JPH01110669A - シクロヘプト〔b〕インドールアルカン酸 - Google Patents
シクロヘプト〔b〕インドールアルカン酸Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ン生合成中間体が過度の収縮作用を引き起こすアレルギ
ー性喘息のような様々な症状の治療に有用なプロスタグ
ランジン拮抗物質に関する。
PGD2およびTXA 2のような収縮性プロスタグラ
ンジンの作用を拮抗する。プロスタグランジン拮抗物質
として作用する薬剤の使用は、多くの疾患に治療の新し
い手がかりを与える。例えばPGF、、PGDz、PG
G2およびPGF2のようなある種のプロスタグランジ
ンは、有効な気管支痙彎剤である。実際に喘息患者は、
PCI+□の気管支収斂作用に対して特に感受性がある
ことが示されている。
血栓症および血小板沈着を伴うもの例えば人工器官のよ
うな塞栓性血栓症の治療および/または予防に有用であ
る。
プロスタグランジンは他のアレルギー症状並びに下痢、
高血圧症、アンギナ、血小板凝集、脳痙縮、脳貧血、不
整脈、循環性ショック、突然死、アテローム性動脈硬化
症、心筋層阻血、早期分娩、特発性流産、月経困難症、
糸球体性腎炎および全身紅斑性狼庶に役割を果たすこと
が知られている。必然的に本発明の化合物は、上述した
疾病を軽減する。
剤に起因する腎毒性に対して保護する薬剤として有用で
ある。
物は、5−HPETE、5−HF、TEおよびロイコト
リエン類のようなアラキドン酸の5−リポキシゲナーゼ
代謝物質の生合成の阻害剤である。ロイコトリエンB1
、C4、D4およびR4は喘息、乾府、疼痛、潰瘍およ
び全身性アナフィラキシ−のような種々の疾患症状に寄
与することが知られている。従ってかかる化合物の合成
阻害は、これらのおよび他のロイコトリエン関連疾病症
状を軽減する。
タノール誘発出血性びらん、肝阻血、肝臓、膵臓、腎臓
または心筋層組織の病毒薬剤誘発障害または壊死、CC
Z、およびD−ガラクトサミンのような肝臓毒薬剤が起
因する肝臓実質障害、阻血性腎不全、疾患誘発肝臓障害
、胆汁酸塩誘発膵臓または胃障害、外傷またはストレス
誘発細胞損傷およびグリセロール誘発腎不全のような哺
乳類(特にヒト)の疾病を治療または予防するため”に
使用することができる。
ルバゾール酢酸またはそのエステルは、抗炎症剤、鎮痛
剤および抗リウマチ剤として当業界で既知のカルバゾー
ルの製造における化学中間物質として示されている(米
国特許第3.896.145号および英国特許第1,3
85,620号参照)。
ルバゾールカルボン酸は、抗炎症剤、鎮痛剤および抗リ
ウマチ剤として当業界で既知である(米国特許第3.8
68,387号、同第4.009.181号、同第3,
905,998号および同第3,758,496号参照
)。しかしながらこれらの化合物はいずれもプロスタグ
ランジンまたはトロンボキサン拮抗物質またはロイコト
リエン生合成の阻害剤であることを示していない。
7.8,9.10−ヘキサヒドロシクロヘプト(b)イ
ンドールアルカン酸は、記載されていない。
(1)水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)2
〜6個の炭素原子を有するアルケニル、(4) −(
CH,) −M (nはO〜3であり、Mは、a)
−G(O)OR” b) −C(O)NR”RIt c) −CN +1) −C(O)R” e) −C(O)CHzOH(ヒドロキシメチルケト
ン)r) −CFs g) −R14 h)−テトラゾール i) −OR” ; D −QC(O)R1&; k) −QC(Q)NRI”RIt ;1)
−QC(O)OR” ; m)−SRI2: n) −5(O)R” H o) −5(O)tR” : p) −5(O)JR”R” : q) −NRI?R’フ; r> −NIIC(O)R1’ : s) 411S(O)tR” ; t) −N、 : u) −No□; V)−ハロゲンである)から選択される。
キシまたはC1〜C4アルキルである。
IzOll 、Cll0、テトラゾール、−C(O)N
HS(O)tR” 、Nll5(O)!R’3、−C(
O)CfhOII、−C(O)NR”R’フまたはNl
l5 (O) !011である。
またはR14である。
R+4である。
置換フェニルであり、置換基は、独立に01〜C,アル
キル、01〜C,パーフルオロアルキル、C1〜C3ア
ルコキシ、ハロゲン CN。
る。
〜C6アルキルである。
1’l基が結合して酸素原子または第2窒素原子を任意
に含む5または6員飽和環を形成することができ、後者
はHまたは01〜C,アルキルで置換される。
たはフェニルである。
はR22である。
) t−R”である。
される1または2核へテロ原子を含有し、複素環ラジカ
ルの各項が5〜6個の原子で形成されている単環または
二環式複素環ラジカル、 B)ラジカルW−R”である。
素ラジカルまたは(2)環内に1個までのへテロ原子を
含む有機非環式または単環式カルボン酸のアシルラジカ
ルである。
Med、 CheII+、第21巻、746〜753頁
(1978年)およびサカモト等 Chem、 Pha
rm。
年)に記載されるようなエステルまたはその医薬的に使
用される塩を包含することを意味し、これらの文献を引
用する。
全な結合式と共に以下に示す。
OH本明細書中で使用される場合、“各々独立に゛。
置異性体および/または構造変化を記載するために使用
される。例えば上述の通り、次の単位は、シクロヘプト
(b)インドール環に付加される。
アルカン鎖を表わし、各々、R9およびR1°置換基を
有する。アルカン鎖の各炭素上のR9および/またはR
IO置換基は異なってよい。
て次のような構造を意味する。
かかる化合物は、ラクトンを形成することができ、かか
るラクトンは、本発明の一部とみなされるべきである。
てよくあるいは、シクロアルキル基を包含することがで
きる。本明細書で使用される場合、アルキル、アシル、
アルコキシなどに適用される“′低級“なる語句は特に
ことわらない限り、1〜6個の炭素原子を有する基を意
味する。ハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロ
モおよび/またはヨードを意味する。
は本発明の範囲内に包含される。かかる塩は、無機塩基
および有機塩基を包含する医薬的に使用し得る無毒性塩
基から調製することができる。無機塩基から誘導される
塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一
マンガン、アルミニウム、第二鉄および第二マンガン塩
などを包含する。特にカリウム、ナトリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウム塩が好ましい。医薬的に使用し得
る無毒性の有機塩基から誘導される塩は第一、第二およ
び第三アミン、天然置換アミーンを包含する置換アミン
、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソ
プロピルアミン、トリメチルアミン、ジェタノールアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノ
ール、2−ジエチルアミノエタノール、トメタミン、リ
シン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イ
ン、ヒドラバミン、コリン、イミダゾール、ベタイン、
エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、
テオブロミン、プリン、ピペラジン、N、N−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ピペリジン、N−エチルピペリジ
ン、モルフォリン、N−エチルモルフォリン、ポリアミ
ン樹脂等を包含する。
に (1) 水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)2
〜6個の炭素原子を有するアルケニル、(4) −(
Ctlz) IlM (nは0または1であり、Mは前
述の式Iで定義した通りである)から選択され、RI
+は−C(O)OR”、−C(O)OR” 、CIl□
O1l 、 CHO15−テトラゾリル、−C(O)N
IS(O)J”またはC(O)C1l□0■であり、 rは1〜6であり、残りの置換基は前述の式Iで定義さ
れた通りである。〕の化合物を包含している。
は7位に付加され、 R’ 、R” 、R:I、R’ 、R’ およびR6は
各々独立に (1) 水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)2
〜6個の炭素原子を有するアルケニル、(4)M(Mは
最初に式■で定義された通りである)から選択され、 R”は−CO21L CIIZOH、CIo 、 5−
テトラゾリルまたは−C(O)NIS(O)2R1”で
あり、rは1または2であり、残りの置換基は最初に式
■で定義された通りである。〕の化合物を包含している
。
7位に結合し、 R1、R2、R1およびR4が各々独立に(1) 水
素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)M
(Mは a) −C(O)OR” b) −C(O)NR1?R1? c)−CN; d) −C(O)RIb f”) −CF、; h) −テトラゾール: i) −OR” H j) −QC(O)R16; m) −SR” H n) −5(O)R” ; 0) −5(O)zR” ; p) −5(O)JR”R” ;t) −N3
; V)−ハロゲンである)から選択され、R5およびR−
は独立に (1) 水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)M
(Mは a) −C(O)OR” b) −C(O)NR’?R1? c) −CN d) −C(O)R” f) −CF。
立にHまたは1〜4個の炭素を有するアルキルであり、 R”は−CO□H,5−テトラゾリルまたは−C(O)
NIIS(O)2R”であり、rは1であり、残りの置
換基は最初に式Iで定義された通りである。〕の化合物
を包含している。
くとも1つは水素ではなく、R5またはR6の1つは水
素ではなく、R7は水素であり、R9は水素であり、R
I6は水素であり、残りの置換基は最も好適な実施態様
で定義した通りである化合物が特に好ましい。
り、第2〜5表には式1化合物の製造の代表的な出発物
質を示す。
H82−F 4−F 4’−CF! H92
−F 4−F 4’−CI!、++10 2
−OMe 4−F 4”−CI Hll
4−F II 4’−Cm2 ++1
2 4−F II 4’−CN H1
34−SMe H4’−CI l114 4
−Ph )I 4’−Cm2 H154−
Me H4’−C4l1 16 4−Me H4’−Cj! H17
4−Me H4’−C/! ++18 4
−Me I(4”−CI ++19 2−
F 4−F 2’−CN ’ ++20
2−F 4−F 2’−CN H212−F
4−F 2’−C4H222−F 4−F
2’ −Br ++23 2−F 4
−F 3’−CF、 H242−F 4−F
3’−CIV、lI25 2−F 4−F
3’−Cjl! I冒続き) 一ヱ−R” (CRqR” ) 、
R11H117−CIl□
COtHHH5−co、 c
o□HII Hr−07−CO2111I
Hr=0 6−CO,1
1HH7−co、co□i量 HH6−C1,CO,H HII r4 7−COz
HHHr=0 6−C02HHII
7−CIl□ CO211
HH6−CIlt C0tHHHr
=0 7−COzHH)I
r=0 6−COJH117−C
Il、 C02Htl
H5−c)1. co□HHHr=
0 7−Co□H、Hr=0
6−Co、IIHH7−CIl□
CO211HH6−C1,Co□H It Hr=0 1−C
0xH第一1−表 26 2−F 4−F
3’−CJI! H272−
F 4−F 2°−C44“−C
1282−F 4−F 2“−C
m2 4 ’ −C129(実施例7 )
2−F It 4 ’ −S
(O)2Me ++30
2−F 4−F 2’−I4
4’−CI31 2−F
4−F 3’−CN
4“−C1322−F 4−F
3”−Cj! 4’−C1332
−F 4−F 3’−Cm!
4’−C1342−F 4−F
3’−CI!、4”−C1352−P
4J 4 ’ −5(O) Je
H36(実施例4) 2−F 4
−F 4°−5(O)Je H372
−F 4−F 4 ’ −5(
O) the H382−P 4
−F 4 ’ −3(O) zMe
H392−F 4−F 4 ’
−SMe H402−F
4−F 4°−SMe H4
12−F 4−F 4’−SMe
H422−F 4−F
4°−SMe H432−P
4−F 4°−5(O) M
e H442−F 4−F
4 ’−5(O)Me H(続き) R? RI (C17!R16)、
R11HHr−06−COzl
( !HI+7−CH2C0J 2 HH6−CHx C0JH
H6−CHg CO2112HHr
=0 6−COzl12 II
、 H7−CIlf C
o□H2II H6−CHz
co□112 HHr=0
7=COtl12 HHr=0
6−C02HHH6−CHg
CO2112H7〜co、 co
、。
CH,Co□H HHr=07−COtH HII r=0 6−CO
JHH’bcHx C0JHH6−
CIICOtH 第1表 45 2−F 4−F 4’−5(O)M
e H462−F 4−F 4 ’ −5(O
) Me lI47 2−F 4−F
4”CFs H2S 2−F 4−F
4’CF3 H492−F 4−F 4
’−Ch 1150 2−F 4−F
4’−CFi lI51 2−F 4
−F 4’−P H522−F 4−F
2’−F 4’F53(実施例5 ) 2−
F 4−F 4 ’ −C(O)M
e H542−F 4−F 4 ’ −
C(O)Me H55(実施例6 ) 2−F
4−F 4 ’ −5(O) J
Mez H562−F 4−F 3 ’
−3(O)tNMez H572J 4−F
4 ’ −C(O)NMe、 H582−F 4
−F 4’−C(O)Me H592−F
4−F 4 ’ −C(O)Me H602−F
4−F −4’ NHC(O)Me H61
2−F 4−F 4 ’ NH3(O)Je
H622−F 4−F 4 ’ NHC(O)N
HMe H632−F 4−F 4 ’ OM
e H(続き) R’ Rニー (CR’R”)r
R”HHr=0 7
−C(hll’A Hr=0
6−COJII H7−CB、
Co□11HH6−CIl、
Co□HIt Hrho
7−Co、IIHHrJ
6−COtllII H7’CHz
Co□■HH7−C1,Co□H II H7−CHl C
o□■HH7−C1,Co□H HH7−CIlf C0JHII
6−CHz Co!11H
H1−CMICOtH It H1−CHl c
OtHHl(7−C)It C0J
11 II 7−cut
co、nHH7−CIlNcOJ l(H6−CHx C0JHH7−
CI、 Co!H第一1−表 64 2−F 4−F
4’0CHxCOJ H652−F
4−F 4’−HH662−F
4−F 4 ’ −Br
H672−F 4−F
4’−CHl H682J
4−F 4 ’ −3(O) Je
H692−F 4−F
4’−(F! H702−F
4−F 4 ’ −5(O)Je ’
H712−F 4−F 4’
−tlILH722−F 4−F
4 ’ −3(O)Je H732−F
4−F 4’−(F!
H742−F 4−F 4
” −5(O)Je H752−F
4−F 4 ’ −5(O)tMe
H762−F 4−P 4
’ −3(O) tFIe ll77
2−F 4−F
4’−CHl、H782−F 4−F
4 ’ −5(O)tMe H79
2−F 4−F 4’−CHl
H802−F 4−F
4 ’ −C(O)He lI81
2−F 4−F
4 ’ −No! H822J
4−F 4 ’ −S(O)J
Mex H(続き) R’ R” (CR’R”)、
R”HH7−CHt
C0tHHH7−CHz Co□H
H[7〜C)I、 cot。
1−CH2CHO l(II 7−CIl□ C0
0If H7−C1,テトラゾルー
5−イル1(H7−CHl
テトラゾルー5−イルHH6−CIll
テトラゾルー5−イルHo
6−CHz
テトラゾルー5−イルHHr=0
7−テトラゾルー5−イルH
Hr=0 7−テ
トラゾルー5−イルHH7−CIli
C0NH5(O)tPhHl(7−C
Ht C0NHt11
H7−CIl、
NI(S(O)!0FIHH6−C
HMe C0tllHH
6−CMe= C0tH
■ ■ 6− (C8り
t COtll第−1−表
: 83 2−F 4−P
4’−CN H842−F
4−F 4’−C4H852−F
4−F 4’−CN
H862−P 4−F 4
’−CN ll87 2−F
4−F″ 4’−CI H882
−F 4−F 4’−CN
ll89 2−F
4−F 4’−CI
H902−F 4−F 4’−C
N H912−5l’le
)l 4”−CI H92
2−2−5(O) H4’ −CI
ll93 2−5(O)Je
H4’ −C4ll94 (−)異性体
2−F 4−F 4 ’ −5(O
) 2Me H95(+)異性体 2−F
4−F 4 ’ −3(O) J
e 1196 (−)異性体 2−F
4−F 4 ’ −5(O)!Me
’ H97(+)異性体 2−F
4−P 4 ’ −3(O)Je
H:続き) R? R” (CR’RIo)、
RIIHH6−(CIl□)t
CO211H−Me H7−C
Ht C0J64e H7−
CHg C0tllHMe
7−cHt CO211HH8−C
Hz CO211H119−CIl
z C0tHHHシ知ヅロブー1−
イル CO,lIHH7−CH(C−
CJs) C0t111I
H7−CIl□ CO,11HH7−CI!
C0JII
H7−cot
Co□■、HH7−C112co、。
C0tl+HH6−CIl□
CO□■It
H6−CH2co、。
り、ケトン3は既知のケトンに類似する操作により容易
に製造される。
シクロへブタン ・ルター エッチ・ニューマンおよび チー・エル・フィールズ エチル2−オキソシクロへ アイ・ダブりニー・シンク レアおよびニー・アール・ プロクター メー」L−麦 7 Br 4−Ch
It8C14−COJel置 9 C1!、4−3Ot
Hlo C14−4−5OHll
Cj2 4−4−3Ot
It12 Br 4
−NOz l113 C
l 4−C4−C0N C14C
14−34−3OzN C15C1!、
4−Co□■ C16Cj2
4−COMe H(続き) ヒ人 臭化4−トリフルオロメチルベンジル (アルドリッチ) 塩化4−カルボメトキシベンジル (J、A、C05,1950年、第72巻、5152頁
)塩化4−メチルチオベンジル (C,^、第56巻、4773頁(1962年))塩化
4−メチルスルフィニルベンジル (C,A、第84巻、105277h頁(1976年)
)塩化4−メチルスルホニルベンジル (C,A、第78巻、1113254頁(1973年)
)臭化4−ニトロベンジル (アルドリッチ) 塩化4−ジメチルカルボキシアミドベンジル塩化4−ジ
メチルスルファモイルベンジル(C,A、第84巻、1
35484r頁(1976年))塩化4−力ルポキシベ
ンジル (アルドリッチ) 塩化4−アセチルベンジル (C,^、第93巻、239994頁(1980年))
次の反応図式は、本発明の化合物の製造法を示すもので
ある。
”である場合maはIaである) 化合物I[Ia(図式I)はフィッシャーインドール標
準条件を使用して製造される(例えば゛ヘテロサイクリ
ックコンバウンズ′°第25巻、パート11■および■
、ダブリュー・リュー・ホウリハン、編集、インターサ
イエンス、ジョンウィリー&サンズ、ニューコーク、1
979年の講評雑誌を参照) 従ってアルコール性溶媒中20″Cから還流温度までの
温度でフェニルヒドラジン■をケトン■で処理してl1
la(またはR24がCO211である場合はIb)を
生成する。かかるアルコール性溶媒の具体例はメタノー
ル、エタノール、イソプロパツール、tert−ブタノ
ール、ter t−アミルアルコールなどである。
テトラヒドロフランまたはその混合液の溶液中NaOH
、KOII 5Li0+1またはBa (OH) zを
使用して実施するのが便利であり、その後酸性にして式
1bの化合物を得る。
レートまたはトシレート のような脱離基である。
物質の製造法は1−(4−クロロベンジル)−1−(4
−メトキシフェニル)ヒドラジンの製造によって具体的
に説明する。p−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩1
0g、トルエン75m1およびトリエチルアミン11.
5m lを60分間加熱還流した。次に塩化p−クロロ
ベンジルを添加した。還流下で16時間撹拌した後、ト
リエチルアミン塩酸塩を濾別し、エチルエーテルで洗浄
した。濾液と洗液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム
(ヘキサン−酢酸エチル、9:1)によりクロマトグラ
フィ処理して1−(4−クロロベンジル)−1−(4−
メトキシフェニル)ヒドラジン6.64 gを得た。同
様に製造した他のヒドラジンも第3表に示されている。
にはまず図式Iに例示されるカルボン酸Ibを製造する
ことが有利である。次に図式■に示される通りカルボン
酸を例えばアセトン中Na2COzまたはジメチルホル
ムアミド中トリエチルアミンのような適当な塩基と溶媒
混和物の存在下アルキル化剤、R20−Zと反応させて
エステルIcを生成する。
メタノールのような適当な非反応性溶媒中で酸をジアゾ
アルカン(ジアゾメタンのような)で処理してエステル
Idを得ることからなる。エステル化の他の方法は、パ
タイ編ザ ケミストリーオブ アシッド デリバテブス
、追補B、ウィレー ニューヨーク、1979年411
〜436頁にオグリアルソおよびウオルフェによって示
され、この文献を引用する。
。この図式においてフィッシャーインドール合成は、フ
ェニルヒドラジン■およびケトン■を使用して実施し、
後に加水分解する。次いで酸中量体を好ましくは、カリ
ウムt−ブトキシド、臭化エチルマグネシウム(EtM
gBr) 、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)
、水素化カリウム(KH) 、水素化ナトリウム(Na
H)またはカリウムへキサメチルジシラジド(KHMD
S)のような強塩基を使用して試薬VでN−ベンジル化
して反応を行なう。次に反応混合液を酸性にして遊離酸
1bを生成し、図式■に示される通り式1cまたはId
の化合物に転化することができる。他方、中間体をma
にN−ベンジル化することができ、次いで図式■の通り
Ibに転化される。
製造 5RI3 R2sは−C(O)OR’
9.−C(O)OR”。
Ih図図式では式■の誘導体の製造方法が例示され
、置換基(R6)の1個はスルホキシドまたはスルホン
である。R1,R4のスルホキシドまたはスルホン誘導
体が同様の方法で製造することができることは当業者に
明白である。
図式■または図式■に準じて製造される。
処理してスルホキシドI 、fを生成し、加水分解(必
要な場合)の際にスルホキシド酸1gを生成する。さら
にIfを酸化剤で処理するがあるいはIf2.を過剰(
〉2当量)の酸化剤で処理してスルホンIhを生成し、
加水分解(必要な場合)してスルホン酸Iiを生成する
。
Hz CHI−CNI o
N=Np 式Iの他の化合物は図式■に示される通り製造すること
ができる。このようにエステル誘導体Tjは水素化アル
ミニウムリチウムまたは他の適当な還元剤によってアル
コールIkに還元することができる。次にアルコールI
kはピリジニウムクロロクロメートまたは他の適当な酸
化剤によってアルデヒド■!に酸化することができる。
炭酸塩無水物も使用することができる)に転化すること
ができ、ジアゾメタンと反応させた場合、ジアゾケトン
■を生成する。化合物■は水性酸好ましくは硫酸または
P−)ルエンスルホン酸のような非求核酸と反応させた
際、ヒドロキシメチルケトンIrに転化される。
S(O)!NH,と反応させた際、アシルスルホンアミ
ド1mを生成する。■はアミン、R1?R1?NHと反
応させてアミドInを生成する。アミドInはジボラン
または水素化アルミニウムリチウムでアミン■に順次還
元され、R”5(O)zc/! でスルホニル化されて
スルホンアミドioを生成することができる。アミドI
n(R”置換基が共に水素である場合)は標準試薬によ
ってニトリル■に脱水することができ、アジ化ナトリウ
ム、アジ化トリーn−ブチルスズとの反応または他の適
当な方法によってテトラゾールに転化される。
チルチオフェニルヒドラジン塩酸塩の製造によって具体
的に説明する。4−メチルチオアニリ7(13,9g)
を冷却HCJ! (6N)(50mjりに滴下し、水浴
中で5分間撹拌した0次に・水中NaNOx (7,
25g、 15mf)の溶液を滴下し、15分間撹拌し
た0次いで冷却ジアゾニウム塩を水中Na1SzOa
(50g、 250mjりの撹拌冷却溶液にカニエー
レ挿入した。20分後、エーテル(200mIl)を添
加し、反応混合液をNaOH(1ON)で塩基性にした
。エーテル層を傾瀉し、食塩水で洗浄し、NatSOa
で乾燥し、HC/!ガスをエーテル溶液に通過させて塩
酸塩を生成し、析出させた。
されたヒドラジンもまた第2表に示されている。
上の立体異性体が可能であり、可能な異性体形態のすべ
てが示された平面構造式の中に包含されると考えられる
。光学活性異性体(R)および(S)は、当業者に既知
の通例の技術を使用して分割することができる。
多くの生物検定によって示され、その2つである血小板
凝集抑制およびpAz値の測定を以下に記載する。
を受けていない男性の志願者の静脈血から調製する。血
液を0.9%NaCl中3.8%クエン酸3ナトリウム
塩(抗凝固剤に対する血液の比が9:1)を含むプラス
チック遠心管に移し、緩やかに転倒させることにより混
合し、116Gで10分間室温で遠心分離する。上澄み
液(PRP)をプラスチック管に移す。残留血液細胞を
4000 Gで10分間遠心分離することによって血小
板に乏しい血漿(PPP)を得る。PPPを試験まで少
なくとも1.5時間放置する。
定する。計器を較正したのち、PPP(225μl)を
含むクヴエットを37°Cで3分間温置する。次に薬剤
賦形剤(対照)または薬剤濃度を0.5μlの容量で添
加する。1分後、凝集剤(U44069.9,11−ジ
デオキシ−9a。
でクヴエットに添加する。最大応答が得られるまで記録
を続ける。
トの闇値(最大の約20〜30%)凝集濃度を決定する
。次に試験化合物を最初にlOまたは30gg/mI!
、で検定し、有効ならば闇値凝集応答の20〜80%が
抑制される濃度範囲を決定するためにさらに試験する。
る。1目盛= 2.5mm)を記録し、対照闇値応答の
平均抑制%として計算する。IC6゜(凝集応答の50
%を抑制する薬剤濃度)は回帰分析によって得られる。
ー株の白モルモント(300〜350g)を頭に強打し
て犠牲にし、瀉血させた。
輪に切片する。気管の筋肉が同じ垂直面になるように5
個の輪を連なげて一諸に結んだ後、各輪の軟骨を筋肉と
正反対0点で離した。連鎖をインドメタシン(1,4X
10−’M)を含むクレプス変性溶液(NaCj!
6.87 、Na1lCO32,1、デキストロース2
.1、KCffi O,32、CaC1z O,28、
MgSO4711□o O,11、KH2PO40,
16、g/lを02中5%COXで1時間平衡にした)
中で1gの静止張力でつるし、内在プロスタグランジン
合成を抑制・ した。器官浴の温度を37℃に維持し、
0□中5%CO2を連続して拡散した。張力の等大変化
をベックマンタイプRダイノグラフに連結させたブール
ドースターサム(UTC2)力変位変換器で記録した。
−44069,9,11−ジデオキシ−9a、1la−
エポキシメタノPGF2.)で誘発した後、張力がベー
スラインにもどるまで組織を時々洗浄した。漸加量表(
4〜8服用量)を使用してアゴニスト量応答曲線を得た
後、ベースラインの張力が記録されるまで一定の間隔で
標本を洗浄した。適当な間隔(1〜1.5時間)の後、
拮抗物質の薬剤濃度の存在下でアゴニスト量応答曲線を
繰り返した。二番目のアゴニスト攻!芥の5分前に薬剤
量を10mff1容量で供給し、アゴニスト漸加容量は
1浴につき100mfを超えなかった。ECs。値が回
帰分析により得られ、タラリダおよびムラリー1981
の方法により°゛見掛°′のシルトプロントp^2値を
計算するために使用した。
イコトリエン生合成阻害活性を定量することができる。
たラットにカゼイン酸ナトリウム(水約50mj2中6
g)の懸濁液8mfを注射する(i、p、)。15〜2
4時間後ラットを犠牲にしくC02)、腹膜腔の細胞を
緩衝液(NaOHでpH7,4に調整した30mM−H
EPESを含むイーグルMEM)20mlで洗浄するこ
とにより回収する。
させ、レンズペーパーで濾過し、再び遠心分離し、最後
に10細胞/ m lの濃度で緩衝液に懸濁させる。P
MN懸濁液および試験化合物の500mfアリコートを
37°Cで2分間温置した後、10mM−A−2318
7を添加する。懸濁液をさらに4分間撹拌し、次いで3
7℃でアリコートをさらにPMN500mlに添加する
ことによってLTB、含有量を生物検定する。最初の培
養で産生したLTB4が2回目に加えられたPMNの凝
集を生起し、これを光透過の変化として測定する。検定
アリコートのサイズを選択して未処理対照に対して最大
下の透過変化(通常70%)を得る。LTB、生成の阻
害%は化合物を含まない対照の透過変化に対する試料の
透過変化の比から計算される。
スピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用の病毒作
用に対して耐性が増加することに注目することによって
動物および人の両方に観察されることができる。胃腸管
について非ステロイド系抗炎症剤の作用を軽減するほか
、動物における研究では細胞保護化合物が強酸、強塩基
、エタノール、高張食塩水などの経口投与により誘発さ
れる胃の病変を予防することを示している。
ができる。これらの検定は(八)エタノール誘発病変検
定および(B)インドメタシン誘発潰瘍検定であり、欧
州特許筒140,684号に記載される。
ロスタノイド拮抗物質作用を示すデータを示す。pAt
値が対数に基づくので例えば2つのp^2値の差1はフ
ァクター10による効力の差異を表わす。
特許第3,896,145号には化合物Aが記載され、
米国特許第3.868,387号には化合物Bが記載さ
れている。
凝集の阻害剤として化合物2より70倍効力が劣る。さ
らにその上、化合物AのpA2は化合物2より1.71
1 og単位低い(ファクター15)。
板凝集の阻害剤として化合物3より少なくとも4倍効力
が劣り、pAtはわずかに低い、また第6表のデータは
アルカン酸側鎖の6員環上の位置の適応性を示す(化合
物1.2および4)。
凝集阻害 血小板凝集阻害 一囮立春−(lcs。mg/mlり 蕗□式Iの化合
物の予防または治療服用量の用量は、勿論治療、される
症状の種類または程度および式■の化合物の個々の化合
物とその投与経路によって異なる。一般に抗喘息、抗ア
レルギー、抗血栓症または抗腎毒性用途に対する日用量
範囲は、咄乳頚の体重1kgにつき、約0.01〜10
0mgの範囲内にある。
特に損傷細胞を治癒するかあるいは将来の損傷を回避す
るかどうかに、損傷細胞(例えば胃腸の潰瘍形式対ネフ
ローゼ壊死)の種類および原因薬剤の種類に依存する。
イド系抗炎症剤(例えばインドメタシン)との併用であ
る。
対して有効な日用量レベルは一般に約0.002〜10
0■/kg、好ましくは約0.02〜30mg / k
gの範囲である。用量は1回または数回に分けた服用量
で投与することができる。
ためにいかなる適当な投与経路をも使用することができ
る。具体的には、経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
バッカル、静脈などを使用することができる。用量形態
は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、液剤、カプ
セル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤などを包含す
る。
し得る塩として式■の化合物を包含し、また医薬的に使
用し得る担体、任意に他の治療成分を含有することがで
きる。“医薬的に使用し得る塩゛°の用語は無機塩基お
よび有機塩基を包含する医薬的に使用し得る無毒性塩基
から調製される塩を意味する。
される症状の種類および程度さらに有効成分の種類に依
存するが、経口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所または
非経口(皮下、筋肉内および静脈内を包含する)投与に
適した組成物を包含する。これらは単位用量形態で存在
させるのが便利であり、薬学業界でよく知られるいかな
る方法によっても調製することができる。
抗アレルギー、または抗腎毒性用途に適当な用量範囲は
1日当たり体重1 kgにつき式Iの化合物的0.01
〜20 mg (好ましくは約0.1〜10■)であり
、細胞保護用途に対しては1日当たり体重1 kgにつ
き式Iの化合物的0.002〜100 mg(好ましく
は約0.02〜30mg、さらに好ましくは約0.1〜
10■)である。経口組成物を使用する場合には、抗喘
息、抗アレルギーまたは抗腎毒性用途に対する適当な用
量範囲は例えば1日当たり体重1 kgにつき式Iの化
合物的1〜100mg、好ましくは1 kg当たり約5
〜40mgであり、細胞保護用途に対して1日当たり体
重1 kgにつき式■の化合物的0.01〜100 m
g (好ましくは約0.1〜30mg、さらに好ましく
は約0.1−10■)である。
器または噴霧器からエアロゾル噴霧の形体であるいは粉
末組成物が適当な器具で吸入されることができるカート
リッジとして処方される粉末で供給されるのが便利であ
る。定量服用吸入(MDI)エアロゾルの吸入法として
好ましい供給系は、フン化炭化水素推進薬中の懸濁液ま
たは溶液として処方することができる。
、クリーム剤、軟膏、ローション剤、撒布j1を剤など
を包含する。
従い、医薬担体と緊密に混和する有効成分として混合す
ることができる。担体は投与例えば経口または非経口(
静脈を包含する)に所望される製剤の形態に依存するか
なり様々な形態を使用することができる。経口用量形態
として組成物を調製するには経口液体製剤、例えば、懸
;゛蜀液剤、エリキシル剤および液剤の場合には、例え
ば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、
着色剤などまたは、経口固体製剤、例えば11(剤、カ
プセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、微品性
セルロース、賦形剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤
などの担体といったあらゆる通常の医薬媒質を使用する
ことができる。投与の容易さから錠剤およびカプセル剤
が最も′ti離な経口用量単位形態であり、この場合固
体の医薬担体を使用することは明白である。所望により
錠剤は標準技術により糖衣または腸溶剤皮とすることが
できる。
た米国特許第3,845,770号、同第3,916,
899号、同第3,536,809号、同第3,598
,123号、同第3,630.200号および同第4,
008,719号に記載されるような制御される放出手
段および/または供給器具により投与することができ、
これらの開示を本明細書中に引用する。
した量の有効成分を含有するカプセル剤、オブラート包
または錠剤のような□個々の単位として粉末または顆粒
としてまたは水性液、非水性液、水中浦型エマルジョン
または油中水型エマルジョンの溶液または懸濁液として
存在させることができる。かかる組成物は薬学のいかな
る方法によって調製することができるが、すべての方法
は有効成分を1種以上の必要成分を構成する担体と結合
させる工程を包含する。一般に組成物は有効成分を液体
担体または微細固体担体またはその両方と均−且つ緊密
に混和した後、必要に応じて生成物を所望の形体に成形
することによって調製される。
たは成形することによって調製することができる。圧縮
錠剤は、粉末または顆粒など自由流動性の有効成分を任
意により結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、界面活性剤ま
たは分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することによっ
て調製することができる。成形錠剤は、粉末にした化合
物を不活性液体賦形剤で湿らせた混合物を適当な機械で
成形することにより生成することができる。各錠剤ば、
有効成分約2.5〜500mgを含有し、各オブラート
包あるいは各カプセルは、有効成分約2.5〜500m
gを含有することが望ましい。
る。
mρ式Iの化合物 2.0
メチルセルロース 5.0トウ
イーン80 0.5ベン
ジルアルコール 9.0塩化ベン
ザルコニウム 1.0注射用水
全量1mj2に 災逝 玉Z瑳剋式■の
化合物 25.0微品性セル
ロース 415.0プロピトン
14.0ゼラチン化前デン
プン 43・5ステアリン酸マグネシ
ウム 2.5カプセル
mg/カプセル式■の化合物
25.0ラクトース末
573.5ステアリン酸マグネシウム
1.5式Iの化合物のほかに、本発明の医薬組成
物はまた非ステロイド系抗炎症剤(N S A I D
i)、ゾメピラック、ジフルニサルなどの末梢鎮痛剤、
シクロオキシゲナーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗物質
、ロイコトリエン生合成阻害剤、11□受容体拮抗物質
、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗物質、AC
E阻害剤およびトロンボキサン合成阻害剤のような他の
有効成分を含有することができる。式Iの化合物の第2
有効成分に対する重量比は異なってよく、各成分の有効
服用量に依存する。一般に各々の有効服用量を使用する
。従って、例えば式Iの化合物を第2有効成分と混和す
る場合、式Iの化合物の第2成分に対する重量比は一般
に約1000:1〜1 : 1000、好ましくは20
0:l−1〜200の範囲である。式■の化合物と他の
有効成分の混和物は一般に上述の範囲内であるが、各々
の場合、各有効成分の有効服用量を使用すべきである。
ニルカルボン酸誘導体、 (5)オキシカム類またはその医薬的に使用し得る塩、 本発明の範囲内であるN5AID類は欧州特許第 ′
140.684号に開示されるものである。
138,481号(1985年4月24日)、同第11
5,394号(1984年8月80)、同第136.8
93号(1985年4月IO日)、および同第140,
709号(1985年5月8日)に開示されるような他
のロイコトリエン生合成阻害剤を含有することができ、
これらの引例を本明細書中に引用する。
84年4月25日)および同第104.885号(19
84年4月4日)に開示されているようなロイコトリエ
ン拮抗物質および欧州特許出願筒56.172号および
同第61,800号および英国特許明細書筒2,058
,785号に開示されるような当業界で既知の他のロイ
コトリエン拮抗物質と併用して使用することができ、こ
れらの引例を本明細書中に引用する。
分として欧州特許出願筒11,067号(1980年5
月28日)に開示されるような他のプロスタグランジン
拮抗物質または米国特許第4.237.160号に開示
されるようなトロンボキサン拮抗物質を含有することが
できる。これらはまた米国特許第4,325,961号
に記載されるa−フルオロメチルヒスチジンのようなヒ
スチジン脱炭酸酵素阻害剤を含有することができる。式
Iの化合物はまた例えば欧州特許第40.696号(1
981年12月20)に開示されるベナドリル1、ドラ
マミン、ヒスタジル、フェネルガン、ターフェナジン、
アセトアマゾール、シメチジン、ラニチジン、ハモチジ
ン、アセトアマゾールのようなH,またはH2受容体拮
抗物質および米国特許第4.283,408号、同第4
,362,736号、同第4 、394 、508号お
よび1981年9月14日に出願された同時係属中の米
国特許出願番号箱301.616号に開示されるような
類似の化合物と混合することが有利である。また医薬組
成物は米国特許第4.255.431号に開示されるオ
メプラゾールなどのK”/Il”ATPase阻害剤を
含有することができる。■の化合物はまた通常英国特許
明細書筒1.144,905号および同第1.144.
906号に記載される1、3−ビス(2−カルボキシク
ロモン−5−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロパンお
よび関連化合物のようなマスト細胞安定化剤と混合する
こともできる。別の有用な医薬組成物は式I化合物をメ
チセルガイドのようなセロトニン拮抗物質ネイチュア第
316巻、126〜131頁、1985年に記載される
セロトニン拮抗物質などと併用して包含することができ
る。この段落で言及された引例の各々は本明細書中に引
用される。
ウムのような抗コリン作動性剤、βアゴニストザルブタ
モル、メタプロテレノール、ターブタリン、フェノチロ
ールなどのような気管支拡張剤および抗喘息剤テオフィ
リン、コリンテオフィリンおよびコンプロフィリン、カ
ルシウム拮抗物質ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレ
ンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フエロジビンなど
およびコルチコステロイド系、ヒドロコルチゾン、メチ
ルプレドニソロン、ベタメタソン、デキサメタソン、ベ
タメタソンなどと併用して包含する。
シンテターゼ阻害剤である場合、かかる阻害剤は、英国
特許第2.038,821号(例えばUK37248お
よびダシキシベン塩酸塩)、米国特許第4,217,3
57号(例えばUK347’87)、米国特許第4,4
44.775号(例えばCGS l 3080)、米国
特許第4,226.878号(例えばONo 046)
、米国特許第4,495.357号(例えばU6355
7A)、米国特許第4,273,782号(例えばUK
−38485)または欧州特許第98,690号(例え
ばCV−4151)に記載されている通りである。
る動脈血栓症を治療するのに有用な心臓血管組成物であ
る。
栓性式■化合物および(ii)カルボキシアルキルジペ
プチド誘導体;カプトプリル〔1−(3−メルカプト−
2−メチル−1−オキソプロピル)−L−プロリン):
2− (N−(S)−1−エトキシカルボニル−3−
フェニルプロピル)−3−7ラニル〕−シス、エンド−
2−アザビシクロ(3,3,O’lオクタン−3(S)
カルボン酸;N−1S)−1−エトキシカルボニル−3
−フェニルプロピル)−L−アラニル−N−(2−イン
ダニル・グリシン; 1− (N−((S)−1−エト
キシ−カルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラ
ニル)−シス、シン−オクタヒドロ−(H−インドール
−2−8)−カルボン酸;2− (N−((S)−1−
エトキシ−カルボニル−3−フェニルプロピル)−L−
アラニル)−1゜2.3.4−テトラヒドロ−イソ−イ
ソキノリン−3(S)−カルボン酸および1−カルボキ
シ−メチル−3(S) −(1(S)−エトキシカルボ
ニル−3−フェニルプロピルアミノ)−2,3゜4.5
−テトラヒドロ−IH(1)−ベンズアゼピン−2−オ
ン群の1種であるアンギオテンシン転化酵素(ACE)
を包含している動脈血栓症を治療するのに有用な心臓血
管組成物である。
することが見い出されているACE阻害剤の種類として
は米国特許第4,374,829号に開示されているも
のであり、またその製造方法も開示されており、この特
許を本明細書中に引用する。
ボキシアルキルジペチドの中で本発明に特に重要なもの
はエナラプリルとしても知られ本明細書中で特に重要な
ものはN−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェ
ニルプロピル)−L−アラニル−し−プロリン;エナラ
プリルニ酸としても知られるN−(1(S)−カルボキ
シ−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−し−プロ
リンおよびリシナプリルとしても知られるNa−(1(
S) −力ルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−
リシル−し−プロリンである。
び(ii)ACE[害剤抗高血圧性化合物の量を変化さ
せて含有することができる。(i):(ii)の重量比
は約25:1、好ましくは約10:1の範囲であること
ができる。(i)単独または(i)と(ii)の併用の
有効成分のほかに本発明の組成物は、また必要に応じて
または所望により通例の医薬的に使用し得る配合成分を
含有することができる。かかる成分は、一般に担体また
は賦形剤と呼ばれる。適当な用量形態にあるかかる組成
物を製造するには通常の操作を利用することができる。
な量を含有するものである。
局所的に直腸的などで例えば経口投与としては錠剤、カ
プセル剤、)咥濁液剤、液剤など、非経口投与としては
懸濁乳剤など、静脈投与としては液剤、局所投与として
は軟膏、経皮貼剤など適当な用量形態を使用して投与す
ることができる。
される。
て異なることができる。一般に本発明の組成物の日用量
は約6000〜10■、好ましくは約3000〜20■
の範囲であることができる。
物質と混合することができる有効成分の量は、治療され
る宿主および個々の投与方法に依って異なる。例えば経
口投与に意図される処方は全組成物の約5〜95%を変
化させることができる担体物質の適切な通常の量と配合
される有効薬剤5■〜5gを含有することができる。用
量単位形態は一般に有効成分約20〜500■を含有す
るものである。
量レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体重
、全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率
、薬剤併用および治療を受ける個々の患者の程度を包含
する様々な因子に依存するものである。
板の蓄積を抑制する。この抑制作用は、抗高血圧性化合
物の存在によって相乗される。
あり、また急性および慢性こ血性心麻痺 ゛の処置お
よび心筋梗塞障害の制限にも有用である。
験は、本組成物が血小板関連動脈血栓形成を低下させる
のに医蘂的に有効であることを証明するために使用する
ことができる。
による抗高血圧性化合物の相乗作用を証明するために、
試験動物(ウサギ)によるこれらの化合物の効果は別々
に次いで併用して決定することができる。抗高血圧性化
合物および本発明の式I化合物と併用した異なった種類
の効果もまた比較のために決定することができる。使用
される方法は米国特許第4.558.037号に記載さ
れ、これを本明細書中に引用する。
るものであるが、それらに限定されるものではない。
7,8,9.10−ヘキサヒドロシクロヘプト(b)イ
ンドール−7−酢酸および2−フルオロ−5−(p−ク
ロロベンジル)−5,6,7,8゜9.10−へキサヒ
ドロシクロヘプトCb)イン1;−ルー10−、′c
−tert−ブタノール35m
1中3−オキソ−シクロへブタン酢酸1.10 gに1
−(p−クロロヘンシル)−1−(p−フルオロフェニ
ル)ヒドラジン塩酸塩2.13 gを添加し、反応混合
液を窒素下で18時間還流し、室温に冷却した後蒸発乾
固した。
NII(J (2回)、水(2回)および食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥した。濾過およびC縮して油状
物質を得、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィによって精製した。カラムをヘキサン−酢酸エチル(
7: 3)の混合液で熔雛して10位に置換された標記
化合物を得た。m、p、138〜139℃。
CDC1s1.250 MIIZ) wl、32−1.
54 (m、111)、2.60−2.87(m、2B
)、2.65 (d、J=7.5 fiz、211)、
3.72−3.83 (m、 1ll)、 5.
25 (s、 2tl)。
1 (d、 J=8.0 Hz、 211)。
1ll)、 7.20−7.30 (埋没 (buri
ed)m、 IIり、 7.23 (d、 J
=8.0 Hz、 211)。
を得た。m、p、 141〜142℃。
R(CDC# 3+ 250 Mllz) wl、64
−1.83 (m、211)、1.85−2.14(m
、211)、2.15−2.40(m、 311)、
2.64−2.95 (m、 4H)、 5.24 (
s、 211)。
、 J=8.Ofiz、 2H)。
IIIL 7.16(d、d、 J=2.5.10.0
hZ、 III)、 7.21 (d、 J=8.0
112.211)。
,68,48; 11.5.49. N、 3.63:
(1,9,19測定値 C,68,21; 11.5.
02. N、 3.31; C1,9,89遍1片I 2−フルオロ−5−(p−クロロベンジル)5゜6.7
,8,9.10−へキサヒドロシクロヘプト〔b イン
ドール−7−カルポン エJ、H出発物質として3−オキソ−シクロヘプタンカ
ルボニトリルを使用するほかは実施例1の操作に従って
2−フルオロ−5−(p−クロロベンジル)−7−ジア
ツー5.6,7,8,9.10−へキサヒドロシクロヘ
プト(b)インドールを固体として得た。
CD(1! ff+ 250 Mllz)wl、75−
1.91 (m、III)、1.91−2.09(m、
111)、2.16−2.30(m、 211)、 2
.75−2.97 (m、 311)、 3.01−3
.10(m、 211)。
.33 (d、 J=17.5.112゜III)、
6.85−6.95(m、 1B)、 6.88(d、
J=8.511z、 211)。
l)、7.17(d、d、 J=2.5゜9.511z
、 III)、 7.25(d、 J=8.511z、
211)。
ル300曙に飽和水性Ba(叶) z811zO、3,
0mllを添加した。得られた混合液を24時間加熱還
流し、室温に冷却し、c!Iceで酸性にした。酢酸エ
チルを添加し有機層を分離し、lN・Iliで洗浄し、
食塩水で2回洗浄し、M[SO,上で乾燥した。濾過し
、濃縮して薄黄色の油状物質を得、シリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィ (1:lのヘキサンー酢酸
エチル)により精製して標記生成物を得た。m、p、
185〜186℃。
(J:+、 250 MHz)wl、62−1.84
(m、111)、1.86−2.32(m、311)、
2.62−2.90(m、 3H) 、 2.95−3
.08軸、 2H)、 5.28 (d、 J= 18
11z、III)、 5.34(d、J=18 Hz、
IH)、 6.80−6.92(m、111)。
.07(d、d、 J= 4.5,9.011Z、 1
8)、 7.16 (d、d、J=2.5.9.511
z、 III)、7.23(d、 J=8.511z、
211)。
7,8,9.10−へキサヒドロシクロヘプト(b)イ
ンドール−6−7 エ昆土 出発物質としてエチル2−オキソ−シクロへブ
タンアセテートを使用するほかは実施例1の操作に従い
、エチル2−フルオロ−5−(p−クロロベンジル)−
5,6,7,8,9,10−へキサヒドロシクロヘプト
(b)インドール−6−アセテートを得た。
18(t、J=7.511z。
70−2.10(m、411)、2.489d。
2.55−2.80(m、 IH)、 2.65(
d、d、2. J=7.5,14.5 tlz、
IH)、 2.98 (m、11()、 3.5
2(m、 III)、 3.98−4.14(m、
211)、5.28(d、J=17.0 Hz。
、 111)、6.80−6.90(m、18)。
7.06(d、dd、J=4.0. 8.5 Hz。
10.011z、 1tl)、 7.2Hd。
30mgに0.5M水性LiOH2,2mlを添加し、
得られた混合液を8時間加熱還流した。次に反応混合液
を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ入れ、濃Illで酸
性にした。有機層を分離し、IN −HCAおよび食塩
水(2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮し
て黄色油状物質が生成し、放置時に固化した。ヘキサン
で粉砕して標記化合物を得た。
DC1s、 250 MHz)wl、35−1.70
(m、2H)、1.80−2.12(m、4H)、2.
50−2.65(m、 H)、 2.54(d、d、J
=6.5,16.Oflz 18)、←明神←−2,7
2(d、d、 J=8.5. Hz、 LH)。
8(m、IH)、 5.28(d、J=7.5NZ、
18)、 5.43 (d、 J=7.5 H
z、 IH)、 6.80−6.92(m。
、 211)、7.26(d、d、 J=4.0゜
9.0 Hz、 LH)、 7.16(d、d、
J=2.5. 10.O11z、 l1l)。
ル”)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシク
ロヘプト b インドール−7−エ■土 硫酸(濃)3
.5−を含む1− (2,4−ジフルオロフェニル)ヒ
ドラジン塩H塩s、ogにメチル3−オキソ−シクロへ
ブタン−アセテート5.4gを添加した。反応液を窒素
下で2日間還流した。冷却後、エーテル40−を添加し
水層を分離した。有機層を水、重炭酸ナリトウム溶液お
よび食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸気乾固した。粗生成物を5%酢酸エ
チル/ヘキサンで溶離するシリカゲル床により通過させ
てメチルおよびイソプロピルエステル4.0gを生成し
た。
0−に溶解し、水酸化ナトリウム(2,5N)30−を
添加し、混合液を2時間還流した。冷却後、反応混合液
を水30ccで希釈し、エーテル/ヘキサン(1: 1
)の混合液で洗浄し、水層をHCl (IN)で酸性に
した。得られた沈殿を濾過し、水洗、風乾して2.4−
ジフルオロ−5,6゜7.8,9.10−へキサヒドロ
シクロヘプト(b)インドール−7−酢酸3.5gを生
成した。
た酸3.5gの冷却溶液(O℃)にトルエン中KIIM
DS(O,684M)の溶液38.7 ccを滴下し、
混合液を10分間攪拌した。得られた冷却(O℃)溶液
にテトラヒドロフランlQmf中塩化p−メチルスルホ
ニルベンジルの溶液3.5gを滴下した。次に反応混合
液を室温で6時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、
Et20で洗浄した。水層をHCN (IN)で酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、薄光乾固した。残渣をヘ
キサン/酢酸エチル(7:3)の混合液で粉砕し、濾過
して標記生成物を生成した。m、P、200〜202℃
。
,6,7,8,9.10−へキサヒドロシクロヘプト(
b)インドール−7−7 塩化p−アセチルヘンシルを使用するほかは実施例4、
工程3の操作に従い標記化合物を得る。
ベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ
シクロヘプト(b)インドール−7−酢−酸一一一一−
−−−−−−−−−−−−−−一−−−塩化p−ジメチ
ルスルホンアミドベンジルを使用するほかは実施例4、
工程3の操作に従い、標記化合物を得る。
−5,6,7,8,9,10−へキサヒドロシクロヘプ
ト〔b〕インドール−6−′出発物質としてエチル2−
オキソ−シクロへブタンアセテートおよび1−(p−メ
チルスルホニルベンジル)−1−(p−フルオロフェニ
ル)ヒドラジン塩酸塩を使用するほかは実施例1の操作
に従い、標記化合物を得る。
ルク 70スト カナダ インコーホレーテッド4、代
理人の住所・氏名 6、補正の対象 明細書の「48頁、49頁及び51
頁〜62頁」7、補正の内容 別紙のとおり (1)明細書の下記頁及び行の 「図式」を「工程式」に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Aは−(CR^9R^1^0)_rR^1^1である。 R^1、R^2、R^3、R^4、R^5およびR^6
は各々独立に (1)水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)2
〜6個の炭素原子を有するアルケニル、(4)−(CH
_2)_nM{nは0〜3であり、Mは、a)−C(O
)OR^1^5 b)−C(O)NR^1^7R^1^7 c)−CN d)−C(O)R^1^6 e)−C(O)CH_2OH(ヒドロキシメチルケトン
)f)−CF_3 g)−R^1^4 h)−テトラゾール i)−OR^1^2 j)−OC(O)R^1^6 k)−OC(O)NR^1^7R^1^7 l)−OC(O)OR^1^8 m)−SR^1^3 n)−S(O)R^1^3 o)−S(O)_2R^1^3 p)−S(O)_2NR^1^7R^1^7q)−NR
^1^7R^1^7 r)−NHC(O)R^1^6 s)−NHS(O)_2R^1^3 t)−N_3 u)−NO_2 v)−ハロゲンである}から選択される。 R^7は各々独立にHまたはC_1〜C_6アルキルで
ある。 R^8は各々独立にHまたはC_1〜C_6アルキルで
ある。 R^9は各々独立にHまたはC_1〜C_6アルキルで
ある。 R^1^0は各々独立にH、OH、C_1〜C_4アル
コキシまたはC_1〜C_4アルキルである。 R^1^1は−C(O)OR^1^9、−C(O)OR
^2^0、CH_2OH、CHO、テトラゾール、−C
(O)NHS(O)_2R^1^3、NHS(O)_2
R^1^3、−C(O)CH_2OH、−C(O)NR
^1^7R^1^7またはNHS(O)_2OHである
。 R^1^2は各々独立にH、C_1〜C_6アルキル、
ベンジルまたはR^1^4である。 R^1^3は各々独立にC_1〜C_6アルキル、CF
_3またはR^1^4である。 R^1^4は各々独立にフェニル、モノ置換フェニルま
たはジ置換フェニルであり、置換基は独立にC_1〜C
_3アルキル、C_1〜C_3パーフルオロアルキル、
C_1〜C_3アルコキシ、ハロゲン、CN、−C(O
)OR^1^5または−CH_2−C(O)OR^1^
5である。 R^1^5は各々独立にH、フェニル、ベンジルまたは
C_1〜C_6アルキルである。 R^1^6は各々独立にH、R^1^3または(CH_
2)_mC(O)OR^1^5である。 R^1^7は各々独立にR^1^2であるかあるいは2
つのR^1^7基が結合して酸素原子または第2窒素原
子を任意に含む5または6員飽和環を形成することがで
き、後者はHまたはC_1〜C_6アルキルで置換され
る。 R^1^8は各々独立にC_1〜C_6アルキル、ベン
ジルまたはフェニルである。 R^1^9は各々H、C_1〜C_6アルキル、R^1
^4、R^2^1またはR^2^2である。 R^2^0は−(CH_2)_t−C(R^9)_2−
(CH_2)_t−R^2^3である。 R^2^1は−CH_2−R^1^4である。 R^2^2は−CH_2−CH_2−R^1^4である
。 R^2^3は、 A)3〜12核炭素原子およびN、Sまた はOから選択される1または2核ヘテロ 原子を含有し、複素環ラジカルの各環が 5〜6個の原子で形成されている単環ま たは二環式複素環ラジカル、 B)ラジカルW−R^2^4である。 R^2^4は21個以下の炭素原子を含有し、(1)炭
化水素ラジカルまたは(2)環内に1個までのヘテロ原
子を含む有機非環式または単環式カルボン酸のアシルラ
ジカルである。 WはO、SまたはNHである。 mは0〜4である。 rは0〜6である。 tは0〜3である。〕 で表わされる化合物。 2、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5およびR
^6が各々独立に (1)水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)2
〜6個の炭素原子を有するアルケニル、(4)−(CH
_2)_nM(nは0または1であり、Mは先に請求項
1で定義した通りである)から選択され、 R^1^1が−C(O)OR^1^9、−C(O)OR
^2^0、CH_2OH、CHO、5−テトラゾリル、
−C(O)NHS(O)_2R^1^3またはC(O)
CH_2OHであり、 rが1〜6である請求項1記載の化合物。 3、Aが6または7位に結合し、 R^1、R^2、R^3、R^4、R^5およびR^6
が(1)水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)2
〜6個の炭素原子を有するアルケニル、(4)M(Mは
最初の請求項1で定義した通りである)から各々独立に
選択され、 R^1^1が−CO_2H、CH_2OH、CHO、5
−テトラゾリルまたは−C(O)NHS(O)_2R^
1^3であり、rが1または2である請求項2記載の化
合物。 4、Aが6または7位に結合し、 R^1、R^2、R^3およびR^4が各々独立に(1
)水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)M
(Mは a)−C(O)OR^1^5 b)−C(O)NR^1^7R^1^7 c)−CN; d)−C(O)R^1^6 f)−CF_3; h)−テトラゾール; i)−OR^1^2; j)−OC(O)R^1^6; m)−SR^1^3; n)−S(O)R^1^3; o)−S(O)_2R^1^3; p)−S(O)_2NR^1^7R^1^7;t)−N
_3; v)−ハロゲンである)から選択され、 R^5およびR^6が独立に (1)水素、 (2)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、(3)M
(Mは a)−C(O)OR^1^5 b)−C(O)NR^1^7R^1^7 c)−CN d)−C(O)R^1^6 f)−CF_3 h)−テトラゾール n)−S(O)R^1^3 o)−S(O)_2R^1^3 p)−S(O)_2NR^1^7R^1^7t)−N_
3 u)−NO_2 v)−ハロゲンである)から選択され、 R^1^0が各々独立にHまたは1〜4個の炭素を有す
るアルキルであり、 R^1^1が−CO_2H、5−テトラゾリルまたは−
C(O)NHS(O)_2R^1^3であり、rが1で
ある請求項3記載の化合物。 5、2−フルオロ−5−(p−クロロベンジル)−5,
6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプト〔b
〕インドール−7−酢酸。 2−フルオロ−5−(p−クロロベンジル)−5,6,
7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプト〔b〕イ
ンドール−10−酢酸。 2−フルオロ−5−(p−クロロベンジル)−5,6,
7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプト〔b〕イ
ンドール−7−カルボン酸。 2−フルオロ−5−(p−クロロベンジル)−5,6,
7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプト〔b〕イ
ンドール−6−酢酸。 2,4−ジフルオロ−5(p−メチルスルホニルベンジ
ル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
ヘプト〔b〕インドール−7−酢酸。 2,4−ジフルオロ−5−(p−アセチルベンジル)−
5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプト
〔b〕インドール−7−酢酸。 2,4−ジフルオロ−5−(p−ジメチルスルファモイ
ルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロヘプト〔b〕インドール−7−酢酸。 2−フルオロ−5−(p−メチルスルホニルベンジル)
−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプ
ト〔b〕インドール−6−酢酸。 である請求項1記載の化合物。 6、下記表で表わされる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 7、純粋な光学異性体である請求項1記載の化合物。 8、(+)異性体である請求項7記載の化合物。 9、(−)異性体である請求項7記載の化合物。 10、請求項1記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
ることを特徴とする哺乳類のロイコトリエン合成を抑制
する方法。 11、請求項1記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
ることを特徴とする哺乳類中のプロスタグランジンを拮
抗する方法。 12、プロスタグランジンがトロンボキサンである請求
項11記載の方法。 13、請求項1記載の化合物および医薬的に使用し得る
担体を包含している医薬組成物。 14、請求項1記載の化合物および非ステロイド系抗炎
症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、ロイ
コトリエン拮抗物質、ロイコトリエン生合成阻害剤、H
_1受容体拮抗物質、H_2受容体拮抗物質、プロスタ
グランジン拮抗物質、ACE阻害剤またはトロンボキサ
ン合成阻害剤からなる群から選択される第2有効成物の
有効量を包含している医薬組成物。 15、第2有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である請
求項14記載の医薬組成物。 16、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
請求項15記載の医薬組成物。 17、請求項1記載の該化合物の該第2有効成分に対す
る重量比が約1000:1乃至1:1000である請求
項16記載の医薬組成物。 18、該比が200:1乃至1:200である請求項1
7記載の組成物。 19、第2有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である請
求項17記載の医薬組成物。 20、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
請求項19記載の医薬組成物。
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