JPH01168676A - ベンゾヘテラゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ロイコトリエン類及びそれらの生物学的活性、特に様々
な疾患状態及び炎症におけるそれらの役割については既
に開示済である。例えば、参考のため本明細書に組込ま
れる米国特許節４，６８３，３２５号（１９８７年７月
２８日）明細書参照。 数種の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてロイコト
リエン類の作用に拮抗する能力を示す。 例えば、英国特許第２，０５８，７８５号及び第２，０
９４，３０１号明細書；並びに欧州特許第５６，１７２
号、第６１，８００号及び第６８．７３９号明細書参照
。 欧州特許第１１０，４０５号（１９８４年６月１３日）
明細書は抗炎症及び抗アレルギー性置換ベンゼン類につ
いて記載しており、これらはロイコトリエン阻害剤、即
ち５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であることが開示
されている。 本発明は、ロイコトリエン及び５Ｒ３−Ａ拮抗剤又はロ
イコトリエン類生合成の阻害剤としての活性を有する化
合物、それらの製造方法、それらの製造に際して有用な
中間体、並びに哺乳動物（特に、ヒト）においてこれら
の化合物を用いるための方法及び薬学処方剤に関する。 ロイコトリエン拮抗剤又は生合成阻害剤としてのそれら
の活性のために、本発明の化合物は抗喘息、抗アレルギ
ー及び抗炎症剤として有用であり、しかもアレルギー性
鼻炎及び慢性気管支炎の治療に際して並びに乾官及びア
トピー性湿疹のような皮膚疾患の改善のためにも有用で
ある。これらの化合物は、例えば結果的にアンギナ等に
なる作用のような心血管系及び血管系におけるロイコト
リエン類の病理作用に拮抗又はそれを阻害するうえでも
有用である。本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎を
はじめとする眼の炎症及びアレルギー疾患の治療に際し
ても有用である。本化合物は細胞保護剤としても有用で
ある。 したがって、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん
性食道炎；炎症性腸疾患；エタノール起因性出血性びら
ん；肝虚血；肝臓；膵臓、腎臓又は心筋組織の毒性剤起
因性障害又は壊死；ＣＣｊ！ａ及びＤ−ガラクトサミン
のような肝毒性剤に起因する肝実質組織障害：虚血性腎
不全；病囚性肝障害；胆汁酸塩起因性膵又は胃障害；外
傷性又はストレス性細胞障害；並びにグリセロール起因
性腎不全のような哺乳動物（特に、ヒト）疾患状態を治
療又は予防するためにも用いることができる。 本発明の化合物は、下記式■によって最もよく理解され
る： Ｒ’ ■ 〔上記式中： Ｒ１はＨ１ハロゲン、Ｃｌ　　Ｃａアルキル、Ｃ２−Ｃ
日アルケニル、Ｃ，−Ｃ日アルキニル、−Ｃｈ、−５Ｒ
”、−５（０）Ｒ”　、−５（０）ｚＲ”、−ＮＲ３Ｒ
’、−ＯＲ３、−ＣＯＯＲ”、−（Ｃ＝０）Ｒ’、−Ｃ
（ＯＨ）Ｒ’Ｒ″、−ＣＮ　、−ＮＯ□、−Ｎ１、置換
もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル
、置換もしくは非置換２−フェネチル又は置換もしくは
非置換ピリジルである；Ｒ２はＣｌ　　Ｃｓアルキル、
Ｃｔ　　０ｇアルケニル、Ｃ，−Ｃｓアルキニル、−Ｃ
Ｆ２、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置
換ベンジル又は置換もしくは非置換２−フェネチルであ
る； Ｒ３はＨ又はＲ２である； Ｒ４はＨ１ハロゲン、−ＮＯ，、−ＣＮ　、−ＯＲ’、
−ＳＲ’、−ＮＲ３Ｒ’又はＣｌ−Ｃｓアルキルである
；ＣＲ″Ｒ’は天然アミノ酸基であってもよい；Ｒ５は
Ｈ，ハロゲン、−ＮＯ□、−Ｎ３、−ＣＮ　、　−５Ｒ
”、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、Ｃｌ−Ｃｅアルキル又は
−（Ｃ，０）Ｒ’である； Ｒ６は−（ＣＨｚ）−Ｃ（Ｒ’Ｒ’）　−（ＣＩり−Ｒ
’又は−ＣＢＩＣＯＮＲ”Ｒ”である； Ｒ７はＨ又はＣｌＣ４アルキルである；ＲａはＡ）核炭
素原子３〜１２及びＮＳＳもしくは０から選択される核
へテロ原子１もしくは２を有しかつヘテロ環基中の各層
が５もしくは６原子から形成されている一環式もしくは
二環式へテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ’である； Ｒ９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水素
基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１以
下を有する一環式カルボン酸のアシル基である； ＲＩｏは−ＳＲ”　、−ＯＲ”　又は−ＮＲ”Ｒ””ｉ
？ある；Ｒ目はＣｌ　　Ｃｂアルキル、−（Ｃ・Ｑ）Ｒ
Ｉ４、非置換フェニル又は非置換ベンジルである； Ｒ１ｆｆ１はＨ，Ｒ１１であるか、又は同一のＮと結合
した２つのＲＩＩ基はＯ，ＳもしくはＮから選択される
ヘテロ原子２以下を有する五もしくは六員環を形成して
いてもよい； ＲＩＩはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃｘ　　Ｃｓアルケニル
、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＣＦ、、又は非置換のフェ
ニル、ベンジルもしくは２−フェネチルである；Ｒ′４
はＨ又はＲＩ″である； ＲＩＳはＲ３又はハロゲンである； Ｒ１１１はＮ１虐−Ｃ４アルキル又はＯＨである；ｍ及
びｍ′は各々独立してＯ乃至８である；ｎ及びｎ′は各
々独立してＯ又は１である；ｐ及びｐ′は各々独立して
Ｏ乃至８である；ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、ＸＺが０．５
ＳＳ（０）又は５（０）ｚである場合に、１乃至１０で
ある； ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、Ｘ２がｃ＋ｐＲＩ＆である場合
に、０乃至１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ３が０、Ｓ、５（０）又は５（
０）ｚである場合に、１乃至１０である；ｍ′＋ｎ′＋
ｐ′は、Ｘ３がＣＲ３Ｒ１＆である場合に、０乃至１０
である； ｒは、ＺｌがＨＥＴ（−Ｒ’、−Ｒ５）である場合に、
Ｏ又は１である； ｒは、Ｚｌが−ＣＯＮＲ３である場合に、１である；ｒ
′は、Ｚ２がＨＥＴ（−Ｒ″、−Ｒ’）である場合に、
０又は１である； ｒ′は、Ｚ２がＣ０ＮＲ３テある場合に、１である；Ｓ
は０乃至３である； Ｑｌ及びＣ２は各々独立して−ＣＯＯＲ’、テトラゾー
ル、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ５（０）Ｊ”　、−ＣＮ
　、　−ＣＯＮＲ”Ｒ”、−ＣＩＩ　０ｌ−ＣＨｚＯＨ
ｌ−ＣＯ（ＪＩｔＯＨ，−ＮＲ５（０）ｚＲＩ３である
；あるいは、Ｑｌ又はＣ２がＣ０ＯＨでかつＲ４が−Ｑ
ｔｌ　、−ＳＨ又は−ＮＨＲ″である場合に、Ｑｌ又は
Ｃ２及びＲ４とそれらが結合している炭素とは脱水によ
ってヘテロ環を形成していてもよい；ＷはＯＳＳ又はＮ
Ｒ’である； ＸｌはＯ，Ｓ、−５（０）−１−５（０）ｚ−、−Ｎ’
Ｒ３又は−ＣＲ’Ｒ’−である； Ｘ２及びＸ３は各々独立して０．　Ｓ、　５（０）、５
（０）ｚ、又はｃＲ３ＲＩ６である； Ｘ４はＮＲ３、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＲ’・ＣＲ３−、−Ｃｉｉ２Ｃ−１−ＣＲ’Ｒ
’−Ｘ’−１−Ｘ’　−ＣＲ３Ｒ’−ｚｌ及びＺ２は各
々独立して−ＣＯＮＲ’−又は−ＩＩＥＴ（−Ｒ３，−
Ｒ’）−である：である〕。本発明の化合物にはその薬
学上許容される塩も含まれる。 アルキル、アルケニル及びアルキニルとは、直鎖、分岐
鎖及び環状構造並びにそれらの組合せを含めた意味であ
る。 本明細書で用いられている“アルキル”という語は“低
級アルキル”を含み、炭素原子２０以下の炭素フラグメ
ントまで拡張される。アルキル基の例としては、オクチ
ル、ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ヘンタデシル、アイコシル、
３，７−エチル−２，２−メチルー４−プロピルノニル
、シクロドデシル、アダマンチル等がある。 本明細書で用いられている“低級アルキル”という語は
、炭素原子１〜７のアルキル基を含む。 低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロ
ピルメチル等がある。 アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへ
キセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル
−２−ブテニル等がある。 本明細書で用いられている“アルコキシ”という語は、
直鎖、分岐鎖又は環状配置のいずれかの炭素原子１〜３
のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シク
ロプロピルオキシ等がある。 置換されたフェニル、ベンジル、２−フェネチル及びピ
リジルは、Ｃ，Ｉ　　Ｃ＆アルキル、ＲＩＧ、ＮＯ□、
５ＣＦ３、−ＣＯＲ７、−ＣＯＲ１０、ＣＮ、ハロゲン
及びＣＦ３から選択される置換基１又は２個を芳香族環
上に有している。 ハロゲンとしては、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ及びＩを含む。 Ｑのプロドラッグエステル類（即ち、Ｑ　＝　−ＣＯＯ
Ｒ’の場合）とは、サージら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー、第２１巻、第８号、第７４６
−７５３頁、１９７８年（Ｓａａｒｉ　ｅｔ　ａｌ、。 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｙ＋　２１　、Ｎａ８．７４６−７５３（１９７
Ｂ）　）　、サカモトら、ケミカル・アンド・ファーマ
キューティカル・プレチン、第３２巻、第６号、第２２
４１−２２４８頁、１９８４年（Ｓａｋａｍｏｔｏ　ｅ
ｔ　ａｌ、＋　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ、　３２、Ｎ１１
６．２２４１−２２４８（１９８４）　）及びバンドガ
ード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー、第３０巻、第３号、第４５
１−４５４．１９８７年に記載されているようなエステ
ル類を含めた意味である。 Ｑ、Ｒ’及びそれらが結合している炭素が環を形成して
いる場合、このようにして形成される環としてはラクト
ン類、ラクタム類及びチオラクトン類がある。 具体的分子中におけるいずれの置換基（例えば、Ｒ１，
Ｒ２、ｍ、Ｑ、Ｘ等）の定義も分子中の他の箇所におけ
るその定義から独立しているものと理解されたい。例え
ば、−ＮＲ’Ｒ３は−ＮＨＩＩ、−ＮＩＩＣＨ，、−Ｎ
ＩＩＣａｌ（ｓ等を表わす。 ２つのＲＩ！基がＮを介して結合している場合に形成さ
れるヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピ
ペラジンを含む。 天然アミノ酸、即ちＣＲ’Ｒ’である場合のその基とし
ては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アル
ギニン、システィン、グルタミン酸、グルタミン、グリ
シン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、
メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、ス
レオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを含む
。 本明細書で記載されている化合物の一部は１以上の不斉
中心を有しており、その結果ジアステレオマー及び光学
異性体を生じることがある。本発明は、このようなジア
ステレオマー並びにそれらのラセミ体及び分割された光
学活性体を包含している。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異
性体は常法を用いて分割される。 本明細書で記載されている化合物の一部はオレフィン性
二重結合を有しており、他に異なる記載のない限りＥ及
びＺ双方の幾何異性体を含めた意味である。 好ましい式Ｉの化合物は、下記化合物：（Ｒ’はＨ１ハ
ロゲン、Ｃｔ　　Ｃａアルキル、−ＣＦ２、−ＳＲ”、
−５（０）Ｒ”　、−５（０）２Ｒ”、　−０Ｒ３又は
−ＣＮ　テある； ＲｔはＣ，−Ｃ，アルキル又は−ＣＦ３である；Ｒ３は
Ｈ又はＲ２である； Ｒ４はＨ，−ＯＲ’、−ＳＲ’、ＮＲ３Ｒ”又はＣｔ　
　Ｃｓアルキルである； ＣＲ３Ｒ’は天然アミノ酸基であってもよい；Ｒ５はＨ
、ハロゲン、−ＣＮ　、　−ＳＲ”、−ＯＲ”、Ｃ１−
Ｃａアルキル又は−（Ｃ＝０）Ｒ’である；Ｒ６は−（
ＣＨｚ）−Ｃ（Ｒ’Ｒ’）　−（Ｃｆｌｚ）−Ｒ’又は
−ＣＨｚＣＯＮＲ”Ｒ”である； Ｒ７はＨ又はＣｔ　　Ｃａアルキルである；Ｒ８はＡ）
核炭素原子３〜１２及びＮＳＳもしくは０から選択され
る核へテロ原子１もしくは２を有しかつヘテロ環基中の
各項が５もしくは６原子から形成されている一環式もし
くは二環式へテロ環基、又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ９である； Ｒ９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水素
基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１以
下を有する一環式カルボン酸のアシル基である； Ｒ”バーＳＲ”　、−ＯＲ”　又バーＮＲＩ２Ｒ”？’
アル；Ｒ１はＣ，−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｑ）Ｒｚ、
非置換フェニル又は非置換ベンジルである； Ｒ１２はＨＳＲｌｌであるか、又は同一のＮと結合した
２つのＲＩＺ基はＯ，ＳもしくはＮから選択されるヘテ
ロ原子２以下を有する五もしくは六員環を形成していて
もよい； ＲＩ３はＣ，−ＣＢアルキル、−ＣＦ３、又は非置換の
フェニル、ベンジルもしくは２−フェネチルである；Ｒ
Ｉ４はＨ又はＲＩ３である； ＲＩ５はＲ３又はハロゲンである； ＲＩ６はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＯＨである；ｍ及
びｍ′は各々独立してＯ乃至４である；ｎ及びｎ′は各
々独立して０又は１である：ｐ及びｐ′は各々独立して
０乃至４である；ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ２が０又はＳである
場合に、１乃至１０である； ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは、Ｘ２がＣＲｎＲ１６である場合
に、０乃至１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ３が０又はＳである場合に、１
乃至ｌＯである； ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は、ｘ３がＣＲｎＲ１６である場合に
、０乃至１０である； ｒは、ｚｌがＨＥＴ（−Ｒ３，−Ｒ’）である場合に、
０又は１である； ｒは、Ｚｌが−ＣＯＮＲ３である場合に、１である；ｒ
′は、Ｚ２がＨＥＴ（−Ｒ３，−Ｒ’）である場合に、
０又は１である； ｒ′は、Ｚ２がＣ０ＮＲ３である場合に、１である；Ｓ
は０乃至３である； Ｑｌ及びＱＺは各々独立して−ＣＯＯＲ’、テトラゾー
ル、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＨＳ（０）２Ｒ”　、−Ｃ
ＯＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＨＳ　（０）　ｚＲ’　３であ
る；あるいは、Ｑｌ又はＱＺがＣ００Ｉ＋でかつＲ４が
−ＯＨ、−５１１又は−ＮＩＩＲ３である場合に、Ｑｌ
又はＱＺ及びＲ４とそれらが結合している炭素とは脱水
によってヘテロ環を形成していてもよい； ＷはＯｌＳ又はＮＨである； ＸｌはＯ，Ｓ、Ｎｌｌ、−ＮＲ３又は−ＣＲ３Ｒ３−テ
ある；Ｘ２及びＸ３は各々独立してＯ，Ｓ又はＣＲｎＲ
１６である； Ｘ４はＮＲ’　、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＲ３＝ＣＲ′Ｉ−、−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＲ３Ｒ’
−Ｘ’−１又は−Ｘ’−ＣＲ’Ｒ３４’ある； ｚｌ及びＺ２は各々独立して−ＣＯＮＲ３−又は−ＨＥ
Ｔ（−Ｒ’、−Ｒ’）−である；である〕及びその薬学
上許容される塩である。 以下の治療方法に関する説明において、式ｌの化合物と
いうときは薬学上許容される塩とラクトン、ラクタム及
びチオラクトン体とを含めた意味であると理解されたい
。 式■の化合物は、５Ｒ３−Ａ、特にロイコトリエンＤ４
の拮抗剤として活性である。これらの化合物はロイコト
リエン生合成に関して若干阻害活性も有しているが、主
として拮抗剤として治療上重要である。式■の化合物の
活性は、当業界で公知の方法によって検出されかつ評価
される。例えば、カジン（Ｋａｄｉｎ）の米国特許第４
．２９６．１２９号明細書参照。 ロイコトリエン類の作用に拮抗しかつロイコトリエン類
の生合成を阻害する式Ｉの化合物の能力は、ヒトにおい
てロイコトリエン類により誘起される症状を阻害するう
えで、それらを有用なものにしている。したがって、本
化合物は、ロイコトリエン類が例えば皮膚障害、アレル
ギー性鼻炎及び気道閉塞症の原因ファクターであるよう
な疾、０状態の予防及び治療に際して価値がある。本化
合物は、アレルギー性気管支喘息の予防及び治療に際し
て特に価値がある。それらは眼炎症疾患の治療に際して
も有効である。 化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はインド
メクシンの潰瘍誘発作用のような強刺激物質の毒性作用
に対する胃腸粘膜の耐性増加について調べることにより
、動物及びヒトの双方において観察される。胃腸管にお
いて表面ステロイド系抗炎症剤お作用を軽減させること
に加え、動物研究では、細胞保護化合物が強酸、強塩基
、エタノール、高張塩溶液等の経口投与によって誘起さ
れる胃障害を予防しうろことを示している。 ２種のアッセイは細胞保護能を調べるために利用される
。これらのアッセイは（Ａ）エタノール起因性障害アッ
セイ及び（Ｂ）インドメタシン起因性潰瘍アッセイであ
って、米国特許第４，６８３，３２５号（１９８７年７
月２８日）明細書に記載されている。 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗作用は、下記アッ
セイを用いて評価された。 ロイコトリエンＤ４及び他の媒介物質の士　　のｉ　　
モルモットロ　言、″ ■則： 頭部殴打により殺し放血された３００〜５００ｇの雄性
ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）系モルモット〔チャール
ズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）、米国〕か
ら回腸部分を取出した。末端回腸を切除し、加温タイロ
ード（Ｔｙｒｏｄｅ）溶液で洗浄し、しかる後各々約１
．５〜２．　Ｏａｍのセグメントに分割した。次いで、
回腸の各セグメントを、次の組成（ｍＭ）　　：　Ｎａ
Ｃ１１３７、Ｋ（Ｊ　２．７、Ｍｇ５Ｏａ　　’　７Ｈ
ｚＯＯ，８、ＣａＣ１ｚ１、８　、ＮａＨｚＰＯａ　０
．４２、ＮａＨＣＯ＋　　１１．９、デキストロース５
．６からなるタイロード溶液１０ｍｊ！が入った２０ｍ
１臓器浴中１ｇの張力下で固定した。 浴溶液に９５％０２及び５％ＣＯ，をｍ続的に導入し、
浴温３７℃に維持した。β−アドレナリン作作動レセプ
ター遮断剤チモロール（０，５μｇ　７ｍ　１　）及び
抗ムスカリン剤アトロピン（１，０μＭ）がタイロード
溶液中に存在していた。等損性張力変化は、ベックマン
・タイプＲ・グイノブラフ（ＢｅｃｋｍａｎＴｙｐｅ　
ＲＤｙｎｏｇｒａｐｈ）に接続されたグラス（Ｇｒａｓ
ｓ）ＦＴ０３力変換トランスデユーサ−〔グラス・イン
スツルメント社（Ｇｒａｓｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　
Ｇ、）％フィンシー（Ｑｕｉｎｃｙ）　、マサチューセ
ッツ〕を用いて記録した。ベックマン・グイノブラフの
すべてのチャンネルからの出力（アナログ）シグナルを
デジタルシグナルに変換した（ＤＬ−１２データ・ロガ
ー（ＤＬ−１２Ｄａｔｅ　Ｌｏｇｇｅｒ）、バキシコ・
エレクトロニクス（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ
ｓ））　ｏ続いて、これらのシグナルを記憶及びその後
の分析のためにＩ　ＢＭ−ＸＴコンピューターに供給し
た〔バキシコ・エレクトロニクス・カスタム・ソフトウ
ェア（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ　Ｃｕｓｔ
ｏｍ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ））　ｏ組織を洗浄するために
、浴溶液をタイマー制御電磁弁によって自動的に吸引し
かつ一定容’ｌ（１０ｍｊ２）の新鮮溶液で置換えた。 茄ｈ」ｕ

【狭： 組織が安定化した後、一定の応答が得られるまで（最小
応答回数４）４．５分間毎に（１分間接触、３０秒間洗
浄、３分間残余）標準的用量のＬＴＤ４０、３ｎｇ／ｍ
ｎ　（１００μＩりを浴中に繰返し加えた。ＬＴＤ、の
添加は２つの４チヤンネルバーバード・アパレイタス・
シリンジ・ポンプ（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ
　Ｓｙｒｉｎｇｅ　Ｐｕｍｐ）で自動的に行われたが、
その装置は４．５分間毎にすべての組織に拮抗剤１００
、ｃ／！　（最終浴濃度０．３　ｎｇ／ｍ　ｌ　）も同
時に放出した。ＬＴＤ、の各添加後、基準張力が再確立
されるまで組織をタイロイド溶液で洗浄した。 一定の応答が得られた後、組織を用いて化合物をスクリ
ーニングした。 通常、試験化合物１０■／ｍβの溶液１０．ｃｌをＬＴ
Ｄ４添加の３０秒前に浴中に加えた。化合物及びＬ　Ｔ
　Ｄ　ａを最大張力が生じるまで（１分間）組織と接触
させ、しかる後組織を基準ラインが再確立されるまで繰
返し洗浄した。直前のコントロール応答性と比較した阻
害率を試験化合物の冬用量毎にＩ　ＢＭ−ＸＴで算出し
た（バキシコ・エレクトロニクス・カスタム・ソフトウ
ェア）。化合物が活性である場合（阻害率５０％以上）
、試験は阻害率が５０％以下となるまで１０倍連続希釈
（１０ｔｏｌｄ　ｃｅｒｉａｌ　ｄｉｌｕｔｉｏｎｓ）
により行った。但し応答性が２０％未満まで阻害された
場合には、組織を直ちに他の化合物を評価するた・めに
用いた。 応答性が２０％より大きく阻害された場合には、一定の
応答性が再確立されるまでＬ　Ｔ　Ｄ　４単独の添加を
繰返した。 活性化合物の特異性を調べるために、それらを前記と同
様のプロトコール（０，５分間接触、３０秒間洗浄及び
２分間残余）に従い標準的用量のヒスタミン（５Ｏａｇ
／ｍｆ）で誘導される収縮に対して試験した。 ■１旦り猪金二 Ｌ　Ｔ　Ｄ　ａ結合に関する試験結果はＳ、Ｓ、ポンプ
及びＲ，Ｎ、デヘブン、プロシーディング・ナショナル
・アカデミ−・オブ・サイエンスＵＳＡ。 第８０巻、第７４１５−７４１９頁、１９８３年（Ｓ、
　　５．ｐ□ｎｇＢｎｄ　Ｒ，Ｎ、　　ＤｅＨａｖｅｎ
、　　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　
　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　ＵＳＡ＋　
　８０＋　　７４１５−７４１９（１９８３）　）の方
法によって調べられた。 式■の化合物を、それらの哺乳動物ロイコトリエン生合
成阻害活性について調べるため、下記アッセイに従い試
験した。 −・　ト　　　　ノ　　（ＰＭＮ）白　ｂア・セイエー
テル麻酔下のラットにカゼイン酸ナトリウム（本釣５０
ｍＡ中６グラム）の懸濁液８ｍｍ＋を（ｉ、ｐ、）注射
する。１５〜２４時間後、ラットを（ＣＯ２で）殺し、
腹腔から緩衝液（ＮａＯＨでｐ）１７．４に調整された
３０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ含有イーグルＭＥＭ）２０ｍｌ
での洗浄によって細胞を回収する。細胞を塊状化しく３
５０Ｘｇ、５分間）、激しく振盪しながら緩衝液中で懸
濁化し、レンズ紙で濾過し、再遠心分離し、最後に１０
細胞／　ｍ　１の濃度で緩衝液に懸濁化させる。ＰＭＮ
懸濁液の一部５００μｌ及び試験化合物を３７℃で２分
間ブレインキュベートし、しかる後１０μＭＡ−２３１
８７を加える。懸濁液を更に４分間攪拌し、しかる後そ
の一部を３７℃で第二のＰＭＮ部分５００μｌに加える
ことによってＬ　Ｔ　Ｂ　ａ含量についてバイオアッセ
イする。最初のインキュベーションで生じたＬＴＢ４は
第二ＰＭＮの凝集を引き起こすが、これを光透過率の変
化として測定する。アッセイ量は、未処理コントロール
の場合に最大に近い透過変化率（通常−７０％）を示す
ように選択される。Ｌ　Ｔ　Ｂ　ａ生成の阻害率は、サ
ンプルの透過変化率対無化合物コントロールの透過変化
率の比率から計算される。 下記アッセイは、ロイコトリエン拮抗剤又はロイコトリ
エン生合成阻害剤のいずれかであるか、あるいはこれら
２つの性質を双方有する化合物について評価するために
用いることができる。 、チャレンジ“インド　ロ”ア・・セイ体重３００〜３
５０ｇの雄性モルモットを、卵白アルブミン〔オボアル
ブミン、等級■、ジクマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　）　０．４　ｍｇ含有懸濁
液０．５＋＋ｌ及び塩水１９．６＋＋１１中水酸化アル
ミニウム４．０ｇを（腹腔内）注射することによって感
作する。２週間かけて感作を生じさせる。 ３匹の感作モルモットを失神させて殺した。気管を取出
し、付着組織を取除き、筋肉付着部位の正反対側の軟膏
！ｌＪＩ織を介して切断することにより縦方向に分割す
る。次いで各切開気管を二つ回毎の軟骨間で横に切開す
る。４つの切断部分を端から端まで７号絹糸で連続的に
互いに結びつけて、気管筋肉がすべて同一の垂直面上に
位置するようにさせる。したがって、各類は、３匹の異
なる動物の組織からなっている。 次いで、こうして形成された鎖を３７℃で９５％０□及
び５％ＣＯ，Ｚ人された修正タレブスーヘンゼライト（
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液（下記組成グ
ラム／リットル（ｍＭ）の修正タレブス溶液：ＮａＣ７
！−６，８７（１２０）　；グルコース−２，１（１１
）　；　ＮａＨＣＯ３−２，１（２５）ｓＫＣｌ−０，
３２（４，７２）　　；　　ＣａＣ／ｚ−０，２８（２
，５）；ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０−０，１１（０，５）　
；　ＫＨ２ＰＯ４−０，１６（１，２）　；浴溶液の９
１１＝７．３５±０．０５）　　１０ｍｌ含有の２０ｍ
ｊ２臓器浴中において張力１ｇ下で（各端部の絹紡糸に
より）吊下げる。メピラミン（７Ｘ　１０−６Ｍ）、ア
トロピン（Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍ）及びインドメタシン（
１，４Ｘ　１０−’Ｍ）を緩衝液に加えて、放出された
ヒスタミン、アセチルコリン及びシクロオキシゲナーゼ
生成物に対する応答を遮断する応答性を記録するために
、気管鎖の一端をベックマンタイプＲダイノグラフと接
続したグールドースタックム（Ｇｏｕｌｄ−Ｓｔａｔｈ
ａｍ）　Ｕ　Ｃ−２カ変換トランスデユーサ−に結合さ
せる。調製物を１時間平衡化させ、その間組織を６分間
毎に自動的に洗浄する（置換容量１０ｎｌ）。 平衡化後、組織をメタコリン（１０μｇ／ｍｆｆ１）で
処理し、洗浄し、基準ラインまで戻す。組織を次の用量
のメタコリンで再処理し、洗浄し、基準ラインまで戻し
、更に１時間洗浄する。 ２つの鎖をコントロールとして用いる。これらを平衡収
縮率５０〜８０％のメタコリン応答性を誘導するために
十分な卵白アルブミン濃度中でインキュベートする。 各試験化合物を卵白アルブミンによる組織チャレンジの
２０分前に（最終浴濃度１０μｇ／ｍｌで加える。 チャレンジされた組織の応答性は、メタコリン最大値の
パーセンテージとして表わされる。次いで各化合物の阻
害率を計算する。１０μｇ／ｍ１ｌ（最終濃度）で５０
％以上卵白アルブミン応答性を阻害する化合物は、更に
低濃度で再試験される。 −一・・　ドア・セイ ラットは喘息ラットの近交系から入手する。雌性（１９
０〜２５０　ｇ）及び雄性（２６０〜４００ｇ）双方の
ラットが用いられる。 等級■の結晶化されかつ凍結乾燥された卵白アルブミン
（ＥＡ）は、セントルイスのシグマ・ケミカル社から得
る。水酸化アルミニウムは、シカゴのレギス・ケミカル
社（Ｒｅｇｉｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）
から得る。重マレイン酸メチルセルギドはバーゼル（Ｂ
ａｓｅｌ）のサンド社（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｅｄ、）から
供給されている。 チャレンジ及び続いて呼吸記録を内部寸法１０×６×４
インチ（約２５Ｘ１５Ｘ１０Ｃ１１）の透明プラスチッ
ク製ボックス内で行なう。ボックスの最上部は取外し可
能であり、使用時にそれは４つのクランプで適所が強固
に固定され、気密シールが軟質ゴム製ガスケットで保持
されている。室の各端部の中央からデビルビス（Ｄｅｖ
ｉｌｂｉｓｓ）ネブライザー（４０号）が気密シールを
介して挿入されており、ボックスの各端部は出口も有し
ている。 フライシュ（Ｆｌｅｉｓｈ）　　００００号呼吸タコグ
ラフをボックスの一端に挿入し、グラス容量圧力変換器
（ＰＴ５−Ａ）に結合し、しかる後これを適切なカフプ
ラーでベックマンタイプＲダイノグラフに接続する。抗
原をエアゾール散布する間、出口を開け、呼吸タコグラ
フを室から取出す。出口を閉じ、呼吸タコグラフ及び室
を呼吸パターンの記録中接続しておく。チャレンジ用に
、塩水中抗原の３％溶液２ｍ１ｌを各ネブライザーに充
填し、１０ｐｓｉ（約０．７に＋ｒ／ａｍ９８リットル
／ｗｉｎの流速で操作される小型ボッター（Ｐｏｔｔｅ
ｒ）隔膜ポンプからエアゾールを空気で放出させる。 ラットに塩水中ＥＡＩ■及び水酸化アルミニウム２００
■含有懸濁液１＋１を（皮下）注射することにより感作
する。それらを感作後１２と１４日の間に用いる。応答
のセロトニン成分を除くために、エアゾールチャレンジ
の５分前ラットをメチセルギド３．０μｇ／ｋｇで静注
により前処理する。 次いで、ラットを正確に１分間塩水中ＥＡ３％エアゾー
ルにさらし、しかる後それらの呼吸特性を更に３０分間
記録する。呼吸困難継続時間を呼吸記録から調べる。 化合物は通常、チャレンジの１〜４時間前に経口で又は
チャレンジの２分間前に静注で投与される。それらは塩
水もしくは１％メトセルに溶解されるか、又は１％メト
セルに懸濁される。注射容量は１＋＋ｌ／ｋｇ（静注）
又は１０ｍ１／ｋｇ（経口）である。経口処理前に、ラ
ットを一夜絶食させる。 それらの活性は、ビヒクル処理コントロール群と比べて
呼吸困難症状時間を短縮しうるそれらの能力に関して調
べられる。通常、化合物は一連の用量で評価され、かつ
ＥＤＳ。値が調べられる。これは発症時間を５０％阻害
するときの用量（■／ｋｇ）として定義される。 式Ｉの化合物の予防又は治療用量は、勿論治療すべき症
状の程度、具体的な式Ｉの化合物及びその投与経路に応
じて変動する。個々の患者の年令、体重及び応答性に応
じても変動する。一般に、抗喘息、抗アレルギーもしく
は抗炎症用及び細胞保護以外の一般的用途の場合の一日
量範囲は、１回又は分割された用量で、約０．００１〜
約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１
〜約１０■／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１■／ｋｇ
の範囲内である。他方、一部のケースにおいては、これ
らの制限外の投与量を用いることも必要であろう。 細胞保護剤として用いられる式Ｉの化合物の的確な量は
、特にそれが障害細胞を治癒させるためか又は将来の障
害を避けるために投与されるのか、障害細胞の種類（例
えば、胃腸潰瘍形成、ネフローゼ壊死）及び原因物質の
種類に依存している。 将来の障害を避ける場合の式■の化合物の用法例は、こ
れがなければかかる障害を引き起こすかもしれない非ス
テロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、インドメ
タシン）と式Ｉの化合物との同時投与である。かかる用
法の場合、式■の化合物はＮ５ＡＩ　Ｄ投与の３０分間
前から３０分間後までの間に投与される。好ましくは、
それはＮ５ＡＩＤの前に又は同時に（例えば、組合せ用
量形で）投与される。 哺乳動物、特にヒトにおいて細胞保護を誘導するための
弐Ｉの化合物の有効−日量レベルは、通常約０．１〜約
１００■／ｋｇ、好ましくは約１〜約１００■／　ｋｇ
の範囲である。用量は１回で又は個個に分割された量で
投与される。 本発明の薬学組成物は活性成分として式Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩を含有しているが、薬学上許容
される担体及び場合により他の治療成分を含有していて
もよい。“薬学上許容される塩”という語は、無機塩基
又は酸及び有機塩基又は酸を含む薬学上許容される無毒
性塩基又は酸か製造される塩を意味する。 無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、ア
ンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウ
ム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛の塩等がある。特に好ましくは
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム
及びナトリウムの塩である。薬学上許容される有機無毒
性塩基から誘導される塩としては、天然置換アミン、環
状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む一級、二級、
三級アミン及び置換アミンの塩、例えばアルギニン、ベ
タイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノ
エタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、
Ｎ−エチルピペリジン、グリカミン、グルコサミン、ヒ
スチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン
、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、ポリアミン樹脂、プロ力イン、プリン類、テオブ
ロミン、トリチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トロメタミン等の塩がある。 本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は無機及び
有機酸を含む薬学上許容される無毒性酸から製造される
。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息
香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素
塩、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ
酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及
びｐ−トルエンスルホン酸等がある。特に好ましくは、
臭化水素酸、塩酸、リン酸及び硫酸である。 組成物としては経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋
肉内及び静脈内を含む）、経口（経眼）、経膣（経鼻又
は経口腔吸入）又は経鼻投与に適した組成物があるが、
但しいずれの所定のケースにおいても最も適切な経路は
治療すべき症状の種類及び程度と活性成分の種類とに依
存している。それらは単位投薬形として供与されること
が都合よく、製薬業界で周知のいずれかの方法によって
製造される。 投薬形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶
液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等がある。 静脈内投与用の組成物が用いられる場合において、抗喘
息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式■
の化合物約０．００１〜約１０ｍｇ（好ましくは、約０
．０１〜約１■）／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用の
ときが式■の化合物約０．１〜約１００■（好ましくは
、約１〜約１００■、更に好ましくは約１〜約１０■）
／ｋｇ体重／日である。 経口用組成物が用いられる場合において、抗喘息、抗炎
症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は例えば式■の
化合物約０．０１〜約１００■、好ましくは約０．１〜
約ｌＯ■／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用のときが式
■の化合物約０．１〜約１００■（好ましくは約１〜約
１００ｍｇ、更に好ましくは約１０〜約１００■）／ｋ
ｇ体重／日である。 吸入投与の場合、本発明の化合物は加圧パックもしくは
ネブライザーからエアゾールスプレー放出の形で、又は
カートリッジとして処方されそこから粉末組成物が適切
な装置の助けで吸入される粉末として射出されることが
都合よい。吸入用として好ましい射出系は計量吸入（Ｍ
ＤＩ）エアゾールであって、これはフッ化炭素噴射剤含
有懸濁液又は溶液として処方される。 化合物Ｉの適切な局所用処方剤としては、経皮装置、エ
アゾール、クリーム、軟膏、ローション、散剤等がある
。 眼疾患の治療の場合には、許容しうる眼用処方剤中式■
の化合物の０．００１〜１重量％溶液又は懸濁液からな
る眼投与用眼用製剤が使用可能である。 実用に際して、式■の化合物は慣用的薬学コンパウンド
技術に従い薬学上の担体との完全混合物中で活性成分と
して混合することができる。担体は、例えば経口又は非
経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤形に応じて様
々な形をとる。経口投薬形の組成物を製造する際に、例
えば懸濁液、エリキシル及び溶液のような、又は経口液
体製剤の場合には例えば水、グリコール類、油類、アル
コール類、香味剤、保存剤、着色剤等のような、例えば
粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合に
は例えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造
粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体のように、通常
の薬学上の媒体のうちいずれも使用可能である。投与の
容易性という理由から錠剤及びカプセルが最も有利な経
口投薬単位形であって、それらの場合には固体の薬学上
の担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は標
準的な水性又は非水性技術によってコーティングされて
もよい。 上記の通常の投薬形に加えて、式Ｉの化合物は米国特許
第３，８４５．７７０号、第３．９１６．８９９号、第
３．５３６，８０９号、第３．５９８．１２３号、第３
，６３０，２００号及び第４．００８．７１９号明細書
に記載されているような放出装置及び／又は制御放出手
段によって投与されてもよ（、それらの開示は参考のた
め本明細書に組込まれる。 経口投与用に適した本発明の薬学組成物は、各々が既定
量の活性成分を含有しているカプセル、カチェットもし
くは錠剤のような個別的単位として、粉末もしくは顆粒
として、又は水性液体、非水性液体、水中油型乳剤もし
くは油中水型液体乳剤中の溶液もしくは懸濁液として提
供される。このような組成物はいずれかの調剤方法によ
って製造されるが、但しすべての方法は活性成分と１種
以上の必須成分からなる担体との混合工程を含んでいる
。一般に、組成物は活性成分を液体担体、微細固体担体
又は双方と均一かつ完全に混合し、しかる後必要であれ
ば製品を所望の投与型に成形することによって製造され
る。例えば、錠剤は場合により１種以上の任意成分と共
に圧縮又は成形することによって製造される。圧縮錠剤
は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活
性又は分散剤と混合して適切な機械で粉末又は顆粒のよ
うな易流動性の活性成分を圧縮することにより製造され
る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化
合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造
される。望ましくは、各錠剤は約２．５〜約５００ｍｇ
の活性成分を含有し、各カチェソト又はカプセルは約２
．５〜約５００■の活性成分を含有している。 以下は、式Ｉの化合物の代表的医薬投薬形の例である： 注　・　　）軌Ｖ　ン　　（１，Ｍ、）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｇ、−二」ρ＋１−式Ｉの化合
物　　　　　　　　　　　　１０メチルセルロース　　
　　　　　　　　５．０ツイーン８０　　　　　　　　
　　　　０．５ベンジルアルコール　　　　　　　　　
　９．０塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　１．０
注射用水　　　　　　　　　　全量　　１ｆｆ１１錠−
−剋　　　　　　　　　　　　　　噌／ｍ１式■の化合
物　　　　　　　　　　　　２５微結晶セルロース　　
　　　　　　　４１５プロピトン　　　　　　　　　　
　　　１４．０プレゼラチン化デンプン　　　　　　　
４３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２．
５カプセル　　　　　　　　　　　　エＺ左プ立五式Ｉ
の化合物　　　　　　　　　　　　２５ラクトース粉末
　　　　　　　　　　　５７３．５ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　１．５式Ｉの化合物に加えて、本
発明の薬学組成物は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非
ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩ　Ｄ）　、末梢性鎮痛
剤、例えばゾメピラック、ジフルニサール等のような他
の活性成分を含有していてもよい。式ｌの化合物対第二
活性成分の重量比は一定でなく、各成分の有効量に依存
している。通常、各々の有効量が用いられる。例えば、
式■の化合物がＮ５ＡＩ　Ｄと混合される場合には、式
■の化合物対Ｎ５ＡＩＤの重量比は通常約１０００７１
〜約１：１０００の範囲内である。式Ｉの化合物及び他
の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、但し各
場合において各活性成分の有効量が用いられるべきであ
る。 ＮＳＡ　Ｉ　Ｄは以下の５群： （１）　　プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）　
　オキシカム類 又はそれらの薬学上許容される塩に分類される。 本発明の範囲内に属するＮＳＡ　Ｉ　Ｄは、米国特許筒
４．６８３．３２５号（１９８７年７月２８日）明細書
に記載されている化合物である。 式Ｉの化合物を含む薬学組成物は、米国特許筒４．６６
６．９０７号（１９８７年４月１９日）、米国特許筒４
，６６３．３０７号（１９８７年５月５日）、米国特許
筒４．６１１．０５６号（１９８６年９月９日）及び米
国特許筒４．６３４，７６６号（１９８７年１月６日）
に開示されているようなロイコトリエン類の生合成阻害
剤を含有していてもよく、それらの開示は参考のため本
明細書に組込まれる。 式■の化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第１０６．５６５号（１９８４年４月２５日）欧州
特許第１０４．８８５号（１９８４年４月４日）明細書
に開示されているようなロイコトリエン拮抗剤、参考の
ため本明細書に組込まれる欧州特許第５６．１７２　（
１９８２年６月２１日）、米国特許筒４．４２４．２３
１号（１９８４年１月３日）及び英国特許第２．０５８
．７８５号明細書に開示されているような当業界で公知
の他の化合物と組合せて用いることもできる。 式■の化合物を含む薬学組成物は、米国特許筒４．５３
６．５０７号（１９８５年８月２０日）、米国特許筒４
．２３７．１６０号（１９８０年１２月２日）、欧州特
許第１６６．５９１号（１９８６年１月２日）及び欧州
特許第２３４　、７０８号（１９８７年９月２日）に開
示されているようなトロンボキサン拮抗剤をはじめとす
るプロスタグランジンを第二活性成分として含有してい
てもよい。それらは米国特許筒４．３２５，９６１号明
細書に記載されているα−フルオロメチルヒスジンのよ
うなヒスチジンデカルボキシラヒーゼ阻害剤を含有して
いてもよい。式ｌの化合物は、例えばベナドリル、ドラ
マジン、ヒスタジル、フエネルガン、ターフェナジン、
アセタマゾール、シメチガン、ラニチジン、ファモチジ
ン、欧州特許第４０．６９６号（１９８１年１２月２日
）明細書で開示されたアミノチアジアゾール類及び米国
特許筒４．２８３．４０８号、第４．３６２．７３６号
、第４．３９４．５０８号明細書に開示されている類似
化合物のようなＨｌ又はＨｔ　レセプター拮抗剤と組合
せられることが有利である。薬学組成物は、米国特許筒
４．２５５．４３１号明細書で開示されたオメプラゾー
ルのようなＫ”　／Ｈ”　ＡＴＰアーゼ阻害剤その他を
含有していてもよい。もう１つの有用な薬学組成物は、
メチセルギドのようなセロトニン拮抗剤、ネーチャー（
Ｎａｔｕｒｅ）　、第３１６巻、第１２６−１３１頁、
１９８５年で開示されたセロトニン拮抗剤その他と組合
せて式Ｉの化合物を含有している。この段落で言及され
た各々の文献は、参考のため本明細書に組込まれる。 本発明の組成物中の第二活性成分がトロンボキサンシン
テターゼ阻害剤である場合、このような阻害剤としては
英国特許第２．０３８．８２１号（例えば、ＵＫ−３７
２４８及び塩酸ダシキシベン）、米国特許筒４．２１７
．３５７号（例えば、ＵＫ−３４７８７）、米国特許第
４，４４４，７７５号（例えば、ＣＧＳ　１３０８０　
）、米国特許第４．２２６．８７８号（例えば、０ＮＯ
Ｏ４６）、米国特許第４．４９５．３５７号（例えば、
Ｕ６３５５７Ａ）、米国特許第４，２７３．７８２号（
例えば、ＵＫ−３８４８５）又は欧州特許第９８．６９
０号（例えば、ＣＶ−４１５１）に記載されているよう
なものがある。 組合せ組成物は、例えば経口投与の場合には錠剤、カプ
セル、懸濁液、溶媒等、比経口投与の場合には懸濁液、
乳濁液等、静脈内投与の場合には溶液、局所投与の場合
には軟膏、経皮パッチ等の適切な投薬形を用いて、経口
で又は例えば非経口、吸入、局所、経直腸等のような経
口以外で投与される。これらの組成物は上記組成物と同
様にして処方される。 しかしながら、いずれか特定の患者の具体的用量レベル
は用いられる具体的化合物の活性、年令、体重、−船釣
健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、
薬物併用及び治療中の具体的疾患の程度を含む様々なフ
ァクターに依存していることが理解されるであろう。 下記化合物（式Ｉ’）は本発明の範囲内に属するニ ー１゜　Ｑ　　（１）　　２ 一−ｃ″″　　″　ゞ ＝＝＝　　　　　工　　　　啼　　　　６コ　　　　匂
り　　　　−ク　　ロ　　ト　　ＣＩ：ｌ　　　■　　
ロ　　−　　へ　　の　　　　　＝一一一一 本発明の化合物は下記方法に従い製造される。 温度は摂氏度である。 １広人 アニリン誘導体■は酢酸及びＰ２Ｏ５／ＣＨ，ＳＯ：Ｉ
Ｈのような適切な脱水剤で処理され、付加物■を生成す
る。次いで、誘導体■は光存在下でＮ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）のような適切な試薬を用いて付加物Ｉ
Ｖ（Ｚ＝ハロゲンのような脱離基）に変換される。ハロ
ゲン誘導体■はＣＨｆｆＣＮ等の溶媒中必要であれば加
熱しなからｐｈ＊ｐで処理され、ウィティッヒ試薬Ｖを
生成する。 構造■のイソフタルデヒド誘導体は、ベンゼン等の不活
性溶媒中ＢＦ、・ｏＥｔｚ又はトリメチルシリルクロリ
ド等の適切な触媒存在下でチオールもしくはヒドロキシ
基で置換されたテトラゾール又はアルカン酸と反応せし
められ、誘導体■を生成する。 ウィティッヒ試薬■はブチルリチウム等の塩基及びアル
デヒド■と反応せしめられ、構造の代表例たる付加物■
を生成する。 坊ｌＬＷ アルデヒド■はベンゼン等の不活性溶媒中ＢＰ。 ・０Ｅｔｔ又はＴＭＳＣｊ２等の適切な触媒存在下でチ
オールもしくはヒドロキシ基で置換されたテトラゾール
又はアルカン酸と反応せしめられ、アセタール誘導体Ｘ
を生成する。次いで、アセタール誘導体ＸはＴＨＦ、ジ
オキサン、ＤＭＦ等の不活性溶媒中ＮａＯＨ，ＮａＨ又
はＫｚＣＯｔ等の適切な塩基存在下必要であれば加温し
ながら一般構造■の誘導体（ＺはＢｒ等の脱離基である
）と反応せしめられ、構造■の代表例たる付加物ＸＩを
生成する。 方抜旦 ペンゾヘテラゾール誘導体■はＺｎＣ１２等の適切な触
媒存在下１２０°以上の温度において誘導体Ｖｉａで処
理され、付加物■を生成する。ブロモ酸誘導体ＸＩ［［
はＴＨＦ等の適切な溶媒中最初に一１００°でＢｕＬｉ
等の塩基２当量によりしかる後−７８°で■により処理
され、アルコールＸ■を生成する。アルコールＸ■はＢ
Ｆ３又はＡβＣ１１３等の適切な触媒存在下チオールＸ
ＩＶと反応せしめられ、付加物ＸＶを生成する。 １扱旦 一方、付加物Ｘ■はＣ（Ｊ４／）リオクチルホスフィン
のような反応条件下でＸＶＩ（ＷはＣＩ等の適切な脱離
基である）に変換させることもできる。 ＸＶＩはに２Ｃ０３等の適切な塩基存在下でチオールＸ
　ＩＶと反応せしめられ、付加物ＸＶを生成する。 方法上 方法Ｅにおいて、誘導体■はＴＨＦ等の不活性溶媒中Ｎ
ａＯＨ，ＮａＨ％　ＫｇＣＯｉ又はＮａＯＭｅ等の適切
な塩基存在下必要であれば加温しなから式■の化合物と
反応せしめられ、付加物Ｘ１ｌａを生成する。 方法Ｃ又はＤで記載された反応を用いて、付加物ＸＵａ
はＸ■に変換される。 １級皿 方法Ｆにおいて、ブロモ誘導体Ｘ■はトルエンまたはＣ
Ｉ（、ＣＮ等の適切な溶媒中必要であれば加温しなから
ｐｈ＊ｐで処理され、ホスホニウム塩ＸＩＸを生成する
。ホスホニウム塩ＸＩＸは最初ｎ−ブチルリチウムでし
かる後ラクトールｘＸで処理され、スチレン付加物ＸＸ
Ｉを生成する。アルコールＸＸＩはＣｒ（ｈ／ピリジン
しかる後ＭｎＯｚ　／　ＮａＣＮ　／　ＡｃＯＨのよう
な常法に従いエステルＸＸＨに変換される。スチレン付
加物ＸＸｎはＡｆＣｊ２３等の適切な触媒存在下でチオ
ールＸＩＶと縮合せしめられ、チオールエーテルｘｘｍ
を生成する。 Ａ＝ＣＮの場合、ＸＸＩＩＩはＳｎＣＡ　ｚ　／　ＩＣ
ｊ２等の適切な試薬を用いてアルデヒドＸＸＩＶに変換
される。 ホスホニウム塩■は最初ｎ−ブチルリチウムでしかる後
ＸＸＩＶで処理され、ペンゾヘテラゾールＸＸＶを生成
する。 Ａ＝ＯＭｅの場合、ＸＸＩ［ＩはＢａｒ、又はＡｇｃＩ
ｌ：＋　／Ｈ３Ｅ　を等の適切な試薬を用いて脱メチル
化され、フェノール誘導体ｘＸ■を生成する。フェノー
ルＸＸＶＩ５はに、Ｃｏ、等の適切な触媒を用いてヘテ
ラゾール誘導体■と縮合せしめられ、付加物ＸＸ■を生
成する。 去失旦 方法Ｇにおいて、ヘテラゾール誘導体■は最初ＬＤＡで
しかる後ブロモ誘導体ＸＶＩＩａで処理され、付加物Ｘ
Ｘ■を生成する。シアノ誘導体ＸＸ■は５ｎＣｊ？ｚ／
ＨＣβ等の試薬でアルデヒドＸＸＩＸに還元される。 方法Ｃ又はＤで記載された方法を用いて、ＸＸＩＸはＸ
ＸＸに変換される。 基Ｑｌ及びＱ２はエステル基の加水分解、保護基の除去
、又はトリブチルスズアジドと共に加熱することによる
ニトリルアミドもしくはテトラゾールの変換によって修
正されるが、これによって本発明のロイコトリエン拮抗
剤の他の例が提供される。 下記経路において、Ａｚは を表わす。 方法人 Ｒ’ ５ｃ″ 、　　　　　ｕｇ ＋ｇ　　ド Ｃビ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ロー＝１　　　　　　− 区 方羞二」江頂九１） 遵Ｖ　　（Ｉ） 方羞二」Ｌ月丸亀） ＸＸＩ［［（Ａ＝ＯＭｅ） Ｘｘ■　（Ｉ） 方】辷−９ ｘｘｘ 本発明は下記実施例を参照して更に説明されるが、これ
らの実施例は説明のためであって、限定のためではない
。 すべての温度は摂氏度である。 実施例１ ５−　（３−（２−（５−クロロベンゾオキサゾール−
２−イル）エチニル）フェニル）−４，６−シチアノ　
ンニ 工程１：５−（３−ホルミルフェニル）−４，６＝ジチ
アノナンニ　ジメチルの四゛告 ＣｌＩＣ１３（５０ｍ１）中イソフタルアルデヒド（５
，４ｇ）及び３−メルカプトプロピオン酸メチル（９，
２１１１１）の溶液にトリメチルシリルクロリド（６，
５ｍｊ２）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌
し、ＮＨｔＯＡｃ水（２５％）で反応停止させ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン１：１を用いた
残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合
物を得た。 ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤｉＣＯＣＤ＊）　　δ（ｐｐｍ）
　　：２．６−３．０（ｍ、　８Ｂ）；３．６０（ｓ、
　６Ｂ）；　５．４（ｓ、　１）１）；　７．６（ｔ、
　ＩＨ）；　７．８−８．０（ｍ、　　２Ｈ）；　　８
．０５（ｍ、　　ＩＨ）；　　１０．０５（ｓ、　　Ｉ
Ｈ）。 工程２：５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾールの
１浩 Ｐ２Ｏ３（Ｉｇ）及びメタンスルホン酸（１０ｇ）の溶
液に２−アミノ−５−クロロフェノール（１，６ｇ）及
び氷酢酸（５７０１１ｎ）を加えた。反応混合物を７０
゛で一夜しかる後９０°で４時間攪拌した。混合物を十
分に攪拌された細胞ＮａＨＣＯ３水溶液（２００＋ｎｊ
りに注ぎ、ＢｔＯＡｃ　　（３ｘ）で抽出した。有機抽
出液を乾燥し、蒸発させた。溶離液としてトルエン／Ｅ
ｔＯＡｃ　　（１０：　０．２　）を用いたカラムクロ
マトグラフィーによる残渣の精製により、橙色固体物と
して表題化合物を得た。 ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＲ３）　　δ（ｐｐｍ）　　：
２．６５（３，３１１）、７．２５（ｄｄ、　１ｌｌ）
、７．４（ｄ、　ＩＨ）、７．６５（ｄ、　ＩＩＩ）。 工程３：５−クロロ−２−プロモメチルベンゾオキサソ
゛−ルの１゛告 ＣＣ１ａ　　（１５ｍｊ２）中ベンゾオキサゾール（１
，３ｇ）（工程２）の溶液を還流下ＵＶランプを用いて
２４時間にわたりＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）
（１，５ｇ）及び過酸化ベンゾイル（３８■）で処理し
た。濾過、蒸発及びヘキサン／トルエンｌ：１を用いた
残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合
物を得、これをそのまま次の工程で用いた。 工程４：５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルメチ
ル）トリフェニルホスホニウムプロミドの一１′告 Ｃｌ３ＣＮ　（５■）中プロミド（５００■）（工程３
）及びトリフェニルホスフィン（７４０■）の溶液を室
温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔ、０　（２０１ｍ
１）で希釈し、３０分間攪拌し、濾過し、白色固体物と
して標題化合物を得た。 工程５　：　５−　（３−（２−（５−クロロベンゾオ
キサゾール−２−イル）エチニル〕フェニル）−４，６
−シチアノナンニ酸ジメチル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍｌ）中具化ホスホ
ニウム（７８０ｍｇ）（工程４）の溶液に一７８℃でヘ
キサン中ｎ　−ＢｕＬｉ　　１当量を滴下した。溶液を
一７８℃で１５分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ　（４ｎ
／り中アルデヒド（５４５ｍｇ）（工゛程１）を滴下し
、反応混合物を一７８℃で１時間攪拌した。反応混合物
をｐＨ７の緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し
、蒸発させた。残渣をトルエン／酢酸エチル１０：１で
５ｉｎ２カラムクロマトグラフイーに付し、標題化合物
を得た；ｌ１ｐ６ロー６７゜ ｐｏｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１２３）δ（ｐｐｍ）　　：２
．５−２．７（ｍ、　４Ｈ）、２．７５−３．０（ｎ＋
、　４Ｈ）　、３．７（ｓ、　６Ｈ）、５．０５（ｓ、
　ＩＨ）、７．０５（ｄ、　ＬＨ）　、７．２５−７．
６（ｍ、　５Ｈ）：　７．７（ｂｓ、　２Ｈ）、７．８
（ｄ、　ＩＨ）。 工程６： ジメチルホルムアミド＜ＤＭＦ）（１０＋１中ジエステ
ル（工程５）（４００■）の溶液に２Ｎ　　Ｌｉ０ｔｌ
　（１，６ｍＡりを加えた。反応混合物を室温で３．５
時間攪拌した。次いで、混合物を１ｈＯ（１００ｍｊ）
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。 水相をＩＮＨＣｊ！で酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。溶離液としてＣＨ
，（Ｊ！ｔ／アセトン／ＡｃＯＨ（１０：　２　：０．
０５）を用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーに
より、標題化合物を得た：ｍｐ１６０−１６４゜ 分析計算値（ｃｚ□Ｈ２゜ＣＩ　Ｎ０ｓＳｚ・０．５　
Ｈ２Ｏ）　　：Ｃ５４，２６；　Ｈ４，３５；　Ｎ　２
．８８；　Ｓ　１３．１７ｉＣβ７．２８ 実測値：　Ｃ５４，５５：　Ｈ４，３５，Ｎ　２．６５
；　Ｓ　１３．７６；１１７．４２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔上記式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキニル、−
   ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（Ｏ）
   ＿２Ｒ＾２、−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ＾３、−ＣＯＯ
   Ｒ＾３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾３Ｒ＾
   ３、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、−Ｎ＿３、置換もしくは非置
   換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしく
   は非置換２−フェネチル又は置換もしくは非置換ピリジ
   ルである； Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アル
   ケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、置換
   もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル
   又は置換もしくは非置換２−フェネチルである； Ｒ＾３はＨ又はＲ＾２である； Ｒ＾４はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＯＲ＾
   ３、−ＳＲ＾３、−ＮＲ＾３Ｒ＾３又はＣ＿１−Ｃ＿８
   アルキルである；ＣＲ＾３Ｒ＾４は天然アミノ酸基であ
   ってもよい；Ｒ＾５はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−Ｎ
   ＿３、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ
   ＾３、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３
   である； Ｒ＾６は−（ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｃ（Ｒ＾７Ｒ＾７）−（
   ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾１＾
   ２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキルである；Ｒ＾８はＡ）核炭素原子３〜１２及びＮ
   、ＳもしくはＯから選択される核ヘテロ原子１もしくは
   ２を有しかつヘテロ環基中の各環が５もしくは６原子か
   ら形成されている一環式もしくは二環式ヘテロ環基、又
   は Ｂ）基Ｗ−Ｒ＾９である； Ｒ＾９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水
   素基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１
   以下を有する一環式カルボン酸のアシル基である； Ｒ＾１＾０は−ＳＲ＾１＾１、−ＯＲ＾１＾２又は−Ｎ
   Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾１＾１はＣ＿１−Ｃ
   ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾４、非置換フェニ
   ル又は非置換ベンジルである； Ｒ＾１＾２はＨ、Ｒ＾１＾１であるか、又は同一のＮと
   結合した２つのＲ＾１＾２基はＯ、ＳもしくはＮから選
   択されるヘテロ原子２以下を有する五もしくは六員環を
   形成していてもよい； Ｒ＾１＾３はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、
   又は非置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチ
   ルである；Ｒ＾１＾４はＨ又はＲ＾１＾３である； Ｒ＾１＾５はＲ＾３又はハロゲンである； Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＯＨであ
   る；ｍ及びｍ′は各々独立して０乃至８である；ｎ及び
   ｎ′は各々独立して０又は１である；ｐ及びｐ′は各々
   独立して０乃至８である；ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＯ、
   Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）＿２である場合に、１乃至１
   ０である； ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である場合
   に、０乃至１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ
   （Ｏ）＿２である場合に、１乃至１０である；ｍ′＋ｎ
   ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である場合に
   、０乃至１０である； ｒは、Ｚ＾１がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）である場
   合に、０又は１である； ｒは、Ｚ＾１が−ＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ；ｒ′は、Ｚ＾２がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）であ
   る場合に、０又は１である； ｒ′は、Ｚ＾２がＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ； ｓは０乃至３である； Ｑ＾１及びＱ＾２は各々独立して−ＣＯＯＲ＾３、テト
   ラゾール、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ
   ＾１＾３、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、−
   ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＣＨ＿２ＯＨ、−ＮＨ
   Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３である；あるいは、Ｑ＾１又は
   Ｑ＾２がＣＯＯＨでかつＲ＾４が−ＯＨ、−ＳＨ又は−
   ＮＨＲ＾３である場合に、Ｑ＾１又はＱ＾２及びＲ＾４
   とそれらが結合している炭素とは脱水によってヘテロ環
   を形成していてもよい； ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ＾３である； Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２、−Ｎ
   Ｒ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−である； Ｘ＾２及びＸ＾３は各々独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
   （Ｏ）＿２、又はＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である；Ｘ＾４は
   ＮＲ＾３、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３
   Ｒ＾３−Ｘ＾１−、−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、−Ｃ
   Ｒ＾３Ｒ＾３−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、▲数式、化
   学式、表等があります▼、Ｃ＝Ｏ、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
   Ｏ、Ｓ又はＮＲ＾３である； Ｚ＾１及びＺ＾２は各々独立して−ＣＯＮＲ＾３−又は
   −ＨＥＦ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）−である；ＨＥＴは▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ である〕 及びその薬学上許容される塩。 ２、式 I ′における置換基が下記のとおりである： ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求項１記載の化合物。 ３、５−〔３−〔２−（５−クロロベンゾオキサゾール
   −２−イル）エテニル〕フェニル〕−４，６−ジチアノ
   ナン二酸である、請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、
   −ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾３、−Ｓ（Ｏ
   ）＿２Ｒ＾２、−ＯＲ＾３又は−ＣＮである； Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−ＣＦ＿３である
   ；Ｒ＾３はＨ又はＲ＾２である；Ｒ＾４はＨ、−ＯＲ＾
   ３、−ＳＲ＾２、ＮＲ＾３Ｒ＾３又はＣ＿１−Ｃ＿８ア
   ルキルである； ＣＲ＾３Ｒ＾４は天然アミノ酸基であってもよい；Ｒ＾
   ５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−ＯＲ＾３、
   Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３である
   ；Ｒ＾６は−（ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｃ（Ｒ＾７Ｒ＾７）−
   （ＣＨ＿２）＿ｓ−Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾１
   ＾２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキルである；Ｒ＾８はＡ）核炭素原子３〜１２及び
   Ｎ、ＳもしくはＯから選択される核ヘテロ原子１もしく
   は２を有しかつヘテロ環基中の各環が５もしくは６原子
   から形成されている一環式もしくは二環式ヘテロ環基、
   又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ＾９である； Ｒ＾９は炭素原子２１以下を有しており、（１）炭化水
   素基又は（２）有機非環式もしくは環内にヘテロ原子１
   以下を有する一環式カルボン酸のアシル基である； Ｒ＾１＾０は−ＳＲ＾１＾１、−ＯＲ＾１＾２又は−Ｎ
   Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾２である；Ｒ＾１＾１はＣ＿１−Ｃ
   ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾４、非置換フェニ
   ル又は非置換ベンジルである； Ｒ＾１＾２はＨ、Ｒ＾１＾１であるか、又は同一のＮと
   結合した２つのＲ＾１＾２基はＯ、ＳもしくはＮから選
   択されるヘテロ原子２以下を有する五もしくは六員環を
   形成していてもよい； Ｒ＾１＾３はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、−ＣＦ＿３、又
   は非置換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチル
   である； Ｒ＾１＾４はＨ又はＲ＾１＾３である； Ｒ＾１＾５はＲ＾３又はハロゲンである； Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＯＨであ
   る；ｍ及びｍ′は各々独立して０乃至４である；ｎ及び
   ｎ′は各々独立して０又は１である；ｐ及びｐ′は各々
   独立して０乃至４である；ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＯ又
   はＳである場合に、１乃至１０である； ｍ＋ｎ＋ｐは、Ｘ＾２がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である場合
   に、０乃至１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＯ又はＳである場合に、
   １乃至１０である； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、Ｘ＾３がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６であ
   る場合に、０乃至１０である； ｒは、Ｚ＾１がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）である場
   合に、０又は１である； ｒは、Ｚ＾１が−ＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ；ｒ′は、Ｚ＾２がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）であ
   る場合に、０又は１である； ｒ′は、Ｚ＾２がＣＯＮＲ＾３である場合に、１である
   ； ｓは０乃至３である； Ｑ＾１及びＱ＾２は各々独立して−ＣＯＯＲ＾３、テト
   ラゾール、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ
   ＾１＾３、−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、−ＮＨＳ（
   Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３である；あるいは、Ｑ＾１又はＱ＾
   ２がＣＯＯＨでかつＲ＾４が−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ
   Ｒ＾３である場合に、Ｑ＾１又はＱ＾２及びＲ＾４とそ
   れらが結合している炭素とは脱水によってヘテロ環を形
   成していてもよい； ＷはＯ、Ｓ又はＮＨである； Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−ＮＲ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−で
   ある；Ｘ＾２及びＸ＾３は各々独立してＯ、Ｓ又はＣＲ
   ＾３Ｒ＾１＾６である； Ｘ＾４はＮＲ＾３、Ｏ又はＳである； Ｙは−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３
   Ｒ＾３−Ｘ＾１−、又は−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−で
   ある； Ｚ＾１及びＺ＾２は各々独立して−ＣＯＮＲ＾３−又は
   −ＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）−である；ＨＥＴは▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ である 請求項１記載の化合物及びその薬学上許容される塩。 ５、治療有効量の請求項１記載の化合物及び薬学上許容
   される担体を含有している薬学組成物。 ６、非ステロイド系抗炎症剤、末梢性鎮痛剤、シクロオ
   キシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコト
   リエン生合成阻害剤、Ｈ＿２レセプター拮抗剤、抗ヒス
   タミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、トロンボキサン
   拮抗剤、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤及びＡＣＥ
   拮抗剤からなる群より選択される有効量の第二活性成分
   を更に含有している、請求項５記載の薬学組成物。 ７、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤であって、
   請求項１記載の化合物対第二活性成分の重量比が約１０
   ００：１〜１：１０００の範囲内である、請求項６記載
   の薬学組成物。 ８、哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａ又はロイコトリエン類
   の合成、作用又は放出予防方法であって、 上記哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与す
   ることからなる方法。 ９、哺乳動物における細胞保護誘導方法であって、 かかる治療の必要な哺乳動物に細胞保護量の請求項１記
   載の化合物を投与することからなる方法。 １０、哺乳動物における眼炎症疾患の治療方法であって
   、 かかる治療の必要な哺乳動物に治療有効量の請求項１記
   載の化合物を投与することからなる方法。