JPH01168676A - ベンゾヘテラゾール類 - Google Patents

ベンゾヘテラゾール類

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JPH01168676A
JPH01168676A JP63296380A JP29638088A JPH01168676A JP H01168676 A JPH01168676 A JP H01168676A JP 63296380 A JP63296380 A JP 63296380A JP 29638088 A JP29638088 A JP 29638088A JP H01168676 A JPH01168676 A JP H01168676A
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JP
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alkyl
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tables
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group
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JP63296380A
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Robert N Young
エヌ.ヤング ロバート
Robert Zamboni
ロバート ザンボニ
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Merck Frosst Canada and Co
Original Assignee
Merck Frosst Canada and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
ロイコトリエン類及びそれらの生物学的活性、特に様々
な疾患状態及び炎症におけるそれらの役割については既
に開示済である。例えば、参考のため本明細書に組込ま
れる米国特許節4,683,325号(1987年7月
28日)明細書参照。 数種の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてロイコト
リエン類の作用に拮抗する能力を示す。 例えば、英国特許第2,058,785号及び第2,0
94,301号明細書;並びに欧州特許第56,172
号、第61,800号及び第68.739号明細書参照
。 欧州特許第110,405号(1984年6月13日)
明細書は抗炎症及び抗アレルギー性置換ベンゼン類につ
いて記載しており、これらはロイコトリエン阻害剤、即
ち5−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であることが開示
されている。 本発明は、ロイコトリエン及び5R3−A拮抗剤又はロ
イコトリエン類生合成の阻害剤としての活性を有する化
合物、それらの製造方法、それらの製造に際して有用な
中間体、並びに哺乳動物(特に、ヒト)においてこれら
の化合物を用いるための方法及び薬学処方剤に関する。 ロイコトリエン拮抗剤又は生合成阻害剤としてのそれら
の活性のために、本発明の化合物は抗喘息、抗アレルギ
ー及び抗炎症剤として有用であり、しかもアレルギー性
鼻炎及び慢性気管支炎の治療に際して並びに乾官及びア
トピー性湿疹のような皮膚疾患の改善のためにも有用で
ある。これらの化合物は、例えば結果的にアンギナ等に
なる作用のような心血管系及び血管系におけるロイコト
リエン類の病理作用に拮抗又はそれを阻害するうえでも
有用である。本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎を
はじめとする眼の炎症及びアレルギー疾患の治療に際し
ても有用である。本化合物は細胞保護剤としても有用で
ある。 したがって、本発明の化合物は、びらん性胃炎;びらん
性食道炎;炎症性腸疾患;エタノール起因性出血性びら
ん;肝虚血;肝臓;膵臓、腎臓又は心筋組織の毒性剤起
因性障害又は壊死;CCj!a及びD−ガラクトサミン
のような肝毒性剤に起因する肝実質組織障害:虚血性腎
不全;病囚性肝障害;胆汁酸塩起因性膵又は胃障害;外
傷性又はストレス性細胞障害;並びにグリセロール起因
性腎不全のような哺乳動物(特に、ヒト)疾患状態を治
療又は予防するためにも用いることができる。 本発明の化合物は、下記式■によって最もよく理解され
る: R’ ■ 〔上記式中: R1はH1ハロゲン、Cl  Caアルキル、C2−C
日アルケニル、C,−C日アルキニル、−Ch、−5R
”、−5(0)R” 、−5(0)zR”、−NR3R
’、−OR3、−COOR”、−(C=0)R’、−C
(OH)R’R″、−CN 、−NO□、−N1、置換
もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル
、置換もしくは非置換2−フェネチル又は置換もしくは
非置換ピリジルである;R2はCl  Csアルキル、
Ct  0gアルケニル、C,−Csアルキニル、−C
F2、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置
換ベンジル又は置換もしくは非置換2−フェネチルであ
る; R3はH又はR2である; R4はH1ハロゲン、−NO,、−CN 、−OR’、
−SR’、−NR3R’又はCl−Csアルキルである
;CR″R’は天然アミノ酸基であってもよい;R5は
H,ハロゲン、−NO□、−N3、−CN 、 −5R
”、−NR3R3、−OR3、Cl−Ceアルキル又は
−(C,0)R’である; R6は−(CHz)−C(R’R’) −(CIり−R
’又は−CBICONR”R”である; R7はH又はClC4アルキルである;RaはA)核炭
素原子3〜12及びNSSもしくは0から選択される核
へテロ原子1もしくは2を有しかつヘテロ環基中の各層
が5もしくは6原子から形成されている一環式もしくは
二環式へテロ環基、又は B)基W−R’である; R9は炭素原子21以下を有しており、(1)炭化水素
基又は(2)有機非環式もしくは環内にヘテロ原子1以
下を有する一環式カルボン酸のアシル基である; RIoは−SR” 、−OR” 又は−NR”R””i
?ある;R目はCl  Cbアルキル、−(C・Q)R
I4、非置換フェニル又は非置換ベンジルである; R1ff1はH,R11であるか、又は同一のNと結合
した2つのRII基はO,SもしくはNから選択される
ヘテロ原子2以下を有する五もしくは六員環を形成して
いてもよい; RIIはC,−C,アルキル、Cx  Csアルケニル
、C2−C8アルキニル、−CF、、又は非置換のフェ
ニル、ベンジルもしくは2−フェネチルである;R′4
はH又はRI″である; RISはR3又はハロゲンである; R111はN1虐−C4アルキル又はOHである;m及
びm′は各々独立してO乃至8である;n及びn′は各
々独立してO又は1である;p及びp′は各々独立して
O乃至8である;m + n + pは、XZが0.5
SS(0)又は5(0)zである場合に、1乃至10で
ある; m + n + pは、X2がc+pRI&である場合
に、0乃至10である; m′+n′+p′は、X3が0、S、5(0)又は5(
0)zである場合に、1乃至10である;m′+n′+
p′は、X3がCR3R1&である場合に、0乃至10
である; rは、ZlがHET(−R’、−R5)である場合に、
O又は1である; rは、Zlが−CONR3である場合に、1である;r
′は、Z2がHET(−R″、−R’)である場合に、
0又は1である; r′は、Z2がC0NR3テある場合に、1である;S
は0乃至3である; Ql及びC2は各々独立して−COOR’、テトラゾー
ル、−COOR’、−CONR5(0)J” 、−CN
 、 −CONR”R”、−CII 0l−CHzOH
l−CO(JItOH,−NR5(0)zRI3である
;あるいは、Ql又はC2がC0OHでかつR4が−Q
tl 、−SH又は−NHR″である場合に、Ql又は
C2及びR4とそれらが結合している炭素とは脱水によ
ってヘテロ環を形成していてもよい;WはOSS又はN
R’である; XlはO,S、−5(0)−1−5(0)z−、−N’
R3又は−CR’R’−である; X2及びX3は各々独立して0. S、 5(0)、5
(0)z、又はcR3RI6である; X4はNR3、O又はSである; Yは−CR’・CR3−、−Cii2C−1−CR’R
’−X’−1−X’ −CR3R’−zl及びZ2は各
々独立して−CONR’−又は−IIET(−R3,−
R’)−である:である〕。本発明の化合物にはその薬
学上許容される塩も含まれる。 アルキル、アルケニル及びアルキニルとは、直鎖、分岐
鎖及び環状構造並びにそれらの組合せを含めた意味であ
る。 本明細書で用いられている“アルキル”という語は“低
級アルキル”を含み、炭素原子20以下の炭素フラグメ
ントまで拡張される。アルキル基の例としては、オクチ
ル、ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ヘンタデシル、アイコシル、
3,7−エチル−2,2−メチルー4−プロピルノニル
、シクロドデシル、アダマンチル等がある。 本明細書で用いられている“低級アルキル”という語は
、炭素原子1〜7のアルキル基を含む。 低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、5ec−及びtert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、2−メチルシクロプロピル、シクロプロ
ピルメチル等がある。 アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへ
キセニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル
−2−ブテニル等がある。 本明細書で用いられている“アルコキシ”という語は、
直鎖、分岐鎖又は環状配置のいずれかの炭素原子1〜3
のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シク
ロプロピルオキシ等がある。 置換されたフェニル、ベンジル、2−フェネチル及びピ
リジルは、C,I  C&アルキル、RIG、NO□、
5CF3、−COR7、−COR10、CN、ハロゲン
及びCF3から選択される置換基1又は2個を芳香族環
上に有している。 ハロゲンとしては、F、C1、Br及びIを含む。 Qのプロドラッグエステル類(即ち、Q = −COO
R’の場合)とは、サージら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー、第21巻、第8号、第746
−753頁、1978年(Saari et al、。 Journal of Medicinal Chem
isty+ 21 、Na8.746−753(197
B) ) 、サカモトら、ケミカル・アンド・ファーマ
キューティカル・プレチン、第32巻、第6号、第22
41−2248頁、1984年(Sakamoto e
t al、+ Chemical and Pharm
aceuticalBulletin、 32、N11
6.2241−2248(1984) )及びバンドガ
ード(Bundgaard)ら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー、第30巻、第3号、第45
1−454.1987年に記載されているようなエステ
ル類を含めた意味である。 Q、R’及びそれらが結合している炭素が環を形成して
いる場合、このようにして形成される環としてはラクト
ン類、ラクタム類及びチオラクトン類がある。 具体的分子中におけるいずれの置換基(例えば、R1,
R2、m、Q、X等)の定義も分子中の他の箇所におけ
るその定義から独立しているものと理解されたい。例え
ば、−NR’R3は−NHII、−NIICH,、−N
IICal(s等を表わす。 2つのRI!基がNを介して結合している場合に形成さ
れるヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びN−メチルピ
ペラジンを含む。 天然アミノ酸、即ちCR’R’である場合のその基とし
ては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アル
ギニン、システィン、グルタミン酸、グルタミン、グリ
シン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、
メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、ス
レオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを含む
。 本明細書で記載されている化合物の一部は1以上の不斉
中心を有しており、その結果ジアステレオマー及び光学
異性体を生じることがある。本発明は、このようなジア
ステレオマー並びにそれらのラセミ体及び分割された光
学活性体を包含している。光学活性(R)及び(S)異
性体は常法を用いて分割される。 本明細書で記載されている化合物の一部はオレフィン性
二重結合を有しており、他に異なる記載のない限りE及
びZ双方の幾何異性体を含めた意味である。 好ましい式Iの化合物は、下記化合物:(R’はH1ハ
ロゲン、Ct  Caアルキル、−CF2、−SR”、
−5(0)R” 、−5(0)2R”、 −0R3又は
−CN テある; RtはC,−C,アルキル又は−CF3である;R3は
H又はR2である; R4はH,−OR’、−SR’、NR3R”又はCt 
 Csアルキルである; CR3R’は天然アミノ酸基であってもよい;R5はH
、ハロゲン、−CN 、 −SR”、−OR”、C1−
Caアルキル又は−(C=0)R’である;R6は−(
CHz)−C(R’R’) −(Cflz)−R’又は
−CHzCONR”R”である; R7はH又はCt  Caアルキルである;R8はA)
核炭素原子3〜12及びNSSもしくは0から選択され
る核へテロ原子1もしくは2を有しかつヘテロ環基中の
各項が5もしくは6原子から形成されている一環式もし
くは二環式へテロ環基、又は B)基W−R9である; R9は炭素原子21以下を有しており、(1)炭化水素
基又は(2)有機非環式もしくは環内にヘテロ原子1以
下を有する一環式カルボン酸のアシル基である; R”バーSR” 、−OR” 又バーNRI2R”?’
アル;R1はC,−C6アルキル、−(C=Q)Rz、
非置換フェニル又は非置換ベンジルである; R12はHSRllであるか、又は同一のNと結合した
2つのRIZ基はO,SもしくはNから選択されるヘテ
ロ原子2以下を有する五もしくは六員環を形成していて
もよい; RI3はC,−CBアルキル、−CF3、又は非置換の
フェニル、ベンジルもしくは2−フェネチルである;R
I4はH又はRI3である; RI5はR3又はハロゲンである; RI6はH,C,−C,アルキル又はOHである;m及
びm′は各々独立してO乃至4である;n及びn′は各
々独立して0又は1である:p及びp′は各々独立して
0乃至4である;m+n+pは、X2が0又はSである
場合に、1乃至10である; m + n + pは、X2がCRnR16である場合
に、0乃至10である; m′+n′+p′は、X3が0又はSである場合に、1
乃至lOである; m’+n’+p’は、x3がCRnR16である場合に
、0乃至10である; rは、zlがHET(−R3,−R’)である場合に、
0又は1である; rは、Zlが−CONR3である場合に、1である;r
′は、Z2がHET(−R3,−R’)である場合に、
0又は1である; r′は、Z2がC0NR3である場合に、1である;S
は0乃至3である; Ql及びQZは各々独立して−COOR’、テトラゾー
ル、−COOR6、−CONHS(0)2R” 、−C
ONR12R12、−NHS (0) zR’ 3であ
る;あるいは、Ql又はQZがC00I+でかつR4が
−OH、−511又は−NIIR3である場合に、Ql
又はQZ及びR4とそれらが結合している炭素とは脱水
によってヘテロ環を形成していてもよい; WはOlS又はNHである; XlはO,S、Nll、−NR3又は−CR3R3−テ
ある;X2及びX3は各々独立してO,S又はCRnR
16である; X4はNR’ 、O又はSである; Yは−CR3=CR′I−、−C=C−1−CR3R’
−X’−1又は−X’−CR’R34’ある; zl及びZ2は各々独立して−CONR3−又は−HE
T(−R’、−R’)−である;である〕及びその薬学
上許容される塩である。 以下の治療方法に関する説明において、式lの化合物と
いうときは薬学上許容される塩とラクトン、ラクタム及
びチオラクトン体とを含めた意味であると理解されたい
。 式■の化合物は、5R3−A、特にロイコトリエンD4
の拮抗剤として活性である。これらの化合物はロイコト
リエン生合成に関して若干阻害活性も有しているが、主
として拮抗剤として治療上重要である。式■の化合物の
活性は、当業界で公知の方法によって検出されかつ評価
される。例えば、カジン(Kadin)の米国特許第4
.296.129号明細書参照。 ロイコトリエン類の作用に拮抗しかつロイコトリエン類
の生合成を阻害する式Iの化合物の能力は、ヒトにおい
てロイコトリエン類により誘起される症状を阻害するう
えで、それらを有用なものにしている。したがって、本
化合物は、ロイコトリエン類が例えば皮膚障害、アレル
ギー性鼻炎及び気道閉塞症の原因ファクターであるよう
な疾、0状態の予防及び治療に際して価値がある。本化
合物は、アレルギー性気管支喘息の予防及び治療に際し
て特に価値がある。それらは眼炎症疾患の治療に際して
も有効である。 化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はインド
メクシンの潰瘍誘発作用のような強刺激物質の毒性作用
に対する胃腸粘膜の耐性増加について調べることにより
、動物及びヒトの双方において観察される。胃腸管にお
いて表面ステロイド系抗炎症剤お作用を軽減させること
に加え、動物研究では、細胞保護化合物が強酸、強塩基
、エタノール、高張塩溶液等の経口投与によって誘起さ
れる胃障害を予防しうろことを示している。 2種のアッセイは細胞保護能を調べるために利用される
。これらのアッセイは(A)エタノール起因性障害アッ
セイ及び(B)インドメタシン起因性潰瘍アッセイであ
って、米国特許第4,683,325号(1987年7
月28日)明細書に記載されている。 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗作用は、下記アッ
セイを用いて評価された。 ロイコトリエンD4及び他の媒介物質の士  のi  
モルモットロ 言、″ ■則: 頭部殴打により殺し放血された300〜500gの雄性
ハートレー(Hartley)系モルモット〔チャール
ズ・リバー(Charles River)、米国〕か
ら回腸部分を取出した。末端回腸を切除し、加温タイロ
ード(Tyrode)溶液で洗浄し、しかる後各々約1
.5〜2. Oamのセグメントに分割した。次いで、
回腸の各セグメントを、次の組成(mM)  : Na
C1137、K(J 2.7、Mg5Oa  ’ 7H
zOO,8、CaC1z1、8 、NaHzPOa 0
.42、NaHCO+  11.9、デキストロース5
.6からなるタイロード溶液10mj!が入った20m
1臓器浴中1gの張力下で固定した。 浴溶液に95%02及び5%CO,をm続的に導入し、
浴温37℃に維持した。β−アドレナリン作作動レセプ
ター遮断剤チモロール(0,5μg 7m 1 )及び
抗ムスカリン剤アトロピン(1,0μM)がタイロード
溶液中に存在していた。等損性張力変化は、ベックマン
・タイプR・グイノブラフ(BeckmanType 
RDynograph)に接続されたグラス(Gras
s)FT03力変換トランスデユーサ−〔グラス・イン
スツルメント社(Grass Instrument 
G、)%フィンシー(Quincy) 、マサチューセ
ッツ〕を用いて記録した。ベックマン・グイノブラフの
すべてのチャンネルからの出力(アナログ)シグナルを
デジタルシグナルに変換した(DL−12データ・ロガ
ー(DL−12Date Logger)、バキシコ・
エレクトロニクス(Buxco Electronic
s)) o続いて、これらのシグナルを記憶及びその後
の分析のためにI BM−XTコンピューターに供給し
た〔バキシコ・エレクトロニクス・カスタム・ソフトウ
ェア(Buxco Electronics Cust
om Software)) o組織を洗浄するために
、浴溶液をタイマー制御電磁弁によって自動的に吸引し
かつ一定容’l(10mj2)の新鮮溶液で置換えた。 茄h」u
【狭: 組織が安定化した後、一定の応答が得られるまで(最小
応答回数4)4.5分間毎に(1分間接触、30秒間洗
浄、3分間残余)標準的用量のLTD40、3ng/m
n (100μIりを浴中に繰返し加えた。LTD、の
添加は2つの4チヤンネルバーバード・アパレイタス・
シリンジ・ポンプ(HarvardApparatus
 Syringe Pump)で自動的に行われたが、
その装置は4.5分間毎にすべての組織に拮抗剤100
、c/! (最終浴濃度0.3 ng/m l )も同
時に放出した。LTD、の各添加後、基準張力が再確立
されるまで組織をタイロイド溶液で洗浄した。 一定の応答が得られた後、組織を用いて化合物をスクリ
ーニングした。 通常、試験化合物10■/mβの溶液10.clをLT
D4添加の30秒前に浴中に加えた。化合物及びL T
 D aを最大張力が生じるまで(1分間)組織と接触
させ、しかる後組織を基準ラインが再確立されるまで繰
返し洗浄した。直前のコントロール応答性と比較した阻
害率を試験化合物の冬用量毎にI BM−XTで算出し
た(バキシコ・エレクトロニクス・カスタム・ソフトウ
ェア)。化合物が活性である場合(阻害率50%以上)
、試験は阻害率が50%以下となるまで10倍連続希釈
(10told cerial dilutions)
により行った。但し応答性が20%未満まで阻害された
場合には、組織を直ちに他の化合物を評価するた・めに
用いた。 応答性が20%より大きく阻害された場合には、一定の
応答性が再確立されるまでL T D 4単独の添加を
繰返した。 活性化合物の特異性を調べるために、それらを前記と同
様のプロトコール(0,5分間接触、30秒間洗浄及び
2分間残余)に従い標準的用量のヒスタミン(5Oag
/mf)で誘導される収縮に対して試験した。 ■1旦り猪金二 L T D a結合に関する試験結果はS、S、ポンプ
及びR,N、デヘブン、プロシーディング・ナショナル
・アカデミ−・オブ・サイエンスUSA。 第80巻、第7415−7419頁、1983年(S、
  5.p□ngBnd R,N、  DeHaven
、  Proceedingof National 
 Academy of 5cience USA+ 
 80+  7415−7419(1983) )の方
法によって調べられた。 式■の化合物を、それらの哺乳動物ロイコトリエン生合
成阻害活性について調べるため、下記アッセイに従い試
験した。 −・ ト    ノ  (PMN)白 bア・セイエー
テル麻酔下のラットにカゼイン酸ナトリウム(本釣50
mA中6グラム)の懸濁液8mm+を(i、p、)注射
する。15〜24時間後、ラットを(CO2で)殺し、
腹腔から緩衝液(NaOHでp)17.4に調整された
30mM  HEPES含有イーグルMEM)20ml
での洗浄によって細胞を回収する。細胞を塊状化しく3
50Xg、5分間)、激しく振盪しながら緩衝液中で懸
濁化し、レンズ紙で濾過し、再遠心分離し、最後に10
細胞/ m 1の濃度で緩衝液に懸濁化させる。PMN
懸濁液の一部500μl及び試験化合物を37℃で2分
間ブレインキュベートし、しかる後10μMA−231
87を加える。懸濁液を更に4分間攪拌し、しかる後そ
の一部を37℃で第二のPMN部分500μlに加える
ことによってL T B a含量についてバイオアッセ
イする。最初のインキュベーションで生じたLTB4は
第二PMNの凝集を引き起こすが、これを光透過率の変
化として測定する。アッセイ量は、未処理コントロール
の場合に最大に近い透過変化率(通常−70%)を示す
ように選択される。L T B a生成の阻害率は、サ
ンプルの透過変化率対無化合物コントロールの透過変化
率の比率から計算される。 下記アッセイは、ロイコトリエン拮抗剤又はロイコトリ
エン生合成阻害剤のいずれかであるか、あるいはこれら
2つの性質を双方有する化合物について評価するために
用いることができる。 、チャレンジ“インド ロ”ア・・セイ体重300〜3
50gの雄性モルモットを、卵白アルブミン〔オボアル
ブミン、等級■、ジクマ・ケミカル社(Sigma C
hemical Co、) ) 0.4 mg含有懸濁
液0.5++l及び塩水19.6++11中水酸化アル
ミニウム4.0gを(腹腔内)注射することによって感
作する。2週間かけて感作を生じさせる。 3匹の感作モルモットを失神させて殺した。気管を取出
し、付着組織を取除き、筋肉付着部位の正反対側の軟膏
!lJI織を介して切断することにより縦方向に分割す
る。次いで各切開気管を二つ回毎の軟骨間で横に切開す
る。4つの切断部分を端から端まで7号絹糸で連続的に
互いに結びつけて、気管筋肉がすべて同一の垂直面上に
位置するようにさせる。したがって、各類は、3匹の異
なる動物の組織からなっている。 次いで、こうして形成された鎖を37℃で95%0□及
び5%CO,Z人された修正タレブスーヘンゼライト(
Krebs−Henseleit)緩衝液(下記組成グ
ラム/リットル(mM)の修正タレブス溶液:NaC7
!−6,87(120) ;グルコース−2,1(11
) ; NaHCO3−2,1(25)sKCl−0,
32(4,72)  ;  CaC/z−0,28(2
,5);MgSO4・7H20−0,11(0,5) 
; KH2PO4−0,16(1,2) ;浴溶液の9
11=7.35±0.05)  10ml含有の20m
j2臓器浴中において張力1g下で(各端部の絹紡糸に
より)吊下げる。メピラミン(7X 10−6M)、ア
トロピン(I X 10−’M)及びインドメタシン(
1,4X 10−’M)を緩衝液に加えて、放出された
ヒスタミン、アセチルコリン及びシクロオキシゲナーゼ
生成物に対する応答を遮断する応答性を記録するために
、気管鎖の一端をベックマンタイプRダイノグラフと接
続したグールドースタックム(Gould−Stath
am) U C−2カ変換トランスデユーサ−に結合さ
せる。調製物を1時間平衡化させ、その間組織を6分間
毎に自動的に洗浄する(置換容量10nl)。 平衡化後、組織をメタコリン(10μg/mff1)で
処理し、洗浄し、基準ラインまで戻す。組織を次の用量
のメタコリンで再処理し、洗浄し、基準ラインまで戻し
、更に1時間洗浄する。 2つの鎖をコントロールとして用いる。これらを平衡収
縮率50〜80%のメタコリン応答性を誘導するために
十分な卵白アルブミン濃度中でインキュベートする。 各試験化合物を卵白アルブミンによる組織チャレンジの
20分前に(最終浴濃度10μg/mlで加える。 チャレンジされた組織の応答性は、メタコリン最大値の
パーセンテージとして表わされる。次いで各化合物の阻
害率を計算する。10μg/m1l(最終濃度)で50
%以上卵白アルブミン応答性を阻害する化合物は、更に
低濃度で再試験される。 −一・・ ドア・セイ ラットは喘息ラットの近交系から入手する。雌性(19
0〜250 g)及び雄性(260〜400g)双方の
ラットが用いられる。 等級■の結晶化されかつ凍結乾燥された卵白アルブミン
(EA)は、セントルイスのシグマ・ケミカル社から得
る。水酸化アルミニウムは、シカゴのレギス・ケミカル
社(Regis Chemical Company)
から得る。重マレイン酸メチルセルギドはバーゼル(B
asel)のサンド社(Sandoz Led、)から
供給されている。 チャレンジ及び続いて呼吸記録を内部寸法10×6×4
インチ(約25X15X10C11)の透明プラスチッ
ク製ボックス内で行なう。ボックスの最上部は取外し可
能であり、使用時にそれは4つのクランプで適所が強固
に固定され、気密シールが軟質ゴム製ガスケットで保持
されている。室の各端部の中央からデビルビス(Dev
ilbiss)ネブライザー(40号)が気密シールを
介して挿入されており、ボックスの各端部は出口も有し
ている。 フライシュ(Fleish)  0000号呼吸タコグ
ラフをボックスの一端に挿入し、グラス容量圧力変換器
(PT5−A)に結合し、しかる後これを適切なカフプ
ラーでベックマンタイプRダイノグラフに接続する。抗
原をエアゾール散布する間、出口を開け、呼吸タコグラ
フを室から取出す。出口を閉じ、呼吸タコグラフ及び室
を呼吸パターンの記録中接続しておく。チャレンジ用に
、塩水中抗原の3%溶液2m1lを各ネブライザーに充
填し、10psi(約0.7に+r/am98リットル
/winの流速で操作される小型ボッター(Potte
r)隔膜ポンプからエアゾールを空気で放出させる。 ラットに塩水中EAI■及び水酸化アルミニウム200
■含有懸濁液1+1を(皮下)注射することにより感作
する。それらを感作後12と14日の間に用いる。応答
のセロトニン成分を除くために、エアゾールチャレンジ
の5分前ラットをメチセルギド3.0μg/kgで静注
により前処理する。 次いで、ラットを正確に1分間塩水中EA3%エアゾー
ルにさらし、しかる後それらの呼吸特性を更に30分間
記録する。呼吸困難継続時間を呼吸記録から調べる。 化合物は通常、チャレンジの1〜4時間前に経口で又は
チャレンジの2分間前に静注で投与される。それらは塩
水もしくは1%メトセルに溶解されるか、又は1%メト
セルに懸濁される。注射容量は1++l/kg(静注)
又は10m1/kg(経口)である。経口処理前に、ラ
ットを一夜絶食させる。 それらの活性は、ビヒクル処理コントロール群と比べて
呼吸困難症状時間を短縮しうるそれらの能力に関して調
べられる。通常、化合物は一連の用量で評価され、かつ
EDS。値が調べられる。これは発症時間を50%阻害
するときの用量(■/kg)として定義される。 式Iの化合物の予防又は治療用量は、勿論治療すべき症
状の程度、具体的な式Iの化合物及びその投与経路に応
じて変動する。個々の患者の年令、体重及び応答性に応
じても変動する。一般に、抗喘息、抗アレルギーもしく
は抗炎症用及び細胞保護以外の一般的用途の場合の一日
量範囲は、1回又は分割された用量で、約0.001〜
約100mg/kg哺乳動物体重、好ましくは0.01
〜約10■/kg、最も好ましくは0.1〜1■/kg
の範囲内である。他方、一部のケースにおいては、これ
らの制限外の投与量を用いることも必要であろう。 細胞保護剤として用いられる式Iの化合物の的確な量は
、特にそれが障害細胞を治癒させるためか又は将来の障
害を避けるために投与されるのか、障害細胞の種類(例
えば、胃腸潰瘍形成、ネフローゼ壊死)及び原因物質の
種類に依存している。 将来の障害を避ける場合の式■の化合物の用法例は、こ
れがなければかかる障害を引き起こすかもしれない非ス
テロイド系抗炎症剤(NSAID)(例えば、インドメ
タシン)と式Iの化合物との同時投与である。かかる用
法の場合、式■の化合物はN5AI D投与の30分間
前から30分間後までの間に投与される。好ましくは、
それはN5AIDの前に又は同時に(例えば、組合せ用
量形で)投与される。 哺乳動物、特にヒトにおいて細胞保護を誘導するための
弐Iの化合物の有効−日量レベルは、通常約0.1〜約
100■/kg、好ましくは約1〜約100■/ kg
の範囲である。用量は1回で又は個個に分割された量で
投与される。 本発明の薬学組成物は活性成分として式Iの化合物又は
その薬学上許容される塩を含有しているが、薬学上許容
される担体及び場合により他の治療成分を含有していて
もよい。“薬学上許容される塩”という語は、無機塩基
又は酸及び有機塩基又は酸を含む薬学上許容される無毒
性塩基又は酸か製造される塩を意味する。 無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、ア
ンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウ
ム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛の塩等がある。特に好ましくは
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム
及びナトリウムの塩である。薬学上許容される有機無毒
性塩基から誘導される塩としては、天然置換アミン、環
状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む一級、二級、
三級アミン及び置換アミンの塩、例えばアルギニン、ベ
タイン、カフェイン、コリン、N、N’−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノ
エタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノー
ルアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、
N−エチルピペリジン、グリカミン、グルコサミン、ヒ
スチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン
、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、ポリアミン樹脂、プロ力イン、プリン類、テオブ
ロミン、トリチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トロメタミン等の塩がある。 本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は無機及び
有機酸を含む薬学上許容される無毒性酸から製造される
。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息
香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素
塩、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ
酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及
びp−トルエンスルホン酸等がある。特に好ましくは、
臭化水素酸、塩酸、リン酸及び硫酸である。 組成物としては経口、経直腸、局所、非経口(皮下、筋
肉内及び静脈内を含む)、経口(経眼)、経膣(経鼻又
は経口腔吸入)又は経鼻投与に適した組成物があるが、
但しいずれの所定のケースにおいても最も適切な経路は
治療すべき症状の種類及び程度と活性成分の種類とに依
存している。それらは単位投薬形として供与されること
が都合よく、製薬業界で周知のいずれかの方法によって
製造される。 投薬形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶
液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等がある。 静脈内投与用の組成物が用いられる場合において、抗喘
息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式■
の化合物約0.001〜約10mg(好ましくは、約0
.01〜約1■)/kg体重/日であり、細胞保護用の
ときが式■の化合物約0.1〜約100■(好ましくは
、約1〜約100■、更に好ましくは約1〜約10■)
/kg体重/日である。 経口用組成物が用いられる場合において、抗喘息、抗炎
症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は例えば式■の
化合物約0.01〜約100■、好ましくは約0.1〜
約lO■/kg体重/日であり、細胞保護用のときが式
■の化合物約0.1〜約100■(好ましくは約1〜約
100mg、更に好ましくは約10〜約100■)/k
g体重/日である。 吸入投与の場合、本発明の化合物は加圧パックもしくは
ネブライザーからエアゾールスプレー放出の形で、又は
カートリッジとして処方されそこから粉末組成物が適切
な装置の助けで吸入される粉末として射出されることが
都合よい。吸入用として好ましい射出系は計量吸入(M
DI)エアゾールであって、これはフッ化炭素噴射剤含
有懸濁液又は溶液として処方される。 化合物Iの適切な局所用処方剤としては、経皮装置、エ
アゾール、クリーム、軟膏、ローション、散剤等がある
。 眼疾患の治療の場合には、許容しうる眼用処方剤中式■
の化合物の0.001〜1重量%溶液又は懸濁液からな
る眼投与用眼用製剤が使用可能である。 実用に際して、式■の化合物は慣用的薬学コンパウンド
技術に従い薬学上の担体との完全混合物中で活性成分と
して混合することができる。担体は、例えば経口又は非
経口(静脈内を含む)投与に望ましい製剤形に応じて様
々な形をとる。経口投薬形の組成物を製造する際に、例
えば懸濁液、エリキシル及び溶液のような、又は経口液
体製剤の場合には例えば水、グリコール類、油類、アル
コール類、香味剤、保存剤、着色剤等のような、例えば
粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合に
は例えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造
粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体のように、通常
の薬学上の媒体のうちいずれも使用可能である。投与の
容易性という理由から錠剤及びカプセルが最も有利な経
口投薬単位形であって、それらの場合には固体の薬学上
の担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は標
準的な水性又は非水性技術によってコーティングされて
もよい。 上記の通常の投薬形に加えて、式Iの化合物は米国特許
第3,845.770号、第3.916.899号、第
3.536,809号、第3.598.123号、第3
,630,200号及び第4.008.719号明細書
に記載されているような放出装置及び/又は制御放出手
段によって投与されてもよ(、それらの開示は参考のた
め本明細書に組込まれる。 経口投与用に適した本発明の薬学組成物は、各々が既定
量の活性成分を含有しているカプセル、カチェットもし
くは錠剤のような個別的単位として、粉末もしくは顆粒
として、又は水性液体、非水性液体、水中油型乳剤もし
くは油中水型液体乳剤中の溶液もしくは懸濁液として提
供される。このような組成物はいずれかの調剤方法によ
って製造されるが、但しすべての方法は活性成分と1種
以上の必須成分からなる担体との混合工程を含んでいる
。一般に、組成物は活性成分を液体担体、微細固体担体
又は双方と均一かつ完全に混合し、しかる後必要であれ
ば製品を所望の投与型に成形することによって製造され
る。例えば、錠剤は場合により1種以上の任意成分と共
に圧縮又は成形することによって製造される。圧縮錠剤
は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活
性又は分散剤と混合して適切な機械で粉末又は顆粒のよ
うな易流動性の活性成分を圧縮することにより製造され
る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化
合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造
される。望ましくは、各錠剤は約2.5〜約500mg
の活性成分を含有し、各カチェソト又はカプセルは約2
.5〜約500■の活性成分を含有している。 以下は、式Iの化合物の代表的医薬投薬形の例である: 注 ・  )軌V ン  (1,M、)       
           g、−二」ρ+1−式Iの化合
物            10メチルセルロース  
        5.0ツイーン80        
    0.5ベンジルアルコール         
 9.0塩化ベンザルコニウム        1.0
注射用水          全量  1ff11錠−
−剋              噌/m1式■の化合
物            25微結晶セルロース  
       415プロピトン          
   14.0プレゼラチン化デンプン       
43.5ステアリン酸マグネシウム       2.
5カプセル            エZ左プ立五式I
の化合物            25ラクトース粉末
           573.5ステアリン酸マグネ
シウム       1.5式Iの化合物に加えて、本
発明の薬学組成物は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非
ステロイド系抗炎症剤(NSAI D) 、末梢性鎮痛
剤、例えばゾメピラック、ジフルニサール等のような他
の活性成分を含有していてもよい。式lの化合物対第二
活性成分の重量比は一定でなく、各成分の有効量に依存
している。通常、各々の有効量が用いられる。例えば、
式■の化合物がN5AI Dと混合される場合には、式
■の化合物対N5AIDの重量比は通常約100071
〜約1:1000の範囲内である。式Iの化合物及び他
の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、但し各
場合において各活性成分の有効量が用いられるべきであ
る。 NSA I Dは以下の5群: (1)  プロピオン酸誘導体; (2)酢酸誘導体; (3)フェナム酸誘導体; (4)  ビフェニルカルボン酸誘導体;及び(5) 
 オキシカム類 又はそれらの薬学上許容される塩に分類される。 本発明の範囲内に属するNSA I Dは、米国特許筒
4.683.325号(1987年7月28日)明細書
に記載されている化合物である。 式Iの化合物を含む薬学組成物は、米国特許筒4.66
6.907号(1987年4月19日)、米国特許筒4
,663.307号(1987年5月5日)、米国特許
筒4.611.056号(1986年9月9日)及び米
国特許筒4.634,766号(1987年1月6日)
に開示されているようなロイコトリエン類の生合成阻害
剤を含有していてもよく、それらの開示は参考のため本
明細書に組込まれる。 式■の化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第106.565号(1984年4月25日)欧州
特許第104.885号(1984年4月4日)明細書
に開示されているようなロイコトリエン拮抗剤、参考の
ため本明細書に組込まれる欧州特許第56.172 (
1982年6月21日)、米国特許筒4.424.23
1号(1984年1月3日)及び英国特許第2.058
.785号明細書に開示されているような当業界で公知
の他の化合物と組合せて用いることもできる。 式■の化合物を含む薬学組成物は、米国特許筒4.53
6.507号(1985年8月20日)、米国特許筒4
.237.160号(1980年12月2日)、欧州特
許第166.591号(1986年1月2日)及び欧州
特許第234 、708号(1987年9月2日)に開
示されているようなトロンボキサン拮抗剤をはじめとす
るプロスタグランジンを第二活性成分として含有してい
てもよい。それらは米国特許筒4.325,961号明
細書に記載されているα−フルオロメチルヒスジンのよ
うなヒスチジンデカルボキシラヒーゼ阻害剤を含有して
いてもよい。式lの化合物は、例えばベナドリル、ドラ
マジン、ヒスタジル、フエネルガン、ターフェナジン、
アセタマゾール、シメチガン、ラニチジン、ファモチジ
ン、欧州特許第40.696号(1981年12月2日
)明細書で開示されたアミノチアジアゾール類及び米国
特許筒4.283.408号、第4.362.736号
、第4.394.508号明細書に開示されている類似
化合物のようなHl又はHt レセプター拮抗剤と組合
せられることが有利である。薬学組成物は、米国特許筒
4.255.431号明細書で開示されたオメプラゾー
ルのようなK” /H” ATPアーゼ阻害剤その他を
含有していてもよい。もう1つの有用な薬学組成物は、
メチセルギドのようなセロトニン拮抗剤、ネーチャー(
Nature) 、第316巻、第126−131頁、
1985年で開示されたセロトニン拮抗剤その他と組合
せて式Iの化合物を含有している。この段落で言及され
た各々の文献は、参考のため本明細書に組込まれる。 本発明の組成物中の第二活性成分がトロンボキサンシン
テターゼ阻害剤である場合、このような阻害剤としては
英国特許第2.038.821号(例えば、UK−37
248及び塩酸ダシキシベン)、米国特許筒4.217
.357号(例えば、UK−34787)、米国特許第
4,444,775号(例えば、CGS 13080 
)、米国特許第4.226.878号(例えば、0NO
O46)、米国特許第4.495.357号(例えば、
U63557A)、米国特許第4,273.782号(
例えば、UK−38485)又は欧州特許第98.69
0号(例えば、CV−4151)に記載されているよう
なものがある。 組合せ組成物は、例えば経口投与の場合には錠剤、カプ
セル、懸濁液、溶媒等、比経口投与の場合には懸濁液、
乳濁液等、静脈内投与の場合には溶液、局所投与の場合
には軟膏、経皮パッチ等の適切な投薬形を用いて、経口
で又は例えば非経口、吸入、局所、経直腸等のような経
口以外で投与される。これらの組成物は上記組成物と同
様にして処方される。 しかしながら、いずれか特定の患者の具体的用量レベル
は用いられる具体的化合物の活性、年令、体重、−船釣
健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、
薬物併用及び治療中の具体的疾患の程度を含む様々なフ
ァクターに依存していることが理解されるであろう。 下記化合物(式I’)は本発明の範囲内に属するニ ー1゜ Q  (1)  2 一−c″″  ″ ゞ ===     工    啼    6コ    匂
り    −ク  ロ  ト  CI:l   ■  
ロ  −  へ  の     =一一一一 本発明の化合物は下記方法に従い製造される。 温度は摂氏度である。 1広人 アニリン誘導体■は酢酸及びP2O5/CH,SO:I
Hのような適切な脱水剤で処理され、付加物■を生成す
る。次いで、誘導体■は光存在下でN−ブロモスクシン
イミド(NBS)のような適切な試薬を用いて付加物I
V(Z=ハロゲンのような脱離基)に変換される。ハロ
ゲン誘導体■はCHffCN等の溶媒中必要であれば加
熱しなからph*pで処理され、ウィティッヒ試薬Vを
生成する。 構造■のイソフタルデヒド誘導体は、ベンゼン等の不活
性溶媒中BF、・oEtz又はトリメチルシリルクロリ
ド等の適切な触媒存在下でチオールもしくはヒドロキシ
基で置換されたテトラゾール又はアルカン酸と反応せし
められ、誘導体■を生成する。 ウィティッヒ試薬■はブチルリチウム等の塩基及びアル
デヒド■と反応せしめられ、構造の代表例たる付加物■
を生成する。 坊lLW アルデヒド■はベンゼン等の不活性溶媒中BP。 ・0Ett又はTMSCj2等の適切な触媒存在下でチ
オールもしくはヒドロキシ基で置換されたテトラゾール
又はアルカン酸と反応せしめられ、アセタール誘導体X
を生成する。次いで、アセタール誘導体XはTHF、ジ
オキサン、DMF等の不活性溶媒中NaOH,NaH又
はKzCOt等の適切な塩基存在下必要であれば加温し
ながら一般構造■の誘導体(ZはBr等の脱離基である
)と反応せしめられ、構造■の代表例たる付加物XIを
生成する。 方抜旦 ペンゾヘテラゾール誘導体■はZnC12等の適切な触
媒存在下120°以上の温度において誘導体Viaで処
理され、付加物■を生成する。ブロモ酸誘導体XI[[
はTHF等の適切な溶媒中最初に一100°でBuLi
等の塩基2当量によりしかる後−78°で■により処理
され、アルコールX■を生成する。アルコールX■はB
F3又はAβC113等の適切な触媒存在下チオールX
IVと反応せしめられ、付加物XVを生成する。 1扱旦 一方、付加物X■はC(J4/)リオクチルホスフィン
のような反応条件下でXVI(WはCI等の適切な脱離
基である)に変換させることもできる。 XVIはに2C03等の適切な塩基存在下でチオールX
 IVと反応せしめられ、付加物XVを生成する。 方法上 方法Eにおいて、誘導体■はTHF等の不活性溶媒中N
aOH,NaH% KgCOi又はNaOMe等の適切
な塩基存在下必要であれば加温しなから式■の化合物と
反応せしめられ、付加物X1laを生成する。 方法C又はDで記載された反応を用いて、付加物XUa
はX■に変換される。 1級皿 方法Fにおいて、ブロモ誘導体X■はトルエンまたはC
I(、CN等の適切な溶媒中必要であれば加温しなから
ph*pで処理され、ホスホニウム塩XIXを生成する
。ホスホニウム塩XIXは最初n−ブチルリチウムでし
かる後ラクトールxXで処理され、スチレン付加物XX
Iを生成する。アルコールXXIはCr(h/ピリジン
しかる後MnOz / NaCN / AcOHのよう
な常法に従いエステルXXHに変換される。スチレン付
加物XXnはAfCj23等の適切な触媒存在下でチオ
ールXIVと縮合せしめられ、チオールエーテルxxm
を生成する。 A=CNの場合、XXIIIはSnCA z / IC
j2等の適切な試薬を用いてアルデヒドXXIVに変換
される。 ホスホニウム塩■は最初n−ブチルリチウムでしかる後
XXIVで処理され、ペンゾヘテラゾールXXVを生成
する。 A=OMeの場合、XXI[IはBar、又はAgcI
l:+ /H3E を等の適切な試薬を用いて脱メチル
化され、フェノール誘導体xX■を生成する。フェノー
ルXXVI5はに、Co、等の適切な触媒を用いてヘテ
ラゾール誘導体■と縮合せしめられ、付加物XX■を生
成する。 去失旦 方法Gにおいて、ヘテラゾール誘導体■は最初LDAで
しかる後ブロモ誘導体XVIIaで処理され、付加物X
X■を生成する。シアノ誘導体XX■は5nCj?z/
HCβ等の試薬でアルデヒドXXIXに還元される。 方法C又はDで記載された方法を用いて、XXIXはX
XXに変換される。 基Ql及びQ2はエステル基の加水分解、保護基の除去
、又はトリブチルスズアジドと共に加熱することによる
ニトリルアミドもしくはテトラゾールの変換によって修
正されるが、これによって本発明のロイコトリエン拮抗
剤の他の例が提供される。 下記経路において、Azは を表わす。 方法人 R’ 5c″ 、     ug +g  ド Cビ                       
ロー=1      − 区 方羞二」江頂九1) 遵V  (I) 方羞二」L月丸亀) XXI[[(A=OMe) Xx■ (I) 方】辷−9 xxx 本発明は下記実施例を参照して更に説明されるが、これ
らの実施例は説明のためであって、限定のためではない
。 すべての温度は摂氏度である。 実施例1 5− (3−(2−(5−クロロベンゾオキサゾール−
2−イル)エチニル)フェニル)−4,6−シチアノ 
ンニ 工程1:5−(3−ホルミルフェニル)−4,6=ジチ
アノナンニ ジメチルの四゛告 ClIC13(50m1)中イソフタルアルデヒド(5
,4g)及び3−メルカプトプロピオン酸メチル(9,
21111)の溶液にトリメチルシリルクロリド(6,
5mj2)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌
し、NHtOAc水(25%)で反応停止させ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル/ヘキサン1:1を用いた
残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合
物を得た。 p、m、r、 (CDiCOCD*)  δ(ppm)
  :2.6−3.0(m、 8B);3.60(s、
 6B); 5.4(s、 1)1); 7.6(t、
 IH); 7.8−8.0(m、  2H);  8
.05(m、  IH);  10.05(s、  I
H)。 工程2:5−クロロ−2−メチルベンゾオキサゾールの
1浩 P2O3(Ig)及びメタンスルホン酸(10g)の溶
液に2−アミノ−5−クロロフェノール(1,6g)及
び氷酢酸(57011n)を加えた。反応混合物を70
゛で一夜しかる後90°で4時間攪拌した。混合物を十
分に攪拌された細胞NaHCO3水溶液(200+nj
りに注ぎ、BtOAc  (3x)で抽出した。有機抽
出液を乾燥し、蒸発させた。溶離液としてトルエン/E
tOAc  (10: 0.2 )を用いたカラムクロ
マトグラフィーによる残渣の精製により、橙色固体物と
して表題化合物を得た。 p、m、r、 (CDCR3)  δ(ppm)  :
2.65(3,311)、7.25(dd、 1ll)
、7.4(d、 IH)、7.65(d、 III)。 工程3:5−クロロ−2−プロモメチルベンゾオキサソ
゛−ルの1゛告 CC1a  (15mj2)中ベンゾオキサゾール(1
,3g)(工程2)の溶液を還流下UVランプを用いて
24時間にわたりN−ブロモスクシンイミド(NBS)
(1,5g)及び過酸化ベンゾイル(38■)で処理し
た。濾過、蒸発及びヘキサン/トルエンl:1を用いた
残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合
物を得、これをそのまま次の工程で用いた。 工程4:5−クロロベンゾオキサゾール−2−イルメチ
ル)トリフェニルホスホニウムプロミドの一1′告 Cl3CN (5■)中プロミド(500■)(工程3
)及びトリフェニルホスフィン(740■)の溶液を室
温で一夜攪拌した。反応混合物をEt、0 (201m
1)で希釈し、30分間攪拌し、濾過し、白色固体物と
して標題化合物を得た。 工程5 : 5− (3−(2−(5−クロロベンゾオ
キサゾール−2−イル)エチニル〕フェニル)−4,6
−シチアノナンニ酸ジメチル テトラヒドロフラン(THF)(8ml)中具化ホスホ
ニウム(780mg)(工程4)の溶液に一78℃でヘ
キサン中n −BuLi  1当量を滴下した。溶液を
一78℃で15分間攪拌した。次いで、THF (4n
/り中アルデヒド(545mg)(工゛程1)を滴下し
、反応混合物を一78℃で1時間攪拌した。反応混合物
をpH7の緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し
、蒸発させた。残渣をトルエン/酢酸エチル10:1で
5in2カラムクロマトグラフイーに付し、標題化合物
を得た;l1p6ロー67゜ pom、r、 (CDC123)δ(ppm)  :2
.5−2.7(m、 4H)、2.75−3.0(n+
、 4H) 、3.7(s、 6H)、5.05(s、
 IH)、7.05(d、 LH) 、7.25−7.
6(m、 5H): 7.7(bs、 2H)、7.8
(d、 IH)。 工程6: ジメチルホルムアミド<DMF)(10+1中ジエステ
ル(工程5)(400■)の溶液に2N  Li0tl
 (1,6mAりを加えた。反応混合物を室温で3.5
時間攪拌した。次いで、混合物を1hO(100mj)
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。 水相をINHCj!で酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。溶離液としてCH
,(J!t/アセトン/AcOH(10: 2 :0.
05)を用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーに
より、標題化合物を得た:mp160−164゜ 分析計算値(cz□H2゜CI N0sSz・0.5 
H2O)  :C54,26; H4,35; N 2
.88; S 13.17iCβ7.28 実測値: C54,55: H4,35,N 2.65
; S 13.76;117.42

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、下記式の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔上記式中: R^1はH、ハロゲン、C_1−C_8アルキル、C_
    2−C_8アルケニル、C_2−C_6アルキニル、−
    CF_3、−SR^2、−S(O)R^2、−S(O)
    _2R^2、−NR^3R^3、−OR^3、−COO
    R^3、−(C=O)R^3、−C(OH)R^3R^
    3、−CN、−NO_2、−N_3、置換もしくは非置
    換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしく
    は非置換2−フェネチル又は置換もしくは非置換ピリジ
    ルである; R^2はC_1−C_8アルキル、C_2−C_8アル
    ケニル、C_2−C_8アルキニル、−CF_3、置換
    もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル
    又は置換もしくは非置換2−フェネチルである; R^3はH又はR^2である; R^4はH、ハロゲン、−NO_2、−CN、−OR^
    3、−SR^3、−NR^3R^3又はC_1−C_8
    アルキルである;CR^3R^4は天然アミノ酸基であ
    ってもよい;R^5はH、ハロゲン、−NO_2、−N
    _3、−CN、−SR^2、−NR^3R^3、−OR
    ^3、C_1−C_8アルキル又は−(C=O)R^3
    である; R^6は−(CH_2)_s−C(R^7R^7)−(
    CH_2)_s−R^8又は−CH_2CONR^1^
    2R^1^2である;R^7はH又はC_1−C_4ア
    ルキルである;R^8はA)核炭素原子3〜12及びN
    、SもしくはOから選択される核ヘテロ原子1もしくは
    2を有しかつヘテロ環基中の各環が5もしくは6原子か
    ら形成されている一環式もしくは二環式ヘテロ環基、又
    は B)基W−R^9である; R^9は炭素原子21以下を有しており、(1)炭化水
    素基又は(2)有機非環式もしくは環内にヘテロ原子1
    以下を有する一環式カルボン酸のアシル基である; R^1^0は−SR^1^1、−OR^1^2又は−N
    R^1^2R^1^2である;R^1^1はC_1−C
    _6アルキル、−(C=O)R^1^4、非置換フェニ
    ル又は非置換ベンジルである; R^1^2はH、R^1^1であるか、又は同一のNと
    結合した2つのR^1^2基はO、SもしくはNから選
    択されるヘテロ原子2以下を有する五もしくは六員環を
    形成していてもよい; R^1^3はC_1−C_8アルキル、C_2−C_8
    アルケニル、C_2−C_8アルキニル、−CF_3、
    又は非置換のフェニル、ベンジルもしくは2−フェネチ
    ルである;R^1^4はH又はR^1^3である; R^1^5はR^3又はハロゲンである; R^1^6はH、C_1−C_4アルキル又はOHであ
    る;m及びm′は各々独立して0乃至8である;n及び
    n′は各々独立して0又は1である;p及びp′は各々
    独立して0乃至8である;m+n+pは、X^2がO、
    S、S(O)又はS(O)_2である場合に、1乃至1
    0である; m+n+pは、X^2がCR^3R^1^6である場合
    に、0乃至10である; m′+n′+p′は、X^3がO、S、S(O)又はS
    (O)_2である場合に、1乃至10である;m′+n
    ′+p′は、X^3がCR^3R^1^6である場合に
    、0乃至10である; rは、Z^1がHET(−R^3、−R^5)である場
    合に、0又は1である; rは、Z^1が−CONR^3である場合に、1である
    ;r′は、Z^2がHET(−R^3、−R^5)であ
    る場合に、0又は1である; r′は、Z^2がCONR^3である場合に、1である
    ; sは0乃至3である; Q^1及びQ^2は各々独立して−COOR^3、テト
    ラゾール、−COOR^6、−CONHS(O)_2R
    ^1^3、−CN、−CONR^1^2R^1^2、−
    CHO、−CH_2OH、−COCH_2OH、−NH
    S(O)_2R^1^3である;あるいは、Q^1又は
    Q^2がCOOHでかつR^4が−OH、−SH又は−
    NHR^3である場合に、Q^1又はQ^2及びR^4
    とそれらが結合している炭素とは脱水によってヘテロ環
    を形成していてもよい; WはO、S又はNR^3である; X^1はO、S、−S(O)−、−S(O)_2、−N
    R^3又は−CR^3R^3−である; X^2及びX^3は各々独立してO、S、S(O)、S
    (O)_2、又はCR^3R^1^6である;X^4は
    NR^3、O又はSである; Yは−CR^3=CR^3−、−C≡C−、−CR^3
    R^3−X^1−、−X^1−CR^3R^3−、−C
    R^3R^3−X^1−CR^3R^3−、▲数式、化
    学式、表等があります▼、C=O、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
    O、S又はNR^3である; Z^1及びZ^2は各々独立して−CONR^3−又は
    −HEF(−R^3、−R^5)−である;HETは▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ である〕 及びその薬学上許容される塩。 2、式 I ′における置換基が下記のとおりである: ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求項1記載の化合物。 3、5−〔3−〔2−(5−クロロベンゾオキサゾール
    −2−イル)エテニル〕フェニル〕−4,6−ジチアノ
    ナン二酸である、請求項2記載の化合物。 4、R^1はH、ハロゲン、C_1−C_8アルキル、
    −CF_3、−SR^2、−S(O)R^3、−S(O
    )_2R^2、−OR^3又は−CNである; R^2はC_1−C_8アルキル又は−CF_3である
    ;R^3はH又はR^2である;R^4はH、−OR^
    3、−SR^2、NR^3R^3又はC_1−C_8ア
    ルキルである; CR^3R^4は天然アミノ酸基であってもよい;R^
    5はH、ハロゲン、−CN、−SR^2、−OR^3、
    C_1−C_8アルキル又は−(C=O)R^3である
    ;R^6は−(CH_2)_s−C(R^7R^7)−
    (CH_2)_s−R^8又は−CH_2CONR^1
    ^2R^1^2である;R^7はH又はC_1−C_4
    アルキルである;R^8はA)核炭素原子3〜12及び
    N、SもしくはOから選択される核ヘテロ原子1もしく
    は2を有しかつヘテロ環基中の各環が5もしくは6原子
    から形成されている一環式もしくは二環式ヘテロ環基、
    又は B)基W−R^9である; R^9は炭素原子21以下を有しており、(1)炭化水
    素基又は(2)有機非環式もしくは環内にヘテロ原子1
    以下を有する一環式カルボン酸のアシル基である; R^1^0は−SR^1^1、−OR^1^2又は−N
    R^1^2R^1^2である;R^1^1はC_1−C
    _6アルキル、−(C=O)R^1^4、非置換フェニ
    ル又は非置換ベンジルである; R^1^2はH、R^1^1であるか、又は同一のNと
    結合した2つのR^1^2基はO、SもしくはNから選
    択されるヘテロ原子2以下を有する五もしくは六員環を
    形成していてもよい; R^1^3はC_1−C_8アルキル、−CF_3、又
    は非置換のフェニル、ベンジルもしくは2−フェネチル
    である; R^1^4はH又はR^1^3である; R^1^5はR^3又はハロゲンである; R^1^6はH、C_1−C_4アルキル又はOHであ
    る;m及びm′は各々独立して0乃至4である;n及び
    n′は各々独立して0又は1である;p及びp′は各々
    独立して0乃至4である;m+n+pは、X^2がO又
    はSである場合に、1乃至10である; m+n+pは、X^2がCR^3R^1^6である場合
    に、0乃至10である; m′+n′+p′は、X^3がO又はSである場合に、
    1乃至10である; m′+n′+p′は、X^3がCR^3R^1^6であ
    る場合に、0乃至10である; rは、Z^1がHET(−R^3、−R^5)である場
    合に、0又は1である; rは、Z^1が−CONR^3である場合に、1である
    ;r′は、Z^2がHET(−R^3、−R^5)であ
    る場合に、0又は1である; r′は、Z^2がCONR^3である場合に、1である
    ; sは0乃至3である; Q^1及びQ^2は各々独立して−COOR^3、テト
    ラゾール、−COOR^6、−CONHS(O)_2R
    ^1^3、−CONR^1^2R^1^2、−NHS(
    O)_2R^1^3である;あるいは、Q^1又はQ^
    2がCOOHでかつR^4が−OH、−SH又は−NH
    R^3である場合に、Q^1又はQ^2及びR^4とそ
    れらが結合している炭素とは脱水によってヘテロ環を形
    成していてもよい; WはO、S又はNHである; X^1はO、S、−NR^3又は−CR^3R^3−で
    ある;X^2及びX^3は各々独立してO、S又はCR
    ^3R^1^6である; X^4はNR^3、O又はSである; Yは−CR^3=CR^3−、−C≡C−、−CR^3
    R^3−X^1−、又は−X^1−CR^3R^3−で
    ある; Z^1及びZ^2は各々独立して−CONR^3−又は
    −HET(−R^3、−R^5)−である;HETは▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ である 請求項1記載の化合物及びその薬学上許容される塩。 5、治療有効量の請求項1記載の化合物及び薬学上許容
    される担体を含有している薬学組成物。 6、非ステロイド系抗炎症剤、末梢性鎮痛剤、シクロオ
    キシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコト
    リエン生合成阻害剤、H_2レセプター拮抗剤、抗ヒス
    タミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、トロンボキサン
    拮抗剤、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤及びACE
    拮抗剤からなる群より選択される有効量の第二活性成分
    を更に含有している、請求項5記載の薬学組成物。 7、第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤であって、
    請求項1記載の化合物対第二活性成分の重量比が約10
    00:1〜1:1000の範囲内である、請求項6記載
    の薬学組成物。 8、哺乳動物におけるSRS−A又はロイコトリエン類
    の合成、作用又は放出予防方法であって、 上記哺乳動物に有効量の請求項1記載の化合物を投与す
    ることからなる方法。 9、哺乳動物における細胞保護誘導方法であって、 かかる治療の必要な哺乳動物に細胞保護量の請求項1記
    載の化合物を投与することからなる方法。 10、哺乳動物における眼炎症疾患の治療方法であって
    、 かかる治療の必要な哺乳動物に治療有効量の請求項1記
    載の化合物を投与することからなる方法。
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