JPH0649682B2 - シクロヘプト〔ｂ〕インドールアルカン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジンおよびプロスタグランジ
ン生合成中間体が過度の収縮作用を引き起こすアレルギ
ー性喘息のような様々な症状の治療に有用なプロスタグ
ランジン拮抗物質に関する。

これらの化合物はPGF₂α、PGG₂、PGH₂、PGD₂およびTXA₂
のような収縮性プロスタグランジンの作用を拮抗する。
プロスタグランジン拮抗物質として作用する薬剤の使用
は、多くの疾患に治療の新しい手がかりを与える。例え
ばPGF₂、PGD₂、PGG₂およびPGF₂のようなある種のプロス
タグランジンは、有効な気管支痙攣剤である。実際に喘
息患者は、PGH₂の気管支収斂作用に対して特に感受性が
あることが示されている。

また本発明の化合物は、抗血栓症剤である。従って動脈
血栓症および血小板沈着を伴うもの例えば人工器官のよ
うな塞栓性血栓症の治療および／または予防に有用であ
る。

収縮性プロスタグランジンが喘息に関係しているほか、
プロスタグランジンは他のアレルギー症状並びに下痢、
高血圧症、アンギナ、血小板凝集、脳痙縮、脳貧血、不
整脈、循環性ショック、突然死、アテローム性動脈硬化
症、心筋層阻血、早期分娩、特発性流産、月経困難症、
糸球体性腎炎および全身紅斑性狼瘡に役割を果たすこと
が知られている。必然的に本発明の化合物は、上述した
疾病を軽減する。

本発明の化合物は、またシクロスポリンＡおよび関連薬
剤に起因する腎毒性に対して保護する薬剤として有用で
ある。

プロスタグランジン拮抗物質作用のほかに本発明の化合
物は、５−ＨＰＥＴＥ、５−ＨＥＴＥおよびロイコトリ
エン類のようなアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ代
謝物質の生合成の阻害剤である。ロイコトリエンＢ_４、
Ｃ_４、Ｄ_４およびＥ_４は喘息、乾癬、疼痛、潰瘍および
全身性アナフィラキシーのような種々の疾患症状に寄与
することが知られている。従ってかかる化合物の合成阻
害は、これらのおよび他のロイコトリエン関連疾病症状
を軽減する。

本発明の化合物は、びらん性胃炎、びらん性食道炎、エ
タノール誘発出血性びらん、肝阻血、肝臓、膵臓、腎臓
または心筋層組織の病毒薬剤誘発障害または壊死、CCl₄
およびＤ−ガラクトサミンのような肝臓毒薬剤が起因す
る肝臓実質障害、阻血性腎不全、疾患誘発肝臓障害、胆
汁酸塩誘発膵臓または胃障害、外傷またはストレス誘発
細胞損傷およびグリセロール誘発腎不全のような哺乳類
（特にヒト）の疾病を治療または予防するために使用す
ることができる。

特定の９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール酢酸またはそのエステルは、抗炎症剤、鎮痛
剤および抗リウマチ剤として当業界で既知のカルバゾー
ルの製造における化学中間物質として示されている（米
国特許第3,896,145号および英国特許第１，３８５，６
２０号参照）。特定の９−ベンジル−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールカルボン酸は、抗炎症剤、鎮
痛剤および抗リウマチ剤として当業界で既知である（米
国特許第３，８６８，３８７号、同第４，００９，１８
１号、同第３，９０５，９９８号および同第３，７５
８，４９６号参照）。しかしながらこれらの化合物はい
ずれもプロスタグランジンまたはトロンボキサン拮抗物
質またはロイコトリエン生合成の阻害剤であることを示
していない。

本発明の特定の化合物、置換５−ベンジル−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イ
ンドールアルカン酸は、記載されていない。

本発明は、式Ｉ 〔式中 Ａは−（ＣＲ^９Ｒ¹⁰）ｒＲ¹¹であり、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、 (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 (4)−（ＣＨ_２）_ｎＭ｛ｎは０〜３であり、 Ｍは、 a)−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵ b)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ c)−ＣＮ d)−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶ e)−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ（ヒドロキシメチルケトン） f)−ＣＦ_３ g)−Ｒ¹⁴ h)−テトラゾール i)−ＯＲ¹²； j)−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶； k)−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷； l)−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁸； m)−ＳＲ¹³； n)−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³； o)−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ¹³； p)−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷； q)−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷； r)−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶； s)−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ¹³； t)−Ｎ_３； u)−ＮＯ_２； v)−ハロゲンである｝から選択され、 Ｒ^７は各々独立にＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ^８は各々独立にＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ^９は各々独立にＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ¹⁰は各々独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまた
はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁹、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
ゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ¹³、ＮＨＳ（Ｏ）
_２Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷
またはＮＨＳ（Ｏ）_２ＯＨであり、 Ｒ¹²は各々独立にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルま
たはＲ¹⁴であり、 Ｒ¹³は各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３またはＲ
¹⁴であり、 Ｒ¹⁴は各々独立にフェニル、モノ置換フェニルまたはジ
置換フェニルであり、置換基は、独立にＣ_１〜Ｃ_３アル
キル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ア
ルコキシ、ハロゲン ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵または−
ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵であり、 Ｒ¹⁵は各々独立にＨ、フェニル、ベンジルまたはＣ_１〜
Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ¹⁶は各々独立にＨ、Ｒ¹³または（ＣＨ_２）ｍＣ（Ｏ）
ＯＲ¹⁵であり、 Ｒ¹⁷は各々独立にＲ¹²であるかあるいは、２つのＲ¹⁷基
が結合して酸素原子または第２窒素原子を任意に含む５
または６員飽和環を形成することができ、後者はＨまた
はＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換され、 Ｒ¹⁸は各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルまたは
フェニルであり、 Ｒ¹⁹は各々Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ¹⁴、Ｒ²¹、また
はＲ²²であり、 Ｒ²¹は−ＣＨ_２−Ｒ¹⁴であり、 Ｒ²²は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒ¹⁴であり、 ｍは０〜４であり、 ｒは０〜６である〕 で表される新規な化合物に関する。

特定の官能基は通例簡単な形で表わされる。代表例を完
全な結合式と共に以下に示す。

本明細書中で使用される場合、“各々独立に”なる語句
またはその相当語句は、多くの考えられうる位置異性体
および／または構造変化を記載するために使用される。
例えば上述の通り、次の単位は、シクロヘプト〔ｂ〕イ
ンドール環に付加される。

ｒの文字は、０〜６個の炭素原子を有する考えられうる
アルカン鎖を表わし、各々、Ｒ^９およびＲ¹⁰置換基を有
する。アルカン鎖の各炭素上のＲ^９および／またはＲ¹⁰
置換基は異なってよい。それ故上記の種類は、-(CR
⁹R¹⁰)r-部分として次のような構造を意味する。

Ｒ¹⁰がOHであり、Ｒ¹¹がCO₂Hである場合、かかる化合物
は、ラクトンを形成することができ、かかるラクトン
は、本発明の一部とみなされるべきである。

上記で言及したアルキル基は、直鎖または分枝鎖であっ
てよくあるいは、シクロアルキル基を包含することがで
きる。本明細書で使用される場合、アルキル、アシル、
アルコキシなどに適用される“低級”なる語句は特にこ
とわらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味
する。ハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモ
および／またはヨードを意味する。

本明細書中で記載される化合物の医薬的に使用し得る塩
は本発明の範囲内に包含される。かかる塩は、無機塩基
および有機塩基を包含する医薬的に使用し得る無毒性塩
基から調製することができる。無機塩基から誘導される
塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、第
一マンガン、アルミニウム、第二鉄および第二マンガン
塩などを包含する。特にカリウム、ナトリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム塩が好ましい。医薬的に使用し
得る無毒性の有機塩基から誘導される塩は第一、第二お
よび第三アミン、天然置換アミンを包含する置換アミ
ン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイ
ソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタ
ノール、２−ジエチルアミノエタノール、トメタミン、
リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカ
イン、ヒドラバミン、コリン、イミダゾール、ベタイ
ン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミ
ン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペ
リジン、モルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ポリ
アミン樹脂等を包含する。

本発明の好適な化合物は、式Ｉ〔式中 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^５は各々独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 (4)-(CH₂)_nM（ｎは０または１であり、Ｍは前述の式Ｉ
で定義した通りである）から選択され、 Ｒ¹¹は-C(O)OR¹⁹、CH₂OH、CHO、５−テトラゾリル、-C
(O)NHS(O)₂R¹³またはC(O)CH₂OHであり、 ｒは１〜６であり、残りの置換基は前述の式Ｉで定義さ
れた通りである。〕の化合物を包含している。

本発明のさらに好適な化合物は、式Ｉ〔式中 Ａは６または７位に付加され、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は各々独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 (4)Ｍ（Ｍは最初に式Ｉで定義された通りである）から
選択され、 Ｒ¹¹は-CO₂H、CH₂OH、CHO、５−テトラゾリルまたは-C
(O)NHS(O)₂R¹³であり、 ｒは１または２であり、残りの置換基は最初に式Ｉで定
義された通りである。〕の化合物を包含している。

本発明の最も好適な化合物は、式Ｉ〔式中 Ａは６または７位に結合し、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が各々独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)Ｍ（Ｍは a)−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵ b)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ c)−ＣＮ； d)−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶ f)−ＣＦ_３； h)−テトラゾール； i)−ＯＲ¹²； j)−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶； m)−ＳＲ¹³； n)−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³； o)−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ¹³； p)−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷； t)−Ｎ_３； v)−ハロゲンである）から選択され、 Ｒ^５およびＲ^６は独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)Ｍ（Ｍは a)−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵ b)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ c)−ＣＮ d)−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶ f)−ＣＦ_３ h)−テトラゾール n)−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³ o)−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ¹³ p)−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ t)−Ｎ_３ u)−ＮＯ_２ v)−ハロゲンである）から選択され、 Ｒ¹⁰は各々独立にＨまたは１〜４個の炭素を有するアル
キルであり、 Ｒ¹¹は−ＣＯ_２Ｈ、５−テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＳ（Ｏ）_２ ¹³であり、 ｒは１であり、残りの置換基は最初に式Ｉで定義された
通りである。〕の化合物を包含している。

上記の最も好適な実施態様において、Ｒ^１〜Ｒ^４の少な
くとも１つは水素ではなく、Ｒ^５またはＲ^６の１つは水
素ではなく、Ｒ^７は水素であり、Ｒ^９は水素であり、Ｒ
¹⁶は水素であり、残りの置換基は最も好適な実施態様で
定義した通りである化合物が特に好ましい。

さらに第１表の新規な化合物は、本発明の実施態様であ
り、第２〜５表には式Ｉ化合物の製造の代表的な出発物
質を示す。

次の構造IIIのケトン（１、２、４）は当業界で既知で
あり、ケトン３は既知のケトンに類似する操作により容
易に製造される。

次の反応図式は、本発明の化合物の製造法を示すもので
ある。

工程式Ｉ 式Ｉ化合物の製造 （Ｒ²⁴が-C(O)OR¹⁹または-C(O)₂NR¹⁷Ｒ¹⁷である場合III
ａはＩａである） 化合物IIIａ（工程式Ｉ）はフィッシャーインドール標
準条件を使用して製造される（例えば“ヘテロサイクリ
ックコンパウンズ”第２５巻、パートＩ、IIおよびII
I、ダブリュー・ジェー・ホウリハン、編集、インター
サイエンス、ジョンウイリー＆サンズ、ニューヨーク、
１９７９年の論評雑誌を参照） 従ってアルコール性溶媒中２０℃から還流温度までの温
度でフェニルヒドラジンIIをケトンIIIで処理してIIIａ
（またはＲ²⁴がCO₂Hである場合はＩｂ）を生成する。か
かるアルコール性溶媒の具体例はメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、tert−ブタノール、tert−アル
ミアルコールなどである。

IIIａの加水分解は、水性エタノール、メタノールまた
はテトラヒドロフランまたはその混合液の溶媒中NaOH、
KOH、LiOHまたはBa(OH)₂を使用して実施するのが便利で
あり、その後酸性にして式Ｉｂの化合物を得る。

工程式II １−ベンジルフェニルヒドラジン(III)の
製造 工程式IIに関して、１−ベンジルフェニルヒドラジン出
発物質の製造法は１−（４−クロロベンジル）−１−
（４−メトキシフェニル）ヒドラジンの製造によって具
体的に説明する。ｐ−メトキシフェニルヒドラジン塩酸
塩１０ｇ、トルエン７５mlおよびトリエチルアミン11.5
mlを６０分間加熱還流した。次に塩化ｐ−クロロベンジ
ルを添加した。還流下で１６時間攪拌した後、トリエチ
ルアミン塩酸塩を濾別し、エチルエーテルで洗浄した。
濾液と洗液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキ
サン−酢酸エチル、９：１）によりクロマトグラフィ処
理して１−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキ
シフェニル）ヒドラジン6.64ｇを得た。同様に製造した
他のヒドラジンも第３表に示されている。

工程式III 式Ｉ化合物の製造 式Ｉ化合物に代表される特定のエステルを製造するため
にはまず工程式Ｉに例示されるカルボン酸Ｉｂを製造す
ることが有利である。次に工程式IIIに示される通りカ
ルボン酸を例えばアセトン中Na₂CO₃またはジメチルホル
ムアミド中トリエチルアミンのような適当な塩基と溶媒
混和物の存在下アルキル化剤、R²⁰-Zと反応させてエス
テルＩｃを生成する。

酸から式Ｉのエステルを製造する別法はエーテルまたは
メタノールのような適当な非反応性溶媒中で酸をジアゾ
アルカン（ジアゾメタンのような）で処理してエステル
Ｉｄを得ることからなる。エステル化の他の方法は、パ
タイ編ザ ケミストリーオブ アシッド デリバテブ
ス、追補Ｂ、ウィレー ニューヨーク、１９７９年４１
１〜４３６頁にオグリアルソおよびウオルフェによって
示され、この文献を引用する。

工程式IV 式Ｉ化合物の製造の別法 工程式IVは式Ｉの化合物の別の合成を例示するものであ
る。この図式においてフィッシャーインドール合成は、
フェニルヒドラジンIVおよびケトンIIIを使用して実施
し、後に加水分解する。次いで酸中間体を好ましくは、
カリウムｔ−ブトキシド、臭化エチルマグネシウム(EtM
gBr)、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素
化カリウム（ＫＨ）、水素化ナトリウム(NaH)またはカ
リウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）のような
強塩基を使用して試薬ＶでＮ−ベンジル化して反応を行
なう。次に反応混合液を酸性にして遊離酸Ｉｂを生成
し、工程式IIIに示される通り式ＩｃまたはＩｄの化合
物に転化することができる。他方、中間体をIIIａにＮ
−ベンジル化することができ、次いで工程式Ｉの通りＩ
ｂに転化される。

工程式Ｖ 式Ｉ化合物のスルホキシドおよびスルホン
の製造 工程式Ｖでは式Ｉの誘導体の製造方法が例示され、置換
基(R⁶)の１個はスルホキシドまたはスルホンである。Ｒ
^１〜Ｒ^４のスルホキシドまたはスルホン誘導体が同様の
方法で製造することができることは当業者に明白であ
る。

化合物Ｉｌ（Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの代表例）は
工程式Ｉまたは図式IIIに準じて製造される。Ｉｌをｍ
−クロロ過安息香酸のような酸化剤の限定量で処理して
スルホキシドＩｆを生成し、加水分解（必要な場合）の
際にスルホキシド酸Ｉｇを生成する。さらにＩｆを酸化
剤で処理するかあるいはＩｌを過剰（＞２当量）の酸化
剤で処理してスルホンＩｈを生成し、加水分解（必要な
場合）してスルホン酸Ｉｉを生成する。

工程式VI 式Ｉの他の化合物の製造 式Ｉの他の化合物は工程式VIに示される通り製造するこ
とができる。このようにエステル誘導体Ｉｊは水素化ア
ルミニウムリチウムまたは他の適当な還元剤によってア
ルコールＩｋに還元することができる。次にアルコール
Ｉｋはピリジニウムクロロクロメートまたは他の適当な
酸化剤によってアルデヒドＩｌに酸化することができ
る。式Ｉｂのカルボン酸は酸塩化物VI（酸臭化物または
混合炭酸塩無水物も使用することができる）に転化する
ことができ、ジアゾメタンと反応させた場合、ジアゾケ
トンVIIを生成する。化合物VIIは水性酸好ましくは硫酸
またはｐ−トルエンスルホン酸のような非求核酸と反応
させた際、ヒドロキシメチルケトンＩｒに転化される。

酸塩化物VIは、弱塩基の存在下スルホンアミド、R¹³S
(O)₂NH₂と反応させた際、アシルスルホンアミドＩｍを
生成する。VIはアミン、R¹⁷R¹⁷NHと反応させてアミドＩ
ｎを生成する。アミドＩｎはジボランまたは水素化アル
ミニウムリチウムでアミンVIIIに順次還元され、R¹³S
(O)₂Clでスルホニル化されてスルホンアミドＩｏを生成
することができる。アミドＩｎ（Ｒ¹⁷置換基が共に水素
である場合）は標準試薬によってニトリルIXに脱水する
ことができ、アジ化ナトリウム、アジ化トリ−ｎ−ブチ
ルスズとの反応または他の適当な方法によってテトラゾ
ールに転化される。

工程式VII フェニルヒドラジンIVの製造 工程式VIIに関して、ヒドラジン出発物質の製造法は４
−メチルチオフェニルヒドラジン塩酸塩の製造によって
具体的に説明する。４−メチルチオアニリン（13.9ｇ）
を冷却HCl（６Ｎ）（５０ml）に滴下し、氷浴中で５分
間攪拌した。次に水中NaNO₂（7.25ｇ、１５ml）の溶液
を滴下し、15分間攪拌した。次いで冷却ジアゾニウム塩
を水中Na₂S₂O₄（５０ｇ、２５０ml）の攪拌冷却溶液に
カニューレ挿入した。２０分後、エーテル（２００ml）
を添加し、反応混合液をNaOH（10Ｎ）で塩基性にした。
エーテル層を傾瀉し、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
し、HClガスをエーテル溶液に通過させて塩酸塩を生成
し、析出させた。濾過後、純粋な最終生成物7.0ｇを得
た。同様に製造されたヒドラジンもまた第２表に示され
ている。

これらの場合において、不斉中心が存在する場合１個以
上の立体異性体が可能であり、可能な異性体形態のすべ
てが示された平面構造式の中に包含されると考えられ
る。光学活性異性体（Ｒ）および（Ｓ）は、当業者に既
知の通例の技術を使用して分割することができる。

本発明の化合物のプロスタグランジン拮抗物質特性は、
多くの生物検定によって示され、その２つである血小板
凝集抑制およびpA₂値の測定を以下に記載する。

ヒト血小板の誘発閾凝集の抑制 ヒト血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を試験前１０日間投薬
を受けていない男性の志願者の静脈血から調製する。血
液を0.9％NaCl中3.8％クエン酸３ナトリウム塩（抗凝固
剤に対する血液の比が９：１）を含むプラスチック遠心
管に移し、緩やかに転倒させることにより混合し、１１
６Ｇで１０分間室温で遠心分離する。上澄み液（ＰＲ
Ｐ）をプラスチック管に移す。残留血液細胞を4000Ｇで
１０分間遠心分離することによって血小板に乏しい血漿
（ＰＰＰ）を得る。ＰＲＰを試験まで少なくとも1.5時
間放置する。

血小板凝集をペイトン凝集計および記録計を使用して測
定する。計器を較正したのち、ＰＲＰ（２２５μｌ）を
含むクヴェットを３７℃で３分間温置する。次に薬剤賦
形剤（対照）または薬剤濃度を0.5μｌの容量で添加す
る。１分後、凝集剤（Ｕ４４０６９、９，１１−ジデオ
キシ−９ａ，１１ａ−エポキシメタノＰＧＦ_2a）を２５
μｌの容量でクヴェットに添加する。最大応答が得られ
るまで記録を続ける。

まず、薬剤賦形剤（対照）の存在下使用されるアゴニス
トの閾値（最大の約２０〜３０％）凝集濃度を決定す
る。次に試験化合物を最初に１０または３０μｇ／mlで
検定し、有効ならば閾値凝集応答の２０〜８０％が抑制
される濃度範囲を決定するためにさらに試験する。すべ
ての薬剤をジメチルスルホキシドに溶解する。

薬剤の存在下凝集応答の高さ（記録紙の目盛で測定され
る。１目盛＝2.5mm）を記録し、対照閾値応答の平均抑
制％として計算する。ＩＣ₅₀（凝集応答の５０％を抑制
する薬剤濃度）は回帰分析によって得られる。

モルモット気管連鎖におけるpA₂値の推定 雄のハートレー株の白モルモット（３００〜３５０ｇ）
を頭に強打して犠牲にし、瀉血させた。気管を取り除
き、付着組織を離し、１〜２mm厚さの輪に切片する。気
管の筋肉が同じ垂直面になるように５個の輪を連なげて
一緒に結んだ後、各輪の軟骨を筋肉と正反対の点で離し
た。連鎖をインドメタシン（1.4×１０^-5Ｍ）を含むク
レブス変性溶液（NaCl 6.87、NaHCO₃ 2.1、デキストロ
ース2.1、KCl 0.32、CaCl₂0.28、MgSO₄7H₂O 0.11、KH₂P
O₄ 0.16、ｇ／ｌをO₂中５％CO₂で１時間平衡にした）中
で１ｇの静止張力でつるし、内在プロスタグランジン合
成を抑制した。器官浴の温度を３７℃に維持し、O₂中５
％CO₂を連続して拡散した。張力の等大変化をベックマ
ンタイプＲダイノグラフに連結させたグールド−スター
サム（ＵＴＣ２）力変位変換器で記録した。検定では最
初の最大収縮を高濃度の収縮アゴニスト〔Ｕ−４４０６
９、９，１１−ジデオキシ−９ａ，１１ａ−エポキシメ
タノＰＧＦ_2a〕で誘発した後、張力がベースラインにも
どるまで組織を時々洗浄した。漸加量表（４〜８服用
量）を使用してアゴニスト量応答曲線を得た後、ベース
ラインの張力が記録されるまで一定の間隔で標本を洗浄
した。適当な間隔（１〜1.5時間）の後、拮抗物質の薬
剤濃度の存在下でアゴニスト量応答曲線を繰り返した。
二番目のアゴニスト攻撃の５分前に薬剤量を１０ml容量
で供給し、アゴニスト漸加容量は１浴につき１００mlを
超えなかった。ＥＣ₅₀値が回帰分析により得られ、タラ
リダおよびムラリー１９８１の方法により“見掛け”の
シルドプロットpA₂値を計算するために使用した。

次の検定を使用して式Ｉの化合物を試験し、哺乳類のロ
イコトリエン生合成阻害活性を定量することができる。

ラット腹膜多形核（ＰＭＮ）白血球検定 エーテル麻酔したラットにカゼイン酸ナトリウム（水約
５０ml中６ｇ）の懸濁液８mlを注射する(i.p.)。１５〜
２４時間後ラットを犠牲にし(CO₂)、腹膜腔の細胞を緩
衝液（NaOHでpH7.4に調整した３０ｍＭ・ＨＥＰＥＳを
含むイーグルＭＥＭ）２０mlで洗浄することにより回収
する。細胞を沈殿させ、激しく振盪しながら緩衝液に再
び懸濁させ、レンズペーパーで濾過し、再び遠心分離
し、最後に１０細胞／mlの濃度で緩衝液に懸濁させる。
ＰＭＮ懸濁液および試験化合物の５００mlアリコートを
３７℃で２分間温置した後、１０ｍＭ・Ａ−２３１８７
を添加する。懸濁液をさらに４分間攪拌し、次いで３７
℃でアリコートをさらにＰＭＮ５００mlに添加すること
によってＬＴＢ_４含有量を生物検定する。最初の培養で
産生したＬＴＢ_４が２回目に加えられたＰＭＮの凝集を
生起し、これを光透過の変化として測定する。検定アリ
コートのサイズを選択して未処理対照に対して最大下の
透過変化（通常７０％）を得る。ＬＴＢ_４生成の阻害％
は化合物を含まない対照の透過変化に対する試料の透過
変化の比から計算される。

化合物の細胞保護作用は胃腸粘膜が強い刺激剤例えばア
スピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用の病毒作
用に対して耐性が増加することに注目することによって
動物および人の両方に観察されることができる。胃腸管
について非ステロイド系抗炎症剤の作用を軽減するほ
か、動物における研究では細胞保護化合物が強酸、強塩
基、エタノール、高張食塩水などの経口投与により誘発
される胃の病変を予防することを示している。

２種の検定が細胞保護能を測定するために使用すること
ができる。これらの検定は(A)エタノール誘発病変検定
および(B)インドメタシン誘発潰瘍検定であり、欧州特
許第１４０，６８４号に記載される。

以下の第６表には第１表に示される本発明の化合物のプ
ロスタノイド拮抗物質作用を示すデータを示す。pA₂値
が対数に基づくので例えば２つのpA₂値の差１はファク
ター１０による効力の差異を表わす。

第６表の化合物ＡおよびＢは当業界で既知であり、米国
特許第３，８９６，１４５号には化合物Ａが記載され、
米国特許第３，８６８，３８７号には化合物Ｂが記載さ
れている。

新規な化合物２の６員環類似体である化合物Ａは血小板
凝集の阻害剤として化合物２より７０倍効力が劣る。さ
らにその上、化合物ＡのpA₂は化合物２より1.7l_og単位
低い（ファクター１５）。新規な化合物３の６員環類似
体である化合物Ｂは、血小板凝集の阻害剤として化合物
３より少なくとも４倍効力が劣り、pA₂はわずかに低
い。また第６表のデータはアルカン酸側鎖の６員環上の
位置の適応性を示す（化合物１、２および４）。

式Ｉの化合物の予防または治療服用量の用量は、勿論治
療される症状の種類または程度および式Ｉの化合物の個
々の化合物とその投与経路によって異なる。一般に抗喘
息、抗アレルギー、抗血栓症または抗腎毒性用途に対す
る日用量範囲は、哺乳類の体重１kgにつき、約0.01〜１
００mgの範囲内にある。

細胞保護剤として使用される式Ｉの化合物の正確な量は
特に損傷細胞を治癒するかあるいは将来の損傷を回避す
るかどうかに、損傷細胞（例えば胃腸の潰瘍形式対ネフ
ローゼ懐死）の種類および原因薬剤の種類に依存する。
将来の障害を回避する式Ｉの化合物の使用例は非ステロ
イド系抗炎症剤（例えばインドメタシン）との併用であ
る。

哺乳類、特にヒトの細胞保護を誘発する式Ｉの化合物に
対して有効な日用量レベルは一般に約0.002〜１００mg/
kg、好ましくは約0.02〜３０mg/kgの範囲である。用量
は１回または数回に分けた服用量で投与することができ
る。

式Ｉの化合物の有効用量で哺乳類、特にヒトに供給する
ためにいかなる適当な投与経路をも使用することができ
る。具体的には、経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
バッカル、静脈などを使用することができる。用量形態
は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、液剤、カプ
セル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤などを包含す
る。

本発明の医薬組成物は有効成分またはその医薬的に使用
し得る塩として式Ｉの化合物を包含し、また医薬的に使
用し得る担体、任意に他の治療成分を含有することがで
きる。“医薬的に使用し得る塩”の用語は無機塩基およ
び有機塩基を包含する医薬的に使用し得る無毒性塩基か
ら調製される塩を意味する。

組成物はいかなる投与の場合においても最適経路は治療
される症状の種類および程度さらに有効成分の種類に依
存するが、経口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所または
非経口（皮下、筋肉内および静脈内を包含する）投与に
適した組成物を包含する。これらは単位用量形態で存在
させるのが便利であり、薬学業界でよく知られるいかな
る方法によっても調製することができる。

静脈投与に組成物を使用する用途に対しては、抗喘息、
抗アレルギー、または抗腎毒性用途に適当な用量範囲は
１日当たり体重１kgにつき式Ｉの化合物約0.01〜２０mg
（好ましくは約0.1〜１０mg）であり、細胞保護用途に
対しては１日当たり体重１kgにつき式Ｉの化合物約0.00
2〜１００mg（好ましくは約0.02〜３０mg、さらに好ま
しくは約0.1〜１０mg）である。経口組成物を使用する
場合には、抗喘息、抗アレルギーまたは抗腎毒性用途に
適当な用量範囲は例えば１日当たり体重１kgにつき式Ｉ
の化合物約１〜１００mg、好ましくは１kg当たり約５〜
４０mgであり、細胞保護用途に対して１日当たり体重１
kgにつき式Ｉの化合物約0.01〜１００mg（好ましくは約
0.1〜３０mgさらに好ましくは約0.1〜１０mg）である。

吸入法によって投与するには、本発明の化合物を圧力容
器または噴霧器からエアロゾル噴霧の形体であるいは粉
末組成物が適当な器具で吸入されることができるカート
リッジとして処方される粉末で供給されるのが便利であ
る。定量服用吸入（ＭＤＩ）エアロゾルの吸入法として
好ましい供給系は、フッ化炭化水素推進薬中の懸濁液ま
たは溶液として処方することができる。

化合物Ｉの適当な局所処方は、経皮器具、エアロゾル
剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、撤布散剤などを
包含する。

実際の使用では式Ｉの化合物は、通常の医薬配合技術に
従い、医薬担体と緊密に混和する有効成分として混合す
ることができる。担体は投与例えば経口または非経口
（静脈を包含する）に所望される製剤の形態に依存する
かなり様々な形態を使用することができる。経口用量形
態として組成物を調製するには経口液体製剤、例えば、
懸濁液剤、エリキシル剤および液剤の場合には、例えば
水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着
色剤などまたは、経口固体製剤、例えば散剤、カプセル
剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、微晶性セルロ
ース、賦形剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの
担体といったあらゆる通常の医薬媒質を使用することが
できる。投与の容易さから錠剤およびカプセル剤が最も
遊離な経口用量単位形態であり、この場合固体の医薬担
体を使用することは明白である。所望により錠剤は標準
技術により糖衣または腸溶剤皮とすることができる。

上記で示した一般の用量形態のほかに式Ｉの化合物はま
た米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，
８９９号、同第3,536,809号、同第３，５９８，１２３
号、同第3,630,200号および同第４，００８，７１９号
に記載されるような制御される放出手段および／または
供給器具により投与することができ、これらの開示を本
明細書中に引用する。

経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、各々予め定量
した量の有効成分を含有するカプセル剤、オブラート包
または錠剤のような個々の単位として粉末または顆粒と
してまたは水性液、非水性液、水中油型エマルジョンま
たは油中水型エマルジョンの溶液または懸濁液として存
在させることができる。かかる組成物は薬学のいかなる
方法によって調製することができるが、すべての方法は
有効成分を１種以上の必要成分を構成する担体と結合さ
せる工程を包含する。一般に組成物は有効成分を液体担
体または微細固体担体またはその両方と均一且つ緊密に
混和した後、必要に応じて生成物を所望の形体に成形す
ることによって調製される。例えば、錠剤は、適宜１種
以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって
調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒な
ど自由流動性の有効成分を任意により結合剤、滑沢剤、
不活性賦形剤、界面活性剤または分散剤と混合し、適当
な機械で圧縮することによって調製することができる。
成形錠剤は、粉末にした化合物を不活性液体賦形剤で湿
らせた混合物を適当な機械で成形することにより生成す
ることができる。各錠剤は、有効成分約2.5〜５００mg
を含有し、各オブラート包あるいは各カプセルは、有効
成分約2.5〜５００mgを含有することが望ましい。

次は式Ｉの化合物の代表的な医薬用量形態の具体例であ
る。

式Ｉの化合物のほかに、本発明の医薬組成物はまた非ス
テロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、ゾメピラック、
ジフルニサルなどの末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ
抑制剤、ロイコトリエン拮抗物質、ロイコトリエン生合
成阻害剤、H₂受容体拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プロス
タグランジン拮抗物質、ＡＣＥ阻害剤およびトロンボキ
サン合成阻害剤のような他の有効成分を含有することが
できる。式Ｉの化合物の第２有効成分に対する重量比は
異なってよく、各成分の有効服用量に依存する。一般に
各々の有効服用量を使用する。従って、例えば式Ｉの化
合物を第２有効成分と混和する場合、式Ｉの化合物を第
２成分に対する重量比は一般に約１０００：１〜１：１
０００、好ましくは２００：１〜１〜２００の範囲であ
る。式Ｉの化合物と他の有効成分の混和物は一般に上述
の範囲内であるが、各々の場合、各有効成分の有効服用
量を使用すべきである。

ＮＳＡＩＤ類は次の５つの群に区別することができる。

(1)プロピオン酸誘導体、 (2)酢酸誘導体、 (3)フェナミックアシッド誘導体 (4)ビフェニルカルボン酸誘導体 (5)オキシカム類またはその医薬的に使用し得る塩、 本発明の範囲内であるＮＳＡＩＤ類は欧州特許第１４
０，６８４号に開示されるものである。

また式Ｉ化合物を包含している医薬組成物は欧州特許第
１３８，４８１号（１９８５年４月２４日）、同第１１
５，３９４号（１９８４年８月８日）、同第１３６，８
９３号（１９８５年４月10日）、および同第１４０，７
０９号（１９８５年５月８日）に開示されるような他の
ロイコトリエン生合成阻害剤を含有することができ、こ
れらの引例を本明細書中に引用する。

また式Ｉの化合物は欧州特許第１０６，５６５号（１９
８４年４月２５日）および同第104,885号（１９８４年
４月４日）に開示されているようなロイコトリエン拮抗
物質および欧州特許出願第５６，１７２号および同第６
１，８００号および英国特許明細書第2,058,785号に開
示されるような当業界で既知の他のロイコトリエン拮抗
物質と併用して使用することができ、これらの引例を本
明細書中に引用する。

また式Ｉ化合物を包含している医薬組成物は第２有効成
分として欧州特許出願第１１，０６７号（１９８０年５
月２８日）に開示されるような他のプロスタグランジン
拮抗物質または米国特許第4,237,160号に開示されるよ
うなトロンボキサン拮抗物質を含有することができる。
これらはまた米国特許第4,325,961号に記載されるａ−
フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジン脱炭酸酵
素阻害剤を含有することができる。式Ｉの化合物はまた
例えば欧州特許第４０，６９６号（1981年１２月２日）
に開示されるベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フ
ェネルガン、ターフェナジン、アセトアマゾール、シメ
チジン、ラニチジン、ハモチジン、アノミチアジアゾー
ルのようなＨ_１またはＨ_２受容体拮抗物質および米国特
許第4,283,408号、同第4,362,736号、同第4,394,508号
および１９８１年９月１４日に出願された同時係属中の
米国特許出願番号第301,616号に開示されるような類似
の化合物と混合することが有利である。また医薬組成物
は米国特許第4,255,431号に開示されるオメプラゾール
などのK⁺/H⁺ATPase阻害剤を含有することができる。Ｉ
の化合物はまた通常英国特許明細書第1,144,905号およ
び同第1,144,906号に記載される１，３−ビス（２−カ
ルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ
プロパンおよび関連化合物のようなマスト細胞安定化剤
と混合することもできる。別の有用な医薬組成物は式Ｉ
化合物をメチセルガイドのようなセロトニン拮抗物質ネ
イチュア第３１６巻、１２６〜１３１頁、１９８５年に
記載されるセロトニン拮抗物質などと併用して包含する
ことができる。この段落で言及された引例の各々は本明
細書中に引用される。

他の有利な医薬組成物は式Ｉ化合物を臭化イプラトロピ
ウムのような抗コリン作動性剤、βアゴニストサルブタ
モル、メタプロテレノール、ターブタリン、フェノテロ
ールなどのような気管支拡張剤および抗喘息剤テオフィ
リン、コリンテオフィリンおよびコンプロフィリン、カ
ルシウム拮抗物質ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレ
ンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなど
およびコルチコステロイド系、ヒドロコルチゾン、メチ
ルプレドニソロン、ベタメタソン、デキサメタソン、ベ
クロメタソンなどと併用して包含する。

本発明の組成物における第２有効成分がトロンボキサン
シンテターゼ阻害剤である場合、かかる阻害剤は、英国
特許第2,038,821号（例えばＵＫ３７２４８およびダゾ
キシベン塩酸塩）、米国特許第4,217,357号（例えばＵ
Ｋ３４７８７）、米国特許第4,444,775号（例えばＣＧ
Ｓ１３０８０）、米国特許第4,226,878号（例えばＯＮ
Ｏ０４６）、米国特許第4,495,357号（例えばＵ６３５
５７Ａ）、米国特許第4,273,782号（例えばUK−３８４
８５）または欧州特許第９８，６９０号（例えばＣＶ−
４１５１）に記載されている通りである。

本発明の実施態様は式Ｉの抗血栓性化合物を包含してい
る動脈血栓症を治療するのに有用な心臓血管組成物であ
る。

さらに本発明の実施態様は（ｉ）上記で定義された抗血
栓性式Ｉ化合物および(ii)カルボキシアルキルジペプチ
ド誘導体；カプトプリル〔１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン〕；２−
〔Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル〕−シス，エンド−２−アザ
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３（Ｓ）カルボン
酸；Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル
・グリシン；１−（Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシ−カルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−シ
ス，シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール−２−Ｓ）
−カルボン酸；２−（Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシ−カ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキシ−メチル−
３（Ｓ）−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ 〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン群の１種
であるアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）を包含して
いる動脈血栓症を治療するのに有用な心臓血管組成物で
ある。

特に式Ｉ化合物と併用して使用される場合相乗作用を有
することが見い出されているＡＣＥ阻害剤の種類として
は米国特許第4,374,829号に開示されているものであ
り、またその製造方法も開示されており、この特許を本
明細書中に引用する。米国特許第4,374,829号に開示さ
れているカルボキシアルキルジペチドの中で本発明に特
に重要なものはエナラプリルとしても知られ本明細書中
で特に重要なものはＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン；エナラプリル二酸としても知られるＮ−〔１
（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンおよびリシナプリルとしても知ら
れるNa−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンである。

本発明の併用組成物は（ｉ）式Ｉの抗血栓性化合物およ
び(ii)ＡＣＥ阻害剤抗高血圧性化合物の量を変化させて
含有することができる。（ｉ）：(ii)の重量比は約２
５：１、好ましくは約１０：１の範囲であることができ
る。（ｉ）単独または（ｉ）と(ii)の併用の有効成分の
ほかに本発明の組成物は、また必要に応じてまたは所望
により通例の医薬的に使用し得る配合成分を含有するこ
とができる。かかる成分は、一般に担体または賦形剤と
呼ばれる。適当な用量形態にあるかかる組成物を製造す
るには通常の操作を利用することができる。どのような
用量形態であっても本組成物の医薬的に有効な量を含有
するものである。

併用組成物は経口的にまたは経口以外、例えば通気法で
局所的に直腸的などで例えば経口投与としては錠剤、カ
プセル剤、懸濁液剤、液剤など、非経口投与としては懸
濁乳剤など、静脈投与としては液剤、局所投与としては
軟膏、経皮貼剤など適当な用量形態を使用して投与する
ことができる。これらの組成物は上記で述べた組成物と
同様に処方される。

心臓血管用として人間に対する治療用量は、必要に応じ
て異なることができる。一般に本発明の組成物の日用量
は約６０００〜１０mg、好ましくは約３０００〜２０mg
の範囲であることができる。

心臓血管用として１回の用量形態を製造するために担体
物質と混合することができる有効成分の量は、治療され
る宿主および個々の投与方法に依って異なる。例えば経
口投与に意図される処方は全組成物の約５〜９５％を変
化させることができる担体物質の適切な通常の量と配合
される有効薬剤５mg〜５ｇを含有することができる。用
量単位形態は一般に有効成分約２０〜５００mgを含有す
るものである。

しかしながらいかなる個々の患者に対しても特定の服用
量レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体
重、全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出
率、薬剤併用および治療を受ける個々の患者の程度を包
含する様々な因子に依存するものである。

本発明の組成物は式Ｉ化合物により損傷内皮面での血小
板の蓄積を抑制する。この抑制作用は、抗高血圧性化合
物の存在によって相乗される。

従って本発明の組成物は、血栓症を治療するのに有用で
あり、また急性および慢性鬱血性心麻痺の処置および心
筋梗塞障害の制限にも有用である。

試験動物（ウサギ）における本発明の組成物の生体内試
験は、本組成物が血小板関連動脈血栓形成を低下させる
のに医薬的に有効であることを証明するために使用する
ことができる。

本発明の併用組成物を包含している抗血栓性式Ｉ化合物
による抗高血圧性化合物の相乗作用を証明するために、
試験動物（ウサギ）によるこれらの化合物の効果は別々
に次いで併用して決定することができる。抗高血圧剤単
独および本発明の式Ｉ化合物と併用した異なった種類の
効果もまた比較のために決定することができる。使用さ
れる方法は米国特許第4,558,037号に記載され、これを
本明細書中に引用する。

次の実施例は本発明の化合物の製造法を具体的に説明す
るものであるが、それらに限定されるものではない。

温度はすべて℃である。

実施例１ ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−７−酢酸および２−フルオロ−５−（ｐ−クロ
ロベンジル）−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ
シクロヘプト〔ｂ〕インドール−10−酢酸 tert−ブタノール３５ml中３−オキソ−シクロヘプタン
酢酸1.１０ｇに１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（ｐ
−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩2.１３ｇを添加
し、反応混合液を窒素下で１８時間還流し、室温に冷却
した後蒸発乾固した。得られた残渣を水と酢酸エチルに
分配した。有機層を1NHCl（２回）、水（２回）および
食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。濾過および濃縮
して油状物質を得、シリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィによって精製した。カラムをヘキサン−酢酸
エチル（７：３）の混合液を溶離して１０位に置換され
た標記化合物を得た。m.p.138〜１３９℃。

IR(KBr)1703cm^-1.¹HNMR(CDCl₃,250MHz)w1.32-1.54(m,1
H),2.60-2.87(m,2H),2.65(d,J＝7.5 Hz,2H),3.72-3.83
(m,1H),5.25(s,2H),6.78-6.88(m,1H),6.81(d,J＝8.0 H
z,2H),7.04(d,d,J＝4.5,9.0 Hz,1H),7.20-7.30（埋没(b
uried)m,1H),7.23(d,J＝8.0 Hz,2H). さらにカラムを溶離して７位で置換された標記化合物を
得た。m.p.141〜142℃。

IR(KBr)1703cm^-1.¹HNMR(CDCl₃,250MHz)w1.64-1.83(m,2
H),1.85-2.14(m,2H),2.15-2.40(m,3H),2.64-2.95(m,4
H),5.24(s,2H),6.78-6.90(m,1H),6.85(d,J＝8.0 Hz,2
H),7.06(d,d,J＝4.5,9.0 Hz,1H),7.16(d,d,J＝2.5,10.0
hZ,1H),7.21(d,J＝8.0 Hz,2H). C₂₂H₂₁ClFNO₂に対する分析 計算値 C,68.48;H,5.49,N,3.63;Cl,9.19 測定値 C,68.21;H,5.02,N,3.31;Cl,9.89 実施例２ ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−７−カルボン酸 工程１ 出発物質として３−オキソ−シクロヘプタンカ
ルボニトリルを使用するほかは実施例１の操作に従って
２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−７−シア
ノ−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプ
ト〔ｂ〕インドールを固体として得た。

IR(KBr)2235cm^-1.¹HNMR(CDCl₃,250MHz)w1.75-1.91(m,1
H),1.91-2.09(m,1H),2.16-2.30(m,2H),2.75-2.97(m,3
H),3.01-3.10(m,2H),5.25(d,J＝17.5,1H),5.33(d,J＝1
7.5,Hz,1H),6.85-6.95(m,1H),6.88(d,J＝8.5 Hz,2H),7.
10(d,d,J＝4.0,8.5 Hz,1H),7.11(d,d,J＝2.5,9.5 Hz,1
H),7.25(d,J＝8.5 Hz,2H). 工程２ エタノール3.０ml中工程１で得たニトリル３０
０mgに飽和水性Ba(OH)₂8H₂O 3.0mlを添加した。得られ
た混合液を２４時間加熱還流し、室温に冷却し、濃HCl
で酸性にした。酢酸エチルを添加し有機層を分離し、1N
・HClで洗浄し、食塩水で２回洗浄し、MgSO₄上で乾燥し
た。濾過し、濃縮して薄黄色の油状物質を得、シリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィ（１：１のヘキサ
ン−酢酸エチル）により精製して標記生成物を得た。m.
p.１８５〜１８６℃。

IR(KBr)1705cm^-1.¹HNMR(CDCl₃,250MHz)w1.62-1.84(m,1
H),1.86-2.32(m,3H),2.62-2.90(m,3H),2.95-3.08(m,2
H),5.28(d,J＝18 Hz,1H),5.34(d,J＝18 Hz,1H),6.80-6.
92(m,1H),6.87(d,J＝8.5 Hz,2H),7.07(d,d,J＝4.5,9.0
Hz,1H),7.16(d,d,J＝2.5,9.5 Hz,1H),7.23(d,J＝8.5 H
z,2H). 実施例３ ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−６−酢酸 工程１ 出発物質としてエチル２−オキソ−シクロヘプ
タンアセテートを使用するほかは実施例１の操作に従
い、エチル２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）
−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプト
〔ｂ〕インドール−６−アセテートを得た。¹ HNMR(CDCl₃,250MHz)w1.18(t,J＝7.5 Hz,3H),1.32-1.65
(m,2H),1.70-2.10(m,4H),2.48 9d,d,J＝6.0 14.5 Hz,1
H),2.55-2.80(m,1H),2.65(d,d,2,J＝7.5,14.5 Hz,1H),
2.98(m,1H),3.52(m,1H),3.98-4.14(m,2H),5.28(d,J＝1
7.0,Hz,1H),5.48(d,J＝ Hz,1H),6.80-6.90(m,1H),6.
85(d,J＝7.5 Hz,2H),7.06(d,dd,J＝4.0,8.5 Hz,1H),7.1
6(d,d,J＝3.0,10.0 Hz,1H),7.21(d,J＝7.5 Hz,2H). 工程２ エタノール3.０ml中工程１で得たエステル２３
０mgに0.５Ｍ水性2.２mlを添加し、得られた混合液を８
時間加熱還流した。次に反応混合液を室温に冷却し、酢
酸エチルに注ぎ入れ、濃HClで酸性した。有機層を分離
し、1N・HClおよび食塩水（２回）で洗浄し、MgSO₄上で
乾燥した。濃縮して黄色油状物質が生成し、放置時に固
化した。ヘキサンで粉砕して標記生成物を得た。

IR(KBr)1710cm^-1.¹HNMR(CDCl₃,250MHz)w1.35-1.70(m,2
H),1.80-2.12(m,4H),2.50-2.65(m,H),2.54(d,d,J＝6.5,
16.0 Hz,1H),2.72(d,,d,J＝8.5,Hz,1H),2.95-3.06(m,1
H),3.46-3.58(m,1H),5.28(d,J＝7.5 Hz,1H),5.43(d,J＝
7.5 Hz,1H),6.80-6.92(m,1H),6.83(d,J＝8.0 Hz,2H),7.
26(d,d,J＝4.0,9.0 Hz,1H),7.16(d,d,J＝2.5,10.0 Hz,1
H),7.21(d,J＝8.0 Hz,2H). 実施例４ ２，４−ジフルオロ−５−（ｐ−メチルスルホニルベン
ジル）−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロ
ヘプト〔ｂ〕インドール−７−酢酸 工程１ 硫酸（濃）3.５mlを含む１−（２，４−ジフル
オトフェニル）ヒドラジン塩酸塩5.０ｇにメチル３−オ
キソ−シクロヘプタン−アセテート5.４ｇを添加した。
反応液を窒素下で２日間還流した。冷却後、エーテル４
０mlを添加し水層を分離した。有機層を水、重炭酸ナト
リウム溶液および食塩水で連続して洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸気乾固した。粗生成物
を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル床に
より通過させてメチルおよびイソプロピルエステル4.０
ｇを生成した。

工程２ 工程１で得たエステル4.０ｇをメタノール３０
mlに溶解し、水酸化ナトリウム（2.５Ｎ）３０mlを添加
し、混合液を２時間還流した。冷却後、反応混合液を水
３０ccで希釈し、エーテル／ヘキサン（１：１）の混合
液で洗浄し、水層をHCl（１Ｎ）で酸性にした。得られ
た沈殿を濾過し、水洗、風乾して２，４−ジフルオロ−
５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプト
〔ｂ〕インドール−７−酢酸3.５ｇを生成した。

工程３ テトラヒドロフラン７５ml中工程２で得た酸3.
５ｇの冷却溶液（０℃）にトルエン中KHMDS（0.６８４
Ｍ）の溶液３8.７ccを滴下し、混合液を１０分間攪拌し
た。得られた冷却（０℃）溶液にテトラヒドロフラン１
０ml中塩化ｐ−メチルスルホニルベンジルの溶液3.５ｇ
を滴下した。次に反応混合液を室温で６時間攪拌した。
反応混合液を水で希釈し、Et₂Oで洗浄した。水層をHCl
（１Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾
固した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７：３）の混合
液で粉砕し、濾過して標記生成物を生成した。m.p.２０
０〜２０２℃。

実施例５ ２，４−ジフルオロ−５−（ｐ−アセチルベンジル）−
５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプト
〔ｂ〕インドール−７−酢酸 塩化ｐ−アセチルベンジルを使用するほかは実施例４、
工程３の操作に従い標記化合物を得る。

実施例６ ２，４−ジフルオロ−５−ｐ−ジメチルスルファモイル
ベンジル）−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロシ
クロヘプト〔ｂ〕インドール−７−酢酸 塩化ｐ−ジメチルスルホンアミドベンジルを使用するほ
かは実施例４、工程３の操作に従い、標記化合物を得
る。

実施例７ ２−フルオロ−５−（ｐ−メチルスルホニルベンジル）
−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロシクロヘプト
〔ｂ〕インドール−６−酢酸 出発物質としてエチル２−オキソ−シクロヘプタンアセ
テートおよび１−（ｐ−メチルスルホニルベンジル）−
１−（ｐ−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を使用
するほかは実施例１の操作に従い、標記化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 8829−4Ｃ (72)発明者 ハワード イー．モートン カナダ国，エツチ９ジー ２ピーエル，ケ ベツク，ドラール デ ゾルモー，ヴアイ キング プレイス 38 (72)発明者 イヴス ギラード カナダ国，エツチ３シー ２イーエル，ケ ベツク，イル ビザード，クープラス 279 (72)発明者 クリスチヤン ヨアキム カナダ国，エツチ３エツクス ２ジー１ ケベツク，モントリオール，コート セン ト ルク ロード 5770，アパートメント 12

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中 Ａは−（ＣＲ^９Ｒ¹⁰）ｒＲ¹¹であり、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は各々独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 (4)−（ＣＨ_２）_ｎＭ｛ｎは０〜３であり、Ｍは、 a)−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵ b)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ c)−ＣＮ d)−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶ e)−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ（ヒドロキシメチルケトン） f)−ＣＦ_３ g)−Ｒ¹⁴ h)−テトラゾール i)−ＯＲ¹² j)−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶ k)−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ l)−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁸ m)−ＳＲ¹³ n)−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³ o)−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ¹³ p)−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ q)−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ r)−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶ s)−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ¹³ t)−Ｎ_３ u)−ＮＯ_２ v)−ハロゲンである｝から選択され、 Ｒ^７は各々独立にＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ^８は各々独立にＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ^９は各々独立にＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ¹⁰は各々独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまた
   はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、 Ｒ¹¹は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁹、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
   ゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ¹³、ＮＨＳ（Ｏ）
   _２Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷
   またはＮＨＳ（Ｏ）_２ＯＨであり、 Ｒ¹²は各々独立にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルま
   たはＲ¹⁴であり、 Ｒ¹³は各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３またはＲ
   ¹⁴であり、 Ｒ¹⁴は各々独立にフェニル、モノ置換フェニルまたはジ
   置換フェニルであり、置換基は、独立にＣ_１〜Ｃ_３アル
   キル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ア
   ルコキシ、ハロゲン ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵または−
   ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵であり、 Ｒ¹⁵は各々独立にＨ、フェニル、ベンジルまたはＣ_１〜
   Ｃ_６アルキルであり、 Ｒ¹⁶は各々独立にＨ、Ｒ¹³または（ＣＨ_２）ｍＣ（Ｏ）
   ＯＲ¹⁵であり、 Ｒ¹⁷は各々独立にＲ¹²であるかあるいは、２つのＲ¹⁷基
   が結合して酸素原子または第２窒素原子を任意に含む５
   または６員飽和環を形成することができ、後者はＨまた
   はＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換され、 Ｒ¹⁸は各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルまたは
   フェニルであり、 Ｒ¹⁹は各々Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ¹⁴、Ｒ²¹、また
   はＲ²²であり、 Ｒ²¹は−ＣＨ_２−Ｒ¹⁴であり、 Ｒ²²は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒ¹⁴であり、 ｍは０〜４であり、 ｒは０〜６である〕 で表される化合物。
2. 【請求項２】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
   が各々独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 (4)−（ＣＨ_２）_ｎＭ（ｎは０または１であり、Ｍは先
   に請求項１で定義した通りである）から選択され、 Ｒ¹¹が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁹、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、５−テ
   トラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ¹³またはＣ
   （Ｏ）ＣＨ_２ＯＨであり、 ｒが１〜６である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａが６または７位に結合し、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 (4)Ｍ（Ｍは最初の請求項１で定義した通りである）か
   ら各々独立に選択され、 Ｒ¹¹が−ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯ、５−テトラゾ
   リルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ¹³であり、 ｒが１または２である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａが６または７位に結合し、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が各々独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)Ｍ（Ｍは a)−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵ b)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ c)−ＣＮ； d)−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶ f)−ＣＦ_３； h)−テトラゾール； i)−ＯＲ¹²； j)−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶； m)−ＳＲ¹³； n)−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³； o)−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ¹³； p)−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷； t)−Ｎ_３； v)−ハロゲンである）から選択され、 Ｒ^５およびＲ^６が独立に (1)水素、 (2)１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 (3)Ｍ（Ｍは a)−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵ b)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ c)−ＣＮ d)−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶ f)−ＣＦ_３ h)−テトラゾール n)−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³ o)−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ¹³ p)−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷ t)−Ｎ_３ u)−ＮＯ_２ v)−ハロゲンである）から選択され、 Ｒ¹⁰が各々独立にＨまたは１〜４個の炭素を有するアル
   キルであり、 Ｒ¹¹が−ＣＯ_２Ｈ、５−テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）
   ＮＨＳ（Ｏ）_２R¹³であり、 ｒが１である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジ
   ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
   ヘプト〔ｂ〕インドール−７−酢酸、 ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
   ７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イ
   ンドール−１０−酢酸、 ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
   ７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イ
   ンドール−７−カルボン酸、 ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
   ７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イ
   ンドール−６−酢酸、 ２，４−ジフルオロ−５（ｐ−メチルスルホニルベンジ
   ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
   ヘプト〔ｂ〕インドール−７−酢酸、 ２，４−ジフルオロ−５−（ｐ−アセチルベンジル）−
   ５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト
   〔ｂ〕インドール−７−酢酸、 ２，４−ジフルオロ−５−（ｐ−ジメチルスルファモイ
   ルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
   ロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−酢酸、 ２−フルオロ−５−（ｐ−メチルスルホニルベンジル）
   −５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプ
   ト〔ｂ〕インドール−６−酢酸 である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】下記表で表される式 の化合物：
7. 【請求項７】純粋な光学異性体である請求項１記載の化
   合物。
8. 【請求項８】（＋）異性体である請求項７記載の化合
   物。
9. 【請求項９】（−）異性体である請求項７記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物および医薬的に使
    用し得る担体を包含している抗血栓症用医薬組成物。