JPS62223169A - テトラヒドロカルバゾ−ル｜−アルカン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロスタグランジン生合成中間体の収縮作用の過剰が生じ
るアレルギー性喘息のような様々な症状の治療に有用な
プロスタグランジン拮抗物質に関する。

これらの化合物は、ＰＧＦ２α、ＰＯＣ３、ＰＧＨ２、
ＰＧＤ２およびＴＸＡ２のような収縮プロスタグランジ
ン類の作用を拮抗する。プロスタグランシン拮抗物質の
ように作用する薬剤の使用は多くの疾病症状の治療に新
しい手がかｂｔ提示する。たとえば、ＰＧＦ２α、ＰＧ
Ｄ，、及びＰＧＨ。

のようなある種のプロスタグランジン類は強力な気管支
発作（７）　（　ｆｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｔｉｃ　）薬
剤である。事実ヒトの喘息がＰＧＦ２αの気管支収斂作
用に特に感受性がるることが知られている。

また本発明の化合物は抗血栓症剤である。

従って動脈血栓症のような血栓塞栓疾患および血小板沈
着例えばプロテシス（ｐｒｏｔｈｅｓｉｓ）を包含する
疾患の治療および／または防止に有用である。

喘息における収縮プロスタグランシン類とのかかわりの
ほかにプロスタグランジン類は他のアレルギー性症状並
びに下痢、高血圧症、アンギナ、血小板凝集、脳痙縮、
脳貧血、不整脈、循環ショック、急死、アテローム性動
脈硬化症、心筋阻血、早期分娩、自発性流産、月経困難
症、糸球体性腎炎および全身系紅斑狼癒に役割を持つこ
とが知られている。すなわち、本発明の化合物は上述の
症状を軽くするものである。

本発明の化合物は、プロスタグランジン拮抗物質作用の
ほか、５−ＨＰＥＴＥ，　５−ＨＥＴＥおよびロイコト
リエン類のようなアラキドン酸の５−リボキシゲナーゼ
代謝物質の生合成の阻害剤である。ロイコトリエン類Ｂ
ｌ、Ｃ４、Ｄ４およびＥ４は、喘息、乾解、疼痛、潰瘍
および全身系アナフィラキシ−のような様々な疾病症状
の一因であることが知られている。従ってかかる化合物
の合成阻害は、これらのおよび他のロイコトリエン関連
疾患状態全緩和することになる。

本発明の化合物はびらん性胃炎、びらん性食道炎、エタ
ノール誘発出血性びらん、肝虚血、肝臓、膵臓、腎臓ま
たは心筋組織の有害薬剤誘発障害または壊死、Ｃｃｔ，
およびＤ−ガラクトサミンのような肝臓毒性薬剤に起因
する肝実質障害、虚血性腎不全、疾患誘発肝臓障害、胆
汁酸塩誘発膵臓または胃障害、損傷またはストレス誘発
細胞障害およびグリセロール誘発腎不全のような哺乳類
（％にヒト）の疾病状態全治療または防止するために使
用することができる。

特定の９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール酢酸またはそのエステルは抗炎症剤、鎮痛剤
および抗り？７１ケ剤として当業界で知ら汎でいるカル
バゾール類の製造の化学中間体として知られる（米国特
許第３、８９６．１４５号および英国特許第１，３８５
，６２０号参照）。特定の９−ベンジル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾールカルボン酸は抗炎症剤、
鎮痛剤および抗リウマチ剤として当業界で知られており
（米国特許第３，８６８．３８７号、同第４．００９．
１８１号、同第３．９０５．９９８号および同第３．７
５８．４９６号参照）、そして９−ベンジル−カルバゾ
ールカルボン酸（米１ｉ％許第３．９５６．２９５号及
び第４．０５７．６４０号）９−ベンジルカルバゾール
酢酸およびそのエステル（米国特許第３．８９６．１４
５号および英国特許第１．３８５．６２０号）は、抗炎
症剤、鎮痛剤および抗リウマチ剤として知られている。

しかしながらこｎらの化合物はいず汎もプロスタグラン
ジンまたはトロンボキサン拮抗物質−またはロイコトリ
エン生合成の阻害剤でるること全示さｎていない。

本発明は、式Ｉ （式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立に
（１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル（４）　−（ＣＨ２
）ｎＭ 〔ｎは０〜３であり、Ｍは ａ）　ＯＲ１３ ｂ）ハロゲン ｃ）　ＣＦ。

ｄ）　５Ｒ１３ ｅ）フェニルまたは置換フェニル（置換フェニルは下記
Ｒ１３のところで定義さｎる通９である） ｆ）　Ｃ０ＯＲ′４ ｇ）　−Ｃ−Ｒ’ ｈ）テトラゾール ｌ）−洲一さ−Ｒ１６（Ｒ１６は０１〜Ｃ，アルキル、
ベンジル１之はフェニルである） ｊ）−ＮＲ″Ｒ１４ ｋ）　−ＮＨ３Ｏ２Ｒ’　（Ｒ１７はＣ３〜Ｃ，アルキ
ノ呟　４−メチルフェニル、フェニルまたはＣＦ３であ
る） １）−凸−ＣＨ２０Ｈ ｍ）　　５ＯＲ１３ ｎ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ’ ０）　　−８ｏ２ＮＲＩ４Ｒ” ｐ）　　−８ｏ２Ｒ１３ ＣＩ＞　　ＮＯ２ ｒ）　　−０−Ｃ−Ｒ” ｓ　）　　−〇　−Ｃ−ＮＲ１４Ｒ” ｔ）　　−０−Ｃ−ＯＲ” ｕ）Ｎ３ Ｖ）　ＣＮである〕 から選択され、 Ｒ７はＨまたは、１〜６個の炭素を有するアルキルであ
υ、 Ｒ８はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
あり、 Ｒ９は各々独立にＨＸＯＨ，Ｃ，＜４−０−アルキルま
たは１〜４個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ”　ｉ
　Ｃ０ＯＨ，ＣＨ２０Ｈ，ＣＨＯ、テトラゾール、ＮＨ
３０２Ｒ”　（Ｒ”はＯＨ，１〜６個の炭素を有するア
ルコキシまたはアルキル、１〜６個の炭素金有するパー
ハロアルキル、フェニルまたは１〜３個の炭素を有する
アルコキシまたはアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ０ＯＨ，ＣＮ、　１〜６個の炭素を有するアシルまた
はホルミルで置換さｎたフェニルである）　、Ｃ０ＮＨ
３０□Ｒ１１、ヒドロキシメチルケトン、ＣＮまたはＣ
ＯＮ　（Ｒ９）２であり、ｒは１〜６であり、 Ｒ１３は、各々独立にＨＳＣ，〜Ｃ６アルキル、ベンジ
ノ呟　フェニルまたは置換フェニル（置換基はＣ１〜Ｃ
３アルキル、ハロゲン、ＣＮ。

ＣＦ３、Ｃ０ＯＲ１４、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ１４、Ｃ８＜、
アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４パーフルオロアルキルであ
る）であり、 Ｒ１４！／′ｉ各々独立にＨ１フェニル、ベンジルまた
はＣ０〜Ｃ６アルキルである。

Ｒ１５は、各々独立にＨ，（ＣＨ２）ｍｃＯＯＲ’　（
ｍはｏ〜４である）、Ｃ７〜Ｃ６アルキル、ＣＦ５、フ
ェニルまたは置換フェニル（置換フェニルは上記Ｒ１３
のところで定義した通りである）である。） で表わされる化合物またはその薬学的に使用し得る塩に
関する。

本明細書中で使用さｎる″各々独立に″の文言およびそ
の等価ものは多くの可能な位置の異性体および／または
構造上の異形全記載するために使用される。例えば上記
のように次のユニットはテトラヒドロカルバゾール環の
１の位置に付いている。

７イ ｒなる文字は　Ｒ？およびＲ９置換基金各々持っている
１〜６個の炭素原子を有する可能なアルカン鎖全表わす
。アルカン鎖の各炭素上のＲ７および／またばＲ０置換
基は異なってよい。それ故上記の記載ｔｒｉ　−（　Ｃ
　Ｒ’Ｒｏ）ｒ部分に対して次のような構造が考えられ
る。

ＣＨ３Ｈ　　Ｈ Ｈ　　Ｈ　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　
Ｈ　　　Ｈ　　　Ｈ　　　ＨＨＨ ＲｇがＯＨであり、ＲＩＯがＣＯ２Ｈである場合にはか
かる化合物はラクトンを形成することができ、かかるラ
クトンは本発明の一部と見なされる。

上記で表わされるアルキル基は、直鎖または分枝鎖であ
ることができあるいはシクロアルキル基金包含すること
ができる。本明細書で使用される“低級“なる用語はア
ルキノ呟アシル、アルコキシなどに適用し、特にことわ
らない限り１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。

ハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよび
／またはヨードを意味する。

本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容される塩
は本発明の範囲内に包含さｎる。

かかる塩は無機塩基および有機塩基を包含する薬学的に
許容できる無毒性塩基から製造することができる。無機
塩基から誘導される塩はナトリウム、カリウム、リチウ
ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄
、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第
二マンガン塩などを包含する。特にカリウム、ナトリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウム塩が好適である。薬
学的に許容できる無毒性の有機塩基は、第一、第二、第
三アミン、天然の置換アミン全包含する置換アミン、環
状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂のイソプロピルア
ミン、トリメチルアミン、ジェタノールアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−
ジエチルアミノエタノール、トメタミン（ｔｏｍｅｔｈ
ａｍｉｎｅ　）、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カ
フェイン、プロ力イン、ヒドラバミン、コリン、イミダ
ゾール、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン
、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、
Ｎ−エチル−ピペリジン、モルフォリン、Ｎ−エチルモ
ルフォリン、ポリアミン樹脂などの基金包含する。

本発明の好適な化合物は式Ｉの式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立に
（１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル（４）−（ＣＨ２）
ｎＭ　（ｎは０ま７ｔｌ−ｉ′１であり、Ｍは前記式■
で定義した通りである）から選択さむい ＲＩＯがＣ０ＯＨ、ＣＨ２０Ｈ，ＣＩＯ，テトラゾール
、Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ”　（Ｒ”は０Ｈ１１〜６個の炭素
を有するアルコキシまたはアルキル、１〜６個の炭素を
有するパーへロアルキル、フェニルまたは１〜３個の炭
素を有するアルコキシまたはアルキル基、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、Ｃｏｏ）Ｉ　ＸＣＮ　、　　１〜６個の炭素
を有するアシルまたはホルミルで置換されたフェニルで
ある）、ヒドロキシメチルケトン、ＣＮまたはＣＯＮ　
（Ｒ’）２であり、 ｒが１〜６であシ、残シの置換基が前記式Ｉで定義した
通シである化合物を包含する。

本発明のさらに好適な化合物は式Ｉの式中ａｌ　、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立に（１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
６個の炭素原子２有するアルケニル（４）Ｍ（Ｍは式Ｉ
で最初に定義した通りである）から選択され ＲＩＯがＣ００ＨＳＣＨ，、ＯＨ，ＣＨＯ，テトラゾー
ル、ヒドロキシメチルケトンであり ｒが１または２であり、残りの置換基が式Ｉで最初に定
義した通りである化合物を包含する。

本発明の最も好適な化合物は式Ｉの式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立に（１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）Ｍ（
Ｍはａ　）　□Ｒ１３ ｂ）ハロゲン Ｃ）　ＣＦ。

ｄ）　５Ｒ１３ ｅ　）　Ｃ０ＯＲ” ｆ　）　−Ｃ−Ｒ１５ ｇ）テトラゾール ｈ）　−３ＯＲ１３ ■）−ＣＯＮＲＩ４Ｒ′４ Ｊ）−８Ｏ２ＮＲＩ４Ｒ１４ ｋ）　　−８ｏ２Ｒ１３ １）　−０１−Ｒ１５ ｍ）ＣＮ ｎ）　Ｎ３である）から選択さ汎、 ＲＱは各々独立にＨ，１〜４個の炭素全有するアルキル
であシ、 ＲＩＯはＣ０ＯＨまたはテトラゾールであり、ｒは１で
あり、残シの置換基は式■で最初に定義した通りである
化合換金包含する。

上記の最も好適な具体例ではＲ１−Ｒ４の少すの置換基
が最も好適な具体例で定義した通りである化合物が特に
好適である。

さらに本発明の具体例は次の新尺艷な化合物（表１）で
ある。表１の分割さ扛た異性体の中では（−）異性体、
化合物３．３７．３９．４１が好適である。

表　　１ ３（１／　　７）　５−Ｆ　　Ｈ４’棺　ＨルＨＨＨ（
−）□ ４（／／　　８）６−Ｆ　　Ｈ４’棺　ＨルＨＨＨ６（
／／１０）６−Ｆ　　Ｈ４’−ＯＭｅＨＩ（ＨＨＨ化合
物　　ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ５Ｒ６ＲＱＲ”　　Ｒ７Ｒ８７
（力離用）６−Ｆ　　Ｈ３’−Ｑｌ！　　４’−＆　　
Ｈ，ＨＨＨ８（／／１２）６−Ｆ　　ＨＨＨＨ，ＨＨＭ
ｅ９（／／１３）ＨＨ４’−ＯＨＨ，ＨＨＨｌｏ（／／
　　１４）６−Ｃ／　　Ｈ４’−ｃｌＨＨ，ＨＨＨｌｌ
（／ｌ　　１５）８−Ｍｅ　Ｈ４’−α　ＨＨ，ＨＨＨ
１２（ｔｔ　　１６）６−Ｂｒ　　Ｈ４−α　ＨＨ，Ｈ
ＨＨ１３（ｔｔ　　１７）６−Ｍｅ　　Ｈ４’−Ｃ／　
　ＨＨ，ＨＨＨ１４（／／　　１９）・８−Ｆ　　Ｈ４
−α　ＨＨ，ＨＨＨ１５（／／　　２０）６−Ｆ　　Ｈ
４’−Ｃ／　　Ｈ）（、Ｈ３−１−ＢｕＨ１６（／／　
　２１＞５−Ｆ　　Ｈ４−α　ＨＨ，ＨＨＨ１７（ｔｔ
　　２１．）７−Ｆ　　Ｈ４−α　ＨルＨＨＨ１８（／
ｌ　　２２）　５−（Ｊ　　７−４４’−Ｃ／　　ＨＨ
，ＨＨＨ１９（ＩＩ　　２３）　６−ｃＪ！８−Ｑ’４
’−Ｃ／　　ＨＨ，ＨＨＨ２０（１／　　１８）　６−
Ｆ’　　Ｈ４’棺　Ｈ穐、ＨＨＨ２１６−Ｆ’　　Ｈ４
’づ　Ｈ九、廐　ＨＨ２２６−Ｆ　　Ｈ４’侑　Ｈ、Ｉ
（Ｈ１昔　１２８（ＩＩ　　２８）６−６Ｑ眸　　Ｈ４
／侑）ＩＨ，ＨＨＨ３１（／／　　３１）８−ＳＭｅ　
　　Ｈ４’−（２ＨＨ，ＨＨＨ３２（ｔｔ　　３２）８
−ｇｏ）Ｍｅ　　Ｈ４’心ＨＩ（、ＨＨＨ３３（ｔｔ　
　３３）６−Ｆ　　　　Ｈ４−α）ｌ　Ｈ，Ｈ３−Ｍｅ
　　Ｈ３４（／／３４）６−Ｆ　　　　８−”４’−ｃ
ｌＨＨ，ＨＨＨ３５（ｔｔ　　３５）　６−Ｍｅ　　　
　８−Ｍｅ　４’＜６ＨＨ，ＨＨＨ３５（ｔｔ　　３５
）６−ＯＭｅ　　　８−Ｍｅ４’−Ｃ／Ｈｌ（、ＨＨＨ
（−）異性体 化合物　ＲＩ　　　　　Ｒ２Ｒ５Ｒ６ＢＱ、ＲＷＲ７Ｒ
８３８（ノイシケＭＪ３８）６−＊＋融体　８−Ｆ４′
−Ｃ７！　　　　　ＨＨ，ＨＨＨ３９（／／３９）８−
Ｍべ一貫性体Ｈ４’−α　　　ＨＨ，ＨＨＨ４，０（／
ｌ　　４０）８−Ｍべ＋脳性体Ｈ４’−α　　　）（Ｈ
，ＨＨＨ４１（／ｌ　　４１）８−Ｆ（−異性体Ｈ４−
α　　　ＨにＨＨＨ４２（ＩＩ　　４２）８−珂＋異性
体Ｈ４’−α　　　ＨＨ，ＨＨＨ４３６−Ｆ　　　　　
８−Ｆ３’−α　　　４−αにＨＨＨ４４６−Ｆ　　　
　　８−Ｆ２’−α　　　４′−αルＨＨＨ４５６−Ｆ
　　　　　８−Ｆ４’−ＯＭｅ　　　ＨＨ，ＨＨＨ４６
６−Ｆ　　　　　８−Ｆ４’−ＯＨＨＨ，ＨＨＨ４７６
−Ｆ　　　　　８−Ｆ４’−ＳＭｅ　　　ＨＨ，ＨＨＨ
４８６−Ｆ　　　　　Ｈ４′−Ｓ（αＭｅＨＨ，ＨＨＨ
４９６−Ｆ　　　　　ｓ−Ｆ’４’−ＮＨｃｏＭｅ）（
Ｈ，ＨＨＨ５０６−Ｆ　　　　Ｈ４’−Ｓ（０）２Ｍｅ
ＨＨ，ＨＨＨ５１６−Ｆ　　　　Ｈ４’−Ｆ　　　　Ｈ
Ｈ，ＨＨＨ化合物　ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ５Ｒ６ＲＱＲ１′
Ｒ？　Ｉえ８５３　　　　６−Ｆ　　８−Ｍｅ４’−ｃ
ｌＨ）（、ＨＨＮ５４　　　　６−Ｆ　　Ｈ４’−Ｃｏ
２ＨＨＨ，ＨＨＮ５５　　　　　６−Ｐ　　Ｈ４’−Ｃ
ｏ２Ｍｅ　ＨＨ，ＨＨＮ５６　　　　　６−Ｆ　　８−
Ｆ　　４’−ｎ−Ｃ３Ｈ７ＨＨ，ＨＨＮ５７　　　　６
−Ｆ　　８−Ｆ　　３ＬＩ　　　　４’−ＯＨＨ，ＨＨ
Ｎ５８　　　　　　　　６−Ｆ　　　８−Ｆ　　４’−
丁　　　　　ＨＨ，ＨＨＨ５９６−Ｎ、Ｈ４’−α　　
　ＨルＨＨＩ（６０６−Ｆ　　Ｈ４’−Ｎ３Ｈ）ｉ、Ｈ
ＨＨ次の反応図式は本発明の化合物の製法を説明するも
のである。

Ｊｌａ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ反応はｔ−
ブタノール、ｉ−ブタノールなどのようなアルコール溶
媒中で都合良〈実施することができる。エステル中間体
■ａの加水分解は水性エタノールまたはメタノール中Ｎ
ａＯＨまたはＫＯＨ’ｉ使用することによって都合良〈
実施した後、酸性にして式Ｉを有する化合物を得る。

構造■で表わされる次のケトン類（１，２，４）は当業
界で知らｎており、ケトン３は公知のケトンと類似した
操作によって容易に製造される。

表２ スツコビクツ（Ｓｃｍｓｚｋｏｖｉｃｚ）およびＲ，テ
レル（’ｌ’ｅｒｒｅｌｌ）表２（続き） マン、Ｊ、スクムスツコ ビクツおよびＲ，テレル 上記で記載した操作は、フィッシャーインドール合成を
適用する。インドール合成は、例えば″ヘテロサイクリ
ックコンパウンド“第２５巻、■、■、■部Ｗ、Ｊ、ホ
ウリハン（編集）インターサイエンス、Ｊ、ウィリー＆
サンズ。

ニューヨーク、１９７９年のように便覧に多数記載され
ている。かかる便覧に記載される操作を用いて官能基金
適当に取扱えば本発明の化合物に誘導される。

■ 図式■に関して、ヒドラジン出発物質の製造全１−（４
−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−
ヒドラジンの製造によって例示する。

ｐ−メトキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド１０２
、トルエン７５ｍＡ’およびトリエチルアミン１１．！
ＭＩＪの混合液ヲ遣流で６０分間加熱した。次に塩化ｐ
−クロロベンジル７、ＩＰｉ添加した。還流で１６時間
攪拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリドｋＦ去し
、エチルエーテルで洗浄した。原液および洗液を真空下
で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル、
９：１）でクロマトグラフィ処理して１−（４−クロロ
ベンジル）　−１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジ
ン６．６４　ｆ　ｆｆｉ得た。

同様に製造した他のヒドラジン類もまた以下の表３に示
す。

表３ 表３（続き） 化合物 １、　　　４−Ｆ　　　４べｘ　　　Ｈ１−（４−クロ
ロベンジツリー１−（４−フルオロフエニ ノリヒトラジンヒドロクロリ ド ２、　　　３．５−α２４−α　　Ｈ１−（４−クロロ
ベンジル）−１−（３，５−ジクロロフエ ニノリヒドラジンヒドロクロ リド ３、　　　４−ｏｙｒｅ４−ｃｔ　　　Ｈ１−（４−ク
ロロベンジル）−１−（４−メトキシフエニ ノリヒドラジンヒドロクロリ ド ４、　　　２−Ｍｅ　　４−ｃｔ　　　Ｈ１−（４−ク
ロロヘンシル）−１−（２−メチルフェニル） ヒドラジンヒドロクロリド ｓ、　　　　４−Ｍｅ　　４−Ｌｙ！　　Ｈ１−（４−
クロロヘンシル）−１−（４−メチルフェニル） ヒドラジンヒドロクロリド 表３（続き） −１−（４−クロロフェニル） ヒドラジンヒドロクロリド ７、　　　　Ｈ４−Ｃ７！　　　Ｈ１−（４−クロロベ
ンジル）−１−（フニノリヒドラジ ン　ヒドロクロリド ｓ、　　　　４−Ｂｒ　　４−ｃｔ　　　Ｈ１−（４−
クロロベンジル）−１−（４−ブロモフェニル） ヒドラジン　ヒドロクロリド ９、　　　３−Ｆ　　　４−α　　）ｌ　　　　１−（
４−クロロベンジツリー１−（３−フルオロフニ ノリヒトラジン　ヒドロクロ リド １０、　　２．４−Ｃ２４−α　　Ｈ１−（４−クロロ
ベンジル）−１−（２，４−ジクロロフ ェニル）ヒドラジン　ヒドロ クロリド １．１．、　　　４−Ｆ　　　ＨＨ１−（ベンジツリー
１−（４−フルオロフェニル）ヒドラ ジン　ヒドロクロリド 表３（続き） １２、　　　４−Ｆ　　　４−ｏＭｅ　　Ｈ１−（４−
メトキシヘンシル）−１−（４−フルオロフールノα ヒドラジン　ヒドロクロリド １３、　　　４−Ｆ　　　３，４−Ｃｌ２Ｈ１−（３，
４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロ− フェニルヒドラジン　ヒド ロクロリド １４、　　　４−Ｆ　　　ＨＣＨ３１−［：　１−　（
フェニル）エチル）−１−（４−フルオロフ エ＝Ｊリヒドラジン　ヒドロ クロリド １５、　　　２−Ｆ　　　４−α　　Ｈ１−（４−クロ
ロベンジル）−１−（２−フルオロフニ ル）ヒドラジン　ヒドロクロ リド １６、　　　１−〔２−（４−クロロフエニノリエチル
）−Ｘ−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロク
ロリド１７、　　　１−（２−プロピツリー１−（４−
フルオロフール）ヒドラジン　ヒドロクロリド 表３　（続き） １．８．　　４−ＣＨ（Ｍｅ）２　４−（：ｌ！Ｈ１−
（４−クロロベンジツリー１−（４−イソプロビルフ ニル）ヒドラジン　ヒドロ クロリド １９、　　４−Ｃ（Ｍｅ）、　　　４−Ｃｌ、Ｈ１−（
４−りＯＣ１ベンジＪ　Ｌ　）−１−（４−ｔｅｒｔ−
ブチ ルフニノリヒドラシンと ドロクロリド 加、　　　４−ＣＦ、　　　　４ベニ７Ｈ１−（４−ク
ロロベンジツリー１−（４−トリフルオロ メチルフェニル）ヒドラジン ヒドロクロリド ２１、　　４−ｓＭｅ　　　　４−ｃｔ　Ｈｌ　−（４
−りＯＯ／Ｃ／’：ｔ／リ−１−（４−メチルチオフェ ニル）ヒドラジン　ヒドロフ ロリド ２２、　　２−ＣＨ（Ｍｅ　）　２４−αＨ１−（４−
クロロヘンシル）−１−（２−イソプロピルフ ェニル）ヒドラジン　ヒドロ クロリド 図式■　式■化合物の製造の別法 Ｒ′ ■ 酸中量体 図式■は式Ｉで表わさｎる化合物のもう一方の合成を例
示する。この図式では、フェニルヒドラジン■およびケ
トンＩＩＩ’を用いてフィッシャーインドール合成を実
施した後加水分解する。次に酸中量体を試薬Ｖと好まし
くはカリウムｔ−ブトキシドのような残塩基金用いてＮ
−ベンジル化して反応全達成する。次に反応混合物全酸
性化して■の遊離酸を生成する。

図式■　式■化合物のスルホキシド類およびスルホン類
のＳＲ１３ ＴＣ−Ｃｏ２Ｒ” ＴＣ−Ｃｏ２Ｈｌ ■　　　　　　　　ＴＣ−Ｃｏ２Ｈ 式■では、Ｒ’−Ｒ’の置換基の１つがスルホキシドま
たはスルホンである弐Ｉの誘導体の製造方法を例示する
。Ｒ５またはＲ６のスルホキシド１念はスルホン誘導体
が同様の方法で製造されることは当業者に自明である。

エステル■（図式Ｉ、ＩＩａの代表例）を図式Ｉまたは
図式■に従って製造した後酸Ｉ全エステル化する。■全
ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤の限定量で処理し
てスルホキシドエステル■ａ’ｌ生成し、加水分解の際
スルホキシド酸■を生成する。さらに■ａを酸化剤で処
理するかあるいは■全過剰（）２当量）の酸化剤で処理
してスルホンエステル■ａ’６生成し、それを加水分解
してスルホン酸■全生成する。■および■共に式■化合
物の代弐例である。

図式Ｖ　　さらに弐１−ｃ’表わされる化合物の製造（
Ｉｌｌａ　、図式Ｉ）　　　　　　　　　　ＩＸ　　　
　　　ＸＩ　　　　　　　　　Ｘｉ　　　　　　　　　
　　Ｘ［ＶＴＨＣ−ＣＯＣＨＮ２ＴＨＣ−Ｃ０ＮＲ嘔０
ＴＨＣ−ＣＯＣＨ，ＯＨＴＨＣ−ＣＨ２ＮＨ，ＴＨＣ−
ＣＮ式■の他の化合物は図式Ｖに示される通り製造する
ことができる。従ってエステル誘導体■ａを水素化アル
ミニウムリチウムま之は他の適当な還元剤によってアル
コール■に還元することができる。次にアルコール］Ｘ
ｋピリジニウムクロロクロメートま之ハ他の適当な酸化
剤によってアルデヒドＸに酸化することができる。式Ｉ
のカルボン酸？酸クロリドＸに転化することができ（酸
プロミドまたは混合カーボネート無水物もまた使用する
ことができる）、ジアゾメタンと反応させた際、ジアゾ
ケトンｘｌＩを生成する。化合物Ｍは、水性酸、好適に
は硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような非求核酸
と反応させた際、ヒドロキシメチルケトν■に転化する
。

酸クロリドＭｕ弱塩基の存在下スルホンアミド、Ｒ”Ｓ
ｏ、ＮＨ，と反応させた際、アシル−スルホンアミドＭ
ｖヲ生戊する。Ｘとアミン、Ｒ”　Ｒ’　ＮＨとの反応
はアミドＸＶ’を生成する。アミドＸ′ｖを次にジボラ
ンまたけ水素化アルミニウムリチウムでアミン■に遣元
し、Ｒ１ｌＳＯ２αでスルホニル化してスルホンアミド
ＸＶＩＩ　’ｋ　生成することができる。アミドＸＶ（
Ｒ’置換基が共に水素の時）を標準試薬でニトリル態１
に脱水し、アジドナトリウム、アジドトリーローブチル
チンと反応させるかあるいは他の適当な方法によってテ
トラゾールＷに転化する。化合物■、Ｘ１■、ＸＩＶ、
Ｗ、罵、罵および魚は式Ｉ化合物の代表例である。

図式■　　ヒドラジン誘導体■の製造 Ｉ Ｖ 図式■に関して、ヒドラジン出発物質の製造を４−メチ
ルチオフェニルヒドラジンヒドロクロリドの製造によっ
て例示する。４−メチルチオアニリン（１３，９Ｐ）を
冷却ＨＣｌ（６Ｎ）（５０ｍＪ）に滴加し、水浴中で５
分間攪拌した。次に水中ＮａＮＯ２の溶液（７，２５５
’。

１５ｍ１＞ｋＪＩ加し、１５分間攪拌した。次に冷却ジ
アゾニウム塩を水中Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の攪拌冷却溶液（５
０ｆ、２５０ｍ１）にカニユーレ挿入した。２０分抜工
−テル（２００７ｉｌ）’を添加し、反応混合成金Ｎａ
ＯＨ（１ＯＮ）で塩基性にした。エーテル層を傾瀉し、
食塩水で洗浄し、Ｎａ　２　Ｓ　０４で乾燥し、Ｈαガ
ス？エーテル溶液に通過させて、沈殿したヒドロクロリ
ド塩全生成した。濾過後、純粋な最終生成物７．Ｏ５’
に得た。同様に調製した他のヒドラジン類もまた以下の
表３ａに示す。

１　　　４−８ＭｅＨ４−メチルチオフェニルヒドラジ
ンヒドロクロリド 表３ａ（続き） ２　　２−ＣＩ（（Ｍｅ）２Ｈ２−イソプロピルフェニ
ルヒドラジンヒドロクロリド ３　　２−３Ｍｅ　　　Ｈ２−メチルチオフェニルヒド
ラジンヒドロクロリド ４　　２−Ｍｅ　　　４−Ｍｅ　　２．４−ジメチルフ
ェニルヒドラジンヒドロクロリド ５　　２−Ｍｅ　　　４−ＯＭｅ　　４−メトキシ−２
−メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド Ｒ３＝Ｒ’　＝Ｈ この場合、不斉中心が存在する場合、１つと考える。光
学的に活性ｒｚ　（Ｒ）および（Ｓ）異性体は当業者に
公知の通常の技術を用いて分割することができる。

本発明の化合物のプロスタグランジン拮抗物質特性は多
くの生物学的検定によって証明することができ、それら
のうちの２種、血小板凝集阻害およびｐＡ２値の測定全
以下に記載する。

ヒト血小板の誘発閾値凝集の阻害 試験前１０日間薬物治療をしていない男性の志願者の静
脈血からヒトの血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）’に調製
する。血液に０．９％ＮａＣ１！中３．８％クエン酸ト
リナトリウムを含有するプラスチック遠心分離管に移し
く抗凝固剤に対する血液の比９：１で）、軽く倒して混
ぜ、１１６？で１０分間室温で遠心分離する。上澄み（
ＰＲＰ）ｉプラスチック管に移す。残った血液細胞１４
０００Ｐで１０分間遠心分離することによって血小板に
乏しい血漿（ＰＰＰ［ｒ得る。ＰＲＰを試験前少なくと
も１／２時間放置する。

パイトンアブレボメーターおよびレコーダー分用いて血
小板凝集を測定する。計器の目盛全調整した後、ＰＲＰ
（２２５μｔ）全含有するキュベツトを３７℃で３分間
保温する。次に賦形剤（対照）、または薬剤濃縮物を０
．５μｔの容量で添加する。１分後、凝集剤（Ｕ４４０
６９゜９．１１−ジデオキシ−９α、１１α−エポキシ
メタノＰＧＦ　２α）を２５μｔの容量でキュベツトに
添加する。最大応答が得られるまで記録する。

１ず賦形剤（対照）の存在下使用される作動薬の凝集濃
度の閾値全定量する。次に試験化合物を最初に１０また
は３０μグ／　ｍｌで検定し、活性ならばさらに２０〜
８０％の凝集応答閾値が阻害さｎる濃度範囲全定量する
ために試験する。薬剤をすべてジメチルスルホキシドに
溶解する。

薬剤の存在下凝集応答の高さくレコーダ紙の目盛で測定
、１目盛＝２．５ａ）を記録し、対照閾値応答の平均の
高さの阻害％として計算する。ＩＣ，。（凝集応答の５
０％全阻害する薬剤濃度）を回帰分析によって得る。

モルモットの気管連鎖のｐＡ２値の推定雄のアルバイツ
バ−トレ一種モルモット（３００〜３５０ｆ）ｆｆｉ頭
に一撃することによって犠牲にし、放血させた。気管を
除去し、無関係の組織をばなし、厚さ１〜２ｒｒａＲの
輪に分は之。５つの輪を運なばて一緒に結び、その結果
気管の筋肉は、同じ垂直面に置かれることになり、次い
で各輪の軟膏は筋肉と正反対の点で切り離なされた。鎖
ｉ　１１ｍの静止張力下インドメタシン（１，４Ｘ　Ｉ
Ｌ’Ｍ）ｉ含有する変性タレブス溶ｔＬ（Ｎａα６．８
７、ＮａＨＣＯ３２，１、デキストロース２．１、Ｋα
０．３２、Ｃａ０１２０．２８、ＭｇＳＯ４７Ｈ２００
，１１、ＫＨ２ＰＯ４０，１６如／ｌを０２中５％ＣＯ
２で１時間平衡した）につるして内生のプロスタグラン
ジンの合成を抑制した。器官の浴温度ヲ３７℃に維持し
、０２中５％Ｃｏ２１連続して拡散させた。等大の張力
変化はベックマンタイプＲダイノグラフに接続したグー
ルドースタタム（Ｇｏｕｌｄ−８ｔａｔｈａｍ　（ＵＴ
Ｃ２））の力変位変換器で記録した。検定のために最初
の最大収縮金高濃度の収縮作動薬（Ｕ　−４４０６９，
９，１１−ジデオキシ−９α、１１α−エポキシメタノ
ＰＧＦ２α〕で誘発させ、その後、張力が基準ラインに
戻るまで組織を時々洗浄した。作動薬の服用量応答曲線
は漸加服用量表（４〜８服用量）全周いて得られ、次に
標本全基準ライン張力が記録されるまで一定の時間をお
いて洗浄した。

適当な間隔（１〜１．５時間）の後、拮抗物質薬剤濃縮
物の存在下で作動薬服用量応答曲線を繰り返した。薬剤
服用量は第二作動薬チャレンヂの５分前に１０ゴ容量で
供給し、漸加作働薬容量は１浴当たり１００μｔを超え
なかった。ＥＣ，。値は回帰分析によって得られ、タラ
リダおよびムラ−イエ９８１年の方法によって“見かけ
“及びシルトプロット（ａｐｐａｒｅｎｔ’ａｎｄ　５
ｃｈｉｌｄ　ｐｌｏｔ　）　ｐＡ２値全計算するために
使用した。

弐■で表わされる化合物は哺乳類のロイコトリエン生合
成阻害作用全定量するために次の検定を用いて試験する
ことができる。

ラット腹膜多形核（ＰＭＮ）白血球検定エーテル麻酔し
たラットにカゼイン酸ナトリウムの懸濁液（水約５０ｍ
１中６ｒ）８ｍｌを注射する（腹腔内）、１５〜２４時
間後ラットを犠牲にしくＣ０２）、腹膜腔の細胞を緩衝
液（ＮａＯＨでｐＨ７，４に調節した３　０　ｍＭＨＥ
ＰＥｓを含有するイーグルスＭＥＭ）２Ｃｌｌｌで洗浄
して回復させる。細胞をペレットにしく３５０×７，５
分）、激しく振盪しながら緩衝液に再懸濁し、レンズペ
ーパーで濾過し、再び遠心分離し、最後に１０細胞／　
ｍｌの濃度で緩衝液に懸濁する。ＰＭＮ懸濁液および試
験化合物の５００μｔアリコートを３７℃で２分間予め
保温した後、１０μＭ　Ａ−２３１８７を添加する。

さらに４分間懸濁液を攪拌し、次にアリコート金ＰＭＮ
の第２の５００μを分量に３７℃で添加することによっ
てＬＴＢ４含有量に対して生物検定する。最初の保温で
生成したＬＴＢ、は第２　ＰＭＮの凝集を生じ、光透過
の変化として測定する。検定アリコートのサイズは、未
処理対照として最大下の透過変化（通常−７０％）を生
じるように選択される。ＬＴＢ４生成の阻害％は化合物
のない対照の透過変化に対する試料の透過変化の比から
計算される。

化合物の細胞保護作用は、強い刺激剤の有害作用例えば
アスピリンまたはインドメタシンのａ瘍原作用に対する
胃腸粘膜の耐性の増加に注目することによって動物およ
び人の両方に観察することができる。胃腸管での非ステ
ロイド系抗炎症薬剤の効果全減少するほかに細胞保護化
合物は、強酸強塩基、エタノール、高張食塩液などの経
口投与によって誘発される胃の病変？防止することを動
物研究は示している。

細胞保護能力を測定するために二つの検定全使用するこ
とができる。これらの検定は、囚エタノール誘発病変検
定および（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定であり、欧
州特許第１４．０．６８４号に記載されている。

以下の表４には表１で示した本発明の化合物のプロスタ
ノイド拮抗物質活性を示すデータを表示する。

ｐＡ２値は対数目盛であるので例えば１の二つのｐＡ２
値間０差異はファクター１０による効力の差異を表わす
ことは注意すべきことである。

表４の化合物Ａ、ＢＸＣおよびＤは画業界で公知であシ
、米国特許第３．８９６．１４５号は化合物Ａおよびｃ
ｌ記載し、米国特許第３、８６８．３８７号は化合物Ｂ
ｉ記載し、化合物りは米国特許第３．９０５．９９８号
に記載さｎる。

新規化合物２の位置異性体である化合物Ａば、それでも
血小板凝集の阻害剤としてほとんど１２倍効能がなくそ
のｐＡ２？″ｉ化合物２より小さいファクター１４（１
，６の真数）である。Ａよ９１個炭素が少ない同類体Ｂ
は意味のある活性を示さない。また新規な化合物２の完
全な芳香族カルバゾール類似体、化合物Ｃはいかなる意
味の活性も有しないことは興味ある事実である。さらに
化合物Ｂと異性体の化合物りおよびＥはテトラヒドロカ
ルバゾール核にカルボキシル基が直接性いていることが
活性の重大な損失を生じることを示している。

化合物８はモルモットの気管には極めて弱い作用である
が（ｐＡ２＜ら）、ヒトの血小板凝集の阻害剤としては
極めて良好な効能を有する（　ｒｃ、。＝　０．０９　
μｔ／ｍｌ　）、組織に依存するプロスタグランジン拮
抗物質作用の興味ある特殊化を示している。

化合物Ｆは９位（窒素原子）に付いた水素原子が活性の
重大な損失を生じることを示している。同様に９−アル
キル置換の化合物Ｇはほとんど完全に活性を失っている
。また９位に２−フェニルエチル置換基の化合物Ｈに化
合物１に比較ざｎるＣＨ２基の付加によって活性の重大
な損失を受けている。最後の３化合物（Ｆ、ＧおよびＨ
）は本発明の化合物の９位にベンジルまたは置換ベンジ
ル基の必要条件を証明している。

表　４ プロスタノイド拮抗物質作用 化合物　　　　　　　　　　血小板凝集阻害（ＩＣ５０
ｔｔＹ／ｒｎｌ）　　　ｐＡ２表４（続き） 表４（続き） 表４（続き） 表４（続き） 表４（続き） α 表４（続き） 表４　（続き） α 式Ｉの化合物の予防または治療服用量の用量は勿論治療
される症状の種類または程度および式の特定化合物およ
び投与経路で異なる。

一般に抗喘息、抗アレルギーまたは抗血栓症用途に対す
る日用量は哺乳類の体重１　ｋｇ当たり約０．０１〜１
００ｒｎ９の範囲内にある。

細胞保護剤として使用される式Ｉの化合物の正確な量は
特に損傷した細胞を治癒するためかあるいは将来の損傷
を避けるために投与するかどうかということに損傷した
細胞（例えば胃腸の潰瘍形成、腎症の壊死）の種類に、
さらに原因となる薬剤の種類に依存する。将来の損傷を
避けるための式■の化合物の使用例は非ステロイド系抗
炎症剤（例えばインドメタシン）と併用する。

哺乳類特にヒトの細胞保護を誘導する式Ｉの化合物に対
する有効な日用量レベルは一般に約０．００２〜１００
　ｍ９／ｋｇ、好ましくは約０．０２〜３０〜／ｋｇの
範囲である。用量は一回または分割した服用量であるこ
とができる。

哺乳類特にヒトに供給するために式■の化合物の有効用
量に６らゆる適当な投与経路で使用することができる。

例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、頬、静脈な
ど全使用することができる。用量形態は錠剤、トローチ
剤、分散剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム
剤、軟膏、エアロゾルなどを包含する。

本発明の医薬組成物は有効成分として式■の化合物また
はその医薬的に許容できる基金包含し、また医薬的に許
容できる担体さらに任意に他の治療成分全含有すること
ができる。

“医薬的に許容できる塩″なる用語は無機塩基および有
機塩基全包含する医薬的に許容できる無毒性の塩基から
調製される塩を意味する。組成物は経口、直腸、眼、肺
、鼻、皮膚、局所または非経口（皮下、筋肉内、静脈内
投与全包含する）に適当な組成物を包含するが、いかな
る場合でも最適経路は、治療される症状の種類および程
度、有効成分の種類に依存する。本組成物は、単位用量
形態で、製薬上よく知られた方法によって調製するのが
便利である。

静脈内投与として組成物全使用する用途に対してけ抗喘
息または抗アレルギー用途には１日当シ体重１　ｋｇに
つき式■の化合物約０．０１〜２０１１１９（好ましく
は約０．１〜１０　ｍＱ）および細胞保護用途には１日
当り体重１　ｋｇにっき式Ｉの化合物約０．００２〜１
００ｍ９（好ましくは約０．０２〜３０ｍ９、さらに好
ましくは約０．１〜１０Ｉｎｑ）の用量範囲が適当であ
る。経口組成物を使用する場合には抗喘息または抗アレ
ルギー用途には例えば１日当勺体重１ｋｇにつき式Ｉの
化合物約１〜１ｏｏｍ９、好１しくは約５〜４０ｍノお
よび細胞保護用途には１日当９体重１　ｋｇにつき式Ｉ
の化合物約０．０１〜１００ｍ９（好ましくは約ｏ、１
〜３０〜、さらに好ましくは約０．１〜１０　ｍ９）の
用量範囲が適当である。

吸入法によって投与するには本発明の化付物全圧力容器
または噴霧器からエアロゾ′ル噴霧形体あるいは粉体組
成物全適当な器具で吸入することができるカートリッジ
として処方することができる粉体の形態で供給するのが
便利である。１回に一定量服用する吸入（ＭＤＩ）エア
ロゾルの吸入法の好適な供給系はフルオロカーボン推進
薬の懸濁液または溶液として処方することができる。

化合物■の適当な局所処方は経皮器具、エアゾゾル剤、
クリーム剤、軟膏、ローション剤、散布剤などを包含す
る。

実際の使用には弐Ｉの化合物を通常の医薬配合技術に従
って医薬担体と密接な混せ物中の有効成分として混合す
ることができる。担体は例えば経口または非経口（静脈
内を包含する）投与に要望される製剤に依存してかなり
様々な形態を利用することができる。経口用量形態とし
て組成物を調製するには懸濁液剤、エリキシル剤、溶液
剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコー
ル、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などのよ
うなあらゆる通常の医薬媒質または粉末剤、カプセル剤
、錠剤のような経口固体製剤の場合にはデンプン、砂糖
、微結晶性セルロース、稀釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。投与の
容易さのためには錠剤およびカプセル剤が最も有利な経
口用全単位形態であり、その場合固体の医薬担体全使用
することは明白である。

所望により、錠剤は、標準技術によって糖衣または腸溶
剤皮にすることができる。

上記で述べた一般の用量形態のほかに弐Ｉの化合物は米
国特許第３．８４５．７７０号、同第３、９１６．８９
９号、同第３．５３６．８０９号、同第３、５９８．１
２３号、同第３．６３０．２００号および同第４．００
８．７１９号に記載される制御放出手段および／または
供給器具によって投与することができ、これらの引例を
本明細書中に引用する。

経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、各々予め定量
された量の有効成分を含有するカプセル剤、オブラート
包または錠剤のような個別単位として、粉末剤または顆
粒剤としてまたは水性液体、非水性液体、水中油型エマ
ルジョンまたは油中水型エマルションの溶液または懸濁
液として存在することができる。

かかる組成物はいかなる調剤法によって調製してもよい
が、必らず有効成分を１種以上の必要成分を構成する担
体と混ぜ合わせる工程を包含する。一般に組成物は有効
成分と液体担体または微粉固体担体または液体、固体両
相体を均一に密接に混会し、必要に応じて生成物を所望
の形体に成形することによって調製さｎる。例えば錠剤
は任意の１種以上の補助成分と圧縮または成形すること
によって調製することができる。圧縮錠剤は粉体または
顆粒のような自由流動性の有効成分を任意の結合剤、滑
沢剤、不活性稀釈剤、界面活性あるいは分散性薬剤と混
会し、適当な機械で圧縮することによって調製すること
ができる。

型による錠剤は粉状の本化合物を不活性の液体稀釈剤で
しめらせた混合物を適当な機械で成型することによって
得ることができる。各錠剤は有効成分約２．５〜５００
１Ｑ’ｊｉ−各オブラート包またはカプセルは有効成分
約２．５〜５００■を含有することが望ましい。

以下は式■の化合物の代表的な医薬用量形態の具体例で
ある。

１１射ＦＱ　Ｗ　’ＩＢ　Ｍ　（１，Ｍ、　）　　　　
　　　　　　ｍｑ／ｒｎｌ弐■の化合物　　　　　　　
　　　　　２．０メチルセルロース　　　　　　　　　
　５．０トウイーン８０　　　　　　　　　　　０．５
ベンジルアルコール　　　　　　　　　９．０塩化ベン
ザルコニウム　　　　　　　　１．０注射用水　　　　
　　　　　　　全量１１ｎｔ錠剤　　　　　　　　　　
　　　ｍｙ／錠剤錠剤式化合物　　　　　　　　　　　
２５．０微品性セルロース　　　　　　　　４１５．０
プロピトン　　　　　　　　　　　　１４．０ゲル化前
のデンプン　　　　　　　　４３．５ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　２．５カプセル　　　　　　　　
　　　ｍｑ／カプセル式■の化合物　　　　　　　　　
　　２５．０ラクトース末　　　　　　　　　　５７３
．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５弐■
の化合物のほかに本発明の医薬組成物はまた非ステロイ
ド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ　）、ゾメビラツク、ジフ
ルニサルなどのような末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナー
ゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗物質、ロイコトリエン生
合成阻害剤、Ｈ２受容体拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プ
ロスタグランジン拮抗物質、ＡＣＥ阻害剤およびトロン
ボキサンシンテターゼ阻害剤のような他の有効成分を含
有することができる。

第二有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動する
ことができ、各成分の有効服用景に依存する。一般に各
有効服用量ヲ使用する。従って例えば式Ｉの化合物を第
二有効成分と混合する場合には、第二有効成分に対する
式Ｉの化合物の重量比は一般に約ｔｏｏｏ：１〜１　：
　１０００好ましくは２００：１〜Ｉ：２００の範囲と
なる。式Ｉの化合物と他の有効成分の混合は一般に前述
の範囲内であるが各々の場合にも各有効成分の有効服用
量を使用すべきである。

Ｎ５ＡＩＤｓ　ｉｊ　５つのグループに特性化すること
ができる。

（１）プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）フーナミツクアシツド誘導体 （４）ビフェニルカルボン酸誘導体 （５）オキシカム類またはその医薬的に許容できる塩 本発明の範囲内のＮ５ＡＩＤｓは欧州特許第１４０、６
８４号に開示される薬剤である。

式■化合物全包含している医薬組成物はまた欧州特許第
１３８．４８１号（１９８５年４月２４印、同第１１５
．３９４号（１９８４年８月８日）、同第１３６．８９
３号（１９８５年４月１０日）および同第１４０．７０
９号（１９８５年５月８日）に開示されるようなロイコ
トリエ類の生合成の他の阻害剤を含有することができ、
これらの引例は本明細書中に引用される。

式■の化合物はまた欧州特許第１０６．５６５号（１９
８４年４月２５日）および同第１０４，８８５号（１９
８４年４月４日）に開示されるようなロイコトリエン拮
抗物質さらに欧州特許出別箇５６、１７２号および同第
６１．８００号および英国特許明細書第２．０５８．７
８５号に開示されるような当業界で公知の他のロイコト
リエン拮抗物質と混合して使用することもでき、引例は
いず牡も本明細書中に引用される。

式Ｉ化合物を包含している医薬組成物はまた第二有効成
分として欧州特許出別箇１１，０６７号（１９８０年５
月２８日）に開示さｎるような他のプロスタグランジン
拮抗物質または米国特許第４．２３７．１６０号に開示
されるような他のトロンボキサン拮抗物質を含有するこ
とができる。また米国特許第４．３２５．９６１号に記
載されるα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチ
ジンデカルボキシラーゼ阻害剤全含有することができる
。式Ｉの化合物はまた欧州特許第４０．６９６号（１９
８１年１２月２日）に開示されるベナドリル、ドラマミ
ン、ヒスタジル、フエネルガン、チルフェナジン、アヤ
タマゾール、シメチジン、ラニチジン、ハモケジン、ア
ミノチアシアプール類および米国特許第４．２８３．４
０８号、同第４．３６２．７３６号、同第４、３９４．
５０８号および１９８１年９月１４日に出願された係属
中の米国出別箇３０１．６１６号に開示されるような類
似化合物などのＨｌまたはＨ２受容体拮抗物質と混合し
ても有利である。医薬組成物はまた米国特許第４．２５
５．４３１号に開示されるオメプラゾールなどのに＋／
　Ｈ＋ＡＴＰａＳｅ阻害剤を含有することができる。■
の化合物は英国特許明細書第１．１４４．９０５号およ
び同第１．１４４．９０６号に記載さｎる１、３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒ
ドロキシプロパルおよび関連化合物のようなほとんどの
細胞安定化剤と有効に混合することができる。別の有用
な医薬組成物はネイチュア第３１６巻、１２６〜１３１
頁１９８５年に記載されるメチセルギドなどのようなセ
ロトニン拮抗物質と混合した式■化合物を包含する。こ
の項で参照される各引例は本明細書中に引用される。

本発明の組成物の第二有効成分がトロンボキサンシンテ
ターゼ阻害剤である場合にはかかる阻害剤は英国特許第
２．０３８．８２１号（例えばＵＫ３７２４８およびダ
シキシベン　ヒドロクロリド）、米国特許第４．２１７
．３５７号（例えばＵＫ３４７８７）　、米国特許第４
．４４４．７７５号（例えばＣＧＳ　１３０８０　）　
、米国特許第４，２２６，８７８号（例えばＯＮＯＯ４
６）、米国特許第４，４９５，３５７号（例えばＵ６３
５５７Ａ）米国特許第４，２７３，７８２号（例えばＵ
Ｋ−３８４８５）または欧州特許第９８、６９０号（例
えばＣＶ−４１５１）に記載される通）である。

発明の具体例は弐Ｔの抗血栓症化合物を旬含する動脈血
栓症の治療に有用な心臓血管組成物である。

さらに発明の具体例は（ｉ）上記で定義される抗血栓症
式Ｉ化合物；および、（ｉｉ）カルボキシアルキルジペ
プチド誘導体；カプトプリル〔１−（３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−ブロリンコ；
　２−（：Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−８−アラニルクー二、エンドー２
−アザビシクロＣ３，３，０〕オクタン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸；　Ｎ　−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−
インダニル）−グリシン；１−（Ｎ−［：（Ｓ）−１−
エトキシ−カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−
アラニル）　−乞：Ｚ　、　乞＞−オクタヒドロ−（Ｈ
−インドール−２−８）−カルボン酸；２−（Ｎ−（（
Ｓ）−１−エトキシ−カルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソ−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸；および
１−カルボキシ−メチル−３（Ｓ）−（１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フ二二ルプロビルアミノ）　−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ〔１〕−ベンザゼビ
ンー２−オンなる群の１つであるアンギオテンシン転化
酵素（ＡＣＥ）阻害剤化合物全包含する動脈血栓症の治
療に有用な心臓血管組成物である。

特に式■化合物と混合して使用さｎる場合相乗効果を有
することが見い出されているＡＣＥ阻害剤の種類は米国
特許第４．３７４．８２９号に開示されるものであり、
またそれらの製造方法全開示しており、この引例を本明
細書中に引用する。米国特許第４．３７４．８２９号に
開示されるカルボ主ジアルキルジペプチド類の中で本明
細書ではエナラプリルと記さｎるＮ−（１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン、エナラプリルジアジドと記さｎるＮ
−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−７ラニルーし一プロリンおよびシナプリルと記され
るＮα−ＣＩ　（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンが本発明には特に重
要である。

本発明の併用組成物は（１）式Ｉの抗血栓症化合物およ
び（ｉｉ）　ＡＣＥ阻害剤抗高血圧症化合物の変動量を
含有することができる。ｌ）　：　（ｉｉ）の重量比は
約２５：１、好１しくは約１０；ｌの範囲であることが
できる。（１）単独または（ｉ）と（目）併用の有効成
分のほかに本発明の組成物はまた必要に応じであるいは
所望により他の通常の医薬的に許容できる配合成分全含
有することができる。かかる成分は一般に担体または稀
釈剤と呼ばれる。適当な用量形態でかかる組成物を調製
するためには通常の操作を利用することができる。どの
ような用量形態でも本組成物の医薬的に有効な量が含有
される。

併用組成物は経口的にまたは経口的以外例えば非経口的
に通気法で、局所的に、直腸的に投与することができ、
経口投与としては錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、溶液剤
など、非経口投与としては懸濁液剤、乳剤など、静脈投
与としては溶液剤、局所投与としては軟責、経皮貼剤な
ど適当な用量形態を用いて投与することができる。こｎ
らの組成物は上記で検討した組成物と同様に処方さｎる
。

心臓血管用として人間に対する治療用量は必要に応じて
異なることができる。一般に本発明の組成物の日用量は
約６０００〜１０η、好ましくは約３０ＣＩ　０〜２０
ｍ９の範囲であることができる。

心臓血管用に一回の用量形態を製造する友めに担体物質
と混合することができる有効成分の量は治療される宿主
および特定の投与方式に依存して異なる。例えば経口投
与に企図される処方は全組成物の約５〜９５％に異なる
ことができる担体材料の適当かつ便利な量と配合さ扛る
有効薬剤５　ｍ９〜５２を含有することができる。用量
単位形態は一般に有効成分約２０〜５００１％”を含有
することになる。

しかしながらいかなる特定患者に対しても特定服用量レ
ベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、全身
状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬剤
併用および治療を受ける特定疾患の程度全包含する様々
な要素に依存することは理解すべきである。

本発明の組成物は式■化合物によυ損傷内皮面において
血小板の蓄積を阻害する。この阻害作用は抗高血圧化合
物の存在によって相乗される。

従って本発明の組成物は血栓症の治療に有用であり、ま
た急性および慢性の欝血性心麻痺の処置および心筋梗塞
障害の制限に有用である。

試験動物（ウサギ）における本発明の組成物の動物体内
試験は本組成物が血小板関連の動脈血栓形成の減少に医
薬的に有効であることを証明するために使用することが
できる。

本発明の併用組成物全包含している抗血栓式Ｉ化合物に
ついて抗高血圧化合物の相乗作用全証明するために試験
動物（ウサギ）についてこれらの化合物の効果を別々に
その後に併用して定量することができる。また抗高血圧
剤単独と本発明の式Ｔ化合物と併用した別の種類の効果
も比較のために定量することができる。使用される方法
は米国特許第 ４、５５８．０３７号に記載され、本明細書中に引用さ
ｎる。

次の実施例は本発明の化合物の製造方法を具体的に説明
するものであるがそれらに限定されるものではない。

温度はすべて℃である。

参考化合物 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジ
ンヒドロクロリドおよびエチル−２−シクロヘキサノン
アセテートを用いるほかは実施例１の操作全行い、表題
化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、１２４〜１２６　℃ 参考化合物 ９−Ｃｘ−（２−ｐ−クロロフェニル）エチルツー６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−１−イル−酢酸 出発物質として１−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル、）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒド
ロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテー
トを用いるほかは実施例２の操作を行い表題化合物を製
造した。

実験式　Ｃ２２Ｈ２１ＮＦα０２ ＨＮ 計算値　６８，４８５，４９　３．６３測定値　６８．
１５５．７０　３．６５参考化合物 ６−フルオロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テ
トラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（２−プロピル）−１−（４−フル
オロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル
２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例
１の操作全行ない、表題化合物を製造した。

実験式　Ｃ１７Ｈ２゜ＮＦＯ２ Ｍ、Ｐ、１４４〜１４４．５℃ 実施例１ ９−１）−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸段階
Ｉ イソプロパツール７　Ｑ　ＣＣＣ１０（４−クロロベン
ジル）−１−（４−フルオロフェニルし）ヒドラジンヒ
ドロクロリド３．５０　ｒにエチル２−シクロヘキサノ
ンアセテート２．２３ｆｆ添加した。反応を窒素下で１
６時間還流した。次に得られた反応混合液を蒸発乾固し
て残渣全エーテルに懸濁させた。次いで固体物質を濾過
した。エーテル戸数を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた
。得ら扛たシロップをシリカゲルでクロマトグラフィ処
理して２．８ｙ（４２％）を得た。

段階■ メタノールｌ　Ｑ　ＣＣ中段階Ｉのエチルエステル１．
５９　？に水Ｉ　Ｑ　ＣＣおよび水酸化力１」ウム４２
０ｍｑｆ添加した。得られた溶液を４時間還流した。次
に冷却の際反応混合液をＨα（ＩＮ）で酸性にした。得
られた沈殿全濾過し、水で洗浄した。その固体をへキサ
ン／酢酸エチル（９：１）の混合液と粉砕し、濾過しお
よび高真空ポンプで乾燥して分析的に純粋な物質を製造
し、表題化合物１．２４Ｓ’（８９％）を得た。

Ｃ２１ＨＩ９ＮαＦＯ□　に対する分析ＣＨＮｔＪ、Ｆ 計算値　６７、８３　５．１５　３．７７９．５３５．
１１測定値　６７、８８５．４７３．６３９．５２５．
１２実施例２ ３−〔９〜ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−プ
ロパン酸出発物質として１−（４−クロロベンジル）−
１（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド
およびメチル−２−シクロヘキサノンプロピオネートを
用いるほかは実施例１の操作を行い表題化合物を製造し
念。

実験式　Ｃ２□Ｈ２ＩαＦＮＯ２ ＣＨＮ 計算値　６８．４８５．４９３．６３ 測定値　６８．２６　５．５７３．６０実施例３ ３−（９−１）−クロロベンジル−６−メドキシー１．
２．３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルツー
プロピオン酸出発物質として１−（４−クロロベンジル
）刊−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンヒドロクロ
リドおよびメチル−２−シクロヘキサノンプロピオネー
ト’に用いるほかは実施例１の操作を行い表題化合物を
製造した。

実験式　Ｃ２□Ｈ２□αＮｏ。

ＣＨＮ　　　　　α 計算値　６９．４３６．０８３．５２８．９１測定値　
６９．２４５．９８３．６０８．８５実施例４ ９−［）−クロロベンジル−６−メドキシー１．２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発
物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４−メ
トキシフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチ
ル−２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実
施例１の操作全行い表題化合物全製造し友。

Ｍ、Ｐ、　１５２〜１５３℃ 実施例５ ２−１：９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，
２，３゜４、−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕
エタノール９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１
，２゜３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−４ルー
酢酸エチルエステル１．１０ｆ’ｉテトラヒドロフラン
５００ｄに溶解し、反応液を０℃に冷却し、水素化アル
ミニウムリチウム（ＬＡＨ）　１当量金分けて添加した
。反応液を室温に暖め１６時間攪拌した。反応混合液ｉ
　ＮＨ４α（水溶液）と急冷した。酢酸エチルを添加し
く１００ｍ１）、有機相を分離し、水および食塩水で洗
浄し、乾燥および蒸発させた。生成物全カラムクロマト
グラフィ処理して分離した。

Ｍ、　Ｐ、　９８．０〜９８．５℃ 実施例６ ３−Ｃ９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１．２
゜出発物質として実施例３の３−［９−ｐ−クロロベン
ジル−６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロカ
ルバゾール−１−イルツープロピオン酸メチルエステル
を用いるほかは実施例５の操作２行い、表題化合物全製
造した。

実験式　Ｃ２３Ｈ２６αＮｏ２ ＣＨＮ 計算値　７１．９５６．８３３．６５ 測定値　７１．８６６．６５３．８１ 実施例７ （−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
段階Ｉ 実施例１の９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
酸１０．０１を加温（還流）アセトニトリル（１５０Ｃ
Ｃ）とエタノール（２５ｃｃ　）の混合液に溶解し、ｄ
（＋）エフェドリンを添加した。還流を１５分間続は加
温溶液を濾過し、室温に冷却させた。結晶が溶液から分
離され、濾過によって分離した。アセトニトリルで３回
再結晶させた後、純粋な塩３．９Ｖを得た。

段階■ 段階■の純粋な塩３．９Ｐｉメタノール２００ＣＣに溶
解し、ＩＮ塩酸を用いて酸性にした。

水を添加し、結晶全濾過によって分離し、真空下で乾燥
した。ヘキサン／酢酸エチル混合液（９：１）と粉砕し
た際表題化合物を分離し念。

αＤ＝−４２，５（メタノール）Ｍ、Ｐ、１５１〜１５
１．５℃実施例８ （＋）９−ｐ−クロロペンシル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
出発物質としてｔ（−）エフェドリンおよび９−ｐ−ク
ロロベンジル−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸を用いて表題化合
物を分離した。

αＤ＝＋４３．Ｏ（メタノール）　Ｍ、Ｐ、　’１５０
〜１５０．５℃実施例９ ９−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（ペンシル）−１−（４−フルオロ
フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−
クロロヘキサノンアセテートに用いるほかは実施例１の
操作を行い表題化合物を製造した。

Ｃ２，Ｈ２ｏＮＦＯ２に対する分析 ＨＮ 計算値　７４．７６５．９８４．１５ 測定値　７４．９５６．０７３．９０ 実施例１０ ９−ｐ−メトキシベンジル−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発
物質として１−（４−メトキシベンジル）−１−（４−
フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエ
チル２−シクロヘキサノンアセテート金片いるほかは実
施例１の操作を行い表題化合物を分離した。

Ｃ２□Ｈ２２ＮＦ　Ｏ３に対する分析 ＨＮ 計算値　７１，９２６，０４３．９１ 測定値　７１．７０６．２２４．０５ 実施例１１ ９−　（３，４−ジクロロ）へレジルー６−フルオロ−
１，２１３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
−酢酸出発物質として１−（３，４−ジクロロベンジル
）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロク
ロリドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテート金
片いるほかは実施例１の操作を行い表題化合物全分離し
た。

Ｃ２ＩＨｌ　８ＮＣＩ２　Ｆ　０２に対する分析ＨＮ 計算値　６２．０８４．４７３．４５ 測定値　６１，９６４，７１３．６７ 実施例１２ ９−〔１−（１−フェニル）エチル）−６−フルオロ−
１゜２、３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
−酢酸出発物質として１−１：ｔ−（１−フェニル）エ
チル］−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒド
ロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテー
トを用いるほかは実施例１の操作を行い、表題化合物を
製造した。

ＨＮＦ 計算値　７５．１９６．３１３．９９５．４１測定値　
７５．１８６．０５４．１１　５．５１叉１旦ユニ ９−１）−クロロベンジル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（フ
ェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル−２−
シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例１の
操作を行い、表題化合物全製造した。

実験式　Ｃ２１Ｈ２ｏＮｃｔＯ２ 実施例１４ ９−ｐ−クロロベンジル−６−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発物質
として１−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ
フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル−２
−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例１
の操作を行い表題化合物全製造した。

実験式　Ｃ２＋　Ｈ＋　９　Ｎｃｔ２０２ＣＨＮ　　　
　　　　ＩＪ 計算値　６９．９６４．９３３．６１　１８．２６測定
値　６５．２０５．１６３．３８１８．０４実施例１５ ９−１）−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発物
質として１−（４−クロロベンジル）−１−（２−メチ
ルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル−
２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例
１の操作を行ない表題化合物を製造した。

実験式　Ｃ２□Ｈ２２Ｎｃ１．０２ ＣＨＮ　　　　　　α 計算値　７１．８３６．０３　３．８１　９．６４測定
値　７２．１９６．２３４．１２９．８４実施例１６ ローブロモー９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発物質
として１−（４−クロロベンジル）−１−（４−ブロモ
フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−
シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例１の
操作全行い表題化合物を製造した。

実験式　Ｃ２１ＨＩｌ］ＢｒＣｌＮ０２ＣＨＮ　　　　
　　Ｂｒ　　　　　Ｃｔ計算値　５８．２９４．４３３
．２４　１８．４６８．１９測定値　５８．４９４．６
０３．４４１８．５０８．２７１玉旦土工 ９−１）−クロロベンジル−６−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発物
’Ｅｔとして１−（４−クロロベンジル）−１−（４−
メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチ
ル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施
例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　Ｃ２□Ｈ２□αＮ０２ ＣＨＮ　　　　α 計算値　７１．８３６．０３３．８１９．６４測定値　
７１．７２６．１４３．７７９．８８五Ａ上ユ」 ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３゜出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１
−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド
およびメチル２−（２−シクロヘキサノン）プロピオネ
ートを用いるほかは実施例１の操作全行い、表題化合物
全製造した。

Ｍ、Ｐ、２０３〜２０５　℃ 実施例１９ ９−１）−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発
物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（２−フ
ルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチ
ル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施
例１の操作を行い表題化合物と製造した。

Ｍ、Ｐ、２２８〜２２９℃ 実施例２０ ３−〔（αおよびβ）−１−ブチル−６−フルオロ−９
−（ｐ−クロロペンシル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−Ｙ−イル〕酢酸 出全物質として４−ｔ−ブチル−２−１ｊ＋ｂ＄’メに
一＆ジメチルシクロヘキサノンおよび１−（４−’７Ｃ
）ロベンジル）−４−フルオロフェニルヒドラジンヒド
ロクロリドを用いるほかは実施例１の操作全行い、表題
化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、　　２１０〜２１　１　℃ 実施例２１ ９−ｐ−クロロベンジル−５−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸および
９−ｐ−クロロベンジル−７−出発物質として１−（４
−クロロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ヒ
ドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサ
ノンアセテート全周いるほかは実施例１の操作全行い、
表題化付物を製造した。

実験式　Ｃ２１ＨＩｌＩＮαＦＯ２ Ｍ、Ｐ、２１１〜２１９　℃ 実施例２２ ９−１）−クロロベンジル−５，７−ジクロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（３
，ｓ−ジクロロフェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド
およびエチル２−クロロヘキサノンアセテートを用いる
ほかは実施例１の操作全行い表題化合物を製造した。

実験式　Ｃ２□Ｈ，８Ｎ偽０２ Ｍ、Ｐ、２０４〜２０６℃ 実施例２３ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−シクロロー１．２．
３．４出発物質として１−（４−クロロへメチル）−１
−（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドラジンヒドロク
ロリドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテートを
用いるほかは実施例１の操作全行い、表題化合物全製造
した。

実験式　Ｃ２，Ｈ重８Ｎα３０２ Ｍ、Ｐ、２０３〜２０４　℃ 実施例２４ ９−１）−クロロベンジル−６−イソプロピルー１．２
．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−イソプロピルフェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド
およびエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いる
ほかは実施例１の操作２行い、表題化合物全製造した。

実験式　〇２４Ｈ２，Ｃ１，Ｎ０２ ＣＨＮ　　　　　α 計算値　７２．８１　６．６２３．５４８．９５測定値
　７２，８３７．０９３．６１９．２１実施例２５ ９−ｐ−クロロベンジル−５’−ｔｅｒｔ〜ブチル−１
，２，３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸出発物質として１−（４〜クロロベンジル）−］、
　−（４−Ｌｅｒ　ｔ−ブチルフェニル）ヒドラジンヒ
ドロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテ
ート金柑いるほかは実施例１の操作を行い、表題化合物
を製造した。

実験式　Ｃ２５Ｈ２８αＮｏ。

ＣＨＮ　　　α 計算値　７３．２４６．８８３．４２８．６５測定値　
７３．２１７．３２３．１０８．２６実施例２６ ９−１）−クロロベンジル−６−トリフルオロメチル−
１，２゜１」上二立シ≦びワμがノニ土二辷プフ賢１す
（−一出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジンヒド
ロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサノン全周いる
ほかは実施例１の操作２行い、表題化合物全製造した。

ｍ、Ｉ）、１６７〜１６８℃実施例２７ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出発
物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４−メ
チルチオフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエ
チル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは、
実施例１の操作を行い、表題化合物を製造した。

実験式　Ｃ２□■（２□ｃｌＮＯ２Ｓ ＣＨＮＳ　　　ＣＪ！ 計算値　６６、０７５．５４３．５０８．０２８．８６
測定値　６６、２７５．８３３．３８８．００８．７０
実施例２８ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルフィニル−１
，２゜あ」二二上乏呈上三匁丑μ）上」：」：ゴ辺＝」
勅！−−一段階■ 塩化メチレン１　ｏｃｃ中実施例２７、段階■のエチル
９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール−Ｉ−イル−アセテー
ト４９８ｍりにｍ−クロロ過安息香酸３ｏｏｍｑを添加
した。得られた混合液を室温で１．５時間攪拌した。反
応混合液をエーテルで稀釈し、重炭酸ナトリウムの溶液
、水および食塩水で連続して洗浄した。有機層を蒸発さ
せた後、得らｎた粗生成物を２０％へキサン／酢酸エチ
ルで溶離するフラッシュクロマトグラフィによってシリ
カゲル上で精製し、純粋なスルホキシド誘導体４２０ｍ
９（８２％）を生成した。

段階■ 段階Ｉのエチルエステル金剛いるほかは実施例１、段階
Ｈの操作を行い表題化合物を得た。ｍ、Ｉ）、１０５〜
１０７℃ 実験式　Ｃ２□Ｈ２２αＮｏ３Ｓ ＣＨＮＳ　　　α 計算値　６３．５３５．３３３．３７７．７１　８．５
２測定値　６３．３１５．０３２．９４７．６９８．４
８実施例２９ ９−１）−クロロペンシル−６−メチルスルホニル−１
，２゜３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸段階■ 塩化メチレン１Ｑｃｃ中実施例２８、段階Ｉのエチル９
−１）−クロロベンジル−６−メチルスルフィニル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
アセテート４３９　ｍｔｐにｍ−クロロ過安息香酸３５
３η全添加した。得られた混合液を室温で１８時間攪拌
し念。反応混合液全エーテルで稀釈し、重炭酸ナトリウ
ムの溶液、水および食塩水で連続して洗浄した。有機層
を蒸発させた後得られた粗生成物を３０％へ牛サン／酢
酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィによっ
てシリカゲルに精製し、純粋なスルホン誘導体２００Ｉ
ｎ９（４２％）を生成した。

段階■ 段階■のエチルエステルを用いるほかは実施例１、段階
Ｈの操作を行い表題化合物を得た。ｍ、Ｉ）、１．０１
〜１０２℃ 実施例３０ ９−ｐ−クロロベンジル−８−イソプロピル−１，２，
３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸実
験式　Ｃ２４Ｈ２６αＮｏ２ Ｈ 計算値　７２．８１６．６２ 測定値　７２．５９６．９０ 実施例３１ ９−ｒ）−クロロペンシル−８−メチルチオ−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出
発物質として１−（２−メチルチオフエニノリヒドラジ
ンヒドロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサノンア
セテートを用いるほかは実施例３４の操作全行い、表題
化合物を製造した。ｍ、Ｉ）、１４１〜１４２℃ 実施例３２ ９−ｐ−クロロペンシル−８−メチルスルフィニル−１
，２゜３４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢
−実施例３１．段階■のエチルエステルを用いるほかは
実施例２８の操作を行い、表題化合物を得た。ｍ、Ｉ）
、１１９〜１２０．５℃実施例３３ ９−［）−クロロベンジル−６−フルオロ−３−メチル
−１、２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル香酸出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１
−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド
およびエチル４−メチル−２−シクロヘキサノンアセテ
ートを用いるほかは実施例１の操作全行い、表題化合物
を製造した。

ｍ、Ｉ）、　　２０５〜２０６　　℃ 実験式　Ｃ２□Ｈ２１ＦＣｌＮＯ２ Ｃ’ＨＮ　　　　　α 計算値　６８．４８５．４９３．６３９．１９測定値　
６８，８０５．５０３，３０９．４７ｆｌ上ユニ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
，３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
段階Ｉ 塩化アセチル４　Ｑ　ＣＣを含有する２−プロパツール
３５０　ＣＣＣ１０（２，４−ジフルオロフェニル）ヒ
ドラジンヒドロクロリド１１４２にエチル２−シクロヘ
キサノンアセテート１３８グを添加した。反応液を窒素
下で２日間還流した。冷却後、エーテル２００　ＣＣｋ
添加し、沈殿全戸遇した。ｐ成金蒸発乾固し念。

得られた残渣をエーテル／酢酸エチルの（１：１）混合
液に溶解し、水、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で
連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発乾固した。粗生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離するシリカゲル床を通過させてエチルおよびイソプ
ロピルエステル１；２混合物８４ノ全生成した。

旦１１ 段階■のエステル８４ｆｆメタノール２５０ｃｃに溶解
し、水酸化ナトリウム（ＩＮ）　４００ｃｃ、添加し、
４時間還流した。冷却後反応混合液をエーテル／ヘキサ
ンの（１：１）混合液で洗浄し、水層１Ｈｃｔ（ＩＮ）
で酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風
乾して６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル−酢酸５゜７を生成した。

段階■ ＴＨＦ　１０　ｃｃ中段階■の酸１１．１　Ｌ？の溶液
にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０．３　ｆ　ｋ分け
て添加した。得らｎた混合液全室温で４５分間攪拌し、
ｐ−クロロベンジルプロミド１０６３７を分けて添加し
た。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。得られた混
合液を水１００ｃｃで希釈し、ヘキサンで洗浄した。水
層全ＨＣ１！（ＩＮ）で酸性にし、得られた沈殿１”遇
し、水で洗浄、風乾して表題化合物９．４ｙ、’ｚ生成
した。ｍ、　ｐ、　１６８．５〜１７０℃実施例３５ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸出
発物質として段階■で１−（２，４−ジメチルフェニル
）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−シクロヘ
キサノンアセテートを用いるほかは実施例３４の操作を
行い、表題化合物全製造した。

ｍ、ｐ、１８７〜１８８℃ 実施例３６ ９−１）−クロロベンジル−６〜メトキシ−８−メチル
−１、２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル−酢酸出発物質として１−（４−メトキシ−２−メチ
ルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル２
−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例３
４の操作を行い、表題化合物全製造した。ｍ、　Ｉ）、
　１８８〜１８８．５℃実施例３７ ←）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
１，２゜３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
−酢酸出発物質としてｄ（＋）エフェドリンおよび実施
例３４の９−１）−クロロベンジル−６，８−ジフルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
イル−酢酸を用いるほかは実施例７の方法を行い、表題
化合物を製造した。〔α〕ｆ−６４．３°（メタノール
）ｍ、ｐ、１３０〜１３１℃実施例３８ （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
−１，２゜３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ｌレー酢酸ｔ（→エフェドリンを用いるほかは実施例３
７の方法を行い、表題化合物全製造した。

〔α〕Ｄ＝＋６１．５°　（メタノ−ＪＬ）ｍ、Ｉ）、
１２９．５〜１３０　℃ 実施例３９ （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
出発物質としてｄ（＋）エフェドリンおよび実Ｍ例１５
の９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸を用い
るほかは実施例７の方法を行い、表題化合物を製造した
。〔α）Ｄ＝−５Ｌ６　　（メタノール）ｍ、　ｐ、１
９６〜１９８℃実施例４０ （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
ｔ←）エフェドリンを用いるほかは実施例３９の方法を
行い、表題化合物を製造した。

（α〕ｐ＝＋４ｓ、９°（メタノール）　ｍ、　ｐ、　
１９５〜１９７℃実施例４１ （−）　−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１
，２，３゜４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸出発物質としてｄ（＋）エフェドリンおよび実施例
１９の９１−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸を
用いるほかは実施例７の方法を行い、表題化合物を製造
した。〔α］、＝−６２．１°（メタノール）ｍ、ｐ、
７４〜７５℃実施例４２ （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
酸ｔ（→エフェドリンを用いるほかは実施例４１の方法
を行い、表題化合物を製造した。

（ｆｆ］Ｄ＝　＋６５．２°（メタノ−ＪＬ、）　ｍ、
　ｐ、　９４〜９４．５℃１崖ヨ１ユ ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
１゜２、３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
）エタノー出発物質として実施例３４の９−１）−クロ
ロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−力
ルバゾール−１−イルー酢酸エチルおよびイソプロピル
エステルの混合液を用いるほかは実施例５の操作を行い
、表題化合物を得た。

実施例４４ ←）または（＋）２−（９−ｐ−クロロベンジル−６，
８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−１−イル）エタノール 出発物質として実施例３７または３８の（−）または（
＋）９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸を用いるほかは実施例５の操作を行い、表題イし会
物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は各々独立に（１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニル（４）−（ＣＨ＿２
   ）ｎＭ 〔ｎは０〜３であり、Ｍは、 ａ）ＯＲ＾１＾３ ｂ）ハロゲン ｃ）ＣＦ＿３ ｄ）ＳＲ＾１＾３ ｅ）フェニルまたは置換フェニル（置換 フェニルは下記Ｒ＾１＾３のところで定義される通りで
   ある） ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾４ ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｈ）テトラゾール ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾６は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ベンジルまたはフェニルであ
   る） ｊ）−ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾７（Ｒ＾１＾７はＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、４−メチルフェニル、フェニルまたは
   ＣＦ＿３ である） ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｍ）−ＳＯＲ＾１＾３ ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾３ ｑ）ＮＯ＿２ ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｕ）ＣＮ ｖ）Ｎ＿３である〕 から選択され、 Ｒ＾７はＨまたは１〜６個の炭素を有するアルキルであ
   り、 Ｒ＾８はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   であり、 Ｒ＾９は各々独立にＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキルまたは１〜４個の炭素を有するアルキ ルであり、 Ｒ＾１＾０はＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
   ゾール、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はＯＨ、
   １〜６個の炭素を有するアルコキシまたはアルキル、１
   〜６ 個の炭素を有するパーハロアルキル、フ ェニルまたは１〜３個の炭素を有するア ルコキシまたはアルキル基、ハロゲン、 ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、１〜６個の炭素を有する
   アシルまたはホルミルで置換 されたフェニルである）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１、
   ヒドロキシメチルケトン、ＣＮまたはＣＯＮ（Ｒ＾９）
   ＿２であり、 ｒは１〜６であり、 Ｒ＾１＾３は各々独立にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ 置換基はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ
   Ｆ＿３、ＣＯＯＲ＾１＾４、ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１＾４
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４パー
   フルオロアルキルである）であり、 Ｒ＾１＾４は各々独立にＨ、フェニル、ベンジルまたは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、 Ｒ＾１＾５は各々独立にＨ、（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＾
   １＾４（ｍは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   、ＣＦ＿３、フェニルまたは置換フェニル（置換フェ ニルは上記Ｒ＾１＾３のところで定義した通りである） である｝ で表わされる化合物またはその薬学的に許 容できる塩。 ２　Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６が各々独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニル（４）−（ＣＨ＿２
   ）ｎＭ（ｎは０または１であり）Ｍは前記特許請求の範
   囲第１項で定義した 通りである）から選択され、 Ｒ＾１＾０がＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
   ゾール、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はＯ
   Ｈ、１〜６個の炭素を有するアルコキシまたはアルキル
   、１〜 ６個の炭素を有するパーハロアルキル、 フェニルまたは１〜３個の炭素を有する アルコキシまたはアルキル基、ハロゲン、 ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、１〜６個の炭素を有する
   アシルまたはホルミルで置換さ れたフェニルである）、ヒドロキシメチ ルケトン、ＣＮまたはＣＯＮ（Ｒ＾９）＿２であり、ｒ
   が１〜６である 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６が各々独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニル（４）Ｍ（Ｍは特許
   請求の範囲第１項で最初に定義した通りである）から選
   択され、 Ｒ＾１＾０がＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
   ゾール、ヒドロキシメチルケトンであり、 ｒが１または２である 特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４　Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６が各々独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）Ｍ（
   Ｍは ａ）ＯＲ＾１＾３ ｂ）ハロゲン ｃ）ＣＦ＿３ ｄ）ＳＲ＾１＾３ ｅ）ＣＯＯＲ＾１＾４ ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｇ）テトラゾール ｈ）−ＳＯＲ＾１＾３ ｉ）−ＣＯＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｋ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾３ ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｍ）ＣＮ ｎ）Ｎ＿３である） から選択され、 Ｒ＾９が各々独立にＨまたは１〜４個の炭素を有するア
   ルキルであり、 Ｒ＾１＾０がＣＯＯＨまたはテトラゾールであり、ｒが
   １である 特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５　９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ３−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−プ
   ロパン酸、 ３−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕プロ
   パン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ２−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−１
   −エタノール、 ３−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−プ
   ロパノール、 （−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 （＋）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 ９−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−メトキシベンジル−６−フルオロ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−（３，４−ジクロロ）ベンジル−６−フルオロ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、 ９−〔１−（１−フェニル）エチル〕−６−フルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−クロロ−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ６−ブロモ−９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ２−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−プ
   ロパン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ３−〔（αおよびβ）−ｔ−ブチル−６−フルオロ−９
   −（ｐ−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロカルバゾール−１−イル〕酢酸、９−ｐ−クロロベ
   ンジル−５−フルオロ１，２，３，４−テトラヒドロカ
   ルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−７−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−５，７−ジクロロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジクロロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール１−イル酢酸、９−
   ｐ−クロロベンジル−６−イソプロピル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸
   、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−トリフルオロメチル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール１−イル−酢
   酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルフィニル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
   酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルホニル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−イソプロピル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルチオ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルスルフィニル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−３−メチル−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジメチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−８−メチル１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール１−イル酢酸
   、 （−）９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール１−イル−
   酢酸、 （＋）−９−ｐ−クロロベンジル６，８−ジフルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール１−イル酢
   酸、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、（−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
   酸、（＋）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   酢酸、 ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   ）エタノール、 （−）または（＋）２−（９−ｐ−クロロベンジル−６
   ，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカル
   バゾール−１−イル）エタノール である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６　９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、９−ｐ−
   クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３，４−テト
   ラヒドロカルバゾール１−イル−酢酸、９−ｐ−クロロ
   ベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テト
   ラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７　純粋な光学異性体である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ８　（＋）−異性体である特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 ９　（−）−異性体である特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 １０　（−）−９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル−酢酸 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル−酢酸、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸 である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１　式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物。 式中 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ １２　特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を哺
   乳類に投与することを特徴とする 哺乳類のロイコトリエン合成を阻害する方 法。 １３　特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を哺
   乳類に投与することを特徴とする 哺乳類のプロスタグランジン類を拮抗する 方法。 １４　プロスタグランジン類がトロンボキサン類である
   特許請求の範囲第１３項の方法。 １５　特許請求の範囲第１項記載の化合物および薬学的
   に許容できる担体を包含する薬学 的組成物。 １６　特許請求の範囲第１項記載の化合物および非ステ
   ロイド系抗炎症剤、末梢鎮痛剤、 シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリ エン拮抗物質、ロイコトリエン生合成阻害 剤、Ｈ＿１受容体拮抗物質、Ｈ＿２受容体拮抗物質、プ
   ロスタグランジン拮抗物質、ＡＣＥ阻害剤またはトロン
   ボキサンシンテターゼ阻 害剤からなる群から選択される第二有効成 分の有効量を包含する薬学的組成物。 １７　第二有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である特
   許請求の範囲第１６項記載の薬学 的組成物。 １８　非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第１７項記載の 薬学的組成物。 １９　該第二有効成分に対する特許請求の範囲第１項記
   載の該化合物の重量比が約１０００：１〜１：１０００
   の範囲である特許請求の範囲第１６項記載の薬学的組成
   物。 ２０　該比が２００：１〜１：２００である特許請求の
   範囲第１９項記載の組成物。 ２１　第二有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である特
   許請求の範囲第１９項記載の薬学 的組成物。 ２２　非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第２１項記載の薬 学的組成物。 ２３　特許請求の範囲第５項記載の化合物の有効量を哺
   乳類に投与することを特徴とする 哺乳類のロイコトリエン合成を阻害する方 法。 ２４　特許請求の範囲第５項記載の化合物の有効量を哺
   乳類に投与することを特徴とする 哺乳類のプロスタグランジン類を拮抗する方法。 ２５　プロスタグランジン類がトロンボキサン類である
   特許請求の範囲第２４項記載の方 法。 ２６　特許請求の範囲第５項記載の化合物の有効量およ
   び非ステロイド系抗炎症剤、末梢 鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロ イコトリエン拮抗物質、ロイコトリエン生 合成阻害剤、Ｈ＿１受容体拮抗物質、Ｈ＿２受容体拮抗
   物質、プロスタグランジン拮抗物質、 ＡＣＥ阻害剤またはトロンボキサンシンテターゼ阻害剤
   からなる群から選択される第二 有効成分の有効量を包含する薬学的組成物。 ２７　該第二有効成分に対する特許請求の範囲第５項記
   載の該化合物の重量比が約１０００：１〜１：１０００
   の範囲である特許請求の範囲第２６項記載の薬学的組成
   物。 ２８　該比が２００：１〜１：２００である特許請求の
   範囲第２７項記載の薬学的組成物。 ２９　第二有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である特
   許請求の範囲第２７項記載の薬学 的組成物。 ３０　非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第２９項記載の薬 学的組成物。