては、経皮装置、エ
アゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等があ
る。

実用に際し、弐Ｉの化合物は慣用的製剤調合技術に従い
薬学的担体と完全混合された活性成分として混合するこ
とができる。担体は、例えば経口又は非経口（静注を含
む）のような投与にとって望ましい製剤形に応じて様々
な形態をとる。経口投薬形として組成物を製造するには
、通常の薬学的媒体のうちいずれかが、例えば懸濁液、
エリキシル及び溶液のような経口液体製剤の場合に例え
ば水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保
存剤、着色剤等のような担体が、又は例えば粉末、カプ
セル及び錠剤のような経口固体製剤の場合に例えばデン
プン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤
、結合剤、崩壊剤等のような担体が用いられる。投与の
容易性という理由からは、錠剤及びカプセルが最も有利
な経口投与単位形を代表するが、かかる場合には薬学的
固体担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は
標準的技術により糖衣化されても又は腸溶性コーティン
グされてもよい。

上記の通常の用量形に加えて、式Ｉの化合物は米国特許
第３，８４５．７７０号；第３．９１６．８９９号；第
３．５３６，８０９号；第３，５９８．１２３号；第３
．６３０．２００号及び第４，００８，７１９号明細書
に記載されているような放出装置及び／又は徐放手段に
よって投与することもでき、それらの開示は参考のため
本明細書に組込まれる。

経口投与用に適した本発明の医薬組成物は、各々既定量
の活性成分を含有したカプセル、カチヱットもしくは錠
剤のような独立単位として、粉末もしくは顆粒として、
又は水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョンもし
くは油中水型液体エマルジョン中の溶液もしくは懸濁液
として提供してもよい。このような組成物はいずれの調
剤方法によっても製造されるが、但しすべての方法は１
種以上の必須成分からなる担体と活性成分とを混合する
工程を含んでいる。一般に、組成物、は活性成分を液体
担体、微細固体担体又は双方と均一かつ完全に混合し、
しかる後必要であれば製品を所望の製剤に成形すること
によって製造される。例えば、錠剤は場合により１種以
上の任意成分と共に圧縮又は成形することによって製造
される。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活
性希釈剤、界面活性もしくは分散剤と混合された粉末又
は顆粒のような易流動性形態の活性成分を適切な機械で
圧縮することにより製造される。成形錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械
で成形することにより製造される。望ましくは、各錠剤
は約２．５〜約５００■の活性成分を含有しており、各
カチェット又はカプセルは約２．５〜約５００■の活性
成分を含有する。

以下は、式Ｉの化合物に関する代表的医薬投薬形の例で
ある： 往１１Ｌ食（１，Ｍ、）　　　　　　　■／ｌｌ１式Ｉ
の化合物　　　　　　　　　　　　２．０メチルセルロ
ース　　　　　　　　　　５．０ツイーン（Ｔｗｅｅｎ
）　８０　　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　
　　　　　　　　９．０塩化ベンザルコニウム　　　　
　　　　１．０注射用水　　　　　　　　　　全容量　
１　ｖａｎＵ　　　　　　　　　　　　　　　［／望月
式■の化合物　　　　　　　　　　　２５．０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　４１５．０プロピトン　　　
　　　　　　　　　１４．０前ゼラチン化デンプン　　
　　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　２．５カプセル　　　　　　　　　　　　■／カプ
セル式■の化合物　　　　　　　　　　　２５．０ラク
トース粉末　　　　　　　　　５７３．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１．５式■の化合物に加えて
、本発明の医薬組成物は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳ
ＡＩＤ）°、ゾメビラック、ジフルニサール等のような
末梢性鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコト
リエン拮抗剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ２レセ
プター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮
抗剤、ＡＣＥ阻害剤及びトロンボキサンシンテターゼ阻
害剤のような他の活性成分を含有することもできる。式
■の化合物対第二活性成分の重量比は変更可能であって
、各成分の有効量に依存している。通常、各々の有効量
が用いられる。例えば、式■の化合物が第二活性成分と
混合される場合には、式Ｉの化合物対第二成分の重量比
は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは２
００　：　１〜１　：　２００の範囲である。式■の化
合物及び他の活性成分の組合せ比は通常前記範囲内であ
るが、但し各場合において各々の活性成分の有効量が用
いられるべきである。

Ｎ５ＡＩＤは下記の５群； （ｐプロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）　
　オキシカム類 又はそれらの薬学上許容される塩に分けられる。

本発明の範囲内に属するＮＳＡ　Ｉ　Ｄは、欧州特許第
１４０．６８４号明細書に開示されている化合物である
。

式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、欧州特許第１３８、
４８１号（１９８５年４月２４日）、欧州特許第１１５
，３９４号（１９８４年８月８日）、欧州特許第１３６
．８９３号（１９８５年４月１０日）及び欧州特許第１
４０，７０９号（１９８５年５月８日）明細書に開示さ
れているようなロイコトリエン生合成の他の阻害剤を含
有していてもよく、これらの開示は参考のため本明細書
に組込まれる。

式Ｉの化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第１０６，５６５号（１９８４年４月２５日）及び
欧州特許第１０４．８８５号（１９８４年４月４日）明
細書に記載されているようなロイコトリエン拮抗剤、並
びに参考のため本明細書に組込まれている欧州特許出願
第５６．１７２号、第６１，８００号及び英国特許第２
，０５８，７８５号明細書に記載されているような当業
界で公知の他の薬物と組合せて使用してもよい。

式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、第二活性成分として
、欧州特許出願第１１　、０６７号（１９８０年５月２
８日）明細書に記載されているような他のプロスタグラ
ンジン拮抗剤又は米国特許第４．２３７，１６０号明細
書に記載されているような他のトロンボキサン拮抗剤を
含有していてもよい。それらは米国特許第４，３２５，
９６１号明細書に記載されたα−フルオロメチルヒスチ
ジンのようなヒスチジンデカルボキシアーゼ阻害剤を含
有していてもよい。式Ｉの化合物は、例えばベナドリル
、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ターフェナ
ジン、アセタマゾール、シメチジン、ラニチジン、ファ
モチジン、欧州特許第４０．６９６号（１９８１年１２
月２日）明細書に記載されたアミノチアジアゾール類並
びに米国特許第４，２８３，４０８号、第４．３６２．
７３６号、第４，３９４．５０８号及び１９８１年９月
１４日付米国特許係属出願第３０１．６１６号明細書に
開示された類似化合物のようなＨ，又はＨｔレセプター
拮抗剤と組合せることも有利である。医薬組成物は、米
国特許第４．２５５．４３１号明細書に開示されている
ようなＫ”　／Ｈ”　ＡＴＰアーゼ阻害剤その他を含有
していてもよい。式Ｉの化合物は、英国特許第１，１４
４．９０５号及び第１，１４４，９０６号明細書に記載
された１、３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イ
ルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び類似化合物の
ような大半の細胞安定化剤と組合せることも有用である
。別の有用な医薬組成物は、メチセルギドのようなセロ
トニン拮抗剤、即ちネーチ＋　　（Ｎａｔｕｒｅ）　＋
第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年に記載さ
れたセロトニン拮抗剤等と組合せて式■の化合物を含有
している。

本段落で言及された各文献は、参考のため本明細書に組
込まれる。

本発明の組成物中の第二活性成分がトロンボキサンシン
テターゼ阻害剤である場合には、かかる阻害剤は英国特
許第２．０３８．８２１号（例えば、ＵＫ３７２４８及
びダシキシベン塩酸塩）・、米国特許第４，２１７．３
５７号（例えば、ＵＫ３４７８７）、米国特許第４．４
４４，７７５号（例えば、ＣＧ　３１３０８０）、米国
特許第４．２２６．８７８号（例えば、ＯＮ　Ｏ０４６
）、米国特許第４，４９５，３５７号（例えば、０６３
５５７Ａ）、米国特許第４．２７３．７８２号（例えば
、ＵＫ３８４８５）又は欧州特許第９８，６９０号（例
えば、ＣＶ４１５ｐ明細書に記載されているようなもの
である。

本発明の一態様は、式■の抗血栓化合物を含有した、動
脈血栓症を治療するために用いられる心血管系用組成物
である。

本発明のもう１つの態様は動脈血栓症を治療するために
用いられる心血管系用組成物であって、これは（ｉ）上
記の式■の抗血栓化合物；並びに、（ｉｉ）カルボキシ
アルキルジペプチド誘導体；カプトプリル（１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−
プロリン〕　；２−（Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−５−アラニル〕−シス
、エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタンー
３　（Ｓ）−カルボン酸；Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）　−Ｌ−アラニル
−Ｎ−（２−インダニル）グリシン；１−　（Ｎ−（（
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
〕−Ｌ−アラニル〕−シス。

シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール−２−８）−カ
ルボン酸；　２−　（Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボン酸；及び、■−カルボキシメチルー
３　（Ｓ）　−（１（Ｓ）　−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ（ｐベンズアゼピン−２−オンからなる群
に属するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害化合
物を含有している。

特に、式Ｉの化合物と組合せて用いられた場合に増強作
用を有することが見出されたＡＣＥ阻害剤の種類は米国
特許第４．３７４．８２９号明細書に開示されたもので
あるが、そこではそれらの製造方法についても開示して
おり、これは参考の大め本明細書に組込まれる。米国特
許第４．３７４，８２９号明細書に開示されたカルボキ
シアルキルジペプチド類の中で、本発明において特に重
要なものは、エナラプリルとして知られかつ本明細書で
もそのように呼ばれるＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プ
ロリン；エナラプリルニ酸として知られかつ本明細書で
もそのように呼ばれるＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン；
及び、リシナブリルとして知られかつ本明細書でもその
ように呼ばれるＮα−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリンである。

本発明の混合組成物は、様々な量の（ｉ）式■の抗血栓
化合物及び（ｉｉ）ＡＣＥ阻害血圧降下化合物を含有す
ることができる。（ｉ）　　：　　（ｉｉ）の重量比は
約２５〜１、好ましくは約１０〜１の範囲である。（ｉ
）単独又は（ｉ）及び（ｉｉ　）混合の場合の活性成分
に加えて、本発明の組成物は必要又は所望であれば他の
慣用的な薬学上許容される混合用成分も含有することが
できる。このような成分は通常担体又は希釈剤と呼ばれ
る。適切な投薬形のかかる組成物を製造するためには常
法が適用可能である。投薬形がいかなるものであっても
、それは薬学的有効量の本組成物を含有している。

混合組成物は、例えば経口投与の場合錠剤、カプセル、
懸濁液、溶液環；非経口投与の場合懸濁液、乳濁液；静
注投与の場合溶液；及び、局所投与の場合軟膏、経皮パ
ッチ等のような適切な投薬形を用いて、経口又は経口以
外で、例えば非経口、吸入、局所、経直腸等により投与
される。これらの組成物は前記組成物と同様にして処方
される。

ヒトの場合において心血管系用の治療用量は必要に応じ
て変動する。通常、本発明の組成物の１日量は約６００
０〜約１０■、好ましくは約３０００〜約２０■の範囲
内である。

心血管系用の単一投薬形を製造するために担体物質と混
合される活性成分の量は、治療される患者及び具体的投
与様式に応じて変動する２例えば、経口投与用処方剤は
、全組成物中約５〜約９５％の適切かつ好都合な量の担
体物質と混合された５■〜５ｇの活性剤を含有する。投
薬単位形は通常約２０〜約５００■の活性成分を含有し
ている。

しかしながら、いずれの具体的患者における具体的用量
レベルも用いられる具体的化合物の活性、年令、体重、
−船釣健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄
速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾患の重篤度を
含めた様々なファクターに依存していることが理解され
るであろう。

本発明の組成物は、障害内皮表面において式１の化合物
により血小板蓄積を阻害する。この阻害効果は血圧降下
化合物の存在によって増強される。

したがって、本発明の組成物は血栓症を治療するうえで
有用であり、しかも急性及び慢性うっ血性心不全の管理
並びに心筋梗塞障害の抑制においても価値がある。

試験動物（ウサギ）における本発明の組成物の生体内試
験は、本組成物が血小板関連動脈血栓形成を低下させる
うえで薬学上有効であることを証明するために行われる
。

本発明の混合組成物において式■の抗血栓化合物に対す
る血圧降下化合物の増強作用を証明するためには、試験
動物（ウサギ）に対するこれら化合物の効果は別々に及
びしかる後組合せて証明される。異なる種類の血圧降下
剤の効果は、単独で及び本発明の式■の化合物と組合せ
て、比較目的で調べることもできる。適用される方法は
米国特許第４，５５８，０３７号明細書に記載されてい
るが、これは参考のため本明細書に組込まれる。

下記実施例は本発明の化合物の製法について説明するも
のであって、本発明をそれらのみに限定するものではな
い。

すべての温度は摂氏度である。

実施例１ ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−エチル イソプロパン７０ｃｃ中１−（４−クロロベンジル）−
１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩３．５
０　ｇに２−シクロヘキサノン酢酸エチル２．２３　ｇ
を加えた。反応液を窒素下で１６時間還流した。次いで
、得られた反応混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテル中
で懸濁化した。次いで、固体物質を濾過した。エーテル
濾過を水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られたシロップ
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物２
．８ｇ（４２％）を得た。

’ｌ（ＮＭＲδ：　１．２５　（ｔ　、３１（、Ｃ０ｇ
Ｃ１（ｚＣ３ｉ）　責１．８０−２．００　（ｍ　、　
４Ｈ）　　；　　２．３５−２．８５　（ｍ　、４Ｈ）
　　；　　３．３８（ｎ＋、　ＩＨ）　　；　　４．１
０　（ｑ　　、２１１、ＣＯ，Ｃｌｌ２ＣＨｆｆ）　；
　　５．２８（２ｄ　、２Ｈ，Ａｒ　ＣＨｚ）　　；　
　６．８０−７．３０　（ｍ　、　７Ｈ１Ａｒ）。

実施例２ ３−　（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プ
ロピオン　メチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒド
ラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノンプロピオン酸メ
チルを用いて、標題化合物を製造する。

実施例３ ３−　（９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１．
２，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プ
ロピオン　メチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒド
ラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノンプロピオン酸メ
チルを用いて、標題化合物を製造する。

実施例４ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）ヒド
ラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用
いて、標題化合物を製造する。

実施例５ ９−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル酸　エチル実施例１の操
作に従い、但し出発物質として１−ベンジル−１−（４
−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロ
ヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化合物を製造する
。

’　ＨＮＭＲδ：　１．１５　（ｔ　、　３Ｈ，Ｃｏ□
ＣＨｚＣＨｚ）　；　　１．８０−２．００　（ｍ　、
　４Ｈ）　　；　　２．３Ｂ−２，８５（ｍ　、４８）
　　；　　３．４５（ｍ、　１１（）　　；　　４．１
０　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ０ｚＣ）ＩｚＣＨｓ）　；　　５
．３０（２ｄ　　、　　２Ｈ１八ｒ　　ＣＨｚ）　　　
；　　　６．７８−７．２５　　（ｎ＋　　、　　８Ｈ
５Ａｒ）。

実施例６ ９−ｐ−メトキシベンジル−６−フルオロ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
メトキシベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒ
ドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを
用いて、標題化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ：　１．１５　（ｔ　−３Ｈ，ＣＯｔ　、
ＣＨｚＣｌｌｓ）　　：１．８０−１．９５　　（鴎、
４Ｈ）　　　；　　２．４０−２．８５　　（ｍ　　、
４Ｂ）　　　：３．６３（ｍ、　ＩＨ）　　　；　　３
．７５　　（ｓ、３１１．０ＣＲｓ）　　　；　　４．
１３　　（Ｑ１２Ｈ，ＣＯ疏ＨｔＣＨｓ）　？　　５．
２５　（２ｄ　、２１ＳＡｒ　ＣＨｔ）　　Ｃ６，７５
−７，２５（ｍ、　７Ｈ，Ａｒ）。

実施例７ ９−　（３，４−ジクロロ）ベンジル−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
　　エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（３，
４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル
）ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチ
ルを用いて、標題化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ：　１．１５　（ｔ　、　３Ｈ，Ｃ０ｔＣ
ＨｚＣＨｓ）　；　１．８０−２．００　　（鵬　、４
Ｈ）　　　；　　２．３０−２．８５　　（ｓｉ　　、
　４１（）　　　；　　３．３５（ｍ、　ＩＨ）　　；
　　４．１５（ｑ　、　２Ｈ，ＣＯｚＣＨｇＣＨｓ）　
；　５．２５（２ｄ　、　２Ｈ，Ａｒ　ＣＨｚ）　　；
　６．７０−７．４５　（ｗ　、　６８ＳＡｒ）。

実施例８ ９−　（１−（１−フェニル）エチルゴー６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル　　エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−　（１
−（１−フェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸
エチルを用いて、標題化合物を製造した。

ＨＮＭＲδ：　１．１５　（ｔ　、　３Ｈ，ＣＯｇＣＨ
ｚばｓ）　；　１．８０−２．００　　（−，４Ｈ）　
　　；　　２．０５　　（ｄ　　、　　３Ｈ，Ａｒ−Ｃ
Ｉ−Ｍｅ）　　　；２．５０−２．８５　（ｓ、　４Ｈ
）　　；　４．５５　（ｗ＋５ＩＨ）　　；　４．２０
（口、　２Ｂ、　　ＣＯｚＣ）ＩｇｃＨｓ）　　ｉ　　
５．６５　　（Ｑ　　１１Ｈ１Ａｒ−ＣＨ−ＣＨ５）　
　；６．６０−７．４０　（ｍ、　８Ｈ，Ａｒ）。

実施例９ ９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−１−イル　　エチル実施例１の操作に
従い、但し出発物質として１−（４−クロロベンジル）
−１−（フェニル）ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘ
キサノン酢酸エチルを用いて、標題化合物を製造した。

ＨＮＭＲδ：　１．２５　（ｔ　、　３Ｈ，Ｃ０ｔＣＨ
ｚＣＨｓ）　ｉ　１．８０−２．００　　（ｍ　　、　
４Ｈ）　　　；　　　２．３８−２．８８　　（麟　、
　４１ｐ　　　；　　　３．４０（−１ＩＨ）　　　；
　　４．１５　　（Ｑ、２８Ｓ　Ｃ０判Ｃ１□ＣＨｓ）
：　　４．３０（２ｄ　、　２Ｈ，Ａｒ　Ｃ）Ｉｔ）　
　：　　６．８５−７．５５　（ＩＩ　、８ＨＳＡｒ）
。

実施例１０ ９−ｐ−クロロベンジル−６−クロロ−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）ヒドラ
ジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用い
て、標題化合物を製造した。

ＨＮＭＲδ：　１．２５　（ｔ　−３ＨＳＣＯｔＣＨｔ
ＣＨ３）　；　１．８０−２．００　（ｗ＋　、　４Ｂ
）　　；　　２．３５−２．８５　（ｍ　、　４８）　
　；　　３．４０（鵬、　ＩＨ）　　　；　　４．１５
　　（ｑ−２Ｈ−Ａｒ　　ＣＨｔ）　　　：６．８２−
７．５０（１１％　７８％　Ａｒ）　。

実施例１１ ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（２−、メチルフェニル）ヒド
ラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用
いて、標題化合物を製造した。

’ＨＮＭＲ：　１．３０　（ｔ　、　３Ｈ，Ｃ０ｔＣＨ
ｚ健ｓ＞　；　２．００−２．２５　　（ｍ　　、　４
Ｈ）　　　；　　２．６０−３．１５　　（ｏ＋　　、
４Ｈ）　　　；　　３．５８（−１１８）　　　；　　
４．４０　　（Ｑ、２Ｈ，Ｃ０ｔＣＨｚＣＨｓ）；　　
５．７８（２ｄ　、　２ＨＳＡｒ　ＣＨｚ）　　：　６
．９５−７．６５　（ａ＋　、　７ＨＳＡｒ）。

実施例１２ ６−ブロモ−９−ｐ−クロロベンジル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢エチル　　　
　　　　　　　　　　　　　　　。

実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−ブロモフェニル）ヒドラ
ジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用い
て、標題化合物を製造する。

実施例１３ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メチルフェニル）ヒドラ
ジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用い
て、標題化合物を製造する。

実施例１４ ２−　（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル）プ
ロピオン　メチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒド
ラジン塩酸塩及び２−（２−シクロヘキサノン）プロピ
オン酸メチルを用いて、標題化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ：　０．９８　（ｄ　、３Ｂ、　ＣＨｓ　
Ｃ）ｌ−Ｃｏｔ　Ｍｅ）　；１．７２−２．００　（ｍ
、４Ｈ）　　；　　２．６０−２．８５　（ｌ１１．３
Ｈ）　　；３．３５　（ｍ　、　１８）　　；　　６．
７５−７．２５　（ｍ　、７Ｍ、　Ａｒ）。

実施例１５ ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（２，フルオロフェニル）ヒド
ラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサン酢酸エチルを用い
て、標題化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ：　１．２５　（ｔ　、３Ｈ，Ｃ（ｈｃＨ
ｚ以ｊ、ｌ　；　１．５０−２．００　（ｍ　、　４Ｈ
）　　；　２．３８−２．９５　（ｍ　、　４８）　　
；　３．３８（ｍ、　ＩＨ）　　；　　４．１５　（ｑ
、２Ｈ，ｃｏ！郊ｚｃＨｐ　；　５．４５（２ｄ　、２
Ｂ、　Ａｒ　ＣＨｇ）　　；　　６．７８−７．４０　
（ｍ　、　７８．　Ａｒ）。

実施例１６ ９−ｐ−クロロベンジル−５，７−ジクロロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酸　エチ
ル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）
ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチル
を用いて、標題化合物を製造する。

実施例１７ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジクロロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　エチ
ル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）
ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチル
を用いて、標題化合物を製造する。

実施例１８ （−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−ｌメタノール１
０ｃｃ中の実施例１からのエチルエステル１．５９ｇに
水１０ｃｃ及び水酸化カリウム４２０■を加えた。得ら
れた溶液を４時間還流した。次いで、冷却後反応混合物
をＨｅｍ！（ＩＮ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾
過し、水洗した。

分析上純粋な物質は、固体物をヘキサン／酢酸エチル（
９：　ｐの混合物で摩砕し、しかる後濾過し、高真空ポ
ンプで乾燥することにより製造され、ラセミ体１．２４
ｇ（８９％）を得た。

元素分析ＣＣｔ＋ＨＩｑＮＣＩ　ＦＯｔ）ＣＨＮＣＩ　
　　Ｆ 計算値：６７．８３　５，１５　３．７７　９．５３　
５．１１実測値：６７．８８　５．４７　３．６３　９
．５２　５．１２、二双」− 工程Ｉからの９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
酢酸１０．０　ｇを熱（還流）アセトニトリル（１５０
ｃｃ）及びエタノール（２５ｃｃ）の混合物中に溶解し
、α（＋）エフェドリン４．４ｇを加えた。還流を１５
分間続け、熱溶液を濾過し、室温まで冷却した。溶液か
ら分離した結晶を濾取した。アセトニトリルから３回の
再結晶化後、純粋塩３．９ｇを得た。

工程■ 工程■からの純粋塩３．９ｇをメタノール２００ｃｃ中
に溶解し、ＩＮ塩酸で酸性化した。水を加え、結晶を濾
取し、減圧乾燥させた。ヘキサン−酢酸エチル（９：ｐ
で摩砕後、分割された酸を得た。

αＤ＝　−４２，５（メタノール）　ｍ、ｐ、１５１−
１５１．５℃。

工豊里 エーテル５０１１１中の工程■からの酸１．０ｇの溶液
に、若干過剰のジアゾメタンが存在するまで、エーテル
中ジアゾメタン溶液を加える。過剰のジアゾメタンを酢
酸数滴の添加によって分解する。

反応混合物を５％Ｎａ、ＣＯ，溶液、水５０ｍＡ’で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液の濾過及び蒸発によ
り標題化合物を得る。

実施例１９ （＋）　９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
メチルエステル 実施例１８の方法に従い、但し工程■で１（−）エフェ
ドリンを用いて、標題化合物を得る。

実施例２０ ９−ｐ−クロロベンジル−６−イソプロピルーｌ。

２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）
ヒドラジン塩酸塩及び２．−シクロヘキサノン酢酸エチ
ルを用いて、標題化合物をエチル及びイソプロピルエス
テルの混合物として製造した。

実施例２１ ９−Ｐ−クロロベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１゜
２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酸　
エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）　−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル）ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸
エチルを用いて、標題化合物をエチル及びイソプロピル
エステルの混合物として製造した。

実施例２２ ９−ｐ−クロロベンジル−６−トリフルオロメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　
　エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸
エチルを用いて、標題化合物をエチル及びイソプロピル
エステルの混合物として製造した。

実施例２３ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１〜イル　　エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−メチルチオフェニル）ヒ
ドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを
用いて、標題化合物をエチル及びイソプロピルエステル
の混合物として製造した。純粋な標題化合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー精製によって得た。

実施例２４ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルフィニア１ｚ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル　　エチル 塩化メチレン１０ｃｃ中の実施例２３からの９−ｐ−ク
ロロベンジル−６−メチルチオ＝１．２゜３．４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸エチル４９８■に
ｍ−クロロ過安息香酸３００■を加えた。得られた混合
物を室温で１．５時間攪拌した０反応混合物をエーテル
で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で連続
的に洗浄し　。

た、有機層の蒸発後に得られた粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより２０％ヘキサン／酢酸エチルで
溶離することによりシリカゲル上で精製し、純粋な標題
化合物４２０■（８２％）を得た。

実施例２５ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルホニル−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
エチル 塩化メチレン１０ｃｃ中の実施例２４からの９−ｐ−ク
ロロベンジル−６−メチルスルフィニル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸エチル４
３９■にｍ−クロロ過安息香酸３５３■を加えた。得ら
れた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をエ
ーテルで希釈し、炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、水及び
塩水で連続的に洗浄した。有機層の蒸発後に得られた粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより３０％ヘ
キサン／酢酸エチルで溶離することによりシリカゲル上
で精製し、純粋な標題化合物２００■（４２％）を得た
。

実施例２６ ９−ｐ−クロロベンジル−８−イソプロピルーエ。

２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（２−イソプロピルフェニル）
ヒドラジン塩酸塩及び２−シクロヘキサノン酢酸エチル
を用いて、標題化合物をエチル及びイソプロピルエステ
ルの混合物として製造した。

実施例２７ ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルチオ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酸　メチル
エステル 実施例３０の操作に従い、但し出発物質として１−（２
−メチルチオフェニル）ヒドラジン塩酸塩及び２−シク
ロヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化合物を製造し
た。

実施例２８ ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルスルフィニル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　
　メチルエステル 実施例２４の操作に従い、但し実施例２７からのメチル
エステルを用いて、標題化合物を得る。

実施例２９ ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
酸　エチル 実施例１の操作に従い、但し出発物質として１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒド
ラジン塩酸塩及び４−メチル−２−シクロヘキサノン酢
酸エチルを用いて、標題化合物をエチル及びイソプロピ
ルエステルの混合物として製造した。

実施例３０ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　メ
チルエステル 工程Ｉ 塩化アセチル４０ｃｃ含有２−プロパツール３５０ＣＣ
中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩
酸塩１１４ｇに２−シクロヘキサノン酢酸エチル１３８
ｇを加えた。反応液を窒素下で２日間還流した。冷却後
、エーテル２００ｃｃを加え、沈殿物を濾去した。濾液
を蒸発乾固させた。得られた残渣をエーテル／酢酸エチ
ル（１：　ｐ混合物に溶解し、水、炭酸水素ナトリウム
溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル
床に通し５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させ、エチル
及びイソプロピルエステル１：２混合物８４ｇを得た。

］」Ｌ」 工程■からのエステル８４ｇをメタノール２５０ｃｃに
溶解し、水酸化ナトリウム（Ｉ　Ｎ）　　４００ｃｃを
加え、４時間還流した。冷却後、反応混合物をエーテル
／ヘキサン（Ｌ　：　ｐ混合物で洗浄し、水層をＨ（１
（ＩＮ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、水洗
し、風乾して、６．８−ジフルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸５０ｇを得た
。

工旦１ ＴＨＦ１００ｃｃ中の工程■からの酸１１．１ｇの溶液
にカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシド１０．３ｇを少しず
つ加えた。得られた混合物を室温で４５分間攪拌し、ｐ
−クロロベンジルプロミド１０．３　ｇを少しずつ加え
た。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混
合物を水１００ｃｃで希釈し、ヘキサンで洗浄した。水
層をＨＣｌ（ＩＮ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾取
し、水洗し、風乾し、９−ｐ−クロロベンジル−６，８
−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−１−イル酢酸９．４ｇを得た。

工■立 実施例１８工程■の方法に従い、但し工程■の酸を用い
て、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　６１．７５−２．００
　（ＩＩ、　４Ｈ，（ＣＨｚ）ｚ）２．３８−２．７８
　（ｍ、　４ＨＳＣＨｚＣＯｚＭｅＳＣＨｔ−Ｃ＝Ｃ）
、３．３５−３．４５　（ｎ＋　、　ＩＨＳＣＨ−Ｃ＝
Ｃ）　、’３．７０　（ｓ　、　３Ｈ，Ｃ０２Ｍ＋３）
、５．４０　（ｄｄ、　１８．　ＣＨｔ−Ａｒ）　、６
．６０　（ｄｄｄ　、　ＩＨ，Ｈｔ）、６．９２　（ｄ
ｄ、　ＩＨ，Ｏ５）　、６．８２及び７．２２　（２ｄ
、　４Ｈ，Ａｒ）。

実施例３１ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジメチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　メチ
ルエステル 実施例３０の操作に従い、但し出発物質として工程■で
１−（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩及
び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化合
物を製造する。

実施例３２ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー８−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
　　メチルエステル 実施例３０の操作に従い、但し出発物質として１−（４
−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩及
び２−シクロヘキサノン酢酸エチルを用いて、標題化合
物を製造する。

実施例３３ （−）９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
　　メチルエステル 実施例１８工程■〜工程■の方法に従い、但し実施例３
０工程■からの９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
１−イル酢酸を用いかつ工程■でｄ（＋）エフェドリン
を用いて、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．７５−２．００　（ｍ
’−４Ｈ１（Ｃ１ｈ）　ｚ）２．３８−２．７８　（ｍ
、　４Ｈ，ＣＨｚＣＯ！Ｍｅ、　ＣＨｚ−Ｃ＝Ｃ）、３
．３５−３．４５　（ｗ＋　、　１８ＳＣＨ−Ｃ＝Ｃ）
　、３．７０　（ｓ　、　３８、Ｃ０Ｊｅ）、５．４０
　（ｄｄｌｌＨ，ＣＨｚＡｒ）、６．６０　（ｄｄｄ　
、　ＩＨ１４７）、６．９２　（ｄｄ、１ｏ、　Ｏ５）
　、６．８２及び７．２２　（２ｄ、４Ｈ，Ａｒ）。

実施例３４ （＋）　９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル　　メチルエステル 実施例１８工程■〜工程■の方法に従い、但し実施例３
０工程■からの９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
１−イル酢酸を用いかつ工程■で１（−）エフェドリン
を用いて、標題化合物を得る。

実施例３５ （−）９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　メチ
ルエステル 実施例１８の方法に従い、但し工程■で実施例１１から
のエチルエステルを用いかつ工程■でｄ（＋）エフェド
リンを用いて、標題化合物を得る。

実施例３６ （＋）　　９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１゜
２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
メチルエステル 実施例１８の方法に従い、但し工程■で実施例１１から
のエチルエステルを用いかつ工程■で１（−）エフェド
リンを用いて、標題化合物を得る。

実施例３７ （−）９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　メ
チルエステル 実施例１８の方法に従い、但し工程Ｉで実施例１５から
のエチルエステルを用いかつ工程■でｄ（＋）エフェド
リンを用いて、標題化合物を得る。

実施例３８ （＋）　９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１、
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
メチルエステル 実施例１８の方法に従い、但し工程Ｉで実施例１５から
のエチルエステルを用いかつ工程■で１（−）エフェド
リンを用いて、標題化合物を得る。

実施例３９ ９−ｏ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロー１．２
，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　酸メ
チルエステル 工程± ＤＭＦＢｃｃ中の実施例３０工程■からの６．８−ジフ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
１−イル酢酸２００■の溶液に水素化ナトリウム４０■
を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪
拌し、しかる後０−クロロベンジルプロミド１８５■を
加えた。室温で一夜攪拌後、得られた混合物を水で希釈
し、エーテルで洗浄した。水層を（ＩＮ）ＨｔＪで酸性
化し、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を
プレバレーティププレート（シリカゲル）上ＣＨ（１゜
：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：　４　：　ｐで溶離する
ことにより精製し、９−ｏ−クロロベンジル−６，８−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸９８■を得た；幇ρ１９７−１９８℃ 工程■ 実施例１８工程■の方法に従い、但し工程■の酸を用い
て、標題化合物を得る。

実施例４０ ９−　（２，４−ジクロロベンジル）−６，８−ジフル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル　　メチルエステル 実施例３９の操作に従い、但し出発物質として０−クロ
ロベンジルプロミドの代わりに２．４−ジクロロベンジ
ルクロリドを用いて、標題化合物を得る。

実施例４１ ９−ｐ−メチルチオベンジル−６，８−ジフルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　
酸メチルエステル 実施例３９の操作に従い、但し出発物質として０−クロ
ロベンジルプロミドの代わりにｐ−メチルチオベンジル
クロリドを用いて、標題化合物を得る。

実施例４２ ９−ｐ−メチルスルフィニルベンジル−６，８−ジフル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル　　メチルエステル実施例３９の操作に従い、但
し出発物質として０−クロロベンジルプロミドの代わり
にｐ−メチルスルフィニルベンジルクロリドを用いて、
標題化合物を得る。

実施例４３ ９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６，８−ジフルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
イル酸　メチルエステル 工程■ テトラヒドロフラン７５ｃｃ中の実施例３０工程■から
の６．８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−１−イル酢酸４．０ｇの冷溶液（０℃）
にトルエン（０，６８４Ｍ）中ヘキサメチルジシラジド
カリウム（ＫＨＭＤＳ）溶液４６．３　ｃｃを滴下し、
１０分間攪拌した。得られた冷（０℃）溶液にテトラヒ
ドロフラン１２ｃｃ中ｐ−メチルスルホニルベンジルク
ロリド、３．７　ｇの溶液を滴下した。次いで、反応混
合物を室温で２時間攪拌した６反応部合物を水で希釈し
、エーテルで洗浄した。水層を（ＩＮ）ＨＣｌで酸性化
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチ
ル；ヘキサン（３：　７）の混合物で摩砕し、濾過シ、
９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６゜８−ジフルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
イル酢酸５．１ｇを得たＨｍｐ２１７−２１９℃ 工ＩＬ 実施例１８工程■の方法に従い、但し工程Ｉの酸を用い
て、標題化合物を得た；ｍｐｌ　６９−１７０℃ 実施例４４ （−）９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６゜８−ジ
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−１−イル酸　メチルエステル実施例１８工程■〜工程
■の方法に従い、但し実施例４３工程Ｉからの９−ｐ−
メチルスルホニルベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
２，３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸
及び１（−）エフェドリンを用いて、標題化合物を得た
；ｍｐｌ　ｌ　６−１１７℃ 実施例４５ （＋）　９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６゜８−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル酸　メチルエステル実施例１８工程■〜工
程■の方法に従い、但し実施例４３工程Ｉからの９−ｐ
−メチルスルホニルベンジル−６，８−ジフルオロ−１
，２，３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
酸及びｄ（＋）エフェドリンを用いて、標題化合物を得
る。

実施例４６ ９−ｐ−トリフルオロメチルベンジル−６，８−ジフル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル　　メチルエステル実施例３９の操作に従い、但
し出発物質とじてＯ−クロロベンジルプロミドの代わり
に、ｐ−トリフルオロメチルベンジルプロミドを用いて
、標題化合物を得る。

実施例４７ ９−ｐ−フルオロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
メチルエステル 実施例３９の操作に従い、但し出発物質として０−クロ
ロベンジルプロミドの代わりにｐ−フルオロベンジルプ
ロミドを用いて、標題化合物を得る。

実施例４８ ９−ｍ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　メ
チルエステル 実施例３９の操作に従い、但し出発物質として０−クロ
ロベンジルプロミドの代わりにｍ−クロロベンジルプロ
ミドを用いて、標題化合物を得る。

実施例４９ ９−ｐ−カルボメトキシベンジル−６，８−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル　　メチルエステル 実施例３９の操作に従い、但し出発物質として　。

０−クロロベンジルプロミドの代わりにｐ−カルボメト
キシベンジルクロリドを用いて、標題化合物を得る。

実施例５０ ９−ｐ−ジメチルカルボキサミドベンジル−６゜８−ジ
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−１−イル　　メチルエステル実施例３９の操作に従い
、但し出発物質として０−クロロベンジルプロミドの代
わりにｐ−ジメチルカルボキサミドベンジルクロリドを
用いて、標題化合物を得る。

実施例５１ ９−ｐ−アセチルベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
メチルエステル 実施例３９の操作に従い、但し出発物質としてＯ−クロ
ロベンジルプロミドの代わりにｐ−アセチルベンジルク
ロリドを用いて、標題化合物を得る。

実施例５２ ９−ｐ−ジメチルアミノスルホニルベンジル−６゜８−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル　　メチルエステル実施例３９の操作に従
い、但し出発物質として０−クロロベンジルプロミドの
代わりにｐ−ジメ。

チルアミノスルホニルベンジルクロリドを用いて、標題
化合物を得る。

実施例５３ ９−ｐ−アセトアミドベンジル−６，８−ジフルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバシー実施例３９の
操作に従い、但し出発物質として０−クロロベンジルク
ロリドの代わりにｐ−ニトロベンジルプロミドを用いて
、粗製９−ｐ−ニトロベンジル−６，８−ジフルオロ−
１，２，３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
酢酸を得た。

」■ 工程■からの粗製酸をエーテルに溶解し、ジアゾメタン
でエステル化した。反応をＴＬＣにモニターした。得ら
れた溶液を蒸発乾固し、油状残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキ
サン（１：　４）　ｔｒＡ金物で溶離して、（工程■で
用いられた６、８−ジフルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸４．１ｇから）純
粋な９−ｐ−二トロベンジル−６，８−ジフルオロ−１
，２゜３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
酸メチル４．１ｇを得た。

工程■ 酢酸エチル４０ｃｃ及びエタノール７０ｃｃ中の工程■
からのエステル４．０ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）４
００■を加え、得られた混合物をパール（Ｐａｒｒ）水
素添加装置中で９０分間水素３０ｐｓｉ（約２．１　ｋ
ｇ／ｃ＋Ｊ）下において水素添加した。反応混合物をセ
ライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上で濾過し、濾液を蒸発乾固し
、泡状物としてアミノエステル誘導体３．５ｇを得た。

工程立 テトラヒドロフラン１０ｃｃ中工程■からのアミノエス
テル誘導体５９５■及びトリエチルアミン０．３２５ｃ
ｃの溶液に塩化アセチル０．１３２ｃｃを滴下し、得ら
れた混合物を室温で３０分間攪拌した。

反応混合物を水及びエーテルで希釈した。エーテル層を
デカントし、塩水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、蒸
発乾固した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（３：　７）
混合物で摩砕し、濾過して、標題化合物６００■を得た
。

実施例５４ ９−ｐ−メチルスルホンアミドベンジル−６，８−ジフ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
１−イル　　メチルエステル実施例５３工程■の操作に
従い、但し出発物質として塩化アセチルの代わりに塩化
メタンスルホニルを用いて、標題生成物を得た。

実施例５５ ９−ｐ−メチルウレイドベンジル−６，８−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル　　メチルエステル テトラヒドロフラン１０ｃｃ中の実施例５３工程■から
のアミノエステル誘導体５３８■の溶液にメチルイソシ
アネート０．３ｃｃを加え、得られた溶液を一夜攪拌し
た。反応混合物を水及びエーテルで希釈した。エーテル
層をデカントし、塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯａで乾燥し
、蒸発乾固して、標題化合物を得た。

実施例５６ ９−ｐ−メトキシベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　　
メチルエステル 実施例３９の操作に従い、但し出発物質として０−クロ
ロベンジルプロミドの代わりにｐ−メトキシベンジルク
ロリドを用いて、標題化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、９−ｏ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
   酸メチルエステル； ９−（２，４−ジクロロベンジル）−６， ８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
   ゾール−１−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−メチルチオベンジル−６，８−ジ フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
   −１−イル酢酸メチルエステル；９−ｐ−メチルスルフ
   ィニルベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸メチルエス
   テル； ９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６， ８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
   ゾール−１−イル酢酸メチルエステル； （−）９−ｐ−メチルスルホニルベンジル −６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   カルバゾール−１−イル酢酸メチルエステル； （−）９−ｐ−メチルスルホニルベンジル −６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   カルバゾール−１−イル酢酸メチルエステル； （＋）９−ｐ−メチルスルホニルベンジル −６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   カルバゾール−１−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−トリフルオロメチルベンジル−６，８−ジフル
   オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
   −イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−フルオロベンジル−６，８−ジフ ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
   １−イル酢酸メチルエステル； ９−ｍ−クロロベンジル−６，８−ジフル オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
   −イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−カルボメトキシベンジル−６，８ −ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
   ール−１−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−ジメチルカルボキサミドベンジル −６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   カルバゾール−１−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−アセチルベンジル−６，８−ジフ ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
   １−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−ジメチルアミノスルホニルベンジ ル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロカルバゾール−１−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−アセトアミドベンジル−６，８− ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
   ル−１−イル酢酸メチルエステル；９−ｐ−メチルスル
   ホンアミドベンジル− ６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカ
   ルバゾール−１−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−メチルウレイドベンジル−６，８ −ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
   ール−１−イル酢酸メチルエステル； ９−ｐ−メトキシベンジル−６，８−ジフ ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
   １−イル酢酸メチルエステル である化合物。 ２、純粋な光学異性体である、請求項１記載の化合物。 ３、（＋）異性体である、請求項２記載の化合物。 ４、（−）異性体である、請求項２記載の化合物。 ５、哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与す
   ることからなる、哺乳動物におけるロイコトリエン合成
   阻害方法。 ６、哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与す
   ることからなる、哺乳動物におけるプロスタグランジン
   類拮抗方法。 ７、プロスタグランジン類がトロンボキサン類である、
   請求項６記載の方法。 ８、請求項１記載の化合物並びに非ステロイド系抗炎症
   剤；末梢性鎮痛剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ロイ
   コトリエン拮抗剤；ロイコトリエン生合成阻害剤；Ｈ＿
   １レセプター拮抗剤；Ｈ＿２レセプター拮抗剤；プロス
   タグランジン拮抗剤；ＡＣＥ阻害剤；トロンボキサンシ
   ンテターゼ阻害剤；又はセロトニン拮抗剤からなる群よ
   り選択される第二活性成分の有効量を含有している医薬
   組成物。 ９、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である、請
   求項８記載の医薬組成物。 １０、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   、請求項９記載の医薬組成物。