PT84178B

PT84178B - Processo para a preparacao de acidos tetra-hidrocarbazole-1-alcanoicos

Info

Publication number: PT84178B
Application number: PT84178A
Authority: PT
Inventors: John Gillard; Yvan Guindon; Christiane Yoakim
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1986-01-23
Filing date: 1987-01-22
Publication date: 1990-06-29
Also published as: DK168007B1; IL81325A0; AU592615B2; IE59861B1; ES2038653T3; EP0234708B1; NZ218999A; ZA87468B; JPS62223169A; PT84178A; EP0234708A1; ATE61047T1; DK34287A; DK34287D0; KR870007117A; IL81325A; GR3001828T3; IE870168L; AU6790887A; DE3768097D1

Description

Os compostos apresentam a formula (I)

I

O Q Λ C c em que R¹, R , R , R⁴, R° e R° são, independentemente, seleccionados de entre hidrogénio, alquilo Cj-Οθ, alquenilo C^-Cg e -(CH2)nM; R⁷ e R⁸ são H, ou alquilo Cj-Οθ; R⁹ ê H, OH, alcoxi C^-C^ ou alquilo Cj-C^; R^⁹ é COOH, CH^OH, CHC, tetrazole, NHSO^¹¹, C0NHS02R^u , hidroximetiIcetona, CN ou C0N(R⁹)₂> e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de formula II

II

com um composto de formula III

num alcanol inferior, sob refluxo, seguido de hidrólise, de modo a obter-se um composto de formula (I) em que R¹⁰é CO₂H.

Este invento diz respeito a antagonistas prostaglandinas uteis no tratamento de uma variedade de condições, tal como asma alérgica onde ocorre a actividade contráctil excessiva de prostaglandinas e intermediários de prostaglandina biosintética.

Estes compostos antagonisam as acções de prostaglandinas contracteis, tal como PGF^ PGG₂,PGH₂PGD₂ e TXA₂. 0 uso de agentes que actuam como antagonistas de prostaglandina oferece novos meios na terapia de um numero de estados de doença. Por exemplo, certas prostaglandinas, tal como PGF₂_/, PGP₂, PGG₂ e PGH₂, são agentes bronquobâstico potentes. De facto os asmáticos humanos tem sido verificado serem especialmente sensíveis à acção de contracção bronquica de PGF₂

Os compostos do presente invento são também agentes antitrombóticos. Assim, eles são uteis no tratamento e/ou prevenção de doenças tromboembôlicas, tal como trombose arterial e as que envolvem deposição de lamelas, por exemplo, próteses.

Além do envolvimento de prostaglandinas contracteis na asma, as prostaglandinas são conhecidas por desempenharem um papel noutras condições alérgicas, tal como, diarreia, hipertensão, angina, agregação de lamelas, espasmo cerebral, isquemia cerebral, arritmia, choque circulatório, morte súbita, aterosclerose, isquemia miocardial, dores de parto prematuras, abortos espontânea, dismenorreia, nefrite glomerular, e eritematose de lupus sistémica. Consequentemente, os compostos deste invento

-5aleviarão as doenças acima mencionadas.

Além das acções de postaglandinas antagonistas, os compostos deste invento são inibidores da biosintese de 5-1ipoxigenase metabolitos de ácido araquidônico, tal como 5-HPETE, 5-HETE e os leucotrienos. Os leucotrienos B^, C^, P^ e E^ são conhecidos por contribuírem para várias condições de doença tal como asma, psoriase, dor, ulceras e anafilaxis sistémica. Assim a inibição da sintese de tais compostos aleviaré estes e outros estados de doença relacionados com o leucotrieno.

Os compostos do presente invento podem ser usados para tratar ou prevenir estados de doença dos mamíferos (especialmente humanos) tal como gastrite erosiva; isofagitite erosiva erosões heir.orrôgicas induzidas por etanol; isquemia hepática, dano induzido por agente nocivo ou necrose de hepatite, pancreática, renal, ou tecido miocárdio; dano parenquimal do fígado causado por agentes hepatotoxicos tal como CCl^ e D-galactosamina; folha de isquemia-renal; doença induzida por dano hepático; sal da bilis induzido por dano pancreâtico ou gástrico; dano das células induzido por trauma ou tensão; e falha renal induzida por glicerol.

Certos ácidos 9-benzi1-1,2,3,4-tetrahidrocarbazole acético ou seus ésteres são apresentados como intermediários químicos na preparação de carbazoles que sao conhecidos na especialidade como agentes anti-inflamatórios analgésicos e anti-reumáticos (ver Patente U.S. 3.896.145 e Patente Britânica 1.385.620) certos ácidos

9-benzi1-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 carboxilico são conhecidos na especialidade como agentes anti-inflamatórios, analgésicos e anti-reumâticos (ver Patentes U.S.3.868.387, 4.009.181; 3.905.998 e 3.758.496) e ácidos 9-benziIcarbazol carboxilico (Patentes U.S.3.956.295 e 4.057.640), e ácidos 9-benzilcarbazol acético e seus sais (patentes U.S.3.896.145 e Patente Britânica 1.385.620) são conhecidos como agentes anti-inflamatórios, analgésicos e anti-reumâticos. Nenhum destes compostos, no entanto, apresentam ser prostaglandina, ou antagonistas tromboxano ou inibidores de biosintese leucotrieno.

DESCRIÇÃO D0 INVENTO

I

em que:

3 4 5 6

R , R , R , R , R e R são cada um independentemente seleccionados entre:

(1) hidrogénio (2) alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono;

(3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;

(4) -(CH₂)_nM onde n ê 0 a 3 e M é (a)0R (b) halogéneo;

(c)CF (d)SR (e) fenilo ou fenilo substituído em que:

fenilo substituído ser como a seguir definido na definição de R¹³;

(f) COOR¹⁴;

(g) 0

II , „

(h) tetrazol ¹¹ (i) -NH-C-R¹⁶ onde R¹⁶ é Cj a C_g alquilo, benzilo ou fenilo;

(j) -NR¹⁴ R¹⁴;

(k) -NHS0₂R¹⁷ onde R¹⁷ é Cj a C_g alquilo, 4-metilfenilo, fenilo ou CF₃;

II (l) -C-CH₂OH;

(m) -SOR¹³ (n) -C0NR¹⁴R¹⁴;

(o) -so₂nr¹⁴r¹⁴ (p) -so₂r¹³ (q) N0₂;

II i c (r) -O-C-R¹ , (s) -0-C-NR¹⁴R¹⁴;

(t) -0-S-0R¹⁶ ;

(u) N₃;

(v) CN;

8

R é H ou alquilo de 1 a 6 carbonos; R ê H ou alquilo q

de 1 a 6 átomos de carbono; cada R ê independentemente

H, OH, Cj a C^-O-a1qui1 o, ou alquilo de 1 a 4 carbono; R¹⁰ ê COOH; CH20H ; CHO; tetrazol; NHSC^R¹¹ onde R¹¹ ê OH, alquilo ou alcoxi de 1 a 6 carbonos, perhaloalquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo ou fenilo substituido por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 carbonos, halogénio, hidroxi, COOH, CN, formil ou acil de 1 a 6 carbonos; CONHSO9R^; hidroximetilcetona; CN; ou CON(R M ê 1 a 6; cada R independentemente é H; Cj a C_g alquilo; benzilo; fenilo ou fenilo substituido caracterizado pelo facto de os substituintes serem C^ a Cg alquilo, halogéneo, CN, CFg, COOR^⁴CH2 C00R¹⁴, Cj a Cg alcoxi, ou Cj a C4 perfluoroalquilo; cada ê independentemente H, fenilo, benzilo ou Cj a C_galquilo; e cada independentemente é H, (CH₂) COOR^⁴onde m é 0 a 4, C^-Cg alquilo; CFg, fenilo ou fenilo substituido onde o fenilo substituido é como acima definido na definição de R ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Conforme aqui usados, os termos cada independentemente ou os seus equivalentes são empregados para descrever um numero de isómeros de posição possivel e/ou variações estruturais. Por exemplo, como atrás descrito, a unidade seguinte estâ ligada à posição 1 do anel tetrahidrocarbazole —(C) — R¹⁰r

I

R⁹

A letra r representa possíveis cadeias alcano de 1 a 6 átomos de carbono, tendo cada os

9 grupos substituintes R e R , sobre cada átomo de carbono

9 de cadeia alcano, o substituinte R e/ou R pode ser diferente. A diferença anterior contempla portanto estruturas

9 tal como as seguintes para o segmento -(CR R ) -:

CH_O 1 ³(-Ο- ι OH	H 1 C - 1 H	H 1 C) , 1 H
H I	H	H 1	H I
1 (-C -	I c -	C-) , t	(-C 1
OH	CH₃	OH	H
H \|	H 1	H \|
⁽’i	1 c - \|	C-) , I
H	CH₃	1 H	e

(- CH₂ -) análogo s

H	H I	H 1	H 1
1 - C -	1 c -	1 c - \|	c-) 1	/
OH	CH₃	1 H	H

Se um R⁹ ê OH e R¹⁰ é C0₂H, tais compostos podem formar uma lactona, e tais lactonas, devem ser olhadas como parte do presente invento.

I

-ll-

Os grupos alquilo atrás referidos podem ser de cadeia linear ou ramificada ou podem incluir grupos cicloalquilo conforme aqui, o termo inferior como aplicado e alquilo, acilo, alcoxi e análogos, a menos que afirmado de outro modo, refere-se a grupos tendo 1 a 6 átomos de carbono. Halogêneo ou halo significa fluor, cloro, bromo e/ou iodo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos corpostos aqui descritos estão incluídos dentro do âmbito do presente invento tais sais podem ser preparados a partir de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de sódio, potássio , litio, amónio, cálcio, magnésio, ferrosos, zinco, cobre, manganosos, alumínio, férrico, mangânico e análogos. Particularmente preferidos são os sais de potássio, sódio, cálcio e magnésio.

Sais derivados de bases orgânicos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência fiatural, aminas cíclicas e reninas básicas de permutação iónica, tal como isopropilamina, trimetilamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilamino-etanol, tometamina, lisina orgânica, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, imidazole, betaina, etilanodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas piperazina, N,N-dibenziletilenodiamina, piperidina, piperidina, N-etilpiperidina, morfolina, N-etilmorfolina, resinas poliamina e análogos.

-12Composto preferido do presente invento compreendem os compostos de formula I em que:

2 3 4 5 6

R , R , R , R , R e R são cada um independentemente seleccionado entre:

(1) hidrogénio;

(2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

(3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;

(4) -(CH₂)_nM em que n ê 0 ou leMê como previamente definido para a formula I;

_rR¹⁰ é COOH; CH₂0H; CHO; tetrazole; CONHSC^R¹¹ em que R¹¹ ê OH, alquilo ou alcoxi de 1 a 6 carbonos, perhalo alquilo de 1 a 6 carbonos, fenil ou fenilo substituído por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 carbonos, halogéneo, hidroxi, COOH, CN, formilo ou acilo de la 6 carbonos; hidroximetilcetona; CN; ou C0N(R^)₂;

M é 1 a 6; e os substituintes remanescentes sao como definidos previamente para a formula I.

Os compostos mais preferidos do presente invento compreendem os compostos de formula I, em que:

n Q Λ S 6

R , R , R , R , R e R são cada um independentemente seleccionados entre:

(1) hidrogénio;

(2) alquilo tendo 1 a 6 ãtomos de carbono;

(3) M em que M é

a) OR¹³;

(b)halogénio;

c) cFg;

d) SR¹³;

e) C00R¹⁴;

f) 0

II

- C - R ³

g) tetrazole

h) -SOR¹³;

i) -C0NR¹⁴R¹⁴;

j) -S0₂NR^l4R¹⁴;

k) -S0₂R¹³;

D0

II

- 0 - C - R¹⁵

m)CN;

n)N

Q cada R é independentemente H, ou alquilo de 1 a 4 carbonos; 10

R é COOH; ou tetrazole; M ê 1 e os substituintes restantes são como definidos inicialmente para a formula I.

Na execução anterior mais preferida os compostos particularmente preferidos são aqueles em que pelo menos um de R^ a R^ não é hidrogénio, um de ou r6 não é hidrogénio; R^ ê hidrogénio; R^ é hidrogénio e os substituintes restantes são como definido na exe cução mais preferida.

Uma outra execução do presente invento são os seguintes novos compostos (Tabela 1). Entre os isómeros analisados na Tabela I, são preferidos os isômeros (-), compostos 3, 37, 39 e 41.

-15TABELA 1

Novos Ácidos Tetrahidro carbazole Alcanoico

Composto	R¹	R²	R⁵	R⁵	R⁹	9' , R	R⁷	R⁸
1 (Ex.l)	6-F	H	4'-Cl	H	H,	H	H	H
2 (Ex. 4)	6-OMe	H	4'-Cl	H	H,	H	H	H
3 (Ex. 7)	6-F (-) isomer	H	4'-Cl	H	H,	H	H	H
4 (Ex. 8)	6-F (+) isomer	H	4'-Cl	H	H,	H	H	H
5 (Ex. 9)	6-F	H	H	H	H,	H	H	H
6 (Ex. 10)	6-F	H	4'-0Me	H	H,	H	H	H

	R¹	R²	R⁵	R⁶	„9 „9' R , R	R⁷	R⁸
7 (Ex. 11)	6-F	H	3'-Cl	4'-Cl	Η, H	H	H
8 (Ex. 12)	6-F	H	H	H	Η, H	H	Me
9 (Ex 13)	H	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
10 (Ex. 14)	6-C1	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
11 (Ex. 15)	8-Me	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
12 (Ex. 16)	6-Br	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
13 (Ex. 17)	6-Me	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
14 (Ex. 19)	8-F	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
15 (Ex. 20)	6-F	H	4'-Cl	H	Η, H	3-t-Bu	H
16 (Ex. 21)	5-F	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
17 (Ex. 21)	7-F	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
18 (Ex. 22)	5-C1	7—Cl	4'-Cl	H	Η, H	H	H
19 (Ex. 23)	6—Cl	8-C1	4'-Cl	H	Η, H	H	H
20 (Ex. 18)	6-F	H	4'-Cl	H	Me, H	H	H
21	6-F	H	4'-Cl	H	Me, Me	H	H
22	6-F	H	4'-Cl	H	Η, H	1-Me	H

		„9 „9' R ,R	_17_
R¹	R²	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸
23	8-Βγ	H	4'-Cl	H	H,H	H	H
24 (Εχ. 24)	6-CH(Me)₂	H	4'-Cl	H	H,H	H	H
25 (Εχ. 25)	6-C(Me)₃	H	4'-Cl	H	H,H	H	H
26 (Εχ. 26)	6-CF₃	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
27 (Εχ. 27)	6-SMe	H	4'-Cl	H	H,H	H.	H
28 (Εχ. 28)	6-S(0)Me	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
29 (Εχ. 29)	6-S(0)₂Me	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
30 (Εχ. 30)	8-CH(Me)₂	H	4'-Cl	H	H,H	H	H
31 (Εχ. 31)	8-SMe	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
32 (Εχ. 32)	8-S(0)Me	H	4'-Cl	H	H,H	H	H
33 (Εχ. 33)	6-F	H	4'-Cl	H	H,H	3-Me	H
34 (Εχ. 34)	6-F	8-F	4'-Cl	H	H,H	H	H
35 (Εχ. 35)	6-Me	8-Me	4'-Cl	H	H,H	H	H
36 (Εχ. 36)	6-OMe	8-Me	4'-Cl	H	H,H	H	H
37 (Εχ. 37)	6-F(-)Isomer	8-F	4'-Cl	H	H,H	H	H
*

		1	2	5	6	9 „9*	7	_8
		R	R	R	R	K ,K	R	R
ί 38	(Εχ. 38)	6-F(+)Isomer	8-F	4'-Cl	H	H.H	H	H
i 39	(Εχ. 39)	8-Me(-)Isomer	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
40	m X ο	8-Me(+)Isomer	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
41	(Εχ. 41)	8—F(—)Isomer	H	4'-Cl	H	H,H	H	H
42	(Εχ. 42)	8-F(+)Isomer	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
43		6-F	8-F	3'-Cl	4'-Cl	H.H	H	H
44		6-F	8-F	2'-Cl	4'-Cl	H.H	H	H
45		6-F	8-F	4'-0Me	H	H.H	H	H
46		6-F	8-F	4'-OH	H	H.H	H	H
47		6-F	8-F	4'-SMe	H	H,H	H	H
48		6-F	H	4'-S(0)Me	H	H.H	H	H
49		6-F	8-F	4'-NHC0Me	H	H,H	H	H
50		6-F	H	4'-S(0)₂Me	H	H.H	H	H
51		6-F	H	4'-F	H	H.H	H	H
52		6-F	H	4‘-8r	H	H,H	H	H

	R¹	R²	R⁵	R⁵	„9 „9' R ,R	R⁷	R⁸
53	6-F	8-Me	4'-Cl	H	H,H	H	H
54	6-F	H	4'-C0₂H	H	H.H	H	H
55	6-F	H	4'-C0₂Me	H	H,H	H	H
56	6-F	8-F	4.-n-C₃H₇	H	H,H	H	H
57	6-F	8-F	3'-I	4'-OH	H,H	H	H
58	6-F	8-F	4'—I	H	H,H	H	H
59	6-N₃	H	4'-Cl	H	H,H	H	H
60	6-F	H	4'-N₃	H	H,H	H	H

Os esquemas de reacção seguintes ilustram a preparação dos compostos do presente invento.

ESQUEMA I

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE

FORMULA I

II

Illa

I

A reacção pode ser convenientemente efectuada num solvente alcoolito tal como t-butanol, i-butanol e análogos. A hidrólise dos intermediários ester Illa é convenientemente efetuada usando NaOH em etanol ou metanol aquoso seguida por acidificação para obtermos os compostos de fórmula I.

As cetonas seguintes (1,2,4) da estrutura III são conhecidas na especialidade, e a cetona 3 é prontamente preparada por processos análogos aos das cetonas conhecidas.

TABELA 2

Cetonas de Fórmula III

No. Estrutura .

Ref erenci a

Acetato de etil 2-ciclohexanona; comercialmente disponível (Aldrich)

Propionato de metil 2-ciclohexanona; J.A.C.S. 85,207(1963)

TTStock,A.Brizzolara, H.Landesman,

J. Scmuszkovicz e

R.Terrell

Acetato de metil 4-t-butil-2-ciclohexanona

-23Tabela 2 (Cont.)

Propionato de metil 2-(2-ciclohexanona)

J.A.C.S. 85 207 (1963)

G. Stork, Ã. Brizzolara,

H. Landesman

J. Scmuszkovicz e

R.Terrell

Acetato de etil 4-metil-2-ciclohexanona

A sequência descrita atrás ê uma aplicação de sintese índole Fischer. Numerosas sínteses indole são descritas em revistas, tal como, por exemplo Heterocyclic Compounds Volume 25, Parts I, II, III,

W.J. Houlihan (Ed.), Interscience, J.Wiley & Sons, N.Y., 1979

Manipulações apropriadas de grupos funcionais usando sequências descritas em tais revistas, originarão os compostos do presente invento.

-24Esquema II

Preparação de derivados Hidrazina (II)

(IV)

z CHR⁸ À	Et₃ N toiueno
l°J	refluxo
R⁵X/r⁶

(V)

Z ê um grupo de libertação tal como Cl, Br, I, mesilato ou tosilato

Em relação ao Esquema II, a preparação de materiais de partida hidrazina é ilustrada pela preparação de l-(4-clorobenzi1)-l-(4-metoxifeni1)hidrazina. Uma mistura de 10 g de cloreto de p-metoxifenilhidrazina, 75 ml de tolueno e 11,5 ml de trietilamina foi aquecida sob refluxo durante 60 minutos. A seguir juntamos 7,1 g de cloreto de p.-clorobenzilo. Apôs agitanão 16 horas sob

-25refluxo, o cloreto de trietilamina foi filtrado e lavado com éter etilico. 0 filtrado e lavagem foram concentrados in vacuo e cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo, 9:1) para obtermos 6,64 g de 1-(4-clorobenzi1)-1-(4-metoxifeni1)hidrazina. Outras hidrazinas, anàlogamente preparados, são também apresentados na Tabela 3, a seguir.

-26TABELA 3

Hídrazínas

Composto

No. X

I ---------------------------------------------------------Nome do Composto

1.	4-F	4-C1	H	Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil -l-(4-fluorfenil)hidrazina
2.	3,5-C^	4-C1	H	Hidrocloreto de l-(4-clorobenz i1)-1-(3,5-diclorofeni1)hidrazina

-27Tabela 3(Cont.)

3.	4-OMe	4-C1	H
4.	2-Me	4-Cl	H
5.	4-Me	4-C1	H
6.	4-C1	4-C1	H
7.	H	4-C1	H
8.	4-Br	4-C1	H
9.	3-F	4-C1	H
10.	2,4-Cl₂	4-C1	H

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-1-(4-metoxifenil)hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(2'-metilfenil)hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(4-metiIfenil)hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(4-clorofenil)hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(feni1)hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(4-bromofenil)hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(3-fluorofeniljhidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-1-(2,4-diclorofeni1)hidrazina

Tabela 3(Cont.)

11. 4-F H h Hidrocloreto de l-(benzi1)-l(4-fluorofenil)hidrazina

12. 4-F

4-OMe H hidrocloreto l-(4-metoxibenzil)

-l-(4-fluorofenil)hidrazina

13.	4-F	3,4-Cl₂ H	Hidrocloreto de l-(3,4-diclorobenzil)-l-(4-fluoro-fenil)-
			-hidrazina

14. 4-F H ch Hidrocloreto de l-/~l-(fenil)etil7-l-(4-fluorofêniljhidrazinã

15.

2-F

4-Cl

H

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-1-(2-fluorofenil)hidrazina

16.

Hidrocloreto de l-/”2-(4-clorofenil)etil7-l-(4-fluorofenil)-hidrazina

17. Hidrocloreto de l-(2-propil)-l-(4-fluorofenil)hidrazina

18.	4-CH(Me)_ 4-Cl	H	Hidrocloreto de l-(4-cloroben-
	2		zi1)-l-(4-isopropiIfeni1)- hidrazina

19.	4-C(Me)₃ 4-Cl	H	Hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(4-terc-butiIfeni1)
			hidrazina

-29jj

Tabela 3(Cont.)

20. 4-CF₃

21. 4-SMe

4-C1 H

4-C1

22. 2-CH(Me)₂ 4-C1 H

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(4-trifluorometilfenil)-hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(4-metiltiofenil)hidrazina

Hidrocloreto de l-(4-cloroben- ί zi1)-l-(2-isopropilfeni1)hidra- i zina !

I

30Esquema III

Preparação Alternativa de Compostos de Fórmula I

alternativa dos

Dv+base

2) Acidificação

Acido intermediário tese uma síntese Fisher de indole, é efectuada hidrazina IV, e a cetona III, seguida por intermediário ácido ê a seguir N-benzilado com o reagente V, de compostos esquema III ilustra uma sinde fórmula

I. Neste esquema usando uma fenilhidrôlise. 0 ra usando de preferencia uma base forte potássio para efectuar a reacção. A reagente origina então o ácido livre tal como t-butôxido acidificação da mistuj de I.

ESQUEMA IV

Preparação de Sulfóxidos e Sulfonas de compostos de Fórmula I

R²-R⁶ t SR¹³ ou S(0)P¹³ = TC em baixo

R¹ é substituído por SR¹³, S(0)R¹³S(O)₂R13 ou

TC - co₂r¹⁶

VI

1.5 «g. of

CPBA

S(0)R¹³

I

TC - co₂r l tg. «iCPBA _/S(0)₂-R TC - C0₂R

Vila hidrólise

S(0)R¹³

I

TC - CO_H / _t

VIII*

5(0),R I ² hidrólise v

TC - co₂h

VII

VIII

-32No esquema IV ilustra-se um método de preparação de derivados de Fórmula I, no qual um dos substituintes entre R^-R^ é um sulfóxido ou uma sulfona. Será óbvio para um especialista da arte que

6 um derivado sulfoxido ou sulfona de R ou R pode ser preparado da mesma maneira.

ester VI (um representante de Illa, Esquema I) ê preparado de acordo com o Esquema I ou Esquema III seguido por esterificação do ácido I. 0 tratamento de VI com uma quantidade limitada de um agente oxidante tal como ácido m-cloro-perbenzoico origina o éster sulfoxido Vila, o qual após hidrólise origina o ácido sulfóxido VII. 0 tratamento posterior de VII a com o agente oxidante, ou o tratamento de VI com um excesso (>2 eq.) do agente oxidante origina o éster sulfona VlIIa, a hidrólise do qual origina a ácido sulfona VIII. Ambos VII e VIII são representantes de compostos de fórmula I.

I h í

I

I _Esquema v Preparação de mais compostos de fórmulaJ ií ( ií l’

= thc em baixo

^LiA1H ₄

THC - C0₂R¹⁶ -------> THC - CH₂0H (iiia, Esquema I) ix

PCC

----> THC - CHO

X

Hidrólise	’ R^SO^
THC - C0₂H	S0C1₂ -------> THC - COCl	EtN ³ 11 Twr rnwHçn d

THC - CHNH

2

XVI

R^HSO₂C1

V

THC - CH NHSO^”

THC - C0CH₂0H

XIII

XIX

XVII

-34L·¹· %

Outros compostos de fórmula I podem ser preparados como indicado no Esquema V. Assim o derivado ester Illa pode ser reduzido ao álcool IX por hidreto de aluminio e litio ou outros agentes de redução apropriados. 0 álcool IX pode a seguir ser oxidado um aldeído X por clorocromato de piridina ou outros agentes de oxidação apropriados. Os ácidos carboxilicos de fórmula I podem ser convertidos no cloreto ácido XI (o ácido bromidrico ou uma mistura de anidrido carbonato podia também ser usado), o qual quando reagiu com dizazometano originou a diazocetona XII. 0 composto XII após reacção com ácido aquoso, de preferencia um acido não nucleofilico tal como ácido sulfurico ou ácido p-toluenosulfonico ê convertido na hidroximetil cetona XIII.

cloreto ácido XI, após reacção com uma sulfonamida, R¹¹S0₂NH₂, na presença de uma base fraca origina a aci1-sulfonamida XIV.

A reacçao de XI que amina,

9

R R NH, origina amida XV. A amida XV pode ser subsequentemente reduzida, na amina XVI, com diborano ou hidreto de aluminio e litio, e sulfonilado com R^SC^Cl para produzir sulfonamida XVII. A amida XV (quando ambos os substituinQ tes R são hidrogénio) pode ser desidratada por reagentes padrão em nitrilo XVIII o qual éconvertido em tetrazole XIX por reacção com azida de sódio, azida de tri-n-butiltino ou outros métodos apropriados. Os compostos IX, X, XIII, XIV, XV, XVII e XIX, são representantes de compostos de fórmula I.

-35ESQUEMA VI - Preparação de derivados de hidrazina

No que diz respeito ao Esque ma VI, a preparação de materiais de partida hidrazina é ilustrada pela preparação de cloreto de 4-metiltifeni1 hidrazina. Juntamos gota a gota 4-metiltioani1ina (13,9 g) a HC1 frio (6N) (50 ml) e agitamos durante 5 min. num banho de gelo. Juntamos então uma solução de NaNO^ em âgua (7,25 g); 15 ml, gota a gota, e agitamos durante 15 minutos. 0 sal diazônio frio foi a seguir injectado numa solução fria agitada de Na₂S₂0^ em âgua (50 g, 250 ml) Passados 20 min. juntamos êter (200 ml) e a mistura reagente basificada com NaOH(lON). Decantamos a camada etérea, lavamos com salmoura, secamos sobre Na₂S0^ e fazemos passar HC1 gasoso através da solução etérea para formar o sal hidrocloreto que precipitou . Apôs filtração, obtivemos 7.0g do produto final puro. Outros hidrazinas analogamente preparadas, são também apresentadas na Tabela 3a, a seguir.

ií

-36TABELA 3a

Hidrazinas

No. R¹

4-SMe

R Nome.do Composfo

H Hidrocloreto de 4-metiltiofenil hidrazina

2-CH(Me)₂ H

! i ³	2-SMe	H
i	2-Me	4-Me
j I 1 ⁵ i 1	2-Me	4-OM
i i l	3 4 R -R -H

Hidrocloreto de 2-isopropilfenil hidrazina

Hidrocloreto de 2-metiltiofenil hidrazina

Hidrocloreto de 2,4-dimetilfenil hidrazina

Hidrocloreto de 4-metoxi-2-metilfenil hidrazina

Nos casos em que estão presentes centros assimétricos, á possível mais do que um estereoisômero, e todas as formas isoméricas possíveis devem ser incluídas dentro das representações estruturais planas apresentadas. Os isômeros ôpticamente activos (R) e (S) podem ser decompostos usando as técnicas convencionais conhecidas do técnico especializado.

As propriedades de prostaglandina antagonista dos compostos do presente invento, podem ser demonstrados por um numero de ensaios biológicos, dois dos quais, inibição da agregação de lamelas e medição das válvulas pA₂ são descritos a seguir.

Inibição da Agregação Limiar Induzida de Lamelas Humanas

Plasma humano rico em lamelas (PRP) é preparado a partir de sangue venoso de voluntários masculinas que não tomaram qualquer medicamento durante dez dias antes do teste. 0 sangue é transferido para tubos centrífugos em pla'stico contendo 3,8% de citrato trissôdico em NaCl a 0,9% (numa relação de sangue para anticoagulante de 9:1), agitado por inversão suave, e centrifugado à temperatura ambiente durante dez minutos a 116 g. A parte sobrenadante (PRP) é transferida para tubos de plástico. Obtemos plasma pobre em lamelas (PPP) por centrifugação das células sanguíneas residuais e 4000 g durante dez minutos.

PRP é deixado em repouso pelo menos meia hora antes do teste.

A agregação de lamelas é medida usando um Agregômetro e Registador Payton. Apôs calibração do instrumento, uma cuvete contendo PRP (225 microlitros) é incubada durante três minutos a 37°C. A droga veiculo (control) ou uma concentração de droga ê a seguir adicionada num volume de 0,5 microlitros. Passados um minuto, o agente de agregação (U44069, 9,11-dideoxi-9.;, 11---epoximetano PGF_2íí.)é adicionado à cuvete num volume de 25 microlitros. 0 registo continuou atê obtermos a resposta máxima.

limiar (aproximadamente 20-30% do máximo) da concentração de agregação do agonista a ser usado ê primeiro determinado na presença de uma droga veiculo (control). Os compostos são a seguir ensaiados inicialmente a 10 ou 30 microgramas/ml, e se activos, são novamente testados a fim de determinar a gama de concentração à qual 20-80% do limite da resposta agregatôria ê inibida. Todas as drogas são dissolvidas em dimetiIsulfôxido.

A altura de resposta de agregação (medida em divisões do papel registador, 1 divisão = = 2,5 mm) na presença da droga, é registada e calculada como percentagem de inibição da altura média das respostas limite ; de control. 0 ΙΟ^θ (concentração da droga que inibe 50% da resposta agregatôria) é obtido por análise de regressão.

Estimativa dos valores pA₂ na cadeia da traqueia em

Porquinhos da índia

Porquinhos da índia, albino machos, de variedade Hartley (300-350 g) foram sacrificados com uma pomada na cabeça e sangrados. A traqueia foi removida, libertada de tecido estranho e seccionada em aneis de 1-2 mm de espessura. Cinco aneis foram ligados conjuntamente em série, assegurando que o musculo de traqueia fique no mesmo plano vertical, e a cartilagem de cada anel é a seguir separada num ponto directamente oposto ao músculo. As cadeias foram suspensas sob uma tensão de repouso de 1 g, na solução Krebs modificada (NaCl, 6,87; NaHCOg, 2,1; dextrose, 2,1 ; KC1, 0,32; CaCl₂, 0,28; Mg S0_4> 7H₂0; 0,11; KH₂P0₄, 0,16; g/1 equilibrada com 5% de C0? em 0₂ durante 1 hora) contendo indometacina (1,4χ10⁵Μ) para suprimir a sintese de protaglandina endógena. A temperatura do banho do orgão foi mantida a 37°C e 5% de C0₂ em 0₂ difundindo-se continuamente. As variações da fusão isométrica foram registadas a partir de um tradutor de força de deslocamento Gould-Statham (UTC 2) ligado a um Rinografo Beckman tipo R com fins de ensaio as contracções iniciais máximas foram extraídas com uma concentração elevada do agonista contráctil /II.44069, 9,1 l-dideoxi-9·^ , 11 -â -epoximetano PGF₂..Z_7 e o tecido subsequentemente lavado a intervalos até a tensão regressar à linha de base. As curvas de resposta de dose agonista foram obtidas usando um esquema de dose cumulativa (4-8 doses) e as preparações foram lavadas a seguir a intervalos regulares até registar a tensão da linha de base. Após um intervalo apropriado (1-1,5 horas) as curvas de respos ta da dose agonista foram repetidas na presença de concentrações de droga antagonista. As doses de droga foram adminis

-40tradas em volumes de 10 pl, 5 minutos antes do desafio do segundo agonista, e os volumes cumulativos de agonista não excederam 100 ml por banho. Os valores EC^q foram obtidos por análise de regressão e usados para calcular os valores pA^ aparentes e Schild Plot, pelo método de Tallarida e Murray 1981.

Os compostos de formula I podem ser testados usando o ensaio seguinte para determinar a sua actividade inibidora da biosintese mamifera do leucotrieno.

Ensaio Leucócito em rato peritoneal Polimornuclear (PMN)

Ratos com anestesia de eter são injectados (i.p.) com 8 ml de uma suspensão de caseinato de sódio (6 gramas in cerca de 50 ml de água). Após 15-24 horas, os ratos são sacrificados (C0₂) e as células da cavidade peritoneal são recuperadas por lavagem com 20 ml de tampão (Eagles MEM contendo 30 mM HEPES ajustada a pH 7,4 com NaOH).. As células são granuladas (350 x g, 5 min.) resuspensas em tampão com agitação vigorosa, filtradas, através de papel lenticular, recentrifugadas e finalmente suspensas em tampão com uma concentração de 10 cêlulas/ml. Uma parte aliquota de 500 ^il da suspensão PMN e o composto do teste são pré-incubados durante 2 minutos a 37°C seguido pela adição de um A-23187. A suspensão é

-41agitada durante mais 4 minutos e a seguir bioensaiado em relação ao teor de CTB^ por adição de uma parte aliquota a uma segunda porção de 500 ul do PMN a 37°C. A LTB^ produzida na primeira incubação origina a agregação da segun_ da PMN a qual é medida como uma variação na transmissão da luz. 0 tamanho da parte aliquota de ensaio é escolhido para obtermos uma variação de transmissão submaximal (normalmente -70%) para o control dos não tratados. A percentagem de inibição de formação de LTB^ ê calculada a partir da relação entre a variação de transmissão na amostra e a variação de transmissão no composto livre de control.

A actividade citoprotectiva de um composto pode ser observada em ambos, animais e homem, anotando a resistência aumentada da mucosa gastrointestinal aos efeitos nocivos de irritantes fortes, por exemplo, os efeitos ulcerogênicos da aspirina ou indometacina. Além do efeito de atenuação das drogas anti-inflamatôrias não esferoidais sobre o aparelho gastro-intestinal, os estudos em animação mostram que os compostos citoprotectivos evitarão lesões gástricas induzidas por administração oral de ácidos fortes, bases fortes, etanol, soluções salinas hipertônicas e análogas.

Dois ensaios podem ser usados para medir a capacidade citoprotectiva. Estes ensaios são;

(A) um ensaio de lesão induzida por etanol e (B) um ensaio de ulcera induzida por indometacina são descritos em EP.140.684.

Na tabela 4 a seguir são apresentados os dados que indicam as actividades antagonista da prostanoide, dos compostos do presente invento indicados na Tabela 1. Deve notar-se que os valores pA₂ estão em escala logarítmica de modo tal que, por exemplo, uma diferença entre dois valores pA₂ de 1 representa uma diferença em potência por um factor de 10.

Os compostos A, B, C e D na tabela 4 são conhecidos na especialidade. Patente U.S. 3.896.145 descreve compostos A e C, Patente U.S.3.868.387 descreve o composto B, e o composto D ê descrito na Patente

3.905.998.

composto A, o qual é um isómero posicionai do novo composto e, é no entanto quase 12 vezes menos potente como inibidor de agregação de lamelas e o seu pA₂ ê um factor de 14 (antilogaritmo de l,6)menos do que o do composto 2. 0 homologo B, com menos um atomo de carbono do que A, não apresenta actividade significante. Os compostos D e E, isomêricos com o composto B demonstram ainda que a ligação directa do grupo carboxilo ao núcleo tetrahidrocarbazol origina uma perda severa de actividade.

composto 8 indica uma diferenciação interessante da actividade antagonista da prostaglandina, dependendo do tecido, com acção muito fraca sobre a traqueia de porquinhos da índia (pA₂ < 6) mas com muito boa potência como um inibidor de agragação de lamelas humanas (IC₅₀ = 0,09 jug/ml).

-430 ccmposto F demonstra que um átomo de hidrogénio ligado â posição 9 (0 átomo de azoto) origina uma perda severa de actividade do mesmo modo, o composto G, com um 9-alquilo substituido, perdeu quase completamente a actividade . 0 composto H com um 2-feniletilo substituido na posição 9 sofreu também uma perda de actividade pela adição de um grupo CH^ comparado ao composto 1. Os últimos três compostos (F,G e H) demonstram a exigência de um grupo benzilo ou benzilo substituido na posição 9 nos compostos do presente invento.

TABELA 4

Actividade Antagonista da Prostanoide

Composto

Inibição de agregação de lamelas P^A2 (IC_5Q) em pg/ml)

TABELA 4 (Cont.)

>30 >30 <6

6.58

G

TABELA 4 (Cont.)

6.8

Cl

TABELA 4 (Cont.)

0.05

0.15

MeO

8.0

8.7

TABELA 4 (Cont.)

8.3

0.09 <6

0.05

8.9

-49TABELA 4 (Cont.)

0.10

8.0

0.10

9.5

-50TABELA 4 (Cont.)

7.9

Cl

0.08

9.4

-51TABELA 4 (Cont.) (F)

I

8.9

7.2

6.8

A magnitude de uma dose profiláctica ou terapêutica de um composto de formula I, variará claro estâ com a natureza ou severidade da condição a ser tratada e com o composto particular de formula I e sua via de administração. Em geral, a gama de dose diária para uso anti-asmático, anti-alêrgicoç ou anti-trombótico vai dentro da gama de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de peso do corpo de um mamífero.

A quantidade exacta de um composto de formula I a ser usado como agente citoprotectivo dependerá inter alia, se está sendo administrado para curar células danificadas (por ex., ulcerações gastro-intestinais vs. necrose nefrótica), e da natureza do agente causador. Um exemplo do uso de um composto de formula I para evitar dano futuro, é a co-administração com uma droga não esteroidal anti inflamatória (por exemplo, indometacina).

nivel de dose diária efectiva para composto de formula I, induzindo citoprotecção em mamíferos, especialmente humanos, variará geralmente entre cerca de 0,002 mg/kg até cerca de loO mg/kg. de preferência entre cerca de 0,02 mg/kg a cerca de 30 mg/kg. A dose pode ser administrada em doses individuais simples^;ou divididas.

Qualquer via de administração apropriada pode ser empregada para formar a um mamífero, em especial um ser humano, com uma dose eficaz de um composto de formula I. Por exemplo, podemos empregar a via oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, nasal, bucal, intrave-53'· nosa e análogos. As formas de dosagem incluem pastilhas, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, untimentos, aerossóis, e análogos.

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto de formula I na forma de um ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e podem também conter um suporte farmaceuticamente aceitável, opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmacai ticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgâ_ nicas. As composições incluem composições apropriadas para administração oral, rectal, oftálmico, pulmonar, nasal, dérmico, tópica ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramusc^ lar e intravenoso) embora a via mais apropriada em qualquer caso dado, dependa da natureza e severidade das condições a ser tratadas e da natureza do ingrediente activo. Elas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagens unitárias e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte de farmácia.

Para uso quando se emprega uma composição para administração intravenosa, uma gama de dosagem apropriada para uso anti-asmâtico, ou anti-alérgico, vai de cerca de 0,01 mg a cerca de 20 mg (de preferencia de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg) de um composto de formula I por kg de peso do corpo por dia. No caso onde se emprega uma composição oral, uma gama de dosagem apropriada para uso anti-asmático ou anti-alérgico é, por ex.emplo, de cerca de 1 a cerca de 100 mg kg de um composto de formula I por kg. de peso do corpo por dia, de preferencia de cerca

de 5 mg a cerca de 40 mg por kg. e para uso citoprotectivo de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg (de preferência de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg e onde preferível de cerca de 0,1 mg a 10 mg) de um composto de formula I por kg de peso de corpo por dia.

Para administração por inalação os compostos do presente invento são convenientemente distribuídos na forma de aerossol apresentado em spray a partir de um pacote ou um nebulizador pressurizado, ou um pó, o qual pode ser formulado como um cartucho a partir da qual a composição um pô pode ser inalado com ajuda de um meio apropriado. 0 sistema de apresentação preferido para inalação numa dose calibrada de aerossol de inalação (MDI), a qual pode ser formulada na forma de uma suspensão ou solução em im pulsores de fluorocarbono.

Formulações tópicas apropriadas do composto I incluem meios transdêrmicos, aerossois, cremes, untimentos, loções, pô fino e análogos.

Em uso prático, um composto de formula I pode combinar-se como ingrediente activo, numa mistura intima com um suporte farmacêutico de acordo com as tâcnicas convencionais de composição farmacêutica. 0 suporte pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por ex., oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação de composições para forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tal como, por exemplo, glicôis, aquosos óleos, álcoois, agentes fragrantes, preservativos, agentes corantes e análogos no caso

-55de preparações líquidas orais, tal como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, ou suportes tal como amidos, açucares, celulose microcristalina, diluentes,agentes granulantes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e análogos no caso de preparações sólidas orais, tal como, por exemplo, pós, cápsulas e pastilhas. Por causa da s sua facilidade de administração, pastilhas e cápsulas represeri tam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, em cujo caso os suportes farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se o desejarmos as pastilhas podem ser revestidas por açúcar ou com revestimento entérico, por técnicas padrão.

Além das formas de dosagem vulgares apresentadas atrás, os compostos de formula I podem também ser administrados por meios de libertação controlados e/ou meios de entrega tal como os descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200; 4.008.719, a divulgação das quais é pela presente aqui incorporada para referencia.

As composições farmacêuticas do presente invento próprias para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tal como cápsulas comprimidos ou pastilhas cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, na forma de pó ou grânulc6 ou como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso, um liquido não aquoso, uma emulsão de óleo em água uma emulsão liquida de agua em Óleo. Tais como composições podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia mas todos os métodos incluem a etapa de levar até associação o ingrediente activo com o suporte o qual constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições

-56são preparadas por mistura intima e uniforme do ingrediente activo com suportes líquidos ou sólidas finamento divididos, ou ambos, e a seguir, se necessário, modelando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, uma pastilha pode ser preparada por compressão ou modelação, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Pastilhas comprimidas podem ser preparadas por compressão numa máquina apropriada, o ingrediente activo numa forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensio activo ou dispersante. Pastilhas moldadas podem ser fabricadas por moldagem numa máquina apropriada, uma mistura do composto em pó molhado num diluente liquido inerte. Desejàvelmente, cada pastilha contem de cerca de

2,5 a cerca de 500 mg do ingrediente activo. Os exemplos seguintes são representativos de formas de dosagem farmaceu tica para os compostos de fórmula I.

Suspensão Injectâvel(I.M.) mg/ml

Composto de Fórmula I	2,0
Metilcelulose	5,0
Tween 80	0,5
Álcool benzilico	9,0
Cloreto de benzalcónio	1,0

Agua para injecção até um volume total de 1 ml.

Pasti lha	mg/pasti lha
Composto de fórmula I	25,0
Celulose Microcristalina	415,0
Providona	14,0
Amido pré-gelatinizado	43,5
Estearato de magnésio	2,5

500

Cápsula mg/câpsula

Composto de fórmula I

25,0

Lactose em pó

573,5

Estearato de magnésio

1,5

600

-58Além dos compostos de fórmula I, as composições farmacêuticas do presente invento podem também conter outros ingredientes activos, tal como drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIO), agentes analgésicos periferais tal como zomepirac, diflunisal e análogos, inibidores ciclooxigenase, antagonistas leucotrieno, inibidores de biosintese de leucotrieno, antagonistas de receptor H₂, agentes anti-histaminicos, e inibidores sintetase tromboxano.

A relação ponderai entre o composto de fórmula I e o segundo ingrediente activo pode ser diferente e dependerá da dose efectiva de cada ingrediente. Geralmente, numa dose efectiva de cada um, será usada. Assim, por exemplo, quando um composto de fórmula I se combina com um segundo ingrediente activo a relação ponderai entre o composto de formula I e o segundo ingrediente variará geralmente entre cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, de preferencia entre 200:1 a 1:200. As combinações entre um composto de fórmula I e outros ingredientes activos estará geralmente dentro da gama acima mencionada, mas em cada caso, numa dose efectiva de cada ingrediente activo deverá ser usada.

NSAIOS pode ser caracterizado um cinco grupos.

(1) os derivados de ácido propiónico;

(2) os derivados de ácido acético;

(3) os derivados de ácido fenâmico, (4) os derivados de ácido bifenilcarboxi1ico;

(5) os axicamos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. NSAIOS as quais estão dentro do âmbito deste invento são os divulgados na EP 140.684.

Composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula I podem também conter outros inibidores da biosintese dos leucotrienos tal como as difundidas em EP 138.481 (Abri 1 24, 1985) EP 115.394 (agosto 8, 1984), EP 136.893 (Abril 10, 1985), e EP 140.709 (Maio 8, 1985) as quais são pela presente aqui incorporadas para referencia.

Os compostos de Fórmula I podem também ser usados em combinação com antagonistas leucotrienos tal como os divulgados na EP 106.565 (25 de Abril, 1984) e EP 104.885(4 de Abril de 1984), e os quais são no presente incorporados aqui incorporados aqui incorporados para referen cia e outros conhecidos da especialidade como os divulgados no pedido de Patente Europeia Nos.56.172 e 61.800 e na descri ção da Patente U.K. No. 2.058.785, as quais são aqui na presente incorporadas para referência.

As composições farmaceuticas compreendendo os compostos de fórmula I podem também conter como segundo ingrediente activo outros antagonistas prostaglandina como os divulgados no pedido da Patente Eu-60ropeia 11.067(28 de Maio, 1980) ou outros antagonistas tromboxano como os divulgados na U.S. 4.237.160. Eles podem também conter inibidores de histidina descarboxiase tal como -fluorometil-histidina, descritos na U.S.

4.325.961. Os compostos de fórmula I podem também ser vantajosamente combinados com um receptor Hj ou H₂ antagonista, tal como por exemplo benadril, dramamina, histadil, efnergan, terfenadina, acetamazol, cimetidina, ranitidina, famotidina, aminotisdiazol, divulgados na EP 40696 (2 de Dezembro de 1981) e compostos análogos, tal como os divulgados na Patente U.S. Nos.4.283.408; 4.362.736; 4.394,508 e um pedido pendente, U.S.No.301.616, a 14 de Setembro de 1981. As composições farmacêuticas podem também conter inibidor K⁺/H⁺ ATPase tal como omeprazol, divulgado na Patente U.S. 4.255.431, e análogo. Os compostos de I podem também ser utilmente combinados com a maioria dos agentes estabilizadores de células, tal como l,3-bis-(2-carboxicromo-5-iloxi)-2-hidroxipropano e compostos relacionados descritos na descrição da Patente Inglesa 1144-905 e 1144-906. Entre composição farmacêutica utilcompreende os compostos de fórmula I em combinação com antagonista serotonina descritos na Nature vol.316-páginas 126-131, 1985 e análogos, cada uma das referencias assinaladas neste parágrafo é aqui incorporada nesta divulgação, para referência.

Quando o segundo ingrediente activo nas composições deste invento ê um inibidor tromboxano sintetase, tal inibidor pode ser como descrito na U.K. 2.038.821 (por ex. U.K.37248 e cloreto de dazoxibeno) U.S.P. 4.217.357 (por ex. U.K.34787), U.S.P. 4.444.775

-61(por ex. CGS 13080), U.S.P.4.226.878 (por ex. 0N0046), U.S.P.4.495.357 (por ex.U63557A) U.S.P.4.272.782 (por ex. UK-38485), ou EP 98690 (por ex. CV-4151).

Uma execução do invento é uma composição cardiovascular util para o tratamento de trombose arterial a qual compreende:

(1) o composto antitrombótico de fórmula I atrás definido; e (ii) uma enzima de conversão angiotensina (ACE) composto inibidor o qual é um membro do grupo: derivados de carboxialquil dipeptido: derivados de carboxialquiI dipeptido; captopril /l-(3-mercapto-2-metil-l-oxopropil)-L-prolina7; ácido 2-/“N-(S)-l-etoxi carboni1-3-fenilpropi1)-S-alanil7cís, endo-2-azabiciclo/~3.3.07octeno-3-(S)-carboxi1ico;

N-((S)-l-etoxicarboni1-3-fenilpropi1)-6-aIaniI-N-(2-indani1)-glicina; ácido l-(N-/(S)-l-etod-carboni1-3-fenilpropil7-L-alani1)-cis, sin-octahidro -(H-indole-2-S)-carboxilico; ácido 2-(N-/(S)-1-etoxi-carboni1-3-fenilpropi17-L-alanil) -1,2,3,3-tetrahidro-i so-isoquinolina-3-(S)-carboxi1i co;

e, 1-carboxi-meti1- 3(S)-(l(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-lH/“17-benzazepin-2-ona.

Em particular a classe de inibidoresACE que tem sido observado terem um efeito potenciante quando usados em combinação com os compostos de formula I, são os divulgados na Patente 4.374.829, a qual também revela métodos para a sua preparação e cuja patente ê aqui incorporada para referencia. Dos dipeptidos carboxialqui1 divulgados na Patente U.S. 4.374.829, os de particular interesse neste invento são N-/l(S)-etoxicarboni1-3-fenilpr£

pi 17-L-a 1 ani1 -L-pro1ina, também conhecidos e aqui referidos como enalapril; N-/l(S)-carboxi-3-feniIpropi17-L-alani1-L-prolina, também conhecida e aqui referida como diâcido de enalapril; e, N X -/“1(S)-carboxi-3-feniIpropil7-L-1isi1-L-prolina, também conhecida e aqui referida como lisina pri 1.

A composição conjunta do invento pode conter várias quantiaddes de (i) composto antitrombótico de fórmula 0 e (ii) compostos inibidores antihipertensivos ACE. A relação ponderai de (i): (ii) pode variar de cerca de 25 a 1; de preferencia de cerca de 10 a 1. Além dos ingredientes activos de (i) sozinho ou de (i) e (ii) em conjunto, as composições do invento podem também conter outros ingredientes de composição convencionais farmaceuticamente aceitáveis, como necessário ou desejado. Tais ingredientes são geralmente referidos como suportes ou diluentes. Os processos convencionais para a preparação de tais composições nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados seja qual for a forma de dosagem, conterá uma quantidade farmaceuti camente eficaz da composição presente.

conjunto das composições pode ser administrado oralmente ou de outra forma alem de oral; por ex., parenteralmente, por insuflação, topicalmente, rectalmente, etc., usando formas de dosagem apropriadas; por ex., pastilhas, cápsulas suspensões, soluções, e análogos, para administração oral; emulsões de suspensão e análogos, para administração parenteral; soluções para administração intravenosa; e untimentos, adesivos transtérmicos, e análogos, para administração tópica. Estas composições são formuladas analogamente às composições acima descritas.

As doses de tratamento para seres humanos para uso cardiovascular podem variar conforme necessário. Geralmente, as doses diárias da composição do invento podem variar entre cerca de 6000 a cerca de 10 mg; de preferencia, de cerca de 3000 a cerca de 20 mg.

A quantidade de ingredientes activo que pode ser misturada com os materiais de suporte para produzir uma forma de dosagem unitária para uso cardiovascular variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular dea dministração. Por exemplo, uma fermentação pretendida para administração oral pode conter de 5 mg a 5 g de mistura de agentes activos com uma quantidade apropriada e conveniente de material de suporte o qual pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas de dosagem unitária conterão geralmente entre cerca de 20 mg a cerca de 500 mg de ingredientes activos.

Será compreendido, no entanto, que o nivel de dose especifico para qualquer doente particular dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto especifico empregado, a idade, o pesodo corpo saude geral, sexo, dieta, tempo dea dministração,. via da administração, ritmo de excreção, conjunto de drogas e a severidade da doença particular sob terapia.

A composição deste invento inibe a acumulação de lamelas na superfície endotelial danificada através do composto de fórmula I. Este efeito inibidor é potenciado pela presença do composto antihipertensivo.

-64Assim, as composições do invento são uteis no tratamento de trombose e são também de valor no control de falhas cardíacas congestivas crónicas e agudas e limitação de dano do enfarte de miocârdio.

teste in vivo das composições d deste invento em animais de teste (coelhos) pode ser usado para demonstrar que esta composição ê farmaceuticamente eficaz na diminuição da formação arterial trombica relacionada com as lamelas.

Para demonstrar a potenciação do composto anti-hipertensivo sobre o composto anti-trombico de formula I compreendendo a composição conjunta do invento o efeito destes compostos sobre animais de teste (coelhos) pode ser determinado separadamente e a seguir em conjunto. 0 efeito de uma classe diferente de agentes anti-hipertensivos simples ou em combinação com o composto de formula I do invento pode também ser determinado para fins comparatj_ vos. Os métodos empregados são descritos na Patente U.S. 4.558.037 a qual é aqui incorporada para referencia.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos do presente invento, sem, no entanto, limitarem o mesmo a isso. Todas as temperaturas são em graus celsius.

Compostos de Referencia

Acido 6-Fluoro-l, 2,3,4-tetrahidrocarbazol -1 - i 1 - acético

Seguindo o processo do exemplo

1, mas usando cloreto de l-(4-fluorfeni1)hidrazina e acetato de etil-2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

p.f. 124-126°C

Compostos de Referência

Acido 9-/l-(2-p-clorofenil)etil7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol -1-i 1 acético

Seguindo o processo do exemplo 2, mas usando cloreto de l-/2-(4-clorofenil)etil7-l-(4-fluorofeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

-66Fórmula Empírica: C^H^NF CI0₂

Calculado observado

c	H	N
68,48	5,49	3,63

68,15

5,70

3,65

Compostos de Referência

Acido 6-fluoro-9-isopropil-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acético

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando cloreto de l-(2-propil)-l-(4-fluorofenilJhidrazina e acetato de etil 2-ciclo hexanona como materiais de partida preparamos o composto em epígrafe

Fórmula Empírica: CjyH₂₀NF0₂

p.f. 144-144,5°C

Exemplo 1

Acido 9-q-clorobenzi1-6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acêtico

Etapa I

A 3,50 g de cloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(4-fluorofeni1)hidrazina em 70 cm de isopropanol juntamos 2,23 g de acetato de etil 2-ciclohexanona. A reacção foi refluxada sob azoto durante 16 horas. A mistura reagente resultante foi a seguir evaporada à secura e o residuo suspenso em éter . 0 material sólido foi a seguir filtrado. 0 éter filtrada foi lavado com agua, seco e evaporado. 0 xarope resultante foi cromatografado sobre silica gel para obtermos 2,8 g (42%).

Etapa II

A 1,59 g de ester etilico

3 da etapa I em 10 cm de metanol, juntamos 10 cm de agua e 420 mg de hidróxido de potássio. A solução resultante foi refluxada durante 4 horas. Após arrefecimento a mistura reagente foi a seguir acidificada com HC1 (IN). 0 precipitado resultante foi filtrado e lavado com âgua.

-680 material analiticamente puro foi preparado por digestão do solido com uma mistura de hexanol/acetato de etilo (9:1) seguida por filtração e secagem numa bomba de alto vacuo para obtermos 1,24 g do composto em epígrafe (89%).

Análise calculada para C₂-jHgNC 1FO^

	C	H	N	Cl	F
Calculado	67,83	5,15	3,77	9,53	5,11
Observado	67,88	5,47	3,63	9,52	5,12

Exemplo 2

Acido 3-/”9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroça rbazol-l-il7-propanoico

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-1-(4-fluorofeni1)hidrazina e propionato de meti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

-69Formula Empírica: C^E^CIFNC^

	C	H	N
Calculado:	68,48	5,49	3,63
Observado:	68,26	5,57	3,60

Exemplo 3

Acido 3-/“9-p-clorobenzi1-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol-l-i 17-propanoico

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-I-(4-metoxifenil)hidrazína e propionato de meti1-2-ciclohexanona como material de partida, preparamos o composto em epígrafe.

70Formula Empírica: ^C22^H22^C1N03

Calculada:

69,43

Observado:

69,24

H	N	Cl
6,08	3,52	8,91
5,98	3,00	8,85

Exemplo 4

Acido 9-p-clorobenzil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol -1-i1-acêtico

Seguindo-se o processo do exem pio 1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi I )-l-(4-metoxifenil )hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

p.f. 152-153°C

Exemplo 5

2-/“9-p-clorobenzil-6-fluoro-l,2,3, 4-tetra-hidrocarbazol- 1 -i17etano 1

1,10 g de ester etílico de ácido

9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbato-l-i 1 -acético foram dissolvidas em 500 ml de tetra-hidrofurano seco e a reacção foi arrefecida a 0°C e juntamos em porções um equivalente de hidreto de aluminio e litio (LAH). A reac ção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura reagente foi arrefecida com NH^Cl (aq.). Juntamos acetato de etilo (100 ml) e separou-se a fase orgânica, lavou-se com agua e salmoura, secou-se e evaporou-se. 0 produto foi isolado por cromatografia de coluna.

p.f. 98,0 - 98,5°C.

Exemplo 6

-723_/g_p-clorobenzi1-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol -1-i17-propano1

Seguindo o processo do exemplo

5, mas usando como material de partida éster metilico de ácido 3-/9-p-clorobenzi1-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-

carbazo-l-il7propanoico to em epígrafe	do exemplo 3, preparamos o compos-
Formula empírica:		^C23^H26^C1N02
	C	H	N
Calculada	71,95 6,83	3,65

Observada

71,86

6,65

3,81

Exemplo 7

-73Acido (-)-9-p-clorobenzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocar bazol-l-i1-acêtico

Etapa I

10,0 g de ácido 9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazo-l-il-acêtico do exemplo 1, foram dissolvidos numa mistura de acetonitrilo quente (refluxando) (150 cm ) e etanol (25 cm ) e juntamos 4,4 g de d(+)efedrina-6-refluxo continuou durante 15 min. e a solução quente foi filtrada e deixada a arrefecer ã temperatura ambiente. Formaram-se cristais de solução e separaram-se por filtração. Apôs três recristalizações a partir de acetonitrilo obtivemos 3,9 g do sal puro.

Etapa II

Dissolvemos 3,9 g de sal puro da o

Etapa I em 200 cm de metanol e acidificamos usando ácido cloridrico IN. Juntamos água e os cristais foram separados por filtração e secos sob vacuo. Apôs digestão com uma mistura de hexano:acetato de etilo (9:1) preparou-se o composto em epígrafe.

yD=-42,5(metanol)p.f.151-151,5°C

-74Exemplo 8

Acido (+) 9-p-clorobenzil-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético

Seguindo o método do exemplo 7, mas usando l(-)efedrina e ácido 9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazo-l-il-acético como material de partida, preparamos o composto em epígrafe,

X D = +43,0(metanol)

p.f. 150-150,5°C

Exemplo 9

Acido 9-benzi 1 -6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l- i 1 -acético

Seguindo o processo do exemplo

1, mas usando hidrocloreto de l-(benzi1)-l-(4-fluorofeni1)hidrazina e acetato de etilo 2-ciclohexanona como mate-75riais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Análise calculada para ^C21^H20^NF02

	C	H	N
Calculado	74,76	5,98	4,15
Observado	74,95	6,07	3,90

Exemplo 10

Acido 9-p-metoxibenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acético

Seguindo o processo do exemplo

1, mas usando hidrocloreto de 1 -(4-metoxibenzi1)-l-(4-fluorofeni 1 )hidrazina e acetato de etilo 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Análise calculada	para C^H^NFOg C	H	N
Calculado	71,92	6,04	3,91
Observado	71,70	6,22	4,05

Exemplo 11

Acido 9-(3,4-dicloro)benzil-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético

Análise calculada para C₂₁H_1gNCl₂F0₂

Seguindo o processo do exemplo l,mas usando hidro cloreto de l-(3,4-diclorobenzil)-l(4-fluorfeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida preparamos o composto em epígrafe

-77Calculado

Observado

c	H	N
62.08	4,47	3,45

61,96

4,71 3,67

Exemplo 12

Acido 9-/~ 1 -(1-feni1)eti17-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acêtico

Seguindo o processo do exemplo

1, mas usando hidrocloreto de l-/l-(1-feni1)etil7-l-(4-fluorofenil)-hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida (preparamos o composto em epígrafe.

	C	H	N	F
Calculado	75,19	6,31	3,99	5,41
Observado	75,18	6,05	4,11	5,51

Exemplo 13

Acido 9-p-clorobenzi1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-I-il-acêtico

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(fenil) hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empirica: C₂.|H₂qNC10₂

	C	H	N	Cl
Calculado:	71,28	5,70	3,96	10,02

Observado:

70,74

5,90

3,82

10,23

-79Exemplo 14

Acido 9-p-clorobenzi1-6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i 1-acêtico

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-1-(4-clorofeni1)hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empírica: C₂₁₉Ν01₂0₂

Calculada:	69,96	4,93	3,61	18,26
Observado	65,20	5,16	3,38	18,04

Exemplo 15

Acido 9-p-clorobenzil-8-metil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético

Seguindo o processo do exemplo 1,

-80mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(2-metilfeni1)hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe

Formula Empírica: C₂2^H22^NC102

	C	H	N	CP
Calculado:	71,83	6,03	3,81	9,64
Observado:	72,19	6,23	4,12	9,84

Exemplo 16

Acido 6-Bromo-9-p-clorobenzi1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1 -i1-acético

Seguindo o processo do exemplo

1, mas usando o hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-1-(4-bromofeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empírica: C₂₁Η₁₉BrC1N0₂

	C	H	N	Br	Cl
Calculado:	58,29	4,43	3,24	18,46	8,19
Observado:	58,49	4,60	3,44	18,50	8,27

Exemplo 17

Acido 9-p-clorobenzi1-6-meti1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1 -i1-acêti co

Seguindo o processo do exemplo l,mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(4-meti1feni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como meteriais de partida preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empírica:

C₂₂H₂₂C1no₂

Calculado:	71,83	6,03	3,81	9,64
Observado:	71,72	6,14	3,77	9,88

Exemplo 18

Acido 2-/”9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol -l-i 17propanoico

Seguindo o processo do exemplo 1, usando hidrocloreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(4-f1uorofeni1) hidrazina e propionato de metil 2-(2-ciclohexanona como manteriais de partida, preparamos o composto em epígrafe

p.f. 203-205°C

Exemplo 19

Acido 9-p-clorobenzi 1-8-f luoro-1,2,3, 4-tetra-hidrocarbazol -1-i1-acético

Seguindo o processo do exemplo

1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(2-fluorofenil) hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epigrafe.

p.f. 228-229°C

Exemplo 20

Acido 3-/( % e β )-t-butil-6-fluoro-9-(p-clorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol l-il7acético

Seguindo o processo do exemplo mas usando ciclohexanona de 4-t-butil-2-carbometoximetil e hidrocloreto de l-(4-clorobenzil )-4-f luorofenilhidrazina

como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

p.f. 210-211°C

Exemplo 21

Acido 9-p-clorobenzi1-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i 1-acêt ico e acido 9-p-clorobenzil-7-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético (mistura)

Seguindo o processo do exemplo 1,

mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(3-fluoro-

fenil)hidrazina e riais de partida,	acetato de etil 2-ciclohexanona como mate preparamos os compostos em epígrafe
Formula Empírica:	C₂₁H_1gNC1F0₂

p.f. 211-219°C

Exemplo 22

Acido 9-p-clorobenzi1-5,7-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando hidrocloreto de 1-(4-clorobenzi1)-1-(3-5 diclorofeni1)-hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empírica: .jgNC 1

p.f. 204-206°C

Exemplo 23

Acido 9-p-clorobenzi1-6,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acético

Seguindo o processo do exemplo 1

mas usando o hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-1-(2,4-diclorofeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empírica: ^C21^H18^NC13°2

p.f. 203-204°C

Exemplo 24

Acido 9-p-clorobenzil-6-isopropil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-I-i 1-acêtico

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando o hidrocloreto de 1(4-clorobenzi1)-l-(4-isopropilfeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como material de partida, preparamos o composto em epígrafe

-87Formula Empírica: C^H^Cl NO^

	C	H	N	Cl
Calcuald:	72,81	6,62	3,54	8,95
Observado:	72,83	7,09	3,61	9,21

Exemplo 25

Acido 9-p-clorobenzi1-6-terc-buti1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1-acêtico

Seguindo o processo do exemplo

1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzil)-l-(4-terc-butilfeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empírica: ^C25^H28^C1N02

Calculada:	73,24	6,88	3,42	8,65
Observada:	73,21	7,32	3,10	8,26

Exemplo 26

Acido 9-p-clorobenzil-6-trifluormeti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando o hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(4-trifluorometilfeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe

p.f. 167-168°C

Exemplo 27

Acido 9-p-clorobenzi1-6-metiltio-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético

Seguindo o processo do exemplo!, 1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi 1 )-l-(4-meti 1tiofeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

Formula Empirica: ^θ2$

	c	H	N	S	CP
Calculada:	66,07	5,54	3,50	8,02	8,86
Observado:	66,27	5,83	3,38	8,00	8,70

Exemplo 28

Acido 9-p-clorobenzil-6-metilsulfini1-1,2,3,4-tetra-hidroça rbazol-l-il-acético

Etapa I

A 498 mg de eti 1-9-p-clorobenzi 1-6-metiltio-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acetato de exemplo 27, Etapa I, em 10 cm de cloreto de metileno juntamos 300 mg de ácido m-cloro perbenzoico. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reagente foi diluida com éter e lavada consecutivamente com uma solução de bicarbonato de sodio agua e salmoura. 0 produto em bruto obtido apôs evaporação da camada orgânica foi purificado sobre silica gel por cromatografia flash eluindo com 20% de hexano/acetato de etilo e originando 420 mg (82%) do derivado sulfóxido puro.

-91Etapa II

Seguindo o processo do exemplo 1, Etapa II, mas usando o éster etílico da Etapa I, obtivemos o composto em epígrafe p.f. 105-107°C.

Formula Empírica: C22H22CINO3S

	C	H	N	S	Cl
Calculada:	63,53	5,33	3,37	7,71	8,52

Exemplo 29

Acido 9-p-clorobenzi1-6-metilsulfonil-1,2,3,4-tetra-hidroça rbazol-l-il-acêtico

Etapa I

A 439 mg de etil 9-p-clorctenzil-6-metilsulfini1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acetato de

exemplo 28, Etapa I, em 10 cc de cloreto de metileno juntamos 353 mg de ácido m-cloro perbenzoico. A mistura resultante foi agitada durante 18 horas â temperatura ambiente. A mistura reagente foi diluida com éter e lavada consecutivamente com uma solução de bicarbonato de sodio, água e salmoura. 0 produto em bruto obtido após evaporação de camada orgânica foi purificada sobre sílica gel por cromatografia flash eluindo com 30% de hexano/acetato de etilo e originando 200 mg (42%) do derivado puro sulfona.

Etapa II

Seguindo o processo do exemplo 1, Etapa II, mas usando o éster etilico da etapa I, obtemos o composto em epígrafe

p.f. 101-102°C

Exemplo 30

Acido 9-p-clorobenzi 1-8-isopropi 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-ilacético

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando hidrocloreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(2-isopropi lfen i 1 )h idrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida,preparamos o composto em epigrafe.

Formula Empírica: C₂^H2gClN0₂

Calculada:

C H

72,81 6,62

Observado:

72,59

6,90

-94Exemplo 31

Acido 9-p-clorobenzi1-8-metiltio-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acético

Seguindo o processo do exerplo 34, mas usando hidrocloreto de 1 -(2-metiltiofeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto em epigrafe.

p.f. 141-142°C

Exemplo 32

Acido 9-p-clorobenzil-8-metilsulfinil-1,2,3,4-tetra-h idrocarbazol-l-il-acético

Seguindo o processo do exemplo 28, mas usando o éster etílico do exemplo 31, etapa II, obtivemos o composto em epigrafe

p.f. 119-120,5°C

Exemplo 33

Acido 9-p-clorobenzi1-6-fluoro-3-meti1-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-l-il-acético

Seguindo o processo do exemplo 1, mas usando hidrocloreto de l-(4-clorobenzi1)-l-(4-fluorofeni1)hidrazina e acetato de eti1-4-meti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, preparamos o composto e epígrafe p.f. 205-206°C.

Formula Empírica: C₂1^FC1N°2

C Η N Cl

Calculada:

68,48

5,49

3,63

9,19

-96Exemplo 34

Acido 9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra«hidrocarbazol-l-il -acético

A 114 g de cloreto de 1-(2,43 difluorofeni1)hidrazina em 350 cm de 2-propanol contendo cm de cloreto de acetilo juntamos 138 g de acetato de etil 2-cicIohexanona. A reacção foi refluxada sob azoto durante 2 dias . Apôs arrefecimento, juntamos 200 cm de éter e o precipitado foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado â secura. 0 resíduo resultante foi dissolvido numa mistura (1:1) de eter/acetato de etilo e lavado consecutivamente com agua, solução de bicarbonato de sodio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura. 0 produto em bruto foi passado através de um leito de silica gel eluindo com 5% de acetato de etilo/hexano/para obtermos 84 g de uma mistura 1:2 de ésteres etílicos e isopropi1icos

Etapa II g de esteres da Etapa I

3 foram dissolvidas em 250 cm de metanol e juntamos 400 cm de hidroxido de sodio (IN) e refluxamos durante 4 horas

Após arrefecimento, a mistura reagente foi lavada com uma mistura (1:1) de eter/hexano e a camada aquosa foi acidificada com HC1(1N). 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com agua e seco por ar para obtermos 50 g de ácido 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acêtico.

Etapa III

Uma solução de 11:1 g de ácido da Etapa II em 100 CC de THF foi adicionada em porções a 10,3 g de terc-butôxido do potássio. A mistura resultante foi agitada durante 45 min. à temperatura ambiente, e juntamos em porções 10,3 g de brometo de p-clorobenzilo. A mistura reagente foi agitada 18 horas à temperatura am3 biente. A mistura resultante foi diluida com 100 cm de água e lavada com hexano. A camada aquosa foi acidificada com HC1 (IN) e o precipitado resultante filtrado e lavado com agua e seco por ar para obtermos 9,4 g do composto em epígrafe

p.f. 168,5-170°C

-98Exemplo 35

Acido 9-p-clorobenzi1-6,8-dimeti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético

Seguindo o processo do exemplo 34, mas usando hidrocloreto de l-(2,4-dimetilfenil)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona na Etapa I como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe.

p.f. 187-188°C

Exemplo 36

Acido 9-p-clorobenzil-6-metoxi-8-meti1-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-l-i1-acético

Seguindo o processo do exemplo

34, mas usando hidrocloreto de l-(4-metoxi-2-metilfeni1)hidrazina e acetato de etil 2-ciclohexanona como metariais de partida, preparamos o composto em epígrafe

p.f. 188-188,5°C

Exemplo 37

Acido (-)-9-p-clorobenzil-6,8-díf!uoro-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol-l-il-acético

Seguindo o método do exemplo 7, mas usando ácido d(+)efedrina e ácido 9-p-clorobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético a partir do exemplo 34 como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe, a partir do exemplo 34 /<k_7p= -64,3° (metanol)p.f. 13O-131°C

Exemplo 38

Acido (+)-9-p-clorobenzil-6,7-difluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético

Seguindo o método do exemplo 37, mas usando 1(-)efedrina, preparamos o composto em epígrafe /ÃZ_7q = + 61,5° (metanol)

p.f. 129,5 - 130°C

Exemplo 39

-100Acido (-)-9-p-clorobenzi1-8-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético

Seguindo o método do exemplo 7, mas usando d(+)efedrina e ácido 9-p-clorobenzil-8-metil-l,2, 3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético do exemplo 15, como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe /'X7 = -51,6° (metanol p.f. 196-198°C.

Exemplo 40

Acido ( + )-9-p-clorobenzi1-8-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1-acético

Seguindo o método do exemplo 39, mas usando l(-)efedrína, preparamos o composto em epígrafe 7“^7_d= +45,9° (metanol) p.f. 195-197°C

Exemplo 41

-101Acido (-)-9-p-clorobenzi1-8-fluoro-1,2,3,4-tetracarbazol-1-iI-acético

Seguindo o método do exemplo 7, mas usando d(+)efedrina e ácido 9-p-clorobenzi1-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético do exemplo 19 como materiais de partida, preparamos o composto em epígrafe /x: 7 = -62,l°(metanol) p.f. 74-75°C

D

Exemplo 42

Acido (+)-9-p-clorobenzi1-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1-acético

Seguindo o método do exemplo 41, mas usando 1(-)efedrina,preparamos o composto em epígrafe. Γ·<Ί = +65,2° (metanol) p.f. 94-94,5°C

D

-102Exemplo 43

2-(9)-p-clorobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-etanol

Seguindo o processo do exemplo 5, mas usando uma mistura de acido 9-p-cIorobenzi1-6,8-difluoro-1,2,3,4-carbazol-l-il-acético e ésteres etilico e isopropilico do exemplo 34 como materiais de partida obtivemos o composto em epígrafe.

Exemplo 44 (-) ou (+) 2-(9-p-clorobenzil-6,8-difIuoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il)etanol

Seguindo o processo do exemplo 5, mas usando ácido (-) ou (+) 9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético do exemplo 37 ou 38 como material de partida, obtivemos os compostos em epígrafe.

Claims

l^â. - Processo para a preparação de um composto de formual

1 p q λ r c em que R , R , R , R , R e R são, cada um, independentemente seleccionados entre;

(1) hidrogénio;
(2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;
(3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;

(4) -(CH₂)_nM em que nê0a3eMê

104-

a)OR

b) halogénio;

c)CF

d)SR

e) fenilo ou fenilo substituído em que fenilo substituído

1 3 é como definido a seguir na definição de R ;

f) COOR ¹⁴

g) o -C-R¹⁵; h) tetrazole; i) 0 11 -NH-C-R¹⁶ em que R¹⁶ é Cj fenilo; j) -nh¹⁴R¹⁴;

a 0θ alquilo, benzilo ou

k) -NHS0₂R¹⁷ em que R¹⁷ é Cj fenilo ou CF^;

l) 0

I!

-C-CH₂0H;

m) -SOR¹³;

a Cg alquilo, 4-metilfenilo,

n) -C0NR¹⁴R¹⁴;

ο) -S0₂NR¹⁴R¹⁴;

Ρ) -S0₂R¹³;

q)N0

r)0

II

-0-C-R¹⁵;

s)0

-O-C-NR¹⁴R¹⁴;

t)0

II

-0-C-0R¹⁶;

u)CN;

V) N₃;

R? é H ou alquilo de 1 a 6 carbonos;

R é H ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R é independentemente H, OH, C, a C„-0-alquilo ou alquilo de

10i 4

1 a 4 carbonos; R e COOH; CH_?OH; CHO; tetrazole; NHSO?

11 ^{c á}em que R é OH, alquilo ou alcoxi de 1 a 6 carbonos, per

-haloalquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo ou fenilo substituído por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 carbonos, halogéneo, hidroxi, COOH, CN, formilo ou acilo de 1 a 6 carbonos; CONHSOpR¹¹; hidroximetilcetona; CN; ou CON-

9 13 (R )₂; r ê 1 a 6; cada R independentemente ê H; a Cg alquilo; benzilo; fenilo ou fenilo substituído em que os

Cj a Cg alquilo, halogéneo, CN, CFg, , Cj a Cg alcoxi ou Cj a C^ per-fluoroalé índependnetemente H, fenilo, bènzilo ou 1 s e, cada R independentementé é H, (CH₂) a Cg alquilo, CFg, fenilo ou substituintes são

14 14

COOR , CH_?COOR ⁴

4 quilo; cada R

15 Cj a Cg alquilo; e, cada R -COOr1 em que m é 0 a 4, Cj fenilo substituído em que neste caso o fenilo substituído

1 3 ê como atrás definido na definição de R ;

farmaceuticamente aceitável, caracterizado ou um seu sal pelo facto de:

a) se fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III

-107- num alcanol inferior, sob refluxo, de modo a obter-se um composto de formula Illa r

Illa

-108seguido de hidrólise de modo a obter um composto de for

1 0 mula I em que R é H ou b) se fazer reagir um composto de formula III

III

-109com um composto de formula IV num alcanol inferior, sob refluxo seguido de hidrólise do ester obtido e de reacçao com um composto de formula V +

na presença de uma base forte, seguido de acidificação da mistura reaccional de modo a obter um composto de formula I em que R é C0₂H

-110- ou

c) para a preparação de compostos de formula I em que um dos substltuintes R¹ a R⁴ é sulfôxido ou sulfona, se oxidar o composto correspondente em que um dos substituintes R¹ a R⁴ é SR¹³, ou i d) se reduzir um composto de formula Illa

Hla

-1111 ο de modo a obter um composto de formula (I) em que R é CH₂0H, ou

e) se oxidar o composto obtido em d) de modo a obter um

1 0 composto de formula (I) em que R ê CHO, ou

f) se fazer reagir um composto de formula I em que R é CO₉H com SOC1_?, de modo a obter um cloreto dum ácido de for mula (I) seguido de reacção com R SO₉NH₉ de modo a obter

10 ^L 11 um composto de formula I em que R ê NHS0₂R , ou

g) se fazer reagir um cloreto dum acido de formula (I) com diazometano seguido de reacção com um ácido em solução aquosa de modo a obter um composto de formula (I) em que R¹⁰ é C0CH₂0H, ou

h) se fazer reagir um cloreto dum ácido de formula (I) com HN(R⁹)2 de modo a obter um composto de formula (I) em que R¹⁰ é C0N(R⁹)2, ou

i) se fazer reagir um composto de formula (I) em que R

9 11 ê CON(R )₉ com diborano, seguido de reacção com R SO₉C1 z , Q z de modo a obter um composto de formula (I) em que R ê C0NHS0₂R^H _s ou

j) se fazer reagir um composto de formula (I) em que R¹⁰ê C0NH₂ com P0O5 de modo e obter 9m composto de formula (I) em que R¹ ê CH ou,

-112-

k) se fazer reagir um composto de formula (I) em que R¹⁰ é CN com NaN_q de modo a obter um composto de formula (I) em que R é tetrazole.

2³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de:

1 O Q Λ t £

R , R , R , R ,R e R serem, cada um, seleccionados entre:

l) hidrogénio;

2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;

4) -(CH₉)_nM em que n é 0 ou 1 e M écomo previamente defini- ⁿ 10 do para a reivindicação L; R ser COOH; CF^OH; CHO; tetrazole; C0NHS02R¹¹ em que R¹¹ é OH, alquilo ou alcoxi de 1 a 6 carbonos, per-haloalquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo ou fenilo substituído por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 carbonos, halogénio, hidroxi, COOH, CN, formilo ou acilo

Q de 1 a 6 carbonos; hidroximetiIcetona; CN; ou CON(R )?; r ser 1 a 6.

3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de:

R¹, R², r3, r⁴, R⁵ e R⁶ serem, cada um independentemente seleccionados entre:

-113- (1) hidrogénio;

(2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

(3) M em que M é;

a)OR

b) halogéneo;

c) C F 3;

d)SR

e) C00R¹⁴

f)0

-Í-R¹⁵;

g) tetrazole;

h) -SOR¹³;

(i) -C0NR¹⁴R¹⁴;

j) -S0₂NR¹⁴R¹⁴;

k) -SO₂R¹³;

-114-

l)Ο

II -O-C-R¹⁵

m)CN;

n)N g

cada R ser independentemente H, ou alquilo de 1 a 4 carbonos; R¹⁰ ser COOH; ou tetrazole; r ser 1.

5³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar: ácido 9-p-clorobenzi1-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazo 1-1-i 1-acêtico;

ácido 3-/9-p-c1orobenzi1-6-fluor-1,2,3,4-tetra-hidrocarb azol-l-il7-propanoico;

acido 3-/“9-p-c1orobenzi1-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i17-propanoico;

acido 9-p-clorobenzi1-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-h i drocarbazol-l-il-acético;

2-/~9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i17-1-etanol;

-1153-/9-p-clorobenzi17-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i17-propanol;

acido (-)-9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1-acético;

ácido (+)-9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol -1-i1-acético;

acido 9-benzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazole-1-i1-acético ;

acido 9-p-metoxibenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acético;

ácido 9-(3,4-dicloro)benzil-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

ácido 9-/~l-(1-feni1)eti17-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético;

ácido 9-p-clorobenzil-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético;

acido 9-p-clorobenzi1-6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-ilacético;

ácido 9-p-clorobenzi1-8-meti1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazo 1-1-i 1-acético;

-116ácido 6-bromo-9-p-clorobenzi1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acêtico;

ácido 9-p-clorobenzi1-6-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i lacético;

ácido 2-/”9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidricarbazol-l-il7propanoico;

ácido 9-p-clorobenzi1-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acêtico;

acido 3-/“(><e/5 )-t-butil-6-fluoro-9-(p-clorobenzil)-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il7acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acêtico;

acido 9-p-clorobenzi1-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acêtico;

acido 9-p-clorobenzi1-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

acido 9-p-clorobenzi1-6,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol -1-i1-acético;

acido 9-p-clorobenzi1-6-isopropi1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

-117âcido 9-p-clorobenzi1-6-terc-buti1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6-trifluorometi1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6-metiltio-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol -1-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6-metilsulfini1-1,2,3,4-tetra-hidrocar bazol-l-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6-metilsulfoni1-1,2,3,4-tetra-hidrocar bazol-l-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-8-isopropi1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-8-metiltio-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-8-metilsulfini1-1,2,3,4-tetra-hidroça rbazol-l-i 1-acético;

acido 9-p-clorobenzi 1 -6-f 1 uoro-3-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocar· bazol-l-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6,8-dimeti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6-metoxi-8-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroça rbazol-l-i 1-acético;

ácido (-)-9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético;

ácido (+)-9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroça rbazol-i-i 1-acético;

ácido (-)-9-p-clorobenzi1-8-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i I-acético;

ácido (+)-9-p-clorobenzi1-8-meti1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1-acético;

ácido (-)-9-p-clorobenzi1-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

ácido (+)-9-p-clorobenzi1-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acêtico;

-119-

2-(9-p-clorobenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1)etanol;

(-) ou (+) 2-(9-p-clorobenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1)etanol.

6^â. - Processode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar: ácido 9-p-clorobenzi1-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-8-meti1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1 acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acético;

ácido 9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

7³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um isómero ôptico puro.

8^§. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se preparar o isómero (+).

120-

9^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se preparar o isómero (-).

10^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se preparar ácido (-) 9-p-clorobenzi1-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-il-acético;

ácido (-)-9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-1,2,3, 4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético ;

ácido (-)-9-p-clorobenzi1-8-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i1-acético;

ácido (~)-9-p-clorobenzil-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-l-i 1-acético.

ll^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula:

A I

-121-

Composto R¹ R² R⁵ R⁶ 9 9' R , R R⁷ R⁸ 1 (Ex.l) 6-F H 4'-Cl H Η, H H H 2 (Ex. 4) 6-OMe H 4‘-Cl H Η, H H H 3 (Ex. 7) 6-F (-) isomerc H 4'-Cl H Η, H H H 4 (Ex. 8) 6-F (+) isomero H 4‘-Cl H Η, H H H 5 (Ex. 9) 6-F H H H Η, H H H 6 (Ex. 10) 6-F H 4'-0Me H Η, H H H 7 (Ex. 11) 6-F H 3'-Cl 4'-Cl Η, H H H 8 (Ex. 12) 6-F H H H Η, H H Me 9 (Ex 13) H H 4'-Cl H Η, H H H 10 (Ex. 14) 6—Cl H 4'-Cl H Η, H H H 11 (Ex. 15) 8-Me H 4'-Cl H Η, H H H 12 (Ex. 16) 6-Br H 4'-Cl H Η, H H H 13 (Ex. 17) 6-Me H 4'-Cl H Η, H H H

-1221 2 5 6 9 9' 78

Composto R RR RR.RRR

14 (Ex. 19) 8-F H 4'-C1 Η Η, Η ΗH

15 (Ex. 20) 6-F H 4--C1 Η Η, H 3-t-Bu H

16 (Ex. 21) 5-F H 4¹-Cl Η Η, Η ΗH

17 (Ex. 21) 7-F H 4'-Cl Η Η, Η ΗH

18 (Ex. 22) 5—Cl 7-C1 4'-Cl Η Η, Η ΗH

19 (Ex. 23) 6—Cl 8-C1 4’-Cl Η Η, Η ΗH

20 (Ex. 18) 6-F H 4’-Cl H Me, Η ΗH

21 6-F H 4' —Cl H Me, Me ΗH

22 6-F H 4*-Cl Η Η, H 1-Me H

23 8-Br H 4’-Cl Η Η,Η ΗH

24 (Ex. 24) 6-CH(Me)₂ H 4'-Cl Η Η,Η ΗH

25 (Ex. 25) 6-C(Me)₃ H 4'-Cl Η Η,Η ΗH

26 (Ex. 26) 6-CF₃ H 4*-Cl Η Η,Η ΗH

27 (Ex. 27) 6-SHe H 4·-Cl Η Η,Η ΗH

28 (Ex. 28) 6-S(0)Me H 4'-Cl Η Η,Η ΗH

29 (Ex. 29) 6-S(0)₂Me H 4'-Cl Η Η,Η ΗH

-123

1 2 5 6 9 9' „7 .8 Composto R R R R R ,R R R 30 {Ex. 30) 8-CH(Me)₂ H 4'-Cl H H,H H H 31 (Ex. 31) 8-SMe H 4'-Cl H H.H H H 32 (Ex. 32) 8-S(0)Me H 4'-Cl H H.H H H 33 (Ex. 33) 6-F H 4'-Cl H H.H 3-Me H 34 (Ex. 34) 6-F 8-F 4'-Cl H H.H H H 35 (Ex. 35) 6-Me 8-Me 4'-Cl H H.H H H 36 (Ex. 36) 6-OMe 8-Me 4'-Cl H H.H H H 37 (Ex. 37) 6-F(-)Isomero 8-F 4'-Cl H H,H H H 38 (Ex. 38) 6-F(+)Isomero 8-F 4'-Cl H H.H H H 39 (Ex. 39) 8-Me(-)Isomerc> H 4'-Cl H H.H H H 40 (Ex. 40) 8-Me(+)Isomero H 4'-Cl H H.H H H 41 (Ex. 41) 8-F(-)Isomero H 4'-Cl H H.H H H 42 (Ex. 42) 8-F(+)Isomere H 4'-Cl H H.H H H 43 6-F 8-F 3'-Cl 4'-Cl H.H H H 44 6-F 8-F 2'-Cl 4'-Cl H,H H H

-124-

Composto R¹ R² R⁵ R⁶ „9 „9' R ,R R⁷ R⁸ 45 6-F 8-F 4'-0Me H H.H H H 46 6-F 8-F 4'-0H H H,H H H 47 6-F 8-F 4'-SMe H H.H H H 48 6-F H 4S(0)Me H H,H H H 49 6-F 8-F 4'-NHC0Me H H.H H H 50 6-F H 4'-S(0)₂Me H H.H H H 51 6-F H 4’-F H H.H H H 52 6-F H 4'-Br H H.H H H 53 6-F 8-Me 4'-Cl H H.H H H 54 6-F H 4'-C0₂H H H.H H H 55 6-F H 4'-C0₂Me H H.H H H 56 6-F 8-F 4'-n-C₃H₇ H H.H H H 57 6-F 8-F 3'-I 4'-0H H.H H H 58 6-F 8-F 4’—I H H.H H H 59 6-N₃ H 4*-Cl H H.H H H 60 6-F H 4' Λ H H.H H H

-12512^â.- Método para inibir a síntese de leucotfienos num mamífero, caracterizado pelo facto de compreender a administração a um mamífero de uma quantidade efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de 0,01 mg a 100 mg de composto activo por kg de peso corporal por dia.

13^â. - Método para antagonizar prostaglandinas em mamífero, caracterizado pelo facto de compreen_ der a administração a um'·mamífero de uma quantidade efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de 0,002 mg e 100 mg de composto activo por kg de peso corporal por dia.

14^â. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto das prostaglandinas serem tromboxanos.

15^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 e um suporte farmaceuticamente aceitável.

16^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 e uma quantidade efectiva de um segundo ingrediente activo seleccionado entre o grupo formado por drogas anti-inflamatôrias não-esteroidais; agentes analgésicos periféricos; inibidores de ciclooxigenase;

antagonistas de leucotrienos; inibidores de biosintese dos leucotrienos; antagonistas de receptores Hp antagonistas de receptores H₂; antagonistas de prostaglandinas; inibidores de ACE; ou inibidoras de sintetase de tromboxanos.

17³. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de o segundo ingrediente activo ser uma droga não-esteroidal anti-inflamatória.

-12618⁹. - Processo dea cordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto da droga não-esteroidal anti-inflamatória ser indometacina.

19^â. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto da relação ponderai entre o referido composto preparado de acordo com a reivindicação I e o referido segundo ingrediente activo variar entre cerca de 1000:1 a 1:1000.

20^â. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto da referida relação ser 200:1 a 1:200.

21³. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o segundo ingrediente activo ser uma droga não-esteroidal anti-inflamatória.

-12722^â. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de a droga não-esteroidal anti-inflamatôria ser indometacina.

23^â. - Método para inibir a sintese de leucotrienos num mamífero, caracterizado pelo facto de compreender a administração a um mamífero de uma quantidade efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 5, sendo a gama de dosagem de 0,01 mg a 100 mg de composto activo por kg de peso corporal por dia.

24³. - Método para antagonizar prostaglandinas em mamíferos, caracterizado pelo facto de compreender a administração a um mamífero de uma quantidade efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 5, sendo a gama de dosagens de 0,002 mg e 100 mg de composto activo por kg de peso corporal por dia.

25^â. - Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto das prostaglandinas serem tromboxanos.

26^a. _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incluir na referida composição uma quantidade efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 5 e uma quantidade efectiva de um segundo ingrediente activo seleccionado entre o grupo formado por drogas não-esteroidais anti-inflamatôrias; agentes analgésicos periféricos; inibidores de ciclooxigenase; antagonistas de leucotrienos;

-128inibidores da biosintese de leucotrienos; antagonistas de receptores Hp antagonistas de receptores H₂; antagonistas de prostaglandinas; inibidores de ACE, ou inibidores da sintetase de tromboxanos.

27^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto da relação ponderai entre o referido composto preparado de acordo com a reivindicação 5, e o referido segundo ingrediente activo variar entre cerca de 1000;! a 1:1000.

28^â. - Processo de acordo com a rei vindicação 27, caracterizado pelo facto da referida relação ponderai ser 200:1 a 1:200,

29². - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo facto do segundo ingrediente activo ser uma droga não-esteroidal anti-inflamatôria.

30^â. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo facto da droga não-esteroidal anti-inflamatôria ser indometacina.