DK168007B1 - 1,9-disubstituerede 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoler og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents

Description

i DK 168007 B1

Den foreliggende opfindelse angår prostaglandinantagonis-ter nyttige ved behandling af en række tilstande, såsom allergisk astma, hvor for meget kontraktil aktivitet af prostaglandiner og prostaglandinbiosyntesemellemprodukter 5 forekommer.

Disse forbindelser antagoniserer virkningerne af kontraktile prostaglandiner, såsom PGF2fl, PGG2, PGH2, PGD2 og TXA2. Anvendelsen af midler, der virker som prosta-10 glandinantagonister, muliggør nye behandlinger af en række sygdomstilstande. F.eks. er visse prostaglandiner, såsom PGF2fl, PGD2, PGG2 og PGH2, kraftige bronkospastiske midler. Astma hos mennesker har faktisk vist sig at være specielt følsom over for den bronkialsammensnørende virk-15 ning af PGF0 .

Forbindelserne ifølge opfindelsen er også antithrombotis-ke midler. De er således nyttige ved behandlingen af og/eller til undgåelse af thromboemboliske sygdomme, så-20 som arteriethrombose og sygdomme involverende blodplade-aflejring, f.eks. prothesis.

Foruden involveringen af kontraktile prostaglandiner i astma, er prostaglandiner kendt for at spille en rolle i 25 andre allergiske tilstande såvel som ved diarre, hypertension, angina, blodpladeaggregering, cerebral spasme, cerebral iskæmi, arrhytmi, cirkulatorisk shock, pludselig død, atherosclerose, myocardial iskæmi, for tidlige veer, spontan abort, dysmenorrhea, glomerular nephritis og 30 systemisk lupus erythematosis. Følgelig vil forbindelserne ifølge opfindelsen forbedre ovennævnte sygdomstilstande.

Foruden prostaglandinantagonistvirkningerne er forbindel-35 serne ifølge opfindelsen inhibitorer for biosyntesen af 5-lipoxygenasemetabolitter for arachidonsyre, såsom 5-HPETE, 5-HETE og leukotrienerne. Leukotriener B^, C^, D^ 2 DK 168007 B1 og er kendte for at bidrage til forskellige sygdomstilstande, såsom astma, psoriasis, smerte, mavesår og andre sår samt systemisk anaphylaxe. Inhibering af syntesen af sådanne forbindelser vil således afhjælpe disse og 5 andre leukotrien-relaterede sygdomstilstande.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling eller undgåelse af sygdomstilstande hos pattedyr, specielt mennesket, såsom erosiv gastritis, erosiv 10 esophagitis, ethanol-induceret hæmorragiske erosioner, hepatisk iskæmi, giftstofinduceret beskadigelse eller necrose af hepatisk, pancreatisk, renalt eller myocardialt væv, leverparenchymalbeskadigelse forårsaget af hepato-toxiske midler, såsom CCl^ og D-galactosamin, iskæmisk 15 nyresvigt, sygdomsinduceret hepatisk beskadigelse, bile- salt-induceret (galdesalt-induceret) pancreatisk eller gastrisk beskadigelse, trauma- eller stress-induceret cellebeskadigelse og glycerolinduceret nyresvigt.

20 Visse 9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazoleddikesyrer el ler -estere deraf er kendt som kemiske mellemprodukter ved fremstillingen af carbazoler, der er kendt i teknikken som antiinflammatoriske, analgetiske og antirheuma-tiske midler (se US patentskrift nr. 3 896 145 og britisk 25 patentskrift nr. 1 385 620). Visse 9-benzyl-l,2,3,4-te- trahydrocarbazolcarboxylsyrer er kendt i teknikken som antiinflammatoriske, analgetiske og antirheumatiske midler (se US patentskrift nr. 3 868 387, 4 009 181, 3 905 998 og 3 758 496) og 9-benzyl-carbazolcarboxylsyrer 30 (US paténtskrift nr. 3 956 295 og 4 057 640) og 9-benzyl-carbazoleddikesyre og estere deraf (US patentskrift nr.

3 896 145 og britisk patentskrift nr. 1 385 620) er kendte som antiinflammatoriske, analgetiske og antirheumatiske midler. Ingen af disse forbindelser er imidlertid 35 kendte for at være prostaglandin- eller thromboxanantago-nister eller inhibitorer for leukotrienbiosyntese.

DK 168007 Bl 3

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,9-di-substituerede 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoler som defineret i krav 1.

5 Som anvendt i beskrivelse og krav betyder udtrykket "hver især uafhængigt" eller tilsvarende udtryk en række mulige stillingsisomere og/eller strukturelle variationer.

F.eks. er følgende enhed som beskrevet i det foregående knyttet til stilling 1 i tetrahydrocarbazolringen: 10 R7 -(C)r- R10

H

15 Bogstavet r betegner mulige alkylenkæder med 1-6 carbon- 7 atomer, der hver især har substituentgruppen R . På hver 7 carbonatom i alkylenkæden kan R være forskellige. Ovennævnte gruppe omfatter derfor strukturer som følgende for 7 segmentet -(CR H)r-: 20

CH0 Η H

I 3 I I

III 2

Η Η H

25 HHH HHHHH

III I I I I I

(- c - c - c -) , (-c - c - c - c - c-) ,

III I I I I I

CHg ch3 ch3 h ch3 ch3 h h

HHH

30 III

(-C-C-C-), og lignende.

H CH3 H

35 4 DK 168007 B1

Alkylgrupperne, som der refereres til i det foregående, kan være ligekædede eller forgrenede. Som anvendt heri gælder udtrykket "lavere” om alkyl, acyl, alkoxy og andre grupper, med mindre andet er anført, grupper med 1-6 car-5 bonatomer. Halogen betegner fluor, chlor, brom og/eller iod.

Farmaceutisk acceptable salte af heri beskrevne forbindelser med baser er omfattet af den foreliggende opfindelse.

10 Sådanne salte kan fremstilles ud fra farmaceutisk acceptable ikke-toxiske baser omfattende uorganiske baser og organiske baser. Salte afledt fra uorganiske baser omfatter salte af natrium, kalium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, ferro, zink, kobber, mangan, aluminium, ferri 15 og mangan. Særligt foretrukne er kalium-, natrium-, calcium- og magnesiumsaltene. Salte afledt fra farmaceutisk acceptable organiske ikke-toxiske baser omfatter salte af primære, sekundære og tertiære aminer, substituerede aminer, herunder naturligt forekommende substituerede aminer, 20 cycliske aminer og basiske ionbytterharpikser, såsom iso-propylamin, trimethylamin, diethanolamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylamino-ethanol, 2-diethylaminoethanol, tomethamin, lysin, argi-nin, histidin, coffein, procain, hydrabamin, cholin, imi-25 dazol, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, N,N-dibenzylethylendiamin, piperidin, N-ethylpiperidin, morpholin, N-ethylmorpholin og polyaminharpikser.

30 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelserne med formlen I, hvori r er 1 eller 2.

Særligt foretrukne forbindelser er sådanne, hvori mindst 1 4 35 en af grupperne R til R ikke er hydrogen, en af grup- 5 6 7 perne R eller R ikke er hydrogen, R' er hydrogen, og de resterende substituenter er som defineret i det foregåen- DK 168007 B1 5 de.

En yderligere udførelsesform for den foreliggende opfindelse angår følgende hidtil ukendte forbindelser (Tabel 5 1). Blandt de opspaltede isomere i tabel 1 foretrækkes (-)-isomere, forbindelse nr. 3, 36, 38 og 40.

10 15 20 25 30 35 .

6 DK 168007 B1 TABEL 1

Hidtil ukendte tetrahydrocarbazol-alkansyrer 5 R8-CH- H-C-CO h \ \ 92

6· \ 2' R

4' 20

Forbindelse R1 R2 R1 R2 R9 R7 R8

1 (eks 1) 6-F H 4'-Cl Η Η Η H

25 -

2 (eks 4) 6-OMe H 4'-Cl Η Η Η H

3 (eks 7) 6-F H 4'-Cl Η Η Η H

(-) isomer 30 ---

4 (eks 8) 6-F H 4'-Cl Η Η Η H

(+) isomer

(eks 9) 6-F HH Η Η Η H

35 - 2

(eks 10) 6-F H 4'-0Me Η Η Η H

Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8 7 DK 168007 B1

5 7 (eks 11) 6-F H 3'-Cl 4’-Cl Η Η H

8 (eks 12) 6-F HH Η Η H Me

9 (eks 13) Η H 41 -Cl Η Η Η H

10 -

10 (eks 14) 6-Cl H 4'-Cl Η Η Η H

11 (eks 15) 8-Me H 4'-Cl Η Η Η H

15 12 (eks 16) 6-Br H 4'-Cl Η Η Η H

13 (eks 17) 6-Me H 4’-Cl Η Η Η H

14 (eks 19) 8-F H 4’-Cl Η Η Η H

20 -

15 (eks 20) 6-F H 4'-Cl Η H 3-t-Bu H

16 (eks 21) 5-F H 4'-Cl Η Η Η H

25 17 (eks 21) 7-F H 41 -Cl Η Η Η H

18 (eks 22) 5-C1 7-C1 4'-Cl Η Η Η H

19 (eks 23) 6-C1 8-C1 4'-Cl Η Η Η H

30 -:-

20 (eks 18) 6-F H 4'-Cl H Me Η H

21 6-F H 4'-Cl Η H 1-Me H

35 DK 168007 B1 8

Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8

22 8-Br H 4'-Cl Η Η Η H

5 -:-

23 (eks 24) 6-CH(Me)2 H 4’-Cl Η Η Η H

24 (eks 25) 6-C(Me)3 H 4'-Cl Η Η Η H

10 25 (eks 26) 6-CF3 H 4' -Cl Η Η Η H

26 (eks 27) 6-SMe H 4' -Cl Η Η Η H

27 (eks 28) 6-S(0)Me H 4'-Cl Η Η Η H

15 -

28 (eks 29) 6-S(0)2Me H 4'-Cl Η Η Η H

29 (eks 30) 8-CH(Me)2 H 4'-Cl Η Η Η H

20 30 (eks 31) 8-SMe H 4·-Cl Η Η Η H

31 (eks 32) 8-S(0)Me H 4'-Cl Η Η Η H

32 (eks 33) 6-F H 4'-Cl Η H 3-Me H

25 -

33 (eks 34) 6-F 8-F 4'-Cl Η Η Η H

34 (eks 35) 6-Me 8-Me 4'-Cl Η Η Η H

30 35 (eks 36) 6-OMe 8-Me 4'-Cl Η Η Η H

36 (eks 37) 6-F(-) 8-F 4'-Cl Η Η Η H

isomer 35 .

Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8 9 DK 168007 B1

37 (eks 38) 6-F(+) 8-F 4'-Cl Η Η Η H

5 isomer

38 (eks 39) 8-Me(-) H 4'-Cl Η Η Η H

isomer

10 39 (eks 40) 8-Me(+) H 4'-Cl Η Η Η H

isomer

40 (eks 41) 8-F(-) H 4’-Cl Η Η Η H

isomer 15 -

41 (eks 42) 8-F(+) H 4'-Cl Η Η Η H

isomer

42 6-F 8-F 3’-Cl 4’-Cl Η Η H

20 -

43 6-F 8-F 2’-Cl 4’-Cl Η Η H

44 6-F 8-F 4 ’ -OMe Η Η Η H

25 45 6-F 8-F 4’-SMe Η Η Η H

46 6-F H 4’- Η Η Η H

S(0)Me

30 47 6-F H 4’- Η Η Η H

S(0)2Me 35 DK 168007 B1 10

Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8

48 6-F H 4' -F Η Η Η H

5 -

49 6-F H 4'-Br Η Η Η H

50 6-F 8-Me 4'-Cl Η Η Η H

10 51 6-F 8-F 4'-n- Η Η Η H

__

52 6-F 8-F 4' -I Η Η Η H

15 20 25 30 35 11 DK 168007 B1 Følgende reaktionsskema viser fremstillingen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse:

Fremstilling af forbindelserne med 5 Skema I _formlen I_ 10 *Cy\ /Y* R7—1 + / Lavere r4'Whh, V alkano1- ->

• HC1 rA R7 reflUX

»’VV

II

20 i 7 1 7

R A A R Rv A Λ R

AØ „ d. AØ 25 R7^ R7 Hydr°^Se> I R7 \ R7 ΛΑ· aArs ^ r5 foLR6 H RaoLR6 30 . 1113 1 35 DK 168007 B1 12

Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et alkoholopløsningsmiddel, såsom tert. -butanol og isobutanol. Hydrolysen af estermellemprodukterne 11 la udføres hensigtsmæssigt ved anvendelse af NaOH eller KOH i vandig ethanol 5 eller methanol efterfulgt af syrning til opnåelse af forbindelser med formlen I.

Følgende ketoner (1,2,4) med formlen III er kendt i teknikken, og keton 3 fremstilles let ved procedurer analoge 10 med de for de kendte ketoners fremstilling kendte procedurer.

TABEL 2

Ketoner med formlen III 15

Nr. Struktur Reference ^ / \ Ethyl-2-cyclohexanon- 1 ) acetat, tilgængelig i 20 o^ 'γ handlen (Aldrich) \o2Et 25 Methyl-2-cyclohexa- /\ nonpropionat, I I J.A.C.S. 85 207 0 A/ U963) I G. Stork, 30 ^ A. Brizzolara, c0 Me H. Landesman, J. Scmuszkovicz og R. Terrell 35 13 DK 168007 B1 TABEL 2

Ketoner med formlen III

Nr. Struktur Reference 5 ·*' \ / Methyl-4-t-butyl-2~ /\ cyclohexanonacetat

10 °^Y

<— CO 2 Me

Methyl-2-(2-cyclo- [ I hexanon)propionat 15 0*\/ J.A.C.S. 85 207 (1963) I G. Stork, /\ A. Brizzolara, C02Me H. Landesman, J. Scmuszkovicz og 20 R. Terrell 5' /Ύ /y\ / Ethyl-4-methyl-2- ® ] cyclohexanonacetat 25 \ NC02Et 30 35 DK 168007 B1 14

Den i det foregående beskrevne sekvens er en anvendelse af Fischer-indolsyntesen. Adskillige indolsynteser er beskrevet i litteraturen, som f.eks. "Heterocyclic Compounds" , bind 25, del I, II, III, W. J. Houlihan (udg.) 5 Interscience, J. Wiley & Sons, N.Y., 1979. Passende manipulationer med funktionelle grupper under anvendelse af sekvenser beskrevet i sådan litteratur vil føre til forbindelserne ifølge opfindelsen.

10 Skema II Fremstilling af hydrazinderivater (II)

— Z

D^· I 9

2 j CHRS

»-¾ Λ 2- R4 A/VNH2 ♦ Λ ceflux •HC1 (IV) (v) 20 R1 R2 Γ \ Z er en fraspaltelig gruppe, såsom ρΟ I Cl, Br, I, mesylat eller tosylat 25 R4X\/^N-NH2 /\A/hc1 r5^oJLr6 30 li 35 15 DK 168007 B1

Under henvisning til skema II vises fremstillingen af hydrazinudgangsmaterialer ved fremstilling af l-(4-chlor-benzyl)-l-(4-methoxyphenyl) -hydrazin. En blanding af 10 g p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid, 75 ml toluen og 5 11,5 ml triethylamin blev opvarmet under tilbagesvaling i 60 minutter. Herpå blev der tilsat 7,1 g p-chlorbenzyl-chlorid. Efter omrøring i 16 timer under tilbagesvaling blev triethylamin-hydrochlorid frafiltreret og vasket med ethylether. Filtratet og vaskevæskerne blev koncentreret 10 i vakuum og kromatograferet på en silicagelsøjle (hexan-ethylacetat, 9:1) til opnåelse af 6,64 g l-(4-chlorben-zyl)-l-(4-methoxyphenyl)hydrazin. Andre hydraziner fremstilles på tilsvarende måde er også vist i tabel i det følgende.

15 TABEL 3 Hydraziner :^°)\ N - NH2 . HC1 25 s'

Forbin delse g nr._X_Y_R_Forbindelsens navn 30 1. 4-F 4-C1 Η 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4- fluorphenyl)hydrazin-hydrochlorid 35 TABEL 3

Forbin delse DK 168007 B1 16

O

5 nr._X_Y_R__Forbindelsens navn 2. 3,5-Cl2 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(3,5- dichlorphenyl)hydrazin-hydrochlorid 10 3. 4-OMe 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4- methoxyphenyl)hydrazin-hydrochlorid 15 4. 2-Me 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(2- methylphenyl)hydrazin-hydrochlorid 5. 4-Me 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4- 20 methylphenyl)hydrazin- hydrochlorid 6. 4-C1 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4- chlorphenyl)hydrazin- 25 hydrochlorid 7. H 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-l- (phenyl)hydrazin-hydrochlorid 30 8. 4-Br ' 4-C1 Η 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4- broraphenyl)hydrazin-hydrochlorid 35

Forbin delse TABEL 3 DK 168007 B1 17 g 5 nr._X_Y_R_Forbindelsens navn 9. 3-F 4-C1 H l-(4-chlorbenzyl)-l-(3- fluorphenyl)hydrazin-hydrochlorid 10 10. 2,4-Cl2 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4- dichlorphenyl)hydrazin-hydrochlorid 15 11. 4-F Η Η 1-(benzyl)-1-(4-fluor phenyl )hydrazin-hydro-chlorid 12. 4-F 4-OMe Η 1-(4-methoxybenzyl)-1-(4- 20 fluorphenyl)hydrazin- hydrochlorid 13. 4-F 3,4-Cl2 H 1-(3,4-dichlorbenzyl)-l- (4-fluorphenyl)hydrazin- 25 hydrochlorid 14. 4-F H CH3 l-[l-(phenyl)ethyl]-1-(4- fluorphenyl)hydrazin-hydrochlorid 30 15. 2-F 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-l- (2- fluorphenyl)hydrazin-hydrochlorid 35 TABEL 3

Forbin delse DK 168007 B1 18

O

5 nr._X_Y_R__Forbindelsens navn 16. 1-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-1-(4- fluorphenyl)hydrazinhydrochlorid 10 17. l-(2-propyl)-l-(4-fluorphenyl)hydrazin- hydrochlorid 18. 4-CH(Me)2 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4- isopropylphenylJhydrazin- 15 hydrochlorid 19. 4-C(Me>2 4-C1 Η 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4- tert.-butylphenyl)hydrazin )hydrochlorid 20 20. 4CF3 4-C1 Η 1-(4-chlorbenzyl )-1-( 4- trifluormethylphenyl)-hydrazin-hydrochlorid 25 21. 4-SMe 4-C1 Η 1-(4-chlorbenzyl )-1-( 4- raethylthiophenyl)hydrazin-hydrochlorid 22. 2-CH(Me)2 4-C1 H 1-(4-chlorbenzyl)-1-(2- 30 isopropylphenyl)hydrazin- hydrochlorid 35

Alternativ fremstilling af forbindelsen

Skema III med formlen I_ DK 168007 B1 19 5 R1 r7

i^ViA

ni + iv Lavere alkano^ R Hf I J. J reflux R4V / pfe H (C) -CO R16 1Γ h

H

estermellemprodukt 15 R\/\ /vr7 1} v + base 2 Rly\ /\R? jl 2) syrning r3^VV\ ,/\/ 20 N W R I «Ύ/

(C) -CO Η H (C) -CO H

, r 2 I

25 V

x syremellemprodukt

Skema III viser en alternativ syntese af forbindelserne 30 med formlen I. I dette skema udføres en Fischer-indolsyn-tese under anvendelse af phenylhydrazin IV og ketonen III, efterfulgt af hydrolyse. Syremellemproduktet N-ben-zyleret herpå med reagens V, foretrukkent under anvendelse af en stærk base, såsom kalium-tert.-butoxid, til at 35 bevirke reaktion. Syrning af reaktionsblandingen giver derpå den frie syre af I.

Fremstilling af sulfoxider og sulfoner af

Skema IV forbindelserne med formlen I_ DK 168007 B1 20 5 A R7 = TC i det følgende.

'“η j R1 erstattes med SR13, SfOJR·1·3 eller d3^4-U I »I I i q 2^/\ j\/ 8(°)2R“ r-^V "r^Xr7 R2-R6^SR13 eller S(0)R13 15 I 16 TC - co2r

VI

1*5 f. eks.

*CPBA

Z.U 13 * S(0) -R 4 1¾ / 2 16

5{0)R13 f.eks. mCPBA TC - co^R

I 16 “ TC - co2r 25 VII* VIIla hydrolyse l hydrolyse S{0)R13 fi0,2Rl3 30 TC - co2h tc - co2h

VII vnI

35 21 DK 168007 B1 I skema IV er vist en metode til fremstilling af derivater med formlen I, hvori en af substituenterne blandt R1-4 R er et sulf oxid eller en sulfon. Det være indlysende for fagmanden på området, at et sulfoxid- eller sulfon-5 6 5 derivat af R eller R kunne fremstilles på samme måde.

Ester VI (en forbindelse med formlen Illa, skema I) fremstilles efter skema I eller skema III efterfulgt af forestring af syre I. Behandling af forbindelse VI med en 10 begrænset mængde oxidationsmiddel, såsom m-chlorperben-zoesyre, giver sulfoxidesteren Vila, som efter hydrolyse giver sulfoxidsyren VII. Yderligere behandling af Vila med oxidationsmidlet eller behandling af VI med et overskud (>2 ækv.) af det oxiderende middel giver sulfon-15 esteren Villa, og hydrolyse deraf giver sulfonsyren VIII. Både VII og VIII er forbindelser med formlen I.

20 25 30 35

Fremstilling af yderligere forbindelser

Skema V med formlen I_ 22 DK 168007 B1 «' . R7 5 R —c- A A / = TH(^ * det følgende iC)r"

LiAlH. PCC

16 4

15 THC - C02R -> THC - O^OH -THC - CHO

(illa, skema I) ιχ x

Hydrolyse I

^ RnS0_NH_ 20 2 2

S0C12 Et3N

THC - C02H -> THC - C0C1 -» THC - CONHSO^11

I XI XIV

CH2^/ \rVnH

25 THC - C0CHN2 THC - CONK2

XII XV

BH / \p O 2 6 / \2 5 V°4 / \ H O IL \ 30 . Φ 2

THC - C0CH20H THC - CH^H THC - CN

XIII XVI XVIII

RnS02Cl NaN3 35 il

N-NH

thc - ch nhso r11 THC—

\=N

XVII XIX

23 DK 168007 B1

Andre forbindelser med formlen I kan fremstilles som antydet i skema V. Således kan esterderivatet Illa reduceres til alkoholen IX med lithiumaluminiumhydrid eller et andet egnet reduktionsmiddel. Alkohol IX kan derpå oxide-5 res til aldehyd X med pyridiniumchlorchromat eller et andet egnet oxidationsmiddel. Carboxylsyrer med formlen I kan overføres i syrechloridet XI (syrebromidet eller et blandet carbonatanhydrid kunne også anvendes), som derpå omsættes med diazomethan og giver diazoketonen XII. For-10 bindelse XII overføres efter omsætning med vandig syre, foretrukken en ikke-nucleofil syre, såsom svovlsyre eller p-toluensulfonsyre, til hydroxymethylketonen XIII.

Syrechlorid XI giver efter omsætning med et sulfonamid, 15 R^SC^NK^, i nærværelse af en svag base acyl-sul fonamidet XIV. Omsætning af XI med en ammoniak NH^ giver amid XV.

Amid XV kan sekvensreduceres til amin XVI med diboran el- 11 ler lithiumaluminiumhydrid og sulfonyleres med R SO2CI til fremstilling af sulfonamid XVII. Amid XV kan dehydra-20 tiseres med standardreagenser til nitril XVIII, som overføres i tetrazol XIX ved omsætning med natriumazid, tri-n-butyltinazid eller på andre egnede metoder. Forbindelser IX, X, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII og XIX er forbindelser med formlen I.

25 30 35

- Skema VI Fremstilling af hydrazinderivater IV

24 DK 168007 B1 ίΛ 1) NaNOg R1

r!/V\ 2) NaS JO

5 Riol —^

Ry/ NH · HC1 R4^/ NHNH »HC1 2 / 2

IV

10 I skema VI vises fremstillingen af hydrazinudgangsmaterialer ved fremstilling af 4-methylthiophenylhydrazin-hy-drochlorid. 13,9 g 4-methylthioanilin blev sat dråbevis til 50 ml 6 N HC1 og omrørt i 5 minutter i et isbad. En opløsning af NatTC^ i vand (7,25 g, 15 ml) blev derpå 15 tilsat dråbevis, og der blev omrørt i 15 minutter. Det kolde diazoniumsalt blev derpå kanyleret ind i en omrørt kold opløsning af Na2®2^ i vand (50 g, 250 ml). Efter 20 minutters forløb blev 200 ml ether tilsat, og reaktionsblandingen blev gjort basisk med 10 N NaOH. Etherlaget 20 blev dekanteret, vasket med saltvand, tørret over Na2SO^, og gasformig HC1 blev passeret gennem etheropløsningen til dannelse af hydrochloridet, som udfældede. Efter filtrering blev der opnået 7,0 g rent slutprodukt. Andre hydraziner fremstillet på tilsvarende måde er vist i 25 tabel 3a i det følgende.

30 35 25 DK 168007 B1 TABEL 3a Hydraziner

S%X

XNHN'H2*HC1

IV

1 2 10 Nr. R_ R_ Forbindelsens navn 1 4-SMe H 4-methylthiophenylhydra- zin-hydrochlorid 15 2 2CH(Me)2 H 2-isopropylphenyl-hydra- zin-hydrochlorid 3 2-SMe H 2-methylthiophenylhydra- zin-hydrochlorid 20 4 2-Me 4-Me 2,4-dimethylphenylhydra- zin-hydrochlorid 5 2-Me 4-OMe 4-methoxy-2-methylphenyl- 25 hydrazin-hydrochlorid

R3=R4=H

I de tilfælde, hvor der forefindes asymmetriske centre, 30 er mere end en stereoisomer mulig, og alle mulige isomere former er omfattet af den viste formel. Optisk aktive (R)- og (S)-isomere kan opspaltes under anvendelse af konventionelle teknikker, der er kendt for fagmanden på området.

Prostaglandingantagonistegenskaberne for forbindelserne ifølge opfindelsen kan vises ved en række biologiske for- 35 26 DK 168007 B1 søg, hvoraf to, inhibering af blodpladeaggregering og måling af PA2-værdier, er beskrevet i det følgende.

Inhibering af induceret qrænseaggregering af humane blod-5 plader

Humant blodpladerigt plasma (PRP) fremstilles ud fra veneblod fra mandlige frivillige, som ikke havde indtaget nogen medicin i 10 dage før prøven. Blod overføres i 10 plastcentrifugerør indeholdende 3,8% trinatriumcitrat i 0,9% NaCl (i et forhold på 9:1 mellem blod og antikoa-gulant), blandes ved forsigtig inversion og centrifugeres ved stuetemperatur i 10 minutter ved 116 g. Den overliggende væske (PRP) overføres til plastrør. Blodpladeplasma 15 (PPP) opnås ved centrifugering af restblodcellerne ved 4000 g i 10 minutter. PRP henstår mindst en halv time før afprøvning.

Blodpladeaggregering måles under anvendelse af en Payton 20 aggregometer og recorder. Efter kalibrering af instrumentet inkuberes en cuvette indeholdende 225 microliter PRP i 3 minutter ved 37 °C. Lægemiddelhjælpemiddel (kontrol) eller en lægemiddelkoncentration tilsættes derpå i et volumen på 0,5 microliter. Efter 1 minuts forløb tilsættes 25 aggregeringsmidlet (U44069, 9, ll-dideoxy-9a-lla-epoxyme- thano PGF2a) til cuvetten i et volumen på 25 microliter. Optegnelse fortsættes, indtil det maksimale respons er opnået.

30 Grænseaggregeringskoncentrationen (ca. 20-30% af maksi mum) for den agonist, der skal anvendes, bestemmes først i nærværelse af lægemiddelhjælpemidlet (kontrol). Prøveforbindelser prøves derpå til at begynde med ved 10 eller 30 mikrogram/ml, og hvis de er aktive, afprøves de yder-35 ligere for at bestemme det koncentrationsområde, i hvilket 20-80% af grænseaggregatorisk respons inhiberes. Alle lægemidler opløses i dimethyl sul f oxid.

DK 168007 B1 27 Højden af aggregeringsrespons (målt i inddelinger på re-corderpapiret, 1 inddeling = 2,5 mm) i nærværelse af lægemidlet optegnes, og den beregnes som procentvis inhibe-ring af middelhøjden af kontrolgrænserespons. IC5Q (læge-5 middelkoncentration, som inhiberer 50% af det aggregato-riske respons) opnås ved regressionsanalyse.

Bedømmelse af pA^-værdier i marsvine luftrørskæde 10 Han albino marsvin af stammen Hartley (300-350 g) blev slået ihjel ved slag på hovedet og tappet for blod. Luftrøret blev fjernet, befriet for uvedkommende væv og delt i ringe på 1-2 mm tykkelse. Fem ringe blev bundet sammen i række, hvilket sikrede, at luftrørsmuskelen lå i samme 15 vertikale plan, og brusket i hver ring blev derpå adskilt ved et punkt direkte modsat musklen. Kæderne blev ophængt under 1 g hvilespænding i modificeret Krebs opløsning (6,87 g/1 NaCl, 2,1 g/1 NaHCO^, 2,1 g/1 dextrose, 0,32 g/1 KC1, 0,28 g/1 CaCl2, 0,11 g/1 MgS04, 7H20 og 0,16 g/1 20 KH2P04; bragt i ligevægt med 5%'s C02 i 02 i 1 time) in deholdende indomethasin (1,4 x 10-^ M) til undertrykkelse af den endogene prostaglandinsyntese, idet organbadstem-peraturen blev holdt på 37 °C, og 5%'s C02 i 02 blev kontinuerligt diffunderet. Isometriske spændingsændringer 25 blev optegnet fra en Gould-Statham (UTC 2) kraft forskydningstransducer forbundet til en Beckman type R Dynograf.

Til prøveformål blev initiale maksimale kontraktioner fremkaldt med en høj koncentration af den kontraktile agonist [U-44069, 9,ll-dideoxy-9e,lla-epoxymethano-30 PGF- ], og vævet blev derefter vasket med mellemrum, ind-til spændingen vendte tilbage til basislinien. Agonistdo-sisresponskurver blev opnået under anvendelse af et kumulativt dosisskema (4-8 doser), og præparaterne blev derpå vasket med regelmæssige mellemrum, indtil basisliniespæn-35 dingen blev optegnet. Efter et passende mellemrum (1-1,5 timer) blev agonistdosisresponskurver gentaget i nærværelse af antagonistlægemiddelkoncentrationer. Lægemiddel- 28 DK 168007 B1 doser blev indgivet i 10 »1 volumener 5 minutter før den anden agonistindgivelse, og kumulative agonistvolumener overskred ikke 100 ni pr. bad. ECg^-værdier blev opnået ved regressionsanalyse og anvendt til at beregne tilsyne-5 ladende værdier og Schild Plot PA2-værdier ved metoden ifølge Tallarida og Murray 1981.

Forbindelser med formlen I kan afprøves under anvendelse af følgende prøve til bestemmelse af deres pattedyrsleu-10 kotrienbiosynteseinhiberende virkning.

Rotteperitoneal polymorphonuclear (PMN) leukocytprøve

Rotter under etherbedøvelse injiceres (i.p.) med 8 ml af 15 en suspension af natriumcaseinat (6 g i ca. 50 ml vand). Efter 15-24 timers forløb blev rotterne slået ihjel (CO2), og cellerne fra peritonealhelheden blev udvundet ved vask med en 20 ml puffer (Eagles MEM indeholdende 30 mM HEPES indstillet til pH 7,4 med NaOH). Cellerne pelle-20 teres (350 x g, 5 min.), resuspenderes i puffer under kraftig rystning, filtreres gennem linsepapir, gencentrifugeres og suspenderes endelig i puffer i en koncentration på 10 celler/ml. En 500 al alikvot PMN suspension og prøveforbindelse præinkuberes i 2 minutter ved 37 °C ef-25 terfulgt af tilsætningen af 10 uM A-23187. Suspensionen omrøres i yderligere 4 minutter, bioprøves derpå for LTB^-indhold ved tilsætning af en alikvot til en anden 500 al portion PMN ved 37 °C. LTB^ produceret i den første inkubering foråsager aggregering af den anden PMN, 30 som måles som en ændring i lystransmission. Størrelsen af prøvealikvoten vælges til opnåelse af en submaksimal transmissionsændring (sædvanligvis -70%) for den ubehandlede kontrol. Den procentvise inhibering af LTB^-dannelse beregnes ud fra forholdet mellem transmissionsændring i 35 prøven og transmissionsændring i den forbindelsesfri kontrol.

DK 168007 B1 29

Den cytobeskyttende aktivitet af en forbindelse kan iagttages i såvel dyr som mennesket ved at iagttage den forøgede modstand for den gastrointestinale slimhinde mod toxiske virkninger af stærke irritanter, f.eks. de ulce-5 rogene virkninger af aspirin eller indomethacin. Foruden at nedsætte virkningen af ikke-steroide antiinflammato-riske lægemidler på mave-tarmkanalen, viser dyrestudier, at cytobeskyttende forbindelser forhindrer mavesår induceret af oral administrering af stærke syrer, stærke ba-10 ser, ethanol, hypertoniske saltvandsopløsninger og lignende.

To prøver kan anvendes til at måle den cytobeskyttende evne. Disse prøver er (A) en ethanolinduceret sårprøve og 15 (B) en indomethacin-induceret mavesårsprøve og er beskre vet i EP 140 684.

I tabel 4 i det følgende er angivet data indikerende de prostanoide antagonistaktiviteter for forbindelser ifølge 20 opfindelsen indikeret i tabel 1. Det skal bemærkes, at pA2~værdier er angivet logaritmisk, således at f.eks. en forskel mellem to pA2~værdier på 1 repræsenterer en forskel i styrke på en faktor 10.

25 Forbindelse A, B, C og D i tabel 4 er kendt i teknikken: US patentskrift nr. 3 896 145 beskriver forbindelserne A og C, US patentskrift nr. 3 868 387 beskriver forbinelse B, og forbindelse D er beskrevet i US patentskrift nr.

3 905 998.

30

Forbindelse A, som er en stillingsisomer af den hidtil u-kendte forbindelse 2, er ikke desto mindre 12 gange mindre kraftig som inhibitor for blodpladeaggregering, og dens pA2~værdi er en faktor 14 (antilogoritmen af 1,6) 35 mindre end for forbindelse 2. Den homologe B med et car-bonatom mindre end A udviser ingen væsentlig aktivitet.

Det er også af interesse, at den fuldt aromatiske carba- DK 168007 B1 30 - zolanaloge til den hidtil ukendte forbindelse 2, forbindelse C, ikke har nogen væsentlig aktivitet. Forbindelser D og E, der er isomere med forbindelse B, viser yderligere, at direkte tilknytning af carboxylsyregruppen til te-5 trahydrocarbazolkernen resulterer i alvorligt tab af aktivitet .

Forbindelse 8 indikerer en interessant forskel i prosta-glandinantagonistaktivitet afhængigt af vævet, med svag 10 virkning på marsvinetrachea (pA2<6), men med meget god styrke som inhibitor for human blodpladeaggregering (IC50 = 0,09 ng/ml).

Forbindelse F viser, at et hydrogenatom knyttet til ΟΙ 5 stillingen (nitrogenatomet) resulterer i alvorlig tab af aktivitet. Ligeledes har forbindelse G med en 9-alkylsub-stituent tabt aktiviteten fuldstændig. Forbindelse H med en 2-phenylethylsubstituent i 9-stillingen har også i væsentlig grad mistet aktivitet ved additionen af en CH2~ 20 gruppe sammenlignet med forbindelse 1. De sidste tre forbindelser (F, G og H) viser behovet for en benzylgruppe eller en substitueret benzylgruppe i stilling 9 i forbindelsen ifølge opfindelsen.

25 30 35 DK 168007 B1 31 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (ICj-q i

Forbindelse_ug/1)_pA^

MeO .

* 'ScXX/”1* 3-! ” Jzf

MeO .

20 >30 <6 . &

MeO .

:-pt - · 32 DK 168007 B1 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC50 i

Forbindelse ug/1) pA„

1 " — — Z

CO-H

“ Jv 10 XxX)

Cl

H L C02H

35 DK 168007 B1 33 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC50 i

Forbindelse μρ/1) pA„ -..... ...... ” ..... L·» ‘ '^ecO ... ..

G 1 Lc02H

Me' XMe

20 I 1 ^ C02K

Η I 13,6 6,8 25 C1

1 I L C02H

/ (racemisk) - & 34 DK 168007 B1 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC50 i

Forbindelse ug/1) pA0 , ' r " ' n' " " ' "iLå

Me0 ^ “ ...

2 I L- C02H

- JV

20 0,05 8,0

3 LC0,H

25 y\/ jr ^ y ((-)isomer) f chy___

30 N^ScO

" ®

6 L C0_H

DK 168007 B1 35 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC50 i

Forbindelse_ug/l)_pA^

- X)oO

0,09 8,3

7 l I—C02H

“ W

0,09 <6

l L C02H

V’ 30 (pX~'(^)

9 I L co2H

" <«/ ci X/ 0,05 8,9 DK 168007 B1 36 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC5Q i

Forbindelse_ug/l)_pA^

Cl - XN^ 0,10 8,0

10 1 I_C02H

“ & 20 (/pX~X^) X N ^ 0,10 9,5

25 11 Me i 1—C02H

.0 30 35 DK 168007 B1 37 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC50 i

Forbindelse_ug/1)_pA^ 12 } ^CO,.

B

' 'BB> J '—COjH 0,08 7,6

" B

30 35 ) ,y/^^co2n I O I 0,08 9,4

Cl\s DK 168007 B1 38 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC50 i

Forbindelse_ug/1)_pA^ 10 - (F) 0,17 8,9

15 16 I Lc02H

,0 20

Cl - - 25 19 Cl I Lc02H 0,07 7,2 0 30 35 DK 168007 B1 39 TABEL 4

Prostanoid antagonistaktivitet Inhibering af 5 blodpladeaggre- gering (IC5Q i

Forbindelse _uq/1)_pA^, ” - -

20 I J— C02H

/ Me & 20

Størrelsen af en profylaktisk eller terapeutisk dosis af en forbindelse med formlen X vil selvsagt variere med naturen eller alvoren af den tilstand, der skal behandles, og med den særlige forbindelse med formlen I og dens ad- 25 ministreringsvej. I almindeligehed ligger den daglige dosis for antiastmatisk, antiallergisk og antithrombotisk anvendelse i området ca. 0,01 mg til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt for et pattedyr.

30 Den eksakte mængde af en forbindelse med formlen I, der skal anvendes som et cytobeskyttende middel, vil blandt andet afhænge af, hvorvidt den administreres for at hele beskadigede celler eller for at undgå fremtidig beskadigelse, af naturen af de beskadigede celler (f.eks. sår-

35 dannelser i mave-tarmkanalen i modsætning til nephrotisk necrose), og af naturen af det forårsagende middel. Et eksempel på anvendelse af en forbindelse med formlen I

40 DK 168007 B1 til undgåelse af fremtidig beskadigelse er coadministre-ring med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (f.eks. indomethacin).

5 Den effektive daglige doseringsmængde for forbindelser med formlen I, der giver cytobeskyttelse i pattedyr, specielt mennesker, vil almindeligvis ligge på ca. 0,002 mg/kg til ca. 100 mg/kg, foretrukkent fra ca. 0,02 mg/kg til ca. 30 mg/kg. Doseringen kan administreres i enkelte 10 eller opdelte individuelle doser.

Enhver egnet administreringsvej kan anvendes til at give et pattedyr, specielt et menneske, en effektiv dosis af en forbindelse med formlen I. F.eks. kan oral, rectal, 15 topisk, parenteral, ocular, nasal, buccal og intravenøs indgift anvendes. Doseringsformer omfatter tabletter, pastiller, dispersioner, suspensioner, opløsninger, kapsler, cremer, salver og aerosoler.

20 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen omfatter en forbindelse med formlen I som aktiv bestanddel eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddele. Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" refererer 25 til salte fremstillet ud fra farmaceutisk acceptable ikke-toxiske baser omfattende uorganiske baser og organiske baser. Præparaterne omfatter præparater egnede til oral, rectal, ophthalmisk, pulmonarisk, nasal, dermal, topisk og parenteral (herunder subkutan, intramuskulær og 30 intravenøs) administrering, skønt den mest egnede vej i et givet tilfælde vil afhænge af naturen og alvoren af de tilstande, der behandles, og af naturen af den aktive bestanddel. De kan hensigtsmæssigt præsenteres på enhedsdosisform og fremstilles ved en vilkårlig af de metoder, 35 der er velkendte i farmacien.

DK 168007 B1 41

Til anvendelse hvor der anvendes et præparat til intravenøs administrering, er en egnet dosis for antiastmatisk eller anti-allergisk anvendelse ca. 0,01 mg til ca. 20 mg (foretrukkent ca. 0,1 mg til ca. 10 mg) af en forbindelse 5 med formlen I pr. kg legemsvægt pr. dag og cytobeskyttende anvendelse ca. 0,002 mg til ca. 100 mg (foretrukkent ca. 0,02 mg til ca. 30 mg og særligt foretrukkent ca. 0,1 mg til ca. 10 mg) af en forbindelse med formlen I pr. kg legemsvægt pr. dag. I det tilfælde, hvor der anvendes et 10 oralt præparat, er en egnet dosis for antiastmatisk eller antiallergisk anvendelse f.eks. ca. 1 mg til ca. 100 mg af en forbindelse med formlen I pr. kg legemsvægt pr. dag, foretrukkent ca. 5 mg til ca. 40 mg pr. kg og cyto-beskyttende anvendelse ca. 0,01 mg til ca. 100 mg (fore-15 trukkent ca. 0,1 mg til ca. 30 mg, og særligt foretrukkent ca. 0,1 mg til ca. 10 mg) af en forbindelse med formlen I pr. kg legemsvægt pr. dag.

9

Til administrering ved inhalering indgives forbindelserne 20 ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt i form af en aerosolspray fra en pakning under tryk eller en forstøver, eller et pulver, som kan formuleres som en patron, hvorfra pulverpræparatet kan inhaleres ved hjælp af et egnet apparat. Det foretrukne indgiftssystem til inhalering er en 25 afmålt dosisinhalering (MDI) aerosol, som kan formuleres som en suspension eller opløsning i fluorcarbondrivmid-ler.

Egnede topiske præparater af forbindelse 1 omfatter 30 transdermale apparater, aerosoler, cremer, salver, lotioner og støvepulvere.

Ved praktisk anvendelse kan en forbindelse med formlen I som aktiv bestanddel kombineres i intim blanding med en 35 farmaceutisk bærer ifølge konventionel farmaceutisk com-pounderingsteknik. Bæreren kan være en vilkårlig af forskellige afhængigt af præparatformen, der ønskes til ad- DK 168007 B1 42 ministrering, f.eks. oral eller parenteral (herunder intravenøs). Ved fremstilling af præparaterne til oral doseringsform kan et vilkårligt af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, som f.eks. vand, glycoler, olier, 5 alkoholer, smagsstoffer, konserveringsmidler, farvestoffer og lignende i tilfælde af orale væskeformige præparater, som f.eks. suspensioner, eliksirer og opløsninger, eller bærere, såsom stivelser, sukkerarter, mikrokrystal-linsk cellulose, fortyndingsmidler, granuleringsmidler, 10 smøremidler, bindemidler, sønderdelingsmidler og lignende i tilfælde af orale faste præparater, som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter.

På grund af deres lette administrering repræsenterer tab-15 letter og kapsler den mest fordelagtige orale doseringsenhedsform, i hvilket tilfælde faste farmaceutiske bærere selvsagt anvendes. Om ønsket kan tabletterne være sukker-overtrukne eller enterisk overtrukne ved standardteknik.

20 Foruden de almindelige doseringsformer anført i det foregående kan forbindelserne med formlen I administreres ved hjælp af midler til kontrolleret afgivelse og/eller midler til afgivelse som beskrevet i US patentskrift nr.

3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 og 25 4 008 719, hvortil der henvises.

Farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen egnede til oral administrering kan præsenteres som enkelte enheder, såsom kapsler, oblatkapsler eller tabletter hver indehol-30 dende en forud bestemt mængde af den aktive bestanddel som et pulver eller granuler eller som en opløsning eller en suspension i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olie-i-vand-emulsion eller en vand-i-olie-væskeemulsion. Sådanne præparater kan fremstilles på en vilkårlig af 35 farmaciens metoder, men alle metoder omfatter et trin til at bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren, som udgør en eller flere nødvendige bestanddele. I

43 DK 168007 B1 almindelighed fremstilles præparaterne ved ensartet og intimt at blande den aktive bestanddel med væskebærere eller findelte faste bærere eller begge dele, og derpå, om nødvendigt, forme produktet til det ønskede præparat.

5 En tablet kan f.eks. fremstilles ved komprimering eller støbning, eventuelt med et eller flere hjælpestoffer. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskine at komprimere den aktive bestanddel på frit strømmende form, såsom pulver eller granuler, eventuelt blan-10 det med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortyndingsmiddel, overfladeaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støbte tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskine at støbe en blanding den pulverformige forbindelse fugtet med et inert væskeformigt fortyndingsmiddel. Hver tablet 15 indeholder ønsket fra ca. 2,5 mg til ca. 500 mg af den aktive bestanddel, og hver oblatkapsel eller kapsel indeholder fra ca. 2,5 til ca. 500 mg af den aktive bestanddel.

20 De følgende eksempler repræsenterer farmaceutiske doseringsformer for forbindelser med formlen I.

Injicerbar suspension (I.M.) mg/ml 25 Forbindelse med formlen I 2,0

Methylcellulose 5,0

Tween 80 0,5

Benzylalkohol 9,0

Benzalkoniumchlorid 1,0 30 Vand til injektion til et totalvolumen på 1 ml 35 DK 168007 B1 44

Tablet mg/tablet

Forbindelse med formlen I 25,0

Mikrokrystllinsk cellulose 415,0 5 Providon 14,0

Prægelatineret stivelse 43,5

Magnesiumstearat 2,5 500 10

Kapsel mg/kapsel

Forbindelse med formlen I 25,0

Lactosepulver 573,5 15 Magnesiumstearat 1,5 600

Foruden forbindelserne med formlen I kan de farmaceutiske 20 præparater ifølge opfindelsen også indeholde andre aktive bestanddele, såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs), periphere analgetiske midler, såsom zomepirac og diflunisal, cyclooxygenaseinhibitorer, leu-kotrienantagonister, leukotrienbiosynteseinhibitorer, 25 receptorantagonister, antihistamine midler, prostaglan-dinantagonister, ACE-inhibitorer og thromboxansyntetase-inhibitorer.

Vægtforholdet mellem forbindelsen med formlen I og den 30 anden aktive bestanddel kan varieres og vil afhænge af den effektive dosis af hver bestanddel. Generelt vil der blive anvendt en effektiv dosis af hver. Når således f.eks. en forbindelse med formlen I kombineres med en anden aktiv bestanddel, vil vægtforholdet mellem forbindel-35 sen med formlen I og den anden bestanddel almindeligvis ligge i området ca. 1000:1 til ca. 1:1000, fortrukkent 200:1 til 1:200. Kombinationer af en forbindelse med DK 168007 B1 45 formlen I og andre aktive bestanddele vil generelt ligge inden for ovennævnte område, men i hvert tilfælde bør der anvendes en effektiv dosis af hver aktiv bestanddel.

5 NSAlDs kan opdeles i fem grupper: (1) propionsyrederivater, (2) eddikesyrederivater, (3) fenaminsyrederivater, 10 (4) biphenylcarboxylsyrederivater og (5) oxicamer eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. NSAIDs, som er omfattet af opfindelsen, er sådanne, som er omhandlet 15 i EP 140 684.

Farmaceutiske præparater omfattende forbindelser med formlen I kan også indeholder andre inhibitorer for biosyntesen af leukotrienerne, som omhandlet i EP 138 481, 20 EP 115 394, EP 136 893 og EP 140 709, hvortil der henvi ses.

Forbindelserne med formlen I kan også anvendes i kombination med leukotrienantagonister, såsom de, der er omhand-25 let i EP 106 565 og EP 104 885, hvortil der henvises, og andre i teknikken kendte leukotrienantagonister som de, der er omhandlet i europæiske patentansøgninger nr.

56 172 og 61 800 og i U.K. patentskriftnr. 2 058 785, hvortil der henvises.

30

Farmaceutiske præparater omfattende forbindelser med formlen I kan også som anden aktiv bestanddel indeholde andre prostaglandinantagonister, såsom de, der er omhandlet i europæisk patentansøgning nr. 11 067, og andre 35 thromboxanantagonister, såsom de, der er omhandlet i US patentskrift nr. 4 237 160. De kan også indeholde histi-dindecarboxyaseinhibi torer, såsom e-fluormethylhistidin, 46 DK 168007 B1 - der er beskrevet i US patentskrift nr. 4 325 961. Forbindelserne med formlen I kan også fordelagtigt kombineres med en H^- eller ^-receptorantagonist, som f.eks. bena-dryl, dramamin, histadyl, phenergan, terfenadin, acetama-5 zol, cimetidin, ranitidin, famotidin, aminothiadiazoler som omhandlet i EP 40 696 og lignende forbindelser, såsom de, der er omhandlet i US patentskrift nr. 4 283 408, 4 362 736, 4 394 508 og en verserende ansøgning USSN nr.

301 616. De farmaceutiske præparater kan også indeholde 10 en K /H -ATPase-inhibitor, såsom omeprazol, der er omhandlet i US patentskrift nr. 4 255 431. Forbindelser med formlen I kan også nyttigt kombineres med de fleste cellestabiliserende midler, såsom l,3-bis(2-carboxychromon- 5-yloxy)-2-hydroxypropan og dermed beslægtede forbindel-15 ser beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 144 905 og 1 144 906. Et andet nyttigt farmaceutisk præparat omfatter forbindelser med formlen I i kombination med seroto-ninantagonister såsom methysergid, serotoninantagonister-ne beskrevet i Nature, bind 316, side 126-131, 1985. Hver 20 af de heri anførte referencer henvises der til.

Når den anden aktive bestanddel i præparaterne ifølge opfindelsen er en thromboxansyntetaseinhibitor, kan en sådan inhibitor være som beskrevet i UK 2 038 821 (f.eks.

25 UK 37 248 og dazoxibenhydrochlorid), US patentskrift 4 217 357 (f.eks. UK 34 787), US patentskrift 4 444 775 (f.eks. CGS 13 080), US patentskrift 4 226 878 (f.eks.

0N0 046), US patentskrift 4 495 357 (f.eks. U63557A), US patentskrift 4 273 782 (f.eks. UK 38 485) eller EP 98 690 30 (f.eks. CV-4151).

En udførelsesform for opfindelsen er et cardiovaskulært præparat nyttigt til behandling af arteriethrombose, som omfatter en antithrombotisk forbindelse med formlen I.

En yderligere udførelses form for opfindelsen er et cardiovaskulært præparat nyttigt til behandling af arterie- 35 DK 168007 B1 47 thrombose, som omfatter: (1) den antithrombotiske forbindelse med formlen I som defineret i det foregående og (2) en angiotensinkonverterende enzym- (ACE-) inhibitorforbindelse, som tilhører gruppen: carboxyalkyldipeptidderi-5 vater, captopril [l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L- prolin]; 2-[N-(S)-l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-ala-nyl] -cis, endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3( S)-carboxylsyre; N- ((S) -l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl-N- (2-in-danyl Jglycin? 1- (N- [ (S) -l-ethoxy-carbonyl-3-phenylpro- 10 pyl]-L-alanyl)-cis, syn-octahydro-(H-indol-2-S)-carboxyl - . syre, 2-(N-[ (S)-l-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropyl] -L-ala-nyl) -1,2,3,4-tetrahydro-iso-isoquinolin-3 C S) -carboxylsyre og l-carboxy-methyl-3 (S) - (1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenyl- propylamino )-2,3,4,5-tetrahydro-lH[l] -benzazepin-2-on.

15

En særlig klasse ACE-inhibitorer, der har vist sig at have en potentierende virkning, når de anvendes i kombination med forbindelser med formlen I, er sådanne som omhandlet i US patentskrift nr. 4 374 829, som også omhand-20 ler fremgangsmåder til fremstilling deraf, hvilket pa tentskrift der henvises til. Af de carboxyalkyldipepti-der, der er omhandlet i US patentskrift nr. 4 374 829 er følgende af særlig interesse: N-[l(S)-l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl)-L-alanyl-L-prolin, der også er 25 kendt som enalapril, N-[1(S)-l-carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-alanyl-L-prolin, der også er kendt som enala-prildisyre og Na-[l(S)-l-carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl-L-prolin, der også er kendt som lisinapril.

30 Kombinationspræparatet ifølge opfindelsen kan indeholde varierende mængder af (i) den antithrombotiske forbindelse med formlen I og (ii) ACE-inhibitor-antihypertisensive forbindelser. Vægtforholdet (i):(ii) kan ligge i området ca. 25 til 1, foretrukkent ca. 10 til 1. Foruden de akti-35 ve bestanddele (i) alene eller (i) og (ii) i kombination kan præparaterne ifølge opfindelsen også indeholde andre konventionelle farmaceutisk acceptable compunderingsbe- DK 168007 B1 48 standdele efter behov eller ønske. Sådanne bestanddele benævnes generelt bærere eller fortyndingsmidler. Konventionelle procedurer til fremstilling af sådanne præparater på passende doseringsformer kan anvendes. Uanset do-5 sisformen vil den indeholde en farmaceutisk effektiv mængde af det omhandlede præparat.

Kombinationspræparaterne kan administreres oralt eller på anden måde, f.eks. parenteralt, ved insufflation, topisk 10 eller rectalt, under anvendelse af passende doseringsformer, f.eks. tabletter, kapsler, suspensioner, opløsninger og lignende til oral administrering, suspensionsemulsioner og lignende til parenteral administrering, opløsninger til intravenøs administrering og salver, transdermale 15 plastre og lignende til topisk administrering. Disse præparater formuleres på tilsvarende måde som de i det foregående nævnte præparater.

Behandlingsdoser for mennesker til cardiovaskulær anven-20 delse kan varieres efter behov. Generelt kan daglige doser af præparatet ifølge opfindelsen ligge på ca. 6000 til ca. 10 mg, foretrukken ca. 3000 til ca. 20 mg.

Mængden af aktiv bestanddel, der kan kombineres med bære-25 materialerne, til fremstilling af en enkeldosisform til cardiovaskulær anvendelse vil variere afhængigt af den vært, der behandles, og den særlige administreringsmåde. F.eks. kan et præparat beregnet til oral administrering indeholde 5 mg til 5 g aktive bestanddele compounderet 30 med en passende og hensigtsmæssig mængde bæremateriale, som kan varieres fra ca. 5 til ca. 95% af hele præparatet. Dosisenhedsformer vil almindeligvis indeholde ca. 20 mg til ca. 500 mg af de aktive bestanddele.

35 Det vil imidlertid forstås, at det specifikke doseringsniveau for enhver særlig patient vil afhænge af en række faktorer, herunder aktiviteten af den specifikke forbin- DK 168007 B1 49 delser, der anvendes, patientens alder, legemsvægt, almene helbred, køn, diæt, administrerings tidspunktet, administreringsvejen, udskillelseshastigheden, lægemiddelkombination og alvoren af den særlige sygdom, der undergår 5 terapi.

Præparatet ifølge opfindelsen inhiberer blodpladeakkumu-lering ved den beskadigede endotheliale overflade ved hjælp af forbindelsen med formlen I. Denne inhibitoriske 10 virkning potentieres af tilstedeværelsen af en antihyper- tensiv forbindelse.

Præparaterne ifølge opfindelsen er således nyttige til behandling af thrombose og er også af værdi ved behand-15 lingen af akut og kronisk hjertesvigt og til begrænsning af myocardial infarct beskadigelse.

In vivo afprøvning af præparatet ifølge opfindelsen i et prøvedyr (kaniner) kan bruges til at vise, at dette præ-20 parat er farmaceutisk effektivt til at nedsætte blodpla-de-relateret arteriel thrombedannelse.

For at vise potentieringen af den antihypertensive forbindelse på den antithrombotiske forbindelse med formlen 25 I, der indgår i kombinationspræparatet ifølge opfindel sen, kan virkningen af disse forbindelser på prøvedyr (kaniner) bestemmes separat og derefter i kombination. Virkningen af en anden klasse antihypertensive midler alene og i kombination med forbindelsen med formlen I i-30 følge opfindelsen kan bestemmes til sammenligning. De metoder, der anvendes, er beskrevet i US patentskrift nr.

4 558 037, hvortil der henvises.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterføl-35 gende eksempler.

50 DK 168007 B1

Referenceeksempler 6-fluor-1, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre 5 Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men ved at anvende l-(4-fluorphenyl)hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 124-126 °C.

10 Referenceeksempler 9-[1-(2-p-chlorphenyl)ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-l-yl-eddikesyre 15 Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 2, men ved at anvende l-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-l-(4-fluorphe-nyl)hydrazinhydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonace tat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

20 Empirisk formel: C22H2iN^^®2

Beregnet: C 68,48, H 5,49, N 3,63

Fundet: C 68,15, H 5,70, N 3,65 25 Referenceeksempler 6-f luor-9-isopropyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddi-kesyre 30 Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men ved at anvende l-(2-propyl)-1-(4-fluorphenyl)hydrazin-hy-drochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 144-144,5 °C.

Empirisk formel: ci7H20NF02 35 9-p-chlorbenzyl-6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl- eddikesyre 5 “ EKSEMPEL 1 DK 168007 B1 51

Trin I

Til 3,50 g l-(4-chlorbenzyl)-l-(4-fluorphenyl)hydrazin-hydrochlorid i 70 ml isopropanol blev der sat 2,23 g 10 ethyl-2-cyclohexanonacetat. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling under nitrogen i 16 timer. Den resulterende reaktionsblanding blev derpå inddampet til tørhed, og resten blev suspenderet i ether. Det faste materiale blev derpå filtreret. Etherfiltratet blev vasket 15 med vand, tørret og inddampet. Den resulterende sirup blev kromatograferet på silicagel til opnåelse af 2,8 g (42%).

Trin II

20

Til 1,59 g ethylester fra trin I i 10 ml methanol blev der sat 10 ml vand og 420 mg kaliumhydroxid. Den resulterende opløsning blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen derpå syrnet med 25 IN HC1. Det resulterende bundfald blev filtreret og vasket med vand. Analytisk rent materiale blev fremstillet ved triturering af det faste stof med en blanding af he-xan og ethylacetat (9:1) efterfulgt af filtrering og tørring ved hjælp af en høj vakuumpumpe til opnåelse af 1,24 30 g af titelforbindelsen (89%).

Empirisk formel: C2iHigNi-^-F02

Beregnet: C 67,83, H 5,15, N 3,77, Cl 9,53, F 5,11 35 Fundet: C 67,88, H 5,47, N 3,63, Cl 9,52, F 5,12 3- [ 9-p-chlorbenzyl-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l- yl]-propansyre 5 DK 168007 B1 ' EKSEMPEL 2 52

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-chlorbenzyl) -1- (4-f luorphenyl )hydrazin-hy- drochlorid og methyl-2-cyclohexanonpropionat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

10

Empirisk formel: C22H21C^FN^2

Beregnet: C 68,48, H 5,49, N 3,63

Fundet: C 68,26, H 5,57, N 3,60 15 EKSEMPEL 3 3- [9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl]-propansyre 20

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-chlorbenzyl) -1- (4-methoxyphenyl )hydrazin-hy-drochlorid og methyl-2-cyclohexanonpropionat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

25

Empirisk formel: C22H22CiN^3

Beregnet: C 69,43, H 6,08, N 3,52, Cl 8,91

Fundet: C 69,24, H 5,98, N 3,60, Cl 8,85 30 EKSEMPEL 4 9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-chlorbenzyl) -1- (4-methoxyphenyl )hydrazin-hy- 35 drochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmate rialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 152-153 °C.

DK 168007 Bl 53 EKSEMPEL 5 5 2- [9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl 3ethanol 1,10 g 9-p-chlorbenzyl-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarba-10 zol-l-yl-eddikesyre-ethylester blev opløst i 500 ml tør tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen blev afkølet til 0 °C, og et ækvivalent lithiumaluminiumhydrid (LAH) blev tilsat portionsvis. Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur og blev omrørt i 16 timer. Reak-15 tionsblandingen blev afskrækket med NH^Cl (aq.). 100 ml ethylacetat blev tilsat, og den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand og saltvand, tørret og inddampet. Produktet blev isoleret ved søjlekromatografi, smp. 98,0- 98,5 °C.

20 EKSEMPEL 6 3- [9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl3-propanol 25

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 5, men anvende 3-[9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-l-ylj-propansyre-methylester fra eksempel 3 som udgangsmateriale opnåedes titelforbindelsen.

30

Empirisk formel: C23H26C1Ni^2

Beregnet: C 71,95, H 6,83, N 3,65

Fundet: C 71,86, H 6,65, N 3,81 35 DK 168007 Bl ‘ EKSEMPEL 7 (-) 9-p-chlorbenzyl-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l- yl-eddikesyre 5 54

Trin I

10,0 g 9-p-chlorbenzyl-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarba-zol-l-yl-eddikesyre fra eksempel 1 blev opløst i en blan-10 ding af 150 ml varm acetonitril (under reflux) og 25 ml ethanol, og 4,4 g d(+)ephedrin blev tilsat. Refluxen blev fortsat i 15 minutter, og den varme opløsning blev filtreret og fik lov at afkøle til stuetemperatur. Fra opløsningen udskilte krystaller blev fraskilt ved filtre-15 ring. Efter tre omkrystalliseringer fra acetonitril blev der opnået 3,9 g af det rene salt.

Trin II

20 3,9 g rent salt fra trin I blev opløst i 200 ml methanol og syrnet under anvendelse 1 N saltsyre. Vand blev tilsat, og krystallerne blev fraskilt ved filtrering og tørret under vakuum. Efter triturering med hexan/ethylacetat (9:1) fremstilledes titelforbindelsen, smp. 151-151,5 °C, 25 [«]D = -42,5° (methanol).

EKSEMPEL 8 (+) 9 -p-chlorbenzyl- 6- f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1 -30 yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 7, men anvende l(-)-ephedrin og 9-p-chlorbenzyl-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazo-1-yl-eddikesyre som udgangsmateriale 35 opnåedes titelforbindelsen, smp. 150-150,5 °C, [a]D = +43,0 ° (methanol).

9-benzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddike- syre 5 DK 168007 B1 ' EKSEMPEL 9 55

Ved at gå frem efter proceduren Ifølge eksempel 1, men anvende 1- (benzyl )-1-( 4-f luorphenyl )hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

10

Empirisk formel: C2iH20NF^2

Beregnet: C 74,76, H 5,98, N 4,15

Fundet: C 74,95, H 6,07, N 3,90 15 EKSEMPEL 10 9-p-methoxybenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre 20

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-methoxybenzyl )-1-( 4-f luorphenyl )hydrazin-hy-drochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

25

Empirisk formel: ^22H22NF®3

Beregnet: C 71,92, H 6,04, N 3,91

Fundet: C 71,70, H 6,22, N 4,05 30 EKSEMPEL 11 9- (3,4-dichlor )benzyl-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre 35

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1-(3,4-dichlorbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)hydrazin- hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsma terialer fremstilledes titelforbindelsen.

DK 168007 B1 56

Empirisk formel: <-21H1gNCl2F02 5

Beregnet: C 62,08, H 4,47, N 3,45

Fundet: C 61,96, H 4,71, N 3,67 EKSEMPEL 12 10 9-[l-( 1-phenyl )ethyl j -6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men 15 anvende 1- [ 1- (1-phenyl) ethyl] -1- ( 4-f luorphenyl Jhydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

Beregnet: C 75,19, H 6,31, N 3,99, F 5,41 20 Fundet: C 75,18, H 6,05, N 4,11, F 5,51 EKSEMPEL 13 9-p-chlorbenzyl-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesy-25 re

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1 - ( 4-chlorbenzyl )-1-( phenyl) hydrazin-hydrochlor id og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer frem-30 stilledes titelforbindelsen.

Empirisk formel: c21H20NC102

Beregnet: C 71,28, H 5,70, N 3,96, Cl 10,02 35 Fundet: C 70,7n, H 5,90, N 3,82, Cl 10,23 9-p-chlorbenzyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl- eddikesyre 5 DK 168007 B1 ' EKSEMPEL 14 57

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1-(4-chlorbenzyl)-1-(chlorphenyl)hydrazin-hydro-chlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

10

Empirisk formel: C2iHi9NC12°2

Beregnet: C 69,96, H 4,93, N 3,61, Cl 18,26

Fundet: C 65,20, H 5,16, N 3,38, Cl 18,04 15 EKSEMPEL 15 9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre 20

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1-(4-chlorbenzyl)-1-(2-methylphenyl)hydrazin-hy-drochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

25

Empirisk formel: C22H22N^®2

Beregnet: C 71,83, H 6,03, N 3,81, Cl 9,64

Fundet: C 72,19, H 6,23, N 4,12, Cl 9,84 30 EKSEMPEL 16 6-brom-9-p-chlorbenzyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre 35

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1-(4-chlorbenzyl)-1-(bromphenyl)hydrazin-hydro- chlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmateria ler fremstilledes titelforbindelsen.

58 DK 168007 B1

Empirisk formel: C2^H^gBrClN02 5

Beregnet: C 58,29, H 4,43, N 3,24, Br 18,46, Cl 8,19 Fundet: C 58,49, H 4,60, N 3,44, Br 18,50, Cl 8,27 EKSEMPEL 17 10 9-p-chlorbenzyl-6-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men 15 anvende l-(4-chlorbenzyl )-1-( methylphenyl)hydrazin-hydro-chlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

Empirisk formel: C22H22^N®2 20

Beregnet: C 71,83, H 6,03, N 3,81, Cl 9,94

Fundet: C 71,72, H 6,14, N 3,77, Cl 9,88 EKSEMPEL 18 25 2- [ 9-p-chlorbenzyl-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl]-propansyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men 30 anvende l-(4-chlorbenzyl)-l-(fluorphenyl)hydrazin-hydro-chlorid og methyl-2-(2-cyclohexanon)propionat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 203-205 °C.

35 9-p-chlorbenzyl-8-fluor-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl- eddikesyre 5 " EKSEMPEL 19 59 DK 168007 B1

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-chlorbenzyl )-1-( 2-f luorphenyl )hydrazin-hy- drochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 228-229 °C.

10 EKSEMPEL 20 3-[(a og )-t-butyl]-6-fluor-9-(p-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-eddikesyre 15

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 4 -1-buty 1 - 2 -carbomethoxymethyl-cyclohexanon og 1-(4-chlorbenzyl) -4-f luorphenylhydrazin-hydrochlorid som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp.

20 210-211 °C.

EKSEMPEL 21 9-p-chlorbenzyl-5-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazo-l-yl-25 eddikesyre og 9-p-chlorbenzyl-7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro- carbazol-1-yl-eddikesyre (blanding)

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-chlorbenzyl )-1-( 3-f luorphenyl )hydrazin-hy- 30 drochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmate rialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 211-219 °C.

Empirisk formel: 35 ' EKSEMPEL 22 9-p-chlorbenzyl-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l- yl-eddikesyre 5 DK 168007 B1 60

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-chlorbenzyl)-1-(3,5-dichlorphenyl)hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 204-206 10 °C.

Empirisk formel: C2iHi8NC13®2 EKSEMPEL 23 15 9-p-chlorbenzyl-6,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men 20 anvende l-(4-chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)hydrazin- hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, 203-204 °C.

Empirisk formel: C21H18NC13°2 25 EKSEMPEL 24 9-p-chlorbenzyl-6-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre 30

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende l-(4-chlorbenzyl)-l-(4-isopropylphenyl)hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

Empirisk formel: C^I^gCli^ 35 DK 168007 B1 61

Beregnet: C 72,81, H 6,62, N 3,54, Cl 8,95

Fundet: C 72,83, H 7,09, N 3,61, Cl 9,21 EKSEMPEL 25 5 9-p-chlorbenzyl-6-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men 10 anvende 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4-tert.-butylphenyl)hydra- zin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

Empirisk formel: ^gHgøClJK^ 15

Beregnet: C 73,24, H 6,88, N 3,42, Cl 8,65

Fundet: C 73,21, H 7,32, N 3,10, Cl 8,26 EKSEMPEL 26 20 9-p-chlorbenzyl-6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarba-zol-l-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men 25 anvende l-(4-chlorbenzyl)-l-(4-trifluormethylphenyl)hy- drazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 167-168 °C.

30 EKSEMPEL 27 9-p-chlorbenzyl-6-methylthio-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-y1-eddikesyre 35 Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1-(4-chlorbenzyl)-1-(4-methylthiophenyl)hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsma- 62 DK 168007 B1 terialer fremstilledes titelforbindelsen.

Empirisk formel: C22^22^^N^2S

5 Beregnet: C 66,07, H 5,54, N 3,50, S 8,02, Cl 8,86

Fundet: C 66,27, H 5,83, N 3,38, S 8,00, Cl 8,70 EKSEMPEL 28 10 9-p-chlorbenzyl-6-methylsulfinyl-l,2,3,4-tetrahydrocar-bazol-1-yl-eddikesyre

Trin I

15 Til 498 mg ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methylthio-l, 2,3,4- tetrahydrocarbazol-l-yl-acetat fra eksempel 27, trin I i 10 ml methylenchlorid blev der sat 300 ml m-chlorperben-zosyre. Den resulterende blanding blev omrørt i 1,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev fortyndet 20 med ether og vasket i rækkefølge med en opløsning af na-triumbicarbonat, vand og saltvand. Det opnåede rå produkt blev efter inddampning af det organiske lag renset til silicagel ved flashkromatografi under eluering med 20%’ s hexan/ethylacetat, hvilket gav 420 mg (82%) af det rene 25 sulfoxidderivat.

Trin II

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel I, trin 30 II, men anvende ethylesteren fra trin I opnåedes titelforbindelsen, smp. 105-107 °C.

Empirisk formel: C^I^ClNOsS

35 Beregnet: C 63,53, H 5,33, N 3,37, S 8,52, Cl 8,52

Fundet: C 63,31, H 5,03, N 2,94, S 7,69, Cl 8,48 9-p-chlorbenzyl-6-methylsulfonyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarba- zol-l-yl-eddikesyre 5 DK 168007 B1 EKSEMPEL 29 63

Trin I

Til 439 mg ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methylsulfinyl- I, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-acetat fra eksempel 28, 10 trin I i 10 ml methylenchlorid blev der sat 353 mg m- chlorperbenzosyre. Den resulterende blanding blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev fortyndet med ether og vasket i rækkefølge med en opløsning af natriumbicarbonat, vand og saltvand. Efter ind-15 dampning af det organiske lag opnåede rå produkt blev renset på silicagel ved flashkromatografi under eluering med 30%'s hexan/ethylacetat, hvilket gav 200 mg (42%) af det rene sulfonderivat.

20 Trin II

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel I, trin II, men anvende ethylesteren fra trin I, opnåedes titelforbindelsen, smp. 101-102 °C.

25 EKSEMPEL 30 9-p-chlorbenzyl-8-isopropyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre 30

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men anvende 1- (4-chlorbenzyl )-1-( 2-isopropylphenyl )hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

Empirisk formel: C24H26C1N<^2 35 DK 168007 B1 64

Beregnet: C 72,81, H 6,62

Fundet: C 72,59, H 6,90 EKSEMPEL 31 5 9-p-chlorbenzyl-8-methylthio-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddlkesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 34, men 10 anvende l-(2-methylthiophenyl)hydrazin-hydrochlorid og ethyl~2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 141-142 °C.

EKSEMPEL 32 15 9-p-chlorbenzyl-8-methylsulf inyl-1,2,3,4-tetrahydrocarba-zol-l-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 28, men 20 anvende ethylester fra eksempel 31, trin II som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 119- 120,5 °C.

EKSEMPEL 33 25 9-p-chlorbenzyl-6-f luor-3-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarba-zol-1-y1-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1, men 30 anvende 1- (4-chlorbenzyl )-1-( 4-isopropylphenyl )hydrazin-hydrochlorid og ethyl-4-methyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 205-206 °C.

35 Empirisk formel: C22H21FC1N02 DK 168007 B1 65 ‘ Beregnet: C 68,48, H 5,49, N 3,63, Cl 9,19

Fundet: C 68,80, H 5,50, N 3,30, Cl 9,47 EKSEMPEL 34 5 9-p-chlorbenzyl-6,8-dif luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre

Trin I

10

Til 114 g 1- (2,4-dif luorphenyl )hydrazin-hydrochlorid i 350 ml 2-propanol indeholdende 40 ml acetylchlorid blev der sat 138 g ethyl-2-cyclohexanonacetat. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling under nitrogen i 2 15 dage. Efter afkøling blev der tilsat 200 ml ether, og bundfaldet blev frafiltreret. Filtratet blev inddampet til tørhed. Den resulterende rest blev opløst i en (1:1) blanding af ether og ethylacetat og derefter i rækkefølge vasket med vand, natriumbicarbonatopløsning og saltvand.

20 Det organiske lag blev tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Det rå produkt blev passeret gennem et silicagelleje under eluering med 5%'s ethylacetat/hexan til opnåelse af 84 g af en 1:2 blanding af ethyl- og iso-propylestere.

25

Trin II

84 g estere fra trin I blev opløst i 250 ml methanol, og 400 ml natriumhydroxid (1 N) blev tilsat og kogt under 30 tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling blev reaktions blandingen vasket med en 1:1 blanding af ether og hexan, og det vandige lag blev syrnet med 1 N HC1. Det resulterende bundfald blev filtreret, vasket med vand og lufttørret til opnåelse af 50 g 6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahy-35 drocarbazol-l-yl-eddikesyre.

Trin III

66 DK 168007 B1

En opløsning af 11,1 g syre fra trin II i 100 ml THF blev portionsvis sat til 10,3 g kalium-tert.-butoxid. Den re-5 suiterende blanding blev omrørt i 45 minutter ved stuetemperatur, og 10,3 g p-chlorbenzylbromid blev tilsat portionsvis. Reaktionsblandingen blev omrørt 18 timer ved stuetemperatur. Den resulterende blanding blev fortyndet med 100 ml vand og vasket med hexan. Det vandige lag blev 10 syrnet med 1 N HC1, og det resulterende bundfald blev frafiltreret og vasket med vand og lufttørret til opnåelse af 9,4 g af titelforbindelsen, smp. 168,5-170 °C.

EKSEMPEL 35 15 9-p-chlorbenzyl-6,8-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 34, men 20 anvende l-(2,4-dimethylphenyl)hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat i trin I som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 187-188 °C.

EKSEMPEL 36 25 9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocar-bazol-l-yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 34, men 30 anvende l-(4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazin-hydrochlorid og ethyl-2-cyclohexanonacetat som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 188-188,5 °C.

35 (-) -9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-l, 2,3,4 -1 et r ahydr ocar - bazol-l-yl-eddikesyre 5 DK 168007 B1 EKSEMPEL 37 67

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 7, men anvende d(+)ephedrin og 9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre fra eksempel 34 som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, 10 smp. 130-131 °C, C«]D = -64,3° (methanol).

EKSEMPEL 38 (+) -9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-l, 2,3,4-tetrahydrocarba-15 zol-l-yl-eddikesyre

Ved at gå frem som i eksempel 37, men anvende l(-)ephe-drin som udgangsmaterialer fremstilledes titel forbindelsen, smp. 129,5-130 °C, [er]D = +61,5° (methanol).

20 EKSEMPEL 39 (-) -9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-eddikesyre 25

Ved at gå frem som i eksempel 7, men anvende d( + )ephedrin og 9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre fra eksempel 15 som udgangsmaterialer opnåedes titelforbindelsen, smp. 196-198 °C, [α]β = -51,6° 30 (methanol).

35 ' EKSEMPEL 40 (+)-9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre 5 DK 168007 B1 68

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 39, men anvende l(-)ephedrin som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 195-197 °C, [e]^ = +45,9° (methanol).

10 EKSEMPEL 41 (-)-9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre 15

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 7, men anvende d(+)ephedrin og 9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre fra eksempel 19 som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp.

20 75-75 °C, [a]D = -62,1° (methanol).

EKSEMPEL 42 (4-) -9-p-chlorbenzyl-8-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-25 yl-eddikesyre

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 41, men anvende l(-)ephedrin som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen, smp. 94-94,5 °C, [β]β = +65,2° (metha-30 nol).

35 EKSEMPEL 43 DK 168007 B1 69 2-(9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarba-zol-l-yl)ethanol 5

Ved at gå frem som i eksempel 5, men anvende en blanding af 9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor~l,2,3,4-carbazol-l-yl-ed-dikesyre og isopropylestere fra eksempel 34 som udgangsmaterialer fremstilledes titelforbindelsen.

10 EKSEMPEL 44 (-)- eller (+)-2-(9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-l,2,3,4-te-trahydrocarbazol-l-yl)ethanol 15

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 5, men anvende (-)- eller (+)-9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre fra eksempel 37 eller 38 som udgangsmaterialer fremstilledes titelfor-20 bindeisen.

25 30 35

Claims (11)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at r er 1 eller 2. 5
2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 10045 λ at R , R , R , R , R og R hver især uafhængigt er valgt blandt 10 (1) hydrogen (2) alkyl med 1-6 carbonatomer, (3) OR13 (4) halogen, (5) CF., 15 (6) SR , (7) -S0R13, (8) -S02R13, R10 er C00H, og r er 1. 20
3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er: 9-p-chlorbenzyl-6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-25 eddikesyre 3- [9-p-chlorbenzyl-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl]-propansyre, 30 3- [ 9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1- yl]-propansyre, 9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre, 35 2- [9-p-chlorbenzyl-6-fluor-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl]-l-ethanol, 72 DK 168007 B1 3-[9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol- l-yl] -propanol, (~)9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-5 yl-eddikesyre, (+ )9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl -eddikesyre, 10 9-benzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddike- syre, 9-p-methoxybenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl -eddikesyre, 15 9- (3,4-dichlor)benzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre, 9-[1—(1-phenyl)ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-20 1-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre, 25 9-p-chlorbenzyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl- eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre, 30 6-brom-9-p-chlorbenzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl- 35 eddikesyre, DK 168007 B1 73 2- [9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-y1]propansyre, 9-p-chlorbenzyl- 8 -fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-5 eddikesyre, 3- [(e og £ )-t-butyl]-6-fluor-9-(p-chlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-eddikesyre, 10 9-p-chlorbenzyl-5-fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl- eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-eddikesyre, 15 9-p-chlorbenzyl-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-20 yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-eddikesyre, 25 9-p-chlorbenzyl-6-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarba-zol-l-yl-eddikesyre, 30 9-p-chlorbenzyl-6-methylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6-methylsulf inyl-1,2,3,4-tetrahydrocarba- 35 zol-l-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6-methylsulfonyl-l ,2,3,4 - tetr ahydr ocar- bazol-1-yl-eddikesyre, 74 DK 168007 B1 9-p-chlorbenzyl-8-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-5 yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-8-roethylthio-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre, 10 9-p-chlorbenzyl-8-methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydrocarba- zol-1-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6-fluor-3-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarba-zol-1-yl-eddikesyre, 15 9-p-chlorbenzyl-6,8-dif luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6,8-dimethyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-20 1-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocar-bazol-l-yl-eddikesyre, 25 (-)-9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarba- zol-l-yl-eddikesyre, (+) -9-p-chlorbenzyl-6,8-dif luor-1,2,3,4-tetrahydrocarba-zol-1-yl-eddikesyre, 30 (-) -9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-eddikesyre, (+) -9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol- 35 1-yl-eddikesyre, (- )-9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l- yl-eddikesyre, DK 168007 B1 75 (+ )-9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-5 yl-eddikesyre, 2- (9-p-chlorbenzyl-6,8-dif luor-1,2,3,4-tetrahydrocarba-zol-1-y1)ethanol, 10 (-) eller (+)-2-(9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-l,2,3,4-te- trahydrocarbazol-l-yl)ethanol.
4. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 15 9-p-chlorbenzyl-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-20 eddikesyre, 9-p-chlorbenzyl-8-f luor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre, 25 9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-l- yl-eddikesyre.
5. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er en ren optisk isomer, ( + )-isomer eller 30 (-)-isomer. 1 35 (-)-9-p-chlorbenzyl-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l- yl-eddikesyre, Forbindelse ifølge krav 6, på (-)-isomer form, kendetegnet ved, at den er: (-)-9-p-chlorbenzyl-6,8-dif luor-1,2,3,4 - tet r ahydr ocarba - zol-l-yl-eddikesyre, 76 DK 168007 B1 (-)-9-p-chlorbenzyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5 1-yl-eddikesyre, (-)-9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl-eddikesyre.
6. 8. Forbindelse ifølge krav 1 og med formlen M r8-ch h-c-co2h \ \ 9Z 6' \ 2* R 20 -5 /\ h6 B —ro jr 4* 25 kendetegnet ved, at symbolerne har følgende betydninger, idet Me betyder methyl: Forbindelse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8 30 -' - 1 6-F H 4’-Cl Η Η Η H 2 6-OMe H 4'-Cl Η Η Η H 35 3 6-F H 4'-Cl Η Η Η H (-) isomer 77 DK 168007 B1 Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8 4 6-F H 4' -Cl Η Η Η H 5 (+) isomer 5 6-F HH Η Η Η H 6 6-F H 4' -OMe Η Η Η H 10 - 7 6-F H 3'-Cl 4'-Cl Η Η H 8 6-F HH Η Η H Me 15 9 Η H 4' -Cl Η Η Η H 10 6-C1 H 4' -Cl Η Η Η H 11 8-Me H 4' -Cl Η Η Η H 20 - 12 6-Br H 4' -Cl Η Η Η H 13 6-Me H 4' -Cl Η Η Η H 25 14 8-F H 4' -Cl Η Η Η H 15 6-F H 4' -Cl Η H 3-t-Bu H 16 5-F H 4'-Cl Η Η Η H 30 - 17 7-F H 4' -Cl Η Η Η H 18 5-C1 7-Cl 4'-Cl Η Η Η H 35 19 6-C1 8-Cl 4' -Cl Η Η Η H 78 - Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8 DK 168007 B1 20 6-F H 4'-Cl H Me Η H 5 - 21 6-F H 4’-Cl Η H 1-Me H 22 8-Br H 4'-Cl Η Η Η H 10 23 6-CH(Me)2 H 4'-Cl Η Η Η H 24 6-C(Me)3 H 4'-Cl Η Η Η H 25 6~CF3 h 4'-Cl Η Η Η H 15 - 26 6-SMe H 4' -Cl Η Η Η H 27 6-S(0)Me H 4'-Cl Η Η Η H 20 28 6-S(0)2Me H 4'-Cl Η Η Η H 29 8-CH(Me)2 H 4'-Cl Η Η Η H 30 8-SMe H 4'-Cl Η Η Η H 25 - 31 8-S(0)Me H 4'-Cl Η Η Η H 32 6-F H 4'-Cl Η H 3-Me H 30 33 6-F 8-F 4' -Cl Η Η Η H 34 6-Me 8-Me 4’-Cl Η Η Η H 35 6-0Me 8-Me 4'-Cl Η Η Η H 35 - 79 DK 168007 B1 Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8 36 6-F(-) 8-F 4'-Cl Η Η Η H 5 isomer 37 6-F( +) 8-F 4'-Cl Η Η Η H isomer 10 38 8-Me(-) H 4'-Cl Η Η Η H isomer 39 8-Me( +) H 4'-Cl Η Η Η H isomer 15 - 40 8-F( -) H 4' -Cl Η Η Η H isomer 41 8-F( + ) H 4' -Cl Η Η Η H 20 isomer 42 6-F 8-F 3’-Cl 4'-Cl Η Η H 43 6-F 8-F 2'-Cl 4'-Cl Η Η H 25 - 44 6-F 8-F 4'-OMe Η Η Η H 45 6-F 8-F 4’-SMe Η Η Η H 30 46 6-F H 4'- Η Η Η H S(0)Me 47 6-F H 4'- Η Η Η H S(0)2Me 35 - 48 6-F H 4' -F Η Η Η H Forbin delse R1 R2 R5 R6 R9 R7 R8 DK 168007 B1 80 49 6-F H 4' -Br Η Η Η H 5 - 50 6-F 8-Me 4’-Cl Η Η Η H 51 6-F 8-F 4'-n- Η Η Η H C3H7 iO - 52 6-F 8-F 4'-I Η Η Η H
7. 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 15 det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
8. 10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv mængde af 20 en forbindelse ifølge krav 1 og en effektiv mængde af en anden aktiv bestanddel valgt blandt ikke-steroide an-tiinflammatoriske lægemidler, perifere analgetiske midler, cyclooxygenaseinhibitorer, leukotrienantagonister, leukotrienbiosynteseinhibitorer, -receptorantagonister,
9. 25 H2~receptorantagonister, prostaglandinantagonister, ACE- inhibitorer og thromboxansyntetaseinhibitorer.
10. 11. Farmaceutisk præparat ifølge krav 10, kendetegnet ved, at den anden aktive bestanddel er et 30 ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel, specielt in- domethacin.
11. 12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 10 eller 11, kendetegnet ved, at vægt forholdet mellem for- 35 bindeisen ifølge krav 1 og den anden aktive bestanddel ligger i området ca. 1000:1 til 1:1000, specielt 200:1 til 1:200.