BRPI1008906B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto compostos da fórmula (1) que são antagonistas do receptor pgd2, cr th2, e como tais são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por crt112, tais que a asma.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A prostanglandina D₂ (PGD₂) é um metabólito de ciclooxigenase do ácido araquidônico. Ela é liberada a partir das células tronco e de TH2, em resposta a uma provocação imunológica e tem sido implicada em desempenhar uma função em diferentes eventos fisiológicos, tais que o sono e as respostas alérgicas.

Os receptores de PGD₂ incluem o receptor “DP”, a molécula homóloga do receptor quimioatraente expressada nas células TH2 (“CRTH2”) e o receptor “FP”. Estes receptores são receptores acoplados à proteína G, ativados por PGD₂. O receptor CRTH2 e a sua expressão em diferentes células, incluindo células humans T-auxiliadoras, basófilos e eosinófilos estão descritos por Abe, et al., Gene 227: 71-77, 1999, Nagata et al. FEBS Letters 459: 195-199, 1999 e Nagata, et al., The Journal oflmmunology 162: 12781286, 1999, descrevem o receptor CRTH2. Hirai, et al., J. Exp. Med. 193: 255-261,2001 indica que o CRTH2 é um receptor para PGD₂.

A WO 2007019675 expõe antagonistas de CRTH2 da fórmula:

R²

^x^CO₂H

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê novos compostos, que são antagonistas do receptor CRTH2. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de várias doenças e distúrbios mediados por prostaglandina; deste modo, a presente invenção provê um método para o tratamento de doenças mediadas por prostaglandina, usando os novos compostos aqui descritos, assim como as composições farmacêuticas que os contêm.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A FIGURA 1 ilustra um padrão de difração em pó por raio X para a Forma B cristalina do composto do Exemplo 8A.

A FIGURA 2 ilustra um padrão de difração em pó por raio X para a Forma C cristalina do composto do Exemplo 8A.

A FIGURA 3 ilustra uma curva de calorimetria por varredura diferencial (DSC) para a Forma B cristalina do composto do Exemplo 8A.

A FIGURA 4 ilustra uma curva de calorimetria por varredura diferencial (DSC) para a Forma C cristalina do composto do Exemplo 8A. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I:

I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que ^/X¹—C—X²/^ ^/C=C— < i y ₊ < i y < i y π λαλ, representa ou *^/vvv ou

Yi é selecionado a partir de arila opcionalmente substituído eC(R₂) (R₃)(R4);

Y₂ é selecionado a partir de H e de alquila Ci^;

Z é selecionado a partir de H e de alquila Ci_6í

Ri_a e Ri_b são independentemente selecionados a partir de H, halogênio,-OCalquila Ci.₆,-O-haloalquila Ci.₆, alquila Ci_₆, haloalquila Ci_₆, arila opcionalmente substituído e-(alquileno Ci_₃)-arila opcionalmente substituído;

R₂ é selecionado a partir de Η,-alquila Ci^ opcionalmente substituído por halogênio,-OH ou-NHSO₂CH3,-OH,-O-alquila Ο_μ6,S(O)_nalquila Ci_6,-CN, arila opcionalmente substituído, o-arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído, em que n é 0, 1 ou 2;

R3 é selecionado a partir de Η,-alquila Ci_6, haloalquila Ci^, arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; e

R4 é selecionado a partir de Η,-alquila Ci_6, haloalquila Ci^, arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; ou

R3, R4 e o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam-cicloalquila C₃_6, fluorenila ou heterociclila C3.6 tendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de-N(R^a)-,-O- e -S-; ou R3 e R4, juntos, representam alquilideno Ci_₆;

R^a é H, alquila Ci_₆ ou-C(O)alquila C1.6; e o substituinte opcional para arila e heteroarila é de um a 4 grupos, independentemente selecionados a partir de halogênio, alcóxi C1.3, haloalquila C1.3, hidróxi-alquila Ci.₃,-S(O)n-alquila C1.3, amino, e mono-e di(alquil C1.3) amino.

Em um subconjunto da fórmula I, estão os compostos, em que Rib, Y2 e Z são, cada qual, H.

Em um subconjunto da fórmula I estão os compostos da fórmula Ia e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

Ia

Em ainda um outro subconjunto da fórmula I, estão os compostos da fórmula Ib e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em ainda um outro subconjunto da fórmula I, estão os compostos da fórmula Ic e os compostos farmaceuticamente aceitáveis dos 5 mesmos:

Em um grupo dentro das fórmulas I, Ia, Ib e Ic estão os compostos, em que R_ia é H ou halogênio. Em uma modalidade, R_la é H. Em ainda uma outra modalidade, R_la é F.

Em ainda um outro grupo dentro das fórmulas I, Ia, Ib e Ic estão os compostos, em que Yi é arila opcionalmente substituído. Em ainda uma modalidade, Yi é fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, independentemente selecionados a partir de halogênio, alcóxi C1.3, haloalquila C1.3, hidroxialquila C1.3 -S(O)n-alquila C1.3, amino, e mono-e di-(alquil C1.3) amino.

Em ainda um outro grupo dentro das fórmulas I, Ia, Ib e Ic estão os compostos, em que Yi é-C(R₃)(R4)-fenila opcionalmente substituído ou-CH₂O-fenila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R₃ e R4 são, cada qual, H. Em uma segunda modalidade, um de R₃ e R4 é OH, e o outro é H, alquila Ο_μ3 ou fenila opcionalmente substituído. Em uma terceira modalidade, R₃, R4 e o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam juntos cicloalquila C₃_6· Em uma quarta modalidade, um de R₃ e R4 é H e o outro é alquila Ci_₃ ou fenila opcionalmente substituído. Em uma quinta modalidade, R₃ e R4 representam juntos alquilideno Ci_₃. Dentro deste grupo, substituintes opcionais para fenila são de 1 a 3 grupos selecionados independentemente a partir de halogênio, alcóxi Ci_₃, haloalquila Cj_₃, hidroxialquila Ci_₃,-S(O)n-alquila Ci_₃, amino, e mono-e di-(alquil Ci.₃)amino; de um modo mais particular, o substituinte opcional é 1 ou 2 átomos de halogênio.

Um outro grupo dentro das fórmulas Ia e Ib consiste nos compostos, em que Ri_a é H ou F, e Yi é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituído,-C(R₃)(R4)-fenila opcionalmente substituído eCH₂O-fenila opcionalmente substituído. Dentro deste grupo estão os compostos da fórmula Ib, em que Yi é C(R₃)R4-fenila opcionalmente substituído, e (i) um de R₃ e R4 é O ou OH, e o outro é H, alquila C1.3 ou fenila opcionalmente substituído; ou (ii) R₃, R4 e o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam juntos cicloalquila C₃.ô; ou (iii) R₃ e R4 representam juntos alquilideno Ci_₃.

Em um outro grupo dentro das fórmulas Ib estão os compostos, em que R_3a é H ou F, e Y₃ é-CH₂-fenila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, alcóxi Ci_₃, haloalquila Ci_₃, hidroxialquila Ci_₃,-S(O)n-alquila Ci_₃, amino, e mono-e di-(alquil Cp₃) amino; de um modo mais particular, o substituinte opcional é 1 ou 2 átomos de halogênio.

Compostos representativos da presente invenção (que incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) são:

ácido[7-(4-benzil-[ 1,2,3]triazol-1 -il)-6, 7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -acético;

ácido {7-[4-(4-metóxi-fenil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il]-acético;

ácido (7-{5-[(2,6-diclorofenóxi) metil]-l H-1,2,3-triazol-l-ilΙό, 7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a] indol-lOil) acético;

ácido (7- {5- [ 1 -(4-fluoro-fenil)-1 -hidróxi-etil]-[ 1,2,3]triazol-1 il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol- 10-il)-acético;

ácido {7-[5-(l-fenil-ciclopentil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [1,2-a] indol- 10-il} -acético;

ácido [7-(5-benzil[l ,2,3]triazol-l-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il]-acético;

ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-lH-[l,2,3]triazol-l-il]-6,

7.8.9- tetra-hidropirido[l ,2-a]indol-10-il}-acético;

ácido {(7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-lH-[l,2,3]triazol1 -il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]-indol-10-il}-acético;

ácido [3-(5-benzil[ 1,2,3]triazol-1 -il)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-9-il]-acético;

ácido {7-[4-(4-fluoro-fenil)-[l, 2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a] indol-10-il} acético;

ácido {7-[4-(4-metanossulfonilamino-butil)-(l,2,3]triazol-lil]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il}-acético;

ácido {7-(4-(1 -hidróxi-2-metil-propil)-( 1,2,3 ]triazol-1 -il] -

6.7.8.9- tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il}-acético;

ácido {7-(4-( 1 -hidróxi-1 -fenil-etil)-(1,2,3]triazol-1 -il] 6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il}-acético;

ácido (7-(4-fenoximetil-(l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1 ,2-a] indol-10-il]-acético;

ácido {7-[4-(4-metanossulfonil-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il}-acético;

ácido (7- {4-[4-(l -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-[ 1,2,3]triazol-1 il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il)-acético;

ácido {7-[4-(4-trifluorometil-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} acético;

ácido [7-(4-naftalen-1 -il-[ 1,2,3]triazol-1 -il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10-il]-acético;

ácido{7-[4-(4-dimetilamino-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético;

ácido {7-[5-(4-fluoro-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a]indol-10-il} -acético;

ácido [7-(5-fenoximetil-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-10-il]-acético;

ácido (7- {5-[(4-bromofenil)-hidróxi-metil]-[l ,2,3]triazol-1 -il} 6, 7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il)-acético;

terc-butil éster do ácido 4-[3-(10-carboximetil-6,7,8,9-tetrahidropirido [l,2-a]indol-7-il)-3H-[l,2,3]triazol-3-il]-piperidina-l-carboxílico;

ácido [7-(5-cicloexil-[ 1,2,3]triazol-1 -il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-10-il]-acético;

ácido {7- [5(9-hidróxi-9H-fluoren-9-il)- [ 1,2,3 ] triazol-1 -il] -

6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il}-acético;

ácido (7- { 5 - [ 1 -(4-fluorofenil)-vinil] - [ 1,2,3 ] triazol-1 -il} -

6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il)-acético;

ácido (7- {(R)-5 - [bis-(4-fluorofenil)-hidróxi-metil] [ 1,2,3]triazol-1 -il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il)-acético;

ácido {(R)-7- [5 -(4-fluorobenzil)- [ 1,2,3 ]triazol- 1 -il] -6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il}-acético;

ácido{(R)-7-[5-(l-feniletil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetra8 hidropirido [ 1,2-α] indol-10-il} -acético;

ácido ((R)-7- {5- [bis(4-fluorofenil)-metil] - [ 1,2,3 ]triazol-1 - i 1} -

6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il)-acético;

ácido ((R)-7-{5-[l-(4-fluorofenil)-l-hidroxietil]-[l,2,3]triazoll-il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol- 10-il)-acético;

ácido {4-fluoro-7-[5-(l -fenil-etil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} -acético;

ácido {7- [ 5-(3,4-difluorobenzil)-1 Η-1,2,3 -triazol-1 -il] -4fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il}acético;

ácido{7-[5-(4-clorobenzil)- 1H-1,2,3-triazol-1 -il]-4-fluoro-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} acético; e ácido {7-[5-(2,2,2,-trifluoro-1 -hidróxi-1 -feniletil)- 1H-1,2,3triazol- 1 -il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido[ 1,2-a]indol-10-il} acético.

A invenção também abrange as composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula I, e os métodos para o tratamento ou a prevenção de doenças mediadas por prostaglandina usando os compostos da fórmula I.

A invenção é descrita usando as definições que se seguem, a não ser que indicado de um outro modo.

O termo “halogênio” ou “ halo” inclui F, Cl, Br e I.

O termo “alquila” refere-se a cadeias alquila lineares ou ramificadas tendo o número de átomos de carbono indicado. Exemplos nãolimitativos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s-e t-butila, pentila, hexila, e os similares.

“Haloalquila” compreende um grupo alquila, como acima descrito, em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de halogênio, com até a substituição completa de todos os átomos de hidrogênio por grupos halo. Haloalquila Ci.₆, por exemplo, inclui-CF₃,CF₂CF₃, CHFCH₃, e os similares.

“Alcóxi” compreende grupos alcóxi de uma cadeia alquila linear ou ramificada, tendo o número indicado de átomos de carbono. Alcóxi Ci_₆, por exemplo, inclui metóxi, etóxi, propósi, isopropóxi e os similares.

“Arila” compreende um sistema de anel aromático carbocíclico de 6-14 membros, compreendendo de 1-3 anéis benzeno. Se dois ou mais anéis aromáticos estiverem presentes, então os anéis são fundidos de um modo conjunto, de um modo a que os anéis adjacentes compartilhem uma ligação comum. Exemplos incluem fenila e naftila. “Arila opcionalmente substituído significa um grupo arila, que é não-substituído ou substituído como definido.

O termo “heteroarila” (Het), como aqui usado, representa um sistema de anel aromático de 5-10 membros, contendo um anel ou dois anéis fundidos, 1-4 heteroátomos, selecionados a partir de O, S e N. Het inclui, mas não está limitado a, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazolila, piridila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, triazolila, lH-pirrol-2,5-dionila, 2-pirona, 4pirona, pirrolpiridina, furopiridina e tienopiridina. “Heteroarila opcionalmente substituído” significa um grupo heteroarila, que é não-substituído ou substituído como definido.

“Quantidade terapeuticamente efetiva” significa que a quantidade de um droga ou de um agente farmacêutico, que irá produzir a resposta biológica ou médica de um tecido, um sistema, animal ou humano, que está sendo buscado por um pesquisador, veterinário, doutor em medicina ou por um outro clínico.

O termo “tratamento” ou “tratando” inclui aliviar, melhorar, abrandar ou ainda de um outro modo reduzir os sinais e os sintomas associados com uma doença ou distúrbio.

O termo “composição”, como no caso de uma composição farmacêutica, tem a intenção de abranger um produto, que comprende o (s) ingrediente (s) ativo (s), e o(s) ingrediente (s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis), que constituem o carreador, assim como qualquer produto que resulte, de um modo direto ou indireto, a partir da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou a partir da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou a partir de outros tipos de reações ou de interações de um ou mais dos ingredientes. Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição produzida através da mistura de um composto da fórmula I, e de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

O termo “opcionalmente substituído” significa “nãosubstituído ou substituído”, e portanto as fórmulas estruturais genéricas aqui descritas abrangem compostos contendo o substituinte opcional especificado, assim como os compostos que não contêm o substituinte opcional.

Cada variável é independentemente definida, a cada vez que ela ocorre, dentro das definições de fórmula estrutural genérica. Por exemplo, quando existe mais do que um substituinte para arila/heteroarila, cada substituinte é independentemente selecionado em cada ocorrência, e cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente do(s) outro(s).

Isômeros Opticos-Diastereômeros-Isômeros Geométricos-Tautômeros

Os compostos da fórmula I contêm um ou mais centros assimétricos e podem, deste modo, ocorrer como racematos e misturas racêmcias, enanciômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. A presente invenção tem a intenção de compreender todas tais formas isoméricas dos compostos da fórmula I, seja como uma espécie única ou como misturas das mesmas.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas, e a não ser que especificado de um outro, têm a intenção de incluir tanto os isômeros geométricos E e Z.

Alguns dos compostos aqui descritos podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, referidos como a tautômeros. Um tal exemplo pode ser uma cetona e a sua forma enol, conhecidos como tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais, assim como uma mistura dos mesmos, são abrangidos com os compostos da fórmula I.

Os compostos da fórmula I podem ser separados em pares diastereoisoméricos de enanciômeros, através de, por exemplo, cristalização fracionária, a partir de um solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etila, ou uma mistura dos mesmos. O par de enanciôemros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais através de meios convencionais, por exemplo através do uso de um ácido opticamente ativo como um agente de resolução.

De um modo alternativo, qualquer enanciômero de um composto da fórmula geral I pode ser obtido através da síntese estereoespecífica usando materiais de partida opticamente puros, intermediários ou reagentes de configuração conhecida.

Sais

O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, que incluem as bases inorgânicas e as bases orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem os sais de alumínio, arnônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, sódio, zinco, e os similares. São preferidos, de um modo particular, os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente açeitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas, que incluem as aminas substituídas de ocorrência natural, as aminas cíclicas, e resinas de troca iônica básicas, tais que arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etil piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietil amina, trimetil amina, tripropil amina, trometamina, e os similares.

Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, que incluem os ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais ácidos incluem o ácido acético, benzeno sulfônico, benzóico, canfor sulfônico, cítrico, etano sulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metano sulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, ácido p-tolueno sulfônico, e os similares. São preferidos, de um modo particular, os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico, e tartárico.

Deverá ser entendido que, a não ser que especificado de um outro modo, as referências ao composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, a subconjuntos dos mesmos, a modalidades dos mesmos, assim como a compostos específicos, são tidas também como incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e, como tais, têm a intenção de ser incluídas na presente invenção. De um modo adicional, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água (hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos estão abrangidos dentro do escopo desta invenção.

Compostos Rotulados

Nos compostos da fórmula genérica I, os átomos podem exibir as suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa encontrado, de um modo predominante, na natureza. A presente invenção tem a intenção de incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da Fórmula genérica I. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem o prótio (Ή) e o deutério (²H). O prótio é o isótopo de hidrogênio predominante, encontrado na natureza. O enriquecimento quanto ao deutério pode fornecer certas vantagens teurapêuticas, tais que o aumento da meia vida in vivo ou a redução dos requerimentos de dosagem, ou pode prover um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos enriquecidos isotopicamente dentro da Fórmula genérica I podem ser preparados sem a experimentação indevida, através de técnicas convencionais, bem conhecidas daqueles versados na arte ou através de processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e nos Exemplos neste, com o uso de reagentes e/ou intermediários enriquecidos isotopicamente apropriados.

Utilidades

A capacidade dos compostos da fórmula I para interagir com os receptores de prostaglandina os toma úteis para a prevenção ou a reversão de sintomas indesejáveis, causados por prostaglandinas em um mamífero, em especial um paciente humano. Esta mimetização ou antagonismo das ações de prostaglandinas indica que os compostos e as composições farmacêuticas das mesmas são úteis para tratar, prevenir, ou melhorar em mamíferos e, de um modo especial, em seres humanos: condições respiratórias, condições alérgicas, dor, condições inflamatórias, distúrbios de secreção de muco, distúrbios ósseos, distúrbios do sono, distúrbios de fertilidade, distúrbios de coagulação do sangue, perturbações da visão, assim como doenças imunes e autoimunes. De um modo adicional, um tal composto pode inibir as transformações neoplásticas celulares e o crescimento do tumor metastático e pode, deste modo, ser usado para o tratamento de câncer. Os compostos da fórmula I podem ser também de uso no tratamento e/ou na prevenção de distúrbios de proliferação mediados por prostaglandina, tais que aqueles que podem ocorrer em retinopatia diabética e na angiogênese de tumor. Os compostos da fórmula I podem também inibir a contração do músculo lisao induzida por prostanóide através de protanóides contráteis antagonizantes ou de prostanóides de relaxamento de mimetização e, deste modo, podem ser usados no tratamento de dismenorréia, parto prematuro e em distúrbios relacionados a eosinófilo. De um modo mais particular, os compostos da fórmula I são antagonistas do receptor de prostaglandina D2, CRTH2.

Deste modo, um outro aspecto da invenção provê um método de tratamento ou de prevenção de uma doença mediada por prostaglandina, que compreende administrar a um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, um composto da fórmula I, em uma quantidade, que seja efetiva para o tratamento ou a prevenção da referida doença mediada por prostaglandina. As doenças mediadas por prostaglandina incluem, mas não estão limitadas a, rinite alérgica, congestão nasal, rinorréia, rinite perene, inflamação nasal, asma, incluindo a asma alérgica, as doenças pulmonares obstrutivas crônicas e outras formas de inflamação pulmonar; distúrbios do sono e os distúrbios do ciclo de dormir-despertar; contração do músculo liso induzida por prostanóide associada com a dismenorréia e com o parto prematuro; doenças relacionadas a eosinófilo; trombose; glaucoma e distúrbios de visão; doenças vasculares oclusivas ; falha cardíaca congestiva; doenças ou condições, que requerem um tratamento de anticoagulação, tal que um tratamento de pós-injúria ou de pós-cirurgia; inflamação; gangrena; doença de Raynaud; distúrbios de secreção de muco, que incluem a citoproteção; dor e enxaqueca; doenças que requerem o controle da formação óssea e da ressorção, tais que, por exemplo, a osteoporose; choque; regulação térmica, incluindo a febre; e distúrbios imunes ou condições, nas quais a imunorregulação seja desejável. De um modo mais particular, a doença a ser tratada é aquela mediada por prostaglandina D2, tal que a congestão nasal, a congestão pulmonar, e a asma, incluindo a asma alérgica.

Em uma outra modalidade, a invenção consiste em um método de tratar ou prevenir uma doença mediada por prostaglandina, que compreende administrar a um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, um composto da fórmula I, em uma quantidade, que seja efetiva para tratar ou para prevenir uma doença mediada por prostaglandina, em que a doença mediada por prostaglandina é a congestão nasal, rinite, incluindo a rinite alérgica e perene, e a asma, incluindo a asma alérgica.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção consiste em um método para tratar ou prevenir uma doença mediada por prostaglandina D2, que compreende administrar a um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, um composto da fórmula I, em uma quantidade, que seja efetiva para o tratamento ou a prevenção de uma doença mediada por prostaglandina D2, em que a referida doença mediada por prostaglandina D2 é a congestão nasal ou a asma.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção consiste em um método para o tratamento da congestão nasal em um paciente, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreenda administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção consiste em um método para o tratamento de asma, incluindo a asma alérgica, em um paciente que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I.

Faixas de Dose

A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de um composto da fórmula I irá, naturalmente, variar de acordo com a natureza e a severidade da condição a ser tratada e com o composto particular da fórmula I e a sua via de administração. Ela irá também variar de acordo com uma variedade de fatores, que incluem a idade, o peso, a saúde em geral, o sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação e resposta à droga do paciente individual. De um modo geral, a dose diária de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por quilo de peso corpóreo de um mamífero, de um modo preferido de 0,01 mg a cerca de 100 mg por kg. Por um outro lado, poderá ser necessário usar dosagens fora destes limites em alguns casos.

A quantidade de ingrediente ativo, que pode ser combinada com os materiais de carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral de humanos pode conter de 0,05 mg a 5 g de agente ativo, composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material carreador, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 99,95 por cento, da composição total. As formas de dosagem unitárias deverão conter, de um modo geral, entre cerca de 0,1 mg a cerca de 0,4 g de um ingrediente ativo, de um modo típico 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, ou 400 mg.

Composições Farmacêuticas

Um outro aspecto da presente invenção provê composições farmacêuticas, que compreendem um composto da fórmula I com um carreador farmaceuticamente aceitável. Para o tratamento de qualquer das doenças mediadas por prostanóide, os compostos da fórmula I podem ser administrados por via oral, através de pulverização por inalação, por via tópica, parenteral ou retal, em formulações unitárias de dosagem contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, adjuvantes e carreadores. O termo parenteral, como aqui usado, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraestemal ou técnicas de infusão. Em adição ao tratamento de animais de sangue quente, tais que camundongos, ratos, cavalos, gado, ovelhas, cachorros, gatos, etc., o composto da invenção é eficaz no tratamento de humanos.

As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, como comprimidos, pílulas, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para a manufatura de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, selecionados a partir do grupo, que consiste de agentes de adoçamento, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes de conservação, de um modo a prover preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, que são adequados para a manufatura de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais que carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, o amido de milho, ou o ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas, de um modo a retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, deste modo, prover uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal que o monoestearato de glicerila ou o diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles podem ser também revestidos através da técnica descrita na

Patente U.S. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874, de um modo a formar comprimidos terapêuticos osmóticos para o controle da liberação.

As formulações para o uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou tal que cápsulas de gelatina mole, em que os ingredientes ativos são misturados com solventes miscíveis em água, tais que propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.

As suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, alginato de sódio, polivinil pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou de umectação, que podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou os produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileno oxicetanol, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de um hexitol, tais que o mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais, derivados de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo, o mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etila, ou n-propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes de aromatização, e um ou mais agentes de adoçamento, tais que sacarose, sacarina, ou aspartame.

As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo, ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal que parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes de adoçamento, tais que aqueles expostos acima, e os agentes aromatizantes podem ser adicionados de um modo a prover uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante, tal que o ácido ascórbico.

Pós dispersáveis e grânulos, adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água, fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou com um agente de umectação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou de umectação adequados e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes de adoçamento, aromatização ou coloração, podem estar também presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem estar também sob a forma de uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo o óleo de oliva ou o óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida, ou misturas destes. Agentes de emulsificação adequados podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo soja, lecitina, e ésteres e ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, e os produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo o mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes de adoçamento e de aromatização.

Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes de adoçamento, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um agente de desemulsificação, um conservante e um aromatizante e agentes de coloração. As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida, usando aqueles agentes de dispersão ou de umectação adequados e os agentes de suspensão, que não foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butano diol. Dentre os carreadores e os solventes aceitáveis, que podem ser empregados, estão a água, a solução de Ringer e a solução de cloreto de sódio isotônica. Co-solventes, tais que etanol, propileno glicol ou polietileno glicóis podem ser também usados. Em adição, óleos fixados, estéreis, são empregados, de um modo convencional, como um solvente ou como um meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixado de marca pode ser empregado, incluindo os mono- ou diglicerídeos sintéticos. De um modo adicional, os ácidos graxos, tais que o ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.

As formas de dosagem para a administração inalada podem ser formuladas, de um modo conveniente, como aerossóis ou como pós secos. Para as composições adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, é preferido que a substância ativa esteja em uma forma de partícula de tamanho reduzido, e de um modo mais preferido a forma de tamanho reduzido é obtida ou é obtenível através de micronização. O tamanho de partícula preferível do composto de tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) ou sal ou solvato é definido por um valor D50 de cerca de 0,5 a cerca de 10 mícrons (por exemplo, conforme medido usando difração a laser).

Em uma modalidade, a preparação medicinal está adaptada para o uso com um inalador de dose mediada pressurizada, que libera uma dose mediada do medicamento, mediante cada atuação. A formulação para pMDIs pode estar sob a forma de soluções ou de suspensões em propelentes de hidrocarboneto halogenado. O tipo de propelente, que é usado em pMDIs, que diverge de hidrofluoroalcanos (HFAs), também conhecidos como hidrofluorocarbonetos (HFCs), tal como o uso de clorofluorocarbonos (também conhecidos como Freons ou CFCs) sendo isento de fase. De um modo particular, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano (HFA 227) são usados em vários produtos de inalação farmacêutica correntemente comercializados. A composição pode incluir outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o uso por inalação, tais que o etanol, ácido oleico, polivinil pirrolidona e os similares.

Os MDIs pressurizados possuem, de um modo típico, dois componentes. Em primeiro lugar, existe um componente de estojo, no qual as partículas de droga são armazenadas, sob pressão, em uma forma de solução ou de suspensão. Em segundo lugar, existe um componente de receptáculo, usado para reter e acionar o estojo. De um modo típico, um estojo deverá conter múltiplas doses da formulação, embora seja possível que existam igualmente estojos de dose única. O componente de estojo inclui, de um modo típico, uma saída de válvula, a partir da qual o conteúdo do recipiente pode ser descarregado. A medicação em aerossol é dispensada a partir do pMDI através da aplicação de uma força sobre o componente do estojo, de um modo a empurrá-lo para dentro do componente do receptáculo, deste modo abrindo a saída da válvula e causando com que as partículas de medicação sejam transportadas a partir da saída da válvula, através do componente do receptáculo, e descarregadas de uma saída do receptáculo. Mediante a descarga a partir do estojo, as partículas de medicação são “atomizadas”, formando um aerossol. E intencionado que o paciente coordene a descarga da medicação aerossolizada com a sua inalação, de um modo tal que as partículas de medicação sejam arrastadas no fluxo aspiratório do paciente e transportadas aos seus pulmões. De um modo típico, os pMDIs utilizam propelentes para pressurizar os conteúdos do estojo e de um modo a propelir as partículas de medicação para fora da saída do componente de receptáculo.

Em pMDIs, a formulação é provida em uma forma líquida ou de suspensão, e reside no interior do recipiente, junto com o propelente. O propelente pode assumir uma variedade de formas. Por exemplo, o propelente pode compreender um gás comprimido ou um gás liquefeito.

Em ainda uma outra modalidade, a preparação medicinal está adaptada para o uso com um inalador de pó seco. A composição de inalação, adequada para o uso em DPIs compreende, de um modo típico, partículas do ingrediente ativo e partículas de um carreador farmaceuticamente aceitável. O tamanho de partícula do material ativo pode variar de 0,1 pm a cerca de 10 pm; no entanto, para a distribuição efetiva ao pulmão distal, pelo menos 95 por cento das partículas de agentes ativos são de 5 pm ou menores. Cada um dos agentes ativos está presente em uma concentração de 0,01-99%. De um modo típico, no entanto, cada um dos agentes ativos está presente em uma concentração de cerca de 0,05 a 50%, e de um modo mais típico, de cerca de 0,2-20%, do peso total da composição.

Como acima mencionado, em adição aos ingredientes ativos, o pó inalável inclui, de um modo preferido, um carreador farmaceuticamente aceitável, que pode ser composto de qualquer material ou combinação de materiais farmacologicamente inerte, que seja aceitável para a inalação. De um modo vantajoso, as partículas de carreador são compostas de um ou mais açúcares cristalinos; as partículas de carreador podem ser compostas de um ou mais alcoóis de açúcar ou polióis. De um modo preferido, as partículas de carreador são partículas de dextrose ou de lactose, de um modo especial de lactose. Nas modalidades da presente invenção, que utilizam inaladores de pó seco convencionais, tais que Handihaler, Rotohaler, Diskhaler, Twisthaler e Turbohaler, o tamanho de partícula das partículas de carreador pode estar em uma faixa de cerca de 10 mícrons a cerca de 1000 mícrons. Em certas destas modalidades, o tamanho de partícula das partículas de carreador pode estar em uma faixa de cerca de 20 mícrons a cerca de 120 mícrons. Em certas outras modalidades, o tamanho de pelo menos 90%, em peso, das partículas de carreador é inferior a 1000 mícrons e, de um modo preferido, está situado entre 60 mícrons e 1000 mícrons. O tamanho relativamente grande destas partículas de carreador fornece um bom fluxo e boas características de arraste. Quando presentes, a quantidade de partículas de carreador deverá ser, de um modo geral, de até 95%, por exemplo, de até 90%, e de um modo vantajoso de até 80%, e de um modo preferido de até 50%, em peso, com base no peso total do pó. A quantidade de qualquer material excipienté fino, se presente, deverá ser de até 50%, e de um modo vantajoso de até 30%, e de um modo especial de até 20%, em peso, com base no peso total do pó. O pó pode, de um modo opcional, conter um modificador de desempenho, tal que L-leucina ou um outro aminoácido, e/ou sais metálicos do ácido esteárico, tais que o estearato de cálcio ou de magnésio.

Os compostos da fórmula I podem ser também administrados sob a forma de supositórios para a administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas através da mistura da droga com um excipiente não-irritante adequado, que está sólido em temperaturas ambientes, mas líquido nas temperaturas retais e que irá, portanto, ser fundido no reto, de um modo a liberar a droga. Tais materiais são a manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Para o uso tópico, cremes, unguentos, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto da fórmula I, são empregados. (Para os propósitos deste pedido, a aplicação tópica deverá incluir lavagens bucais e gargarejos). As formulações tópicas podem compreender, de um modo geral, um carreador farmacêutico, co-solvente, emulsificante, agente melhorador de penetração, sistema conservante, e emoliente.

Combinações com Outras Drogas

Para o tratamento e a prevenção de doenças mediadas pela prostaglandina, o composto da fórmula I pode ser co-administrado com outros agentes terapêuticos. Deste modo, em um outro aspecto, a presente invenção provê composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por prostaglandina, que compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I e de um ou mais agentes terapêuticos. Os agentes terapêuticos adequados para a terapia combinada com um composto da fórmula (I) incluem: (1) um antagonista dor receptor DP, tal que S-5751; (2) um corticoesteróide, tal que triamcinolona acetonida, budesonida, beclometasona, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, e ciclesonida; (3) um β-agonista, tal que salmeterol, formoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol e os similares; (4) um modificador de leucotrieno, incluindo um antagonista de receptor leucotrieno, tal que montelukast, zafirlukast, pranlukast, ou um inibidor de lipo-oxigenase, que inclui os inibidores de 5-lipo-oxigenase e os inibidores de FLAP (proteína ativante de 5-lipo-oxigenase), tais que zileurona; (5) um anti-histamínico, tal que bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorferamina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e os similares; (6) um descongestionante, que inclui fenileffina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, zilometazolina, propilezedrina, ou levo-desoxiefedrina; (7) um antitussígeno, que inclui codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, ou dextrametorfano; (8) um outro ligante de prostaglandina, que inclui o agonista F de prostaglandina, tal que latanoprost, misoprostol, enprostil, rioprostil, omoprostol ou rosaprostol; (9) um diurético; (10) agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDS), tais que os derivados do ácido propiônico (aliminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, flurofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, e zomepiraco), derivados do ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicamas (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (11) inibidores de ciclo-oxigenase-2 (COX2), tais que celecoxib e rofecoxib ; (12) inibidores do tipo fosfodiesterase IV (PDE-IV), por exemplo, Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas dos receptores de quimoquina, em especial CCR-1, CCR-2, e CCR-3; (14) agentes de redução do colesterol, tais que os inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, simvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e outras estatinas), sequestrantes (colestirilamina e colestipol), ácido nicotínico, derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; (15) agentes antidiabéticos, tais que insulina, sulfonil uréias, biguanidas (metformina), inibidores de a-glucosidase (acarbose) e glitazonas (triglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona e os similares); (16) preparações de interferon beta (interferon beta-1 a, interferon beta-lb); (17) agentes anticolinérgicos, tais que os antagonistas muscarínicos (brometo de ipratrópio, brometo de tioprópio, cloreto de tróspio, brometo de aclidínio e glicopirrolato, incluindo o R, R-glicopirrolato), assim como antagonistas M3 muscarínicos seletivos; (18) esteróides, tais que beclometasona, metil prednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (19) triptanos, comumente usados para o tratamento de enxaqueca, tais que sumitriptano, e rizatriptano; (20) alendronato e outros tratamentos para a osteoporose ; (21) outros compostos, tais que o ácido 526 aminossalicílico e prodrogas do mesmo, antimetabólitos, tais que axzatioprina e 6-mercaptopurina, agentes quimioterapêuticos de câncer citotóxicos, antagonistas de bradiquinina (BK2), tais que FK-3657, antagonsitas do receptor TP, tais que seratrodast, antagonistas de neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de VLA-4, tais que aqueles descritos na US 5.510. 332, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 96/40781, WO 96/22966, WOP 96/20216, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 95/15973 e WO 96/31206. Em adição, a invenção abrange um método para o tratamento de doenças mediadas por prostaglandina D₂, que compreende: a administração a um paciente, que esteja em necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efetiva não-tóxica de um composto da fórmula I, de um modo opcional coadministrado com um ou mais de tais ingredientes relacionados imediatamente acima.

MÉTODOS DE SÍNTESE

Os compostos da Fórmula I da presente invenção podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas expostas no (s) esquema (s) que se segue(m) e através dos métodos aqui descritos. As abreviações usadas incluem: Ac= Acetila; Bu= Butila; COD = 1,5-cioclooctadieno; Cp*= pentametilciclopentadienila; CPME = ciclopropil metil éter; DCM + Diclorometano; DIPEA = Diisopropiletilamina ; DMF = Dimetilformamida; EA/EtOAc = Acetato de etila; Et= Etila/Hex = Hexano; HMDS= Hexametil dissilazano/IPA = Isopropanol; IP Ac = Acetato de isopropila; iPr = Isopropila; Me = Metila; Ms = Metano sulfonila (Mesila); MTBE = t-butil metil éter; Pr-Propila; RT = Temperatura ambiente ; t-bu = Terc-butila; TE A = Trietil amina; THF = Tetra-hidrofurano; TMS = Trimetilsilila; p-TSA = ácido p-tolueno sulfônico.

Como mostrado no Esquema 1, as azidas substituídas VIII podem ser preparadas em sete estágios consecutivos. A condensação de 4oxopimelato I com hidrazinas substituídas II em tolueno em refluxo resulta nos intermediários do etil éster III. Mediante o tratamento de III com o ácido metano sulfônico em propanol, os indóis correspondentes IV podem ser obtidos. A adição regiosseletiva do ânion de iodeto de trimetil sulfônio sobre o éster na posição 2 do indol provê as ilidas V. A ciclização de V na presença 5 de uma quantidade catalítica do dímero cloro (1,5-ciclo-octadieno) irídio (I) fornece os cetoindóis VI desejados. A conversão da porção cetona para a azida VIII pode ser executada através de um protocolo de 3 estágios padrão, que envolve a redução com boroidreto de sódio, a mesilação com cloreto de metano sulfonila e o deslocamento com sódio azida.

Esquema 1: Síntese de azidas

Alquinos não-comerciais podem ser preparados através da reação de trimetilsilil acetileno e do halogeneto de benzila correspondente IX, usando brometo de etil magnésio e brometo de cobre (Esquema 2, Gazz. Chim. Ital., 1990, 120, 783). A remoção do grupo TMS no X pode ser 15 realizada através de KF aquoso em DMF, de um modo a fornecer os alquinos substituídos desejados XI.

Esquema 2: Síntese de alquinos

EtMgSr, CuBr 1 __ ?² KF, água _u __ — ----► ..... K3 ------H—=——R₃

THF, refluxo I DMF

X XI

-Si «4

IX

Triazóis, tais que XIII e XV podem ser preparados usando a química de Click. A cicloadição (3 + 2) de azidas VIII e de alquinos XI na presença de iodeto de cobre fornece exclusivamente o 1,4-triazol XII (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,2596). O 1,5-triazol, tal que XIV, pode ser preparado 5 usando um complexo de rutênio (J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15998). A hidrólise de XII ou XIV em uma base aquosa fornece o produto final XIII ou

XV.

Esquema 3: Síntese de 1,4-triazóis (Parte A) e de 1,5-triazóis (Parte B)

1,S4riazóis

A cetona XVI foi previamente relatada em J Med. Chem.

2005, 48, 897. A conversão da porção ceteno XVI para a azida XVIII pode ser executada através de um protocolo de 3 estágios, envolvendo a redução com boroidreto de sódio, a mesilação com cloreto de metano sulfonila, e o deslocamento com azida de sódio. A azida XVIII pode ser acoplada com o alquino XI, usando ou cobre ou rutênio, de um modo a obter o triazol XIX. A hidrólise padrão forneceu o ácido desejado XX.

Esquema 4:

XI

Um via alternativa para os alquinos não-comerciais envolve as condições de Sonogashira de um modo a prover o TMS-alquino, que pode ser desprotegido para o acetileno XXII através do uso de uma quantidade 5 catalítica de tetraidrato de fluoreto de tetrametil amônio, tamponado com o ácido acético. Os alquinos internos podem ser preparados através da alquilação do alquino terminal XXIII com iodeto de metila, de um modo a prover o alquino XXIV (Esquema 5, Knobloch, K.; Keller, M.; Eberbach, W. Eur. J. Org. Chem., 2001, 3313-23332). Alquinos α-substituídos por dimetil 10 germinal podem ser preparados através da desprotonação do éster XXV com hidreto de sódio, seguido por alquilação com iodeto de metila. A redução do éster XXVI, seguida pela oxidação sob condições de Swem fornece o aldeído XXVII. O tratamento com o reagente de Bestmann provê o alquino substituído por dimetil germinal XXVIII.

Esquema 5

1. Pd(OAc)₂, tBu₃P-HBF₄

Cy₂NMe, MeOH, 50 °C

2. Me₄NF-₃H₂O...............................►

HOAc

XXIII n-BuLi, Mel

O

XXV

NaH, Mel

1) UBH₄

2) cloreto de oxalila

TEA

Reagente de Bestmann

K₂co₃

XXVI XXVII XXVIII

O indol XXXI pode ser preparado através de formação de cetal (XXIX) e de imina (XXX), seguida por ciclização de Heck e formação de ilida. A ciclização catalisada por irídio forneceu a cetona XXXII. A conversão de cetona para o álcool quiral XXXIII pode ser efetuada através de redução de enzima, de um modo a instalar o estereocentro requerido.

Esquema 6

mol% pTSA (EtO)₃CH

EtOH. 80 °C

EtO OEt

XXIX

Br

20% em mol de HOAc

NHs 100-140 °C

F

1. Pd₂(dba)3_íPt-Bu3*HBF₄

Cy₂NMe, CPME, 100 °C

2. KOt-Bu. MesSOl :O₂Et

-EtOH

XXX

cetoredutase

K₂HPO₄, NADP, iPA ou álcool desldrogenase, R. Eritropolis, formiato desldrogenase NAD, DMF, H₂O

A alquilação da cetona VI com iodometano forneceu a cetona substituída XXXIV. A conversão da porção cetona XXXIV para o triazol XXXVII foi executada seguindo um protocolo similar ao da cetona não31 metilada, apresentado no Esquema 1 e no Esquema 3.

Esquema 7

Alquinos dissubstituídos podem ser também acoplados com a azida VIII usando um catalisador de rutênio, de um modo a prover uma 5 mistura regioisomérica de 1, 4,5-triazóis. Seguindo-se à separação dos isômeros e à hidrólise dos ésteres correspondentes, foram obtidos os ácidos carboxílicos XXXVIII e XXXIX.

Esquema 8

Cp· Ru(COD)CI

2) LiOH OU NaOH

Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo 10 com os procedimentos descritos nos Esquemas e Exemplos neste, usando materiais apropriados, e são adicionalmente exemplificados pelos exemplos específicos que se seguem. Os compostos exemplificados não devem, no entanto, ser construídos de um modo limitativo ao escopo da invenção, sob qualquer forma. Os exemplos ilustram ainda detalhes para a preparação dos 15 compostos da presente invenção. Aqueles versados na arte irão entender prontamente que as variações conhecidas de grupos de proteção, de reagentes, assim como de condições e processos dos procedimentos preparativos que se seguem, podem ser usadas para preparar estes compostos. Deve ser também entendido, que, sempre que um reagente químico não está comercialmente disponível, um tal reagente químico pode ser prontamente preparado por aqueles versados na arte, seja seguindo ou adaptando os métodos conhecidos, descritos na literatura. Todas as temperaturas estão em graus Celsius, a não ser que mencionado de um outro modo. Os espectros de massa (MS) foram medidos ou por espectroscopia de massa iônica por eletropulverização (ESMS) ou através de espectroscopia de massa por ionização química em pressão atmosférica (APCI).

EXEMPLO 1

Ácido [7-(4-Benzil-[ 1,2,3]triazol-1 -il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol10-il]-acético

Estágio 1: [7-(4-benzil-lE[-l,2,3-triazol-l-il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2q]indol-10-il1 acetato de propila

A uma solução agitada de (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il) acetato de propila (1 eq.) descrita na WO 07019675 Al) e prop-2-il-l-ilbenzeno (2 eq.) em tetra-hidrofurano (THF) (0,1 M), em temperatura ambiente, foi adicionado diisopropil etilamina (DIPEA) (5 eq.) e Cul (5 eq.). A mistura da reação foi agitada durante a noite e subitamente resfriada com NH₄C1 saturado e extraída com acetato de etila (EA), lavada com salmoura, seca com Na₂SO₄ e evaporada. A purificação através de combi-cintilação de EA/Hex a de 0-100% forneceu o composto desejado, que foi usado diretamente para o próximo estágio.

Estágio 2:

A uma solução agitada de [7-(4-benzil-lH-l,2,3-triazol-l-il)-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il] acetato de propila (1 eq.) em THF/MeOH (2: 1, 0,1 M), em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução 2 M de hidróxido de potássio (10 eq.). A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas, e então subitamente resfriada através da adição de 10 % de HC1 até que seja alcançado um pH ácido e diluído com diclorometano (DCM). A filtração através de um separador de fase, seguida por evaporação, forneceu o produto desejado como um sólido branco. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12,13 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7, 40 (d, 1 H), 7,34-7,17 (M, 5 H), 7,12-7,00 (m, 2 H), 5, 35-5, 18 (m, 1 H), 4, 67 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4, 02 (s, 2 H), 3, 69-3, 50 (m, 2 H), 3, 07-2,92 (m, 2 H), 2,52-2,30 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z:387,2.

EXEMPLO 2

Ácido {7-[4-(4-metóxi-fenil)-[ 1,2,3]triazol- l-il]-6,7,8,9-tetra-hidropírido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético

O composto do título foi preparado através de procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10-il) acetato de propila e l-etinil-4-metoxibenzeno. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12,14 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,78 (d, 2 H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1 H), 7,13-6,99 (m, 4 H), 5,40-5,30 (m, 1 H), 4, 74 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1 H), 3, 80 (s, 3 H), 3, 61 (s, 2 H), 3,12-3,01 (m, 2 H). MS (+ESI)m/z:403,l.

EXEMPLO 3

Ácido [7-(5-benzil-[ 1,2,3]triazol-1 -il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol10-il]-acético

Estágio 1: r7-(5-benzil-lH-l,2,3-triazol-l-11)-6,7,8,9-tetra-hidropirido 11,2alindol-10-il] acetato de propila

A uma solução agitada de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il) acetato de propila (Síntese descrita na WO 07019675 Al) e prop-2-in-l-ilbenzeno (1,5 eq.) em benzeno (0, 3 M), em temperatura ambiente, foi adicionado cloro (1,5-ciclo-octadieno)(pentametilciclopentadienil)rutênio (II) (),1 eq.). A mistura da reação foi varrida com nitrogênio e então aquecida a 80°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de silica gel, lavada com EtOAc, e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com EtOAc/Hexano (0 a 50%), de um modo a fornecer os ésteres racêmicos, que foram resolvidos por SFC usando uma coluna Chiralpak AD de 10 x 250 mm, eluindo com 40 % de MeOH em 5 ml/minuto, a 150 BAR e 254 nm (tempos de retenção = 7,5 e 9,8 minutos).

Estágio 2:

Os ésteres quirais resultantes (1 eq.) (tempos de retenção = 7,5 e 9,8 minutos) foram hidrolisados separadamente, em temperatura ambiente, usando uma solução 2 M de hidróxido de potássio (10 eq.) em THF/MeOH (2:1, 0,1 Μ). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e então subitamente resfriada através da adição de HC1 a 10%, até que fosse alcançado um pH ácido, e diluída com DCM. A filtração através de um separador de fase, seguida por evaporação forneceu o EXEMPLO 3.1 e 3.2, respectivamente. Dados de RMN Ή para o EXEMPLO 3.1: RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆):ô

12, 14 (s, 1 H), 7, 57 (s, 1 H), 7, 46 (d, 1 H), 7,43-7, 28 (M, 2 H), 7, 40-7, 22 (m, 3 H), 7, 29-7, 19 (m, 1 H), 7,05 (t, 2 H), 5, 14 (s, 1 H),

4,53-4, 28 (m, 1 Η), 4, 28 (s, 2 Η), 4, 18 (t, 1 Η), 3, 81-3,36 (m, 2 Η), 3, 09 (d,

H)_, 3,02-2, 73 (m, 1 H), 2, 50-2, 07 (m, 1 H), 2,22-1, 94 (m, 1 H). MS (+ ESI) m/z:387, 2.

EXEMPLO 4

Ácido (7-{5-[(2,6-diclorofenóxi) metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido [l,2-a]indol-10-il) acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il) acetato de propila e 2,6-diclorofenil prop-2-in1-il éter. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12,14 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,54 (d, 2 H), 7, 49 (d, 1H), 7,35 (d, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,11-7,00 (m, 2 H), 5, 485,32 (m, 3h), 4, 78 (dd, Ih), 4, 37 (t, 1 H), 3, 62 (d, 2 H), 3,43-3,34 (m, 1 H), 3,24-3,09 (m, 1 H), 3,09-2, 97 (m, 1 H). MS (+ ESI) m/z:471,l.

EXEMPLO 5

Ácido (7-{5-[l-(4-fluoro-fenil)-l-hidróxi-etil]-[l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il)-acético

O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido [l,2-a]indol-10-il) acetato de propila e 2-(4-fluorofenil)but-3-in2-ol. A separação dos diastereoisômeros resultantes foi efetuada no estágio de éster através de cromatografia de cintilação usando um gradiente de 10-70% de EA/Hex forneceu duas misturas enancioméricas. A mistura enanciomérica de eluição mais rápida foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna OD Chiracel de 50 x 400 mm, eluindo com 8% de iPrOH, 8% de EtOH, 83, 75% e Hexanos e 0, 25% de Et₃N a 60 ml/minuto e 254 nm. Os ésteres resultantes (tempos de retenção = 18,4 e 22,1 minutos) foram hidrolisados separadamente em THF/MeOH (2:1, 0,1 M) em temepratura ambiente usando uma solução 1 M de hidróxido de sódio (10 eq.). A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas, e então subitamente resfriado através da adição de HCl a 10%, até que o pH se tomasse ácido e fosse diluído com DCM. A filtração através de um separador de fase, seguida por evaporação, forneceu o EXEMPLO 5.1 e 5.2 desejados, respectivamente. A mistura enanciomérica de eluição mais lenta foi resolvida em HPLC quiral, usando uma coluna Chiracel OD de 50 x 400 mm, com 30% de iPrOH, 70% de Hexanos, em 60 ml/minuto e 254 nm. Os ésteres resultantes (tempos de retenção = 18,3 e 34 minutos) foram hidrolisados de um modo similar ao acima descrito, de um modo a fornecer o EXEMPLO 5.3 e 5.4, respectivamente. Dados de RMN Ή para o EXEMPLO 5.1: RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12,13 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,11-7,00 (m, 2 H), 6, 68 (s, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 4,54 (dd, 1 H), 4,24 (t, 1 H), 3, 60-3,48 (m, 2 H), 3,01-2, 91 (m, 1 H), 2,37-2, 26 (m, 1 H), 2,02-1, 93 (m, 1 Η), 1, 90 (s, 3 Η), 1, 36-1,24 (m, 1 H). MS (+ ESI)m/z:435,l.

EXEMPLO 6

Ácido {7-[5-(l-fenil-ciclopentil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético

n^n

O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (1-etinilciclopentil) benzeno e de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il) acetato de propila, preparado através de resolução da azida racêmica em uma coluna ChiralCel OD de 4, 6 x 250 mm, eluindo com 15% de MeOH, 15% de iPrOH, 69, 75% de hexanos e 0, 25% de Et₃N em 1 ml/minuto e 254 nm. Tempos de retenção = 10,3 e 11, 5 minutos. Os EXEMPLOS 6.1 e 6. 2 foram preparados a partir da azida quiral com os períodos de tempo de retenção de 10,3 e 11, 5 minutos, respectivamente. Dados de RMN Ή do EXEMPLO 6.1: RMN Ή (400 MHz, DMSO-dé): δ 12, 13 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7, 36 (dd, 2 H), 7,31-7,23 (m, 3 H), 7,13 (d, 1 H), 7,07-6,97 (m, 2 H), 4, 59 (s, 1 H), 3, 98-3, 89 ()m, 1 H), 3, 58-3,46 (m, 2 H), 3,03-2, 92 (m, 1 H), 2, 29-2,20 (m, 1 H), 2,10-2, 01 (Μ, 1 Η), 1, 54-1,43 (m, 1 H). MS (+ ESI) m/z:441,2.

EXEMPLO 7

Ácido [7-(5-benzil-[l ,2,3]triazol-1 -il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il]-acético

Ph

Estágio 1: 3-[l -(2-fluorofenil)-6-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il] propanoato de etila

Em um frasco equipado com um sifão Dean-Stark, hidrocloreto de 2-fluoroidrazina (1 eq.) e 4-oxopimelato de dietila (1 eq.) foram combinados em tolueno (1 Μ). A suspensão foi curada durante 24 horas, em refluxo. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado em um tampão de sílica gel, eluindo com EtOAc/Hexano (10 a 50%), de um modo a fornecer o material desejado como um óleo castanho alaranjado, que foi suado como tal no estágio seguinte.

Estágio 2: 3-r7-fluoro-3-(2-oxo-2-propoxietil)-lH-indol-2-íl1 propanoato de propila

Ácido metano sulfônico (1,2 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de 3-[l-(2-fluorofenil)-6-oxo-1,4,5,6-tetra-hidropirazin-3il] propanoato de etila (1 eq.) em n-propanol (1 Μ). A mistura foi aquecida durante 48 horas a 80°C. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,2 eq.) e extraída com terc-butil metil éter (MTBE). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado através de um tampão curto de sílica gel, eluindo com EtOAc/Hexano (de 0 a 60% em 30 minutos), de um modo a fornecer o material desejado como um óleo castanho.

Estágio 3: (2-{4-Γ dimetil(oxido)-l-sulfanílideno1-3-oxobutil}-7-fluoro-lHindol-3-il) acetato de propila lodeto de trimetil sulfoxônio (2 eq.) foi parcialmente dissolvido em THF (9M) e uma solução de terc-butóxido de potássio em HF (2,4 eq.) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 67°C durante 2 horas, e então resfriada a 0°C. À solução resfriada foi adicionada uma solução de 3-[7-fluoro-3-(2-oxo-2-propoxietil)- lH-indol-2-il]propanoato de propila (1 eq.) em THF (5 M), durante 15 minutos. A mistura foi deixada aquecer, em temepratura ambiente, e agitada durante 24 horas. A mistura da reação foi despejada em uma mistura de água e EtOAc, e as camadas foram cortadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas, de um modo sucessivo, com uma solução saturada de NaHCOa e salmoura, secas (MgSOÁ, filtradas e concentradas, de um modo a fornecer o material desejado como um sólido castanho alaranjado, que foi usado como tal no estágio seguinte.

Estágio 4: (4-fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropiridori,2-q]indol-10-il) acetato de propila

Uma solução desgaseificada de (2-{4-[dimetil(oxido)-lsulfanilideno]-3-oxobutil}-7-fluoro-lH-indol-3-il) acetato de propila (1 eq.) em dimetil formamida (DMF) (0, 2 M) foi adicionada, durante 15 minutos, usando uma cânula, à solução desgaseificada pré-aquecida (105°C, do dímero cloro (1,5-ciclo-octadieno) irídio (I) (0,02 eq.) em tolueno (0,01 Μ). A mistura foi curada a 105°C durante 45 minutos, resfriada à temperatura ambiente, e despejada sobre salmoura e diluída com Et₂O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi novamente lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (Na₂SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, eluindo com EtOAc/Hexano (0 a 30% em 30 minutos), de um modo a fornecer o material desejado como um óleo amarelo.

Estágio 5: {4-fluoro-7-r(metilsulfonil)oxi]-6,7,8,9-tetra-hidropirído Γ1.2alindol-10-il} acetato de propila

A uma solução agitada de (4-fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido [l,2-a]indol-10-il) acetato de propila (1 eq.) e MeOH (3 eq.) em THF (0,07 M) a 0°C foi adicionado NaBH₄ (1 eq.). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 60 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amônio e EtOAc foi adicionada e as camadas foram cortadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na₂SC>4), filtrada e concentrada, de um modo a fornecer o álcool desejado como um sólido, que foi usado no estágio seguinte. A uma solução agitada de álcool bruto (1 eq.) em CH₂C1₂ (0, 33 M) a 0°C foi adicionado cloreto de metano sulfonila (1, 05 eq.), seguido por trietil amina (1,1 eq.). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e então durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi subitamente resfriada através da adição de uma solução de NH4CI saturado, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc/hexano (0 a 100%), de um modo a fornecer o material desejado como um óleo amarelo pálido.

Estágio 6: (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropiridori,2-a]indol-10-il) acetato de propila

A uma solução agitada de {4-fluoro-7-[(metilsulfonil)oxi]-

6,7,8,9-azida (1,2 eq.). A mistura da reação foi agitada a 60°C durante 6 horas. A reação foi subitamente resfriada através da adição de água e NH4CI, extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, sendo eluído com EtOAc/Hexanos (0 a 50%), de um modo a fornecer o material desejado como um óleo amarelo.

Estágio______7:______r7-(5-benzil- 1H-1,2,3-triazol-1 -il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido ri,2-a1indol-10-il1 acetato de propila

A uma solução agitada de (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [l,2-a]indol-10-il) acetato (1 eq) e prop-2-in-l-il]benzeno (1,5 eq.) em benzeno (0,3 M) em temperatura ambiente foi adicionado cloro (1,5-ciclooctadieno) (pentametilciclopentadienil)-rutênio (II) (0,1 eq.). A mistura da reação foi varrida com nitrogênio e então curada a 80°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de sílica gel, lavada com EtOac e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc/Hexano (0 a 50%) de um modo a fornecer o material desejado como um óleo castanho. A mistura racêmica foi resolvida através de HPLC usando uma coluna Chiralpak AD de 50 x 400 mm, eluindo com 15% de MeOH, 15% de EtOH, 69,75% de Hexanos e 0,25% de Et₃N em 50 ml/minuto e 254 nm, de um modo a fornecer o éster quiral desejado com um tempo de retenção de 9,6 e 11, 6 minutos, respectivamente.

Estágio 8

Os dois ésteres quirais do Estágio 7 foram saponificados separadamente, tal como se segue. A uma solução agitada de [7-(5-benzil-lH1,2,3-triazol-l-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-l0-il] acetato de propila (1 eq.) em THF: meOH (2:1 0,3 M), em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução 1 M de hidróxido de sódio (12 eq.). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e então subitamente resfriada através da adição de HCl a 10%, até que fosse alcançado um pH ácido, e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO₄), filtradas, e o solvente foi evaporado, sob pressão reduzida, de um modo a fornecer o ácido quiral 7.1 e 7.2, como sólidos brancos, após a co-evaporação com [éter/hexanos. RMN Ή (400

MHz, acetona-d₆) δ 7, 54 (s, 1 H), 7,23-7, 39 (m, 5 H), 6,98 (dt, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 5, 15-5, 22 (Μ, 1 H), 4,71-4,76 (m, 1 H), 4, 61 (m, 1 H), 4, 37 (t, 2 H), 3, 68 (q, 2 H), 3, 21 (dt, 1 H), 2, 94 (ddd, 1 H), 2, 43 (dq, 1 H), 2,14-2, 18 (m, 1 H). MS (+ ESI) m/z:405,2.

EXEMPLO 8

Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluoro-benzil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético

N=N

O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-4-fluoro-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il) acetato de propila (EXEMPLO 7, Estágio 6) e l-fluoro-4-prop-2-in-l-ilbenzeno, obtido de acordo com o procedimento que se segue (Gazz. Chim. Ital., 1990, 120, 783). A uma mistura de etinil trimetil silano (1 eq.) em THF (0,6 M), em temperatura ambiente, foi adicionado o brometo de etila magnésio (1 eq.). A mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 30 minutos, e então brometo de cobre (I) (0,1 eq.) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos, uma solução 1 M de brometo de 4-fluorobenzila (1 eq.) em THF foi adicionada. Após agitação durante 30 minutos, uma solução 1 M de brometo de 4fluorobenzila (1 eq.) em THF foi adicionada e a mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura da reação foi então subitamente resfriada através da adição de uma solução fria de NH4CI saturada, agitada durante 30 minutos, e então extraída com Et₂O, lavada com salmoura, seca e evaporada. A purificação através de Combi-cintilação usando um gradiente de 0-100% de EA/Hex forneceu o TMS alquino desejado. O TMS alquino foi diretamente misturado com fluoreto de potássio (1,2 eq.) em DMF (0,2 M contendo 1 % de água). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então subitamente resfriada através da adição de HC1 3 N, agitada durante 1 hora, e então extraída com pentanos, lavada com NaHCO₃ saturado, salmoura, seca e evaporada. O composto alquino bruto foi usado diretamente para a química click descrita no EXEMPLO 3. Os ésteres racêmicos resultantes foram resolvidos através de HPLC usando uma coluna Chiralpak As de 4,6 x 250 mm, eluindo com 60% de EtOH, 39,75% de Hexanos e 0, 25% de Et₃N em 0,8 ml/minuto e 54 nm. Os ésteres quirais resultantes (tempos de retenção10,3 e 13,3 minutos) foram hidrolisados de um modo a fornecer o EXEMPLO 8.1 e 8.2, respectivamente. RMN Ή do EXEMPLO 8.1: RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12, 20 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,33 (dd, 2 H), 7, 27 (d, 1 H), 7,17 (t, 2 H), 6, 96 (td, 1H), 6,85 (dd, 1 H), 5, 23-5, 09 (m, 1 H), 4, 58 (dd, 1 H), 4,44 (dd, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,65-3,52 (m, 2 H), 3,12-3,02 (m, 2 H), 3,123,02 (Μ, 1 H), 2, 89 (ddd, 1 H), 2,32-2,19 (m, 1 H), 2,14-2,02 (m, 1 H). MS (+ESI)m/z:423,l.

EXEMPLO 8A

Ácido {(7R)-4-fhioro-7- [5 -(4-fluorobenzil)-1 Η- [ 1,2,3 ] triazol-1 -il] -6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a] -indol-10-il} -acético

Estágio 1: 4,4-dietoxieptanodioato de dietila (“cetal”)

A EtOH (27,8 L), ortoformato de treitila (9, 26 L, 55, 6 mol) e 4-oxopimelato de dietila (5, 93 L, 27,8 mol) foi adicionado o mono-hidrato do ácido p-tolueno sulfônico (0,053 kg, 0, 278 mol), e a mistura da reação foi aquecida a 77,0°C, com agitação, durante 20 horas. O aquecimento foi descontinuado, e o etanol foi removido através de destilação sob vácuo, iniciando coma batelada a 63°C. A solução cetal laranja remanescente foi dissolvida em tolueno (32 L) e transferida a um extrator de 100 L, que havia sido carregado com 2% de NaHCO₃ (24 L), com agitação.

As camadas foram separadas e a camada de tolueno foi lavada com água (19, 2 L), e então transferida através de um filtro em linha a um frasco de fundo redondo de 50 L, ligado a uma manta de aquecimento. O tolueno foi removido sob vácuo, incluindo uma varredura adicional (5 L) para a remoção azeotrópica de água. O cetal foi isolado como um óleo amarelo. Estágio 2: 4-r(2-bromo-6-fluorofenil)imino]heptanodioato de dietila (“imina”)

Ao cetal do Estágio 1 (8, 46 Kg, 24,31 mol), foram carregados 2-bromo-6-fluoroanilina (2,509 L, 22, 10 mol) e ácido acético (0, 253 L, 4,42 mol), sob nitrogênio. A mistura foi então aquecida a 145°C, e o etanol foi removido através de destilação. O produto foi usado na reação seguinte. Estágio 3: 3-Γ 3-(2-etóxi-2-oxoetil)-7-fluoro-lH-indol-2-il] propanoato de etila (“diéster de indol”).

O ciclopropil metil éter (CPME, 27 L) foi desgaseificado durante 20 minutos, e então tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (, 504 Kg, 0,551 mol) e tetrafluoroborato de tri-t-butil fosfônio (0, 639 Kg, 2,203 mol), seguido por CPME (3,2 L) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada, e N-metildicicloexilamina (2,336 L, 11, 01 mol) foi adicionado com a desgaseificação continuada durante 100 minutos.

A imina a partir do Estágio 2 (8,86 kg, 22, 03 mol) foi dissolvida em CPME (28 L) com desgaseificação ativa. Nmetildicicloexilamina (7,01 L, 33,0 mol) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada durante 75 minutos.

Com um fluxo de nitrogênio continuado, a solução de imina foi transferida, através de vácuo, à solução de catalisador, e todo o vaso de reação foi rigorosamente desgaseificado durante 20 minutos. O enxágue com CPME (2,2 L), após a desgaseificação, foi transferido ao vaso de reação, sob vácuo. A mistura da reação foi novamente desgaseificada durante 35 minutos, e aquecida a ~108°C, durante 18 horas. A batelada foi lavada com HC1 2x2 N (18 L), 1 x 5% de NaHCO₃ (18 L), 1 x H₂O (12 L).

As camadas de CPME combinadas foram filtradas através de 2 filtros em linha (1 normal, e carbono) e o CPME foi removido em um baixo volume através de destilação a vácuo, fornecendo uma solução amarelo escura. Tolueno (12 L) foi carregado e removido sob vácuo, de um modo a auxiliar a varredura com CPME adicional. Heptano (18 L) foi adicionado, e a mistura heterogênea foi agitada, semeada com diéster de indol cristalino e deixada continuar sob resfriamento, mas a cristalização não foi alcançada.

Tolueno (500 ml) e THF (5 ml) foram adicionados, de um modo a solubilizar inteiramente a batelada; a solução da reação foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona. A-6,8°C, a batelada tomou-se ligeiramente turva, uma pequena quantidade de semente foi adicionada, e a batelada foi transformada em cristais. O resfriamento foi continuado a-10°C, durante 30 minutos. Neste temperatura, heptano (30 L) foi adicionado, a temperatura sendo mantida a <-6°C. A batelada foi resfriada a de-17 a-15°C, e curada durante 1,5 horas. A batelada foi agitada durante um período adicional de 2 horas a —17°C, e então filtrada a frio, com bombeamento, a de-19 a18°C. Uma lavagem de heptano frio (12 L) foi usada para enxaguar o vaso e lavar os cristais amarelo alaranjados, pegajosos. A batelada foi seca sob nitrogênio e vácuo e o diéster de indol foi isolado como um sólido amarelo pegajoso.

Estágio 4: (2-{4-ldimetil (oxido)-l-sulfanilideno]-3-oxobutil}-7-fluoro-lHindol-3-il) acetato de etila (“ilida”)

A t-butóxido de potássio 1 M em THF (27 L), sob N2 em temperatura ambiente foi adicionado Me₃SOI (5, 81 kg), em porções. A suspensão resultante foi aquecida a 66°C, durante 2 horas. Após o resfriamento da mistura da reação a 30°C, uma solução do diéster de indol do Estágio 3 (5,35 kg) em THF (5 L) foi carregada durante 10 minutos. O enxágue com THF adicional (2, 5 L) foi também transferido ao vaso de reação. A mistura da reação foi aquecida a 60°C, durante 2,5 horas.

Após o resfriamento da mistura da reação a 20°C, água (40L) e EtOAc (20 L) foram carregados. A mistura foi agitada a 20°C durante 30 minutos. As camadas foram separadas, e água adicional (15 L) foi adicionada à camada aquosa, de um modo a dissolver o precipitado observado. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (20 L e 10 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO₃ saturado (30 L), e então com 2 %, em peso, de NaCl aquoso (20 L). A fase orgânica foi filtrada através de dois filtros em linha (1 regular, 1 carbono). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi varrido com EtOAc (40 L) até um volume objetivado de aproximadamente 12 L. Heptano (24 L) foi carregado durante 30 minutos. Um precipitado amarelo foi observado. EtOAc adicional (500 ml) foi carregado, de um modo a que fosse alcançada uma razão de volume de 3:1 de heptano/EtOac. A suspensão resultante foi curada em temperatura ambiente durante a noite, e então filtrada. A torta do filtro foi lavada com 25% de EtOAc/heptano (32 L) e então seca, em temperatura ambiente, sob vácuo e nitrogênio, de um modo a prover a ilida como um sólido amarelo.

Estágio 5: (4-Fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido ÍL2-al indol-10-il) acetato de etila (“cetona “) [Ir(COD)Cl]₂ (46,9 g) foi adicionado a tolueno (53 L), que havia sido espargido com N₂ durante a noite. Após o espargimento com N₂ durante um período adicional de 50 minutos, a solução foi então aquecida a 100°C.

Uma solução da ilida do Estágio 4 (1, 74 kg) em DMF (7 L) (KF = 1500 ppm) foi espargida com N₂ durante 1 hora e então transferida para a solução de (IR(COD) Cl]₂ acima, a 100°C, durante 1, 5 horas. O enxágue com DMF desgaseificado (1 L) foi transferida ao vaso de reação. Após a adição ser completada, a mistura da reação foi mantida a 100°C durante um período adicional de 30 minutos.

Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura da reação foi lavada com água (2 x 18 L), e a fase orgânica foi filtrada através de 2 filtros em linha (1 regular, 1 carbono). Sílica gel (3,5 kg, malha 230-400, Grau 60) foi carregada, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. Após a filtração, a torta de sílica gel foi lavada com tolueno (3 x 17 L). Duas bateladas deste material foram preparadas e combinadas. A solução combinada foi filtrada através de dois filtros em linha (1 regular, e 1 carbono) concentradas sob pressão reduzida e varridas com IPA (2 x 15 L) a um volume objetivado de aproximadamente 7 L. Próximo ao final da concentração, o produto começou a se tornar oleoso como um óleo vermelho, antes de ser cristalizado como um sólido pêssego.

Agua (15 L) foi carregada durante 1 hora, e a suspensão resultante foi curada durante 2 horas, filtrada, e a torta do filtro foi lavada com IPA/água a 1:2 (15 L) e então seca, em temepratura ambiente, sob vácuo e nitrogênio, de um modo a fornecer a cetona como um pêssego.

Estágio 6: r(7S)-4-fluoro-7-hidróxi-6,7,8,9-tetra-hidropiridori,2-a]indol-10-il] acetato de etila (“álcool”)

K2HPO4 (0, 604 kg, 3,47 mol) foi dissolvido em água (33 L), em temperatura ambiente, formando um tampão de fosfato 0,1 Μ. O pH foi ajustado para 7,0 usando HC1 5 N (260 ml). O tampão foi desgaseificado através de borbulhamento com N₂ durante a noite. NADP (0,0422 kg, 0,055 mol) e CDX KRED P3H2 (Codex KRED Panei cetoredutase P#H2, disponível de Codexis, Inc. Redwood City, CA, USA; 0, 1925 kg, 5, 23 mol) foram dissolvidos no tampão em pH de 7,0, em temperatura ambiente.

Isopropanol (14,5 L) foi desgaseificado através de borbulhamento com N₂, durante a noite. A cetona do Estágio 5 (1,61 kg, 5,23 mol) foi adicionada ao IPA e dissolvida em de 40-43°C. A solução quente foi adicionada à solução de enzima, aquecida a de 33-35°C, e curada durante a noite. Após a agitação durante 20 horas, IP Ac (31,1 L) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Após 2 horas, a base aquosa foi eliminada, e as camadas orgânicas combinadas e emulsificadas foram filtradas através de um leito de Solka floc, em um pano de algodão de duas dobras, lavagem com IP Ac adicional (11 L). As fases foram separadas, a camada de IP Ac foi lavada com 1 % de salmoura (16 L) e água (16 L). A solução de IP Ac foi filtrada através de dois filtros em linha (1 regular, 1 carbono) e varrida com IP Ac adicional (2 x 16 L) para um volume objetivado de 11,5 L (10 L de IP Ac, 1,5 L de álcool).

Redução Alternativa:

Formato de sódio (5,97 eq.) e fosfato de potássio dibásico (1,3 eq.) foram dissolvidos em água (0,77 Μ). O pH foi ajustado para o pH 7,0 usando HC1 6 N. O dinucleotídeo beta-nicotinamida adenina (0,02 eq.) foi adicionado e dissolvido em temperatura ambiente. Então, álcool desidrogenase a partir de Rhodococcus Erythropolis (50 %, em peso, de formato desidrogenase (10 %) foram adicionados e dissolvidos, em temperatura ambiente, usando agitação. A temperatura foi ajustada para 35°C e o pH foi verificado (7,0). (4-fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de etila foi dissolvido em DMF (. 69 M). Metade desta solução de material foi adicionada ao reator. Mais três frações da solução de material foram carregadas, a cada hora, durante 3 horas, e o enxágue de DMF foi adicionada por último. O pH foi de 7,4 e foi ajustado para 7,1 usando HCl 6N.

Em 21 horas de tempo de reação, o pH foi de 7,8. HCl 6 N foi adicionado, de um modo a ajustar o pH para 7,3. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. Solka floc foi adicionado e misturado durante ~3 horas, antes da filtração através de um leito de Solka floc. A camada aquosa foi separada e a torta do filtro foi lavada, 3 vezes, com 2 L de MTBE. Este filtrado foi deixado se sedimentar em um funil separatório, e então a camada aquosa foi separada e combinada com o filtrado aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída com MTBE e as fases foram deixadas sedimentar durante a noite. A camada aquosa gasta e a camada de sobra foram descartadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinada foram concentradas e forneceram o produto indol desejado.

Estágio 7: r(7S)-4-fhioro-7-metanossulfoniloxi-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2alindol-10-ill acetato de etila (“mesilato”)

Uma solução de álcool do Estágio 6 (1,53 kg, 5,25 mol) em IP Ac (9, 95 L) foi resfriada a-20°C. Et₃N (1,5 L, 10,76 mol) foi adicionada, em uma porção, e a temperatura interna foi deixada equilibrar para-10°C. MsCl (0, 661 L, 7,07 mol) foi adicionado lentamente, durante um período de 90 minutos à mistura da reação; a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. Após um período adicional de 5 minutos de agitação, MsCl adicional (41 ml) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 15 minutos, resfriada a-2°C, e uma solução de HCl 1 N (7,75 L) foi adicionada lentamente, durante 20 minutos. Após agitação durante 10 minutos, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 5% de NaHCO₃ (7,75 L), e então com 0,5% de salmoura (3 L).

A solução de IP Ac foi filtrada através de dois filtros em linha (1 regular, 1 carbono), e a solução foi concentrada e azeotropicamente seca com IP Ac (4x4 L). A solução de iPAc resultante (~3 L) foi cristalizada através da adição lenta de heptano (17 L), em temperatura ambiente. Os cristais foram deixados curar durante 45 minutos, e então filtrados. O vaso e os cristais foram lavados com um total de heptano: IPAc de 9: 1 (15 L). Os cristais foram secos durante a noite sob vácuo e nitrogênio. O mesilato foi isolado como um sólido cristalino amarelo claro.

Estágio 8: r(7R)-4-fluoro-7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirído 11,2-a] indol-10-ill acetato de etila (“azida”)

Uma mistura da reação do mesilato do Estágio 7 (1, 67 kg, 4,32 mol), DMF (8, 35 L), NaN₃ (0, 457 kg, 7,03 mol) e Et₃N (65 ml, 0, 466 mol), sob uma corrente constante de N₂, foi mantida entre 66-70°C. Após 18 horas, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e H₂O (8,45 L) foi lentamente adicionado, com agitação vigorosa. A mistura da reação foi filtrada; os cristais foram lavados com DMF:H₂O a 1:1 (16 L), DMF: H₂O a 3: 7 (8, 5 L), e água (14 L). O sólido castanho escuro foi seco sob vácuo e nitrogênio.

A recristalização foi executada através da dissolução dos cristais de azida castanhos (1,374 kG), sob N₂, em IPAc (8,25 L). Darco-KB (302 g, 22 %, em peso) foi adicionado e a mistura heterogênea foi agitada durante 1,5 horas. A suspensão resultante foi filtrada através de Solka-Floc, e a torta do filtro foi lavada com IPAC (3x4 L), de um modo a fornecer uma solução vermelha da azida em IPAC. A solução de IPAC foi filtrada em um filtro em linha, concentrada e ligada com solvente a heptano. Durante a adição de heptano, ocorreu a cristalização da azida, e o heptano foi adicionado até que fosse obtida uma concentração de heptano: IP Ac de 94:6 (~ 10 volumes de solvente). O vaso da reação foi resfriado a-20°C e deixado curar durante 1 hora. Os cristais foram filtrados através de bombeamento e lavados com IPAc:heptano frio (-20°C) (8,5 L), seguindo por 100% de heptano (8 L). A azida foi isolada como cristais castanho claros.

Estágio 9: r3-(4-fluorofenil)prop-l-in-l-il (trimetil) silano (“TMS alquino “)

N-Metildiicloexil amina (2,95 kg, 15,08 mol) foi adicionado a uma mistura de metanol (10, 50 L), tetrafluoroborato de tri-t-butil fosfônio (46 g, 0,159 mol) e acetato de paládio (II) (18 g, 0,80 mol), e a mistura da reação foi desgaseificada durante 45 minutos. Brometo de 4-fluorobenzila (0,980 L, 7, 94 mol) e trimetilsilil acetileno (1,225 L, 78,73 mol) foram adicionados e a batelada foi aquecida a 50°C durante 90 minutos, e resfriada.

A 30°C, heptano (6 L, 4 volumes) foi adicionado. A 19,3°C, HC1 1 N (6 L, 4 volumes) foi adicionado lentamente durante 22 minutos à mistura da reação, que foi resfriada com um banho de água gelada; a temperatura foi deixada aumentar a um máximo de 25,8°C. A mistura bifásica foi então transferida através de vácuo, através de um filtro em linha, ao interior de um vaso cilíndrico encamisado de 50 L. Enxágues de heptano adicionais (1,5 L, 1 volume e 0,5 L, 1/3 volume) foram também transferidas. A mistura foi agitada e as camadas foram deixadas se separarem. A camada orgânica foi lavada com água (6L, 4 volumes). A camada de heptano laranja escura foi filtrada através de um filtro em linha, e o heptano foi removido através de destilação a vácuo. A batelada foi lentamente aquecida, até que a destilação ocorresse. A destilação ocorreu em de 112-118°C, sugerindo uma pressão de ~10 torr (vide: Gazz. Chim. Ital., 1990, 120, 783: 114 oC a 10 torr).

Estágio 10: l-fluoro-4-(prop-2-in-l-il) benzeno (“alquino”)

Uma solução de TMS-alquino do Estágio 9 (1,48 kg, 5,95 mol) em DMF (1, 5 L) foi resfriada a 6,6°C, e AcOH (0,069 L, 1,205 mol), e DMF adicional (volume total de DMF = 2,96 L) foram adicionados a este. Me₄NF. 4 H₂O (0, 250 kg, 1, 523 mol) foi subsequentemente introduzido nas três porções, ao longo de um período de 15 minutos. A exoterma foi observada após a última batelada ter sido introduzida, com um aumento de temperatura de 23,1°C, durante um período de 5 minutos, antes do resfriamento a 5°C durante um período adicional de 15-20 minutos.

A mistura da reação foi novamente resfriada a 0°C e tolueno (3 L) foi adicionado, seguido pela adição lenta de HC1 1 N (7,5 L, 5 volumes). A mistura da reação foi agitada e deixada aquecer durante 30 minutos a 17°C. A fase aquosa foi removida, e a fase orgânica laranja foi lavada com 1 % de NaHCO₃ (7,5 L) e H₂O (3 L). Na₂SO₄ (300 g) foi adicionado, e a suspensão foi deixada em agitação durante 1 hora. Após 1 hora, o sólido foi deixado sedimentar, e a suspensão foi filtrada através de um filtro em linha. O alquino foi armazenado como uma solução amarelo clara em tolueno.

Estágio 11: ((7R)-4-fluoro-7-r5-(4-fluorobenzil) =-lH-ri,2,3]triazol-l-ill-

6,7,8,9-tetra-hidropirido |~l,2-a] indol-10-il 1-acetato de etila (“éster de triazol”)

A azida do Estágio 8 (1,125 kg, 3,56 mol) foi dissolvida em tolueno (0, 984 L), usando uma placa quente para deslocar a dissolução endotérmica.

Uma solução do alquino do Estágio 10, 18, 7%, em peso, em tolueno (2, 81 kg, 3, 91 mol) e Cp*Ru(COD)CL (0,0236 kg, 0,062 mol) foi desgaseificada durante 30 minutos, e a mistura da reação foi aquecida a 70°C. A solução de tolueno vermelho escura da azida foi adicionada à mistura da reação durante 50 minutos. A temperatura foi mantida a 70°C durante 10 minutos após a adição, e então aumentada para 90°C durante 15 minutos. Após duas horas a 90°C, a temperatura interna foi aumentada para 96°C, e a reação requereu um período adicional de 7,5 horas para ser completada.

Darco KB-G (400 g, 25%, em peso), foi adicionado, e a suspensão foi agitada durante 90 minutos. A mistura foi filtrada através de Solka floc, lavada com tolueno (5x4 L). Os filtrados combinados foram filtrados através de dois filtros em linha (1 regular e 1 carbono) e concentrados.

Estágio 12: í(7R)-4-fluoro-7-r5-(4-fluorobenzil)-lH-ll,2,31triazol-l-il]-

6,7,8,9-tetra-hidropirido 1 1,2-alindol-10-ill-acético

EtOH (2,90 L) foi adicionado ao éster de triazol do Estágio 11 (1,45 kg, 3,22 mol), que foi obtido como uma solução a 22%, em peso, em tolueno (4,3 5 L) sob nitrogênio, e a mistura foi desgaseificada durante a noite.

Hidróxido de sódio (0,773 L, 3, 86 mol) foi adicionado durante 10 minutos, e a mistura da reação foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A mistura da reação foi resfriada a 33°C e foi adicionado EtOH: H₂ L) a 1:1. Quando a temperatura alcançou 25°C, a mistura bifásica foi filtrada através de um filtro em linha, e as camadas foram agitadas e então separadas. A camada aquosa foi transferida através de vácuo ao interior de um vaso limpo, através de 2 filtros em linha (1 regular, 1 carbono). Ecosorb C-908 (544 g) foi adicionado e a mistura foi então agitada durante 75 minutos. A suspensão foi filtrada através de Solka floc, lavada com EtOH: H₂O a 1:1 (1x3, 25 L)e EtOH: H₂O a 1:2(1 x 3,25 L).

Os filtrados combinados (16, 4 kg) foram filtrados através de um filtro em linha de 1,0 pm. A mistura foi diluída com THF (2, 5 L), adicionada através de um filtro em linha, e agitada sob nitrogênio. Ácido clorídrico (0, 308 L, 3,70 mol) foi adicionado. A batelada foi então filtrada, e a torta do filtro foi lavada com H₂O: EtOH: THF a 5: 4: 2 (1 x 6 L, 1 x 5 L), H₂O: EtOH: THF a 2: 1:1 (1 x 4 L) e água (1x5 L). O sólido foi seco sob nitrogênio e vácuo, e o produto foi isolado como um sólido cristalino bege.

Ao produto a partir do estágio precedente (1,198 kg, 2,84 mol), sob nitrogênio, foram adicionados água (3,0 L, 167 mol), EtOH (1,593

L) e THF (2, 001 L), seguido por hidróxido de sódio (0, 596 L, 2, 98 mol). Darco G-60 (300 g) foi carregado e a mistura foi agitada durante 80 minutos. A mistura foi filtrada através de Solka floc, lavada com H₂O: THF: EtOH a 5: 3: 1 (2 x 2,5 L). a solução foi filtrada através de um filtro em linha de 1,0 pm, e ácido clorídrico (0, 248 L, 2, 98 mol) foi adicionado. A cristalização ocorreu, conduzindo a uma suspensão branca extremamente espessa; água: THF: EtOH(4, 8 L) a 5: 3: 2 adicional foi acrescentado. A batelada foi filtrada, lavada com água filtrada:THF: EtOH a %: 3 2. O produto foi isolado como um sólido cristalino branco, contendo principalmente a Forma B com alguma Forma C.

Ao sólido cristalino acima (1, 095 kg, 2, 59 mol) foram adicionados THF (4, 38 L) e água (4, 38 L) através de um filtro em linha de 1,0 μΜ, sob nitrogênio. A suspensão foi agitada vigorosamente durante 14 horas. Após a agitação durante a noite, as propriedades físicas da suspensão pareceram mudar a partir de uma suspensão espessa leitosa, que não é sedimentada, para uma suspensão com um sobrenadante amarelo e um sólido cristalino, que é facilmente sedimentado. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com H₂O: THF a 3: 1 (4 L, 2 L) e seco sob nitrogênio e vácuo. Após a secagem durante > 2 dias, a Forma C do produto do título foi isolada.

Os padrões de difração em pó por raio X (XRPD) da Forma B e da Forma C são apresentados nas Figura 1 e 2, respectivamente. Os padrões de XRPD foram gerados em um difratômetro em pó por raio X Philips Pananalytical XPert Pro, com um console PW 3040/60, usando uma varredura contínua de 3 a 40 graus 2Θ e os espaçamentos correspondentes nos padrões XRPD estão incluídos nas tabelas abaixo.

Forma B	Forma C
Pos.[°2 Te]	Espaçamento-d [Â]	Pos.[°2 Te]	Espaçamento-d [Â]
8,3	10,7	9,5	9,3
8,8	10,0	11,8	7,5
13,5	6,6	12,6	7,0
14,0	6,3	13,7	6,5
15,1	5,9	16,2	5,5
16,6	5,4	17,0	5,2

Forma B	Forma C
Pos.[°2 Te]	Espaçamento-d [Â]	Pos.[°2 Te]	Espaçamento-d [Â]
17,8	5,0	19,1	4,7
18,7	4,8	19,7	4,5
19,5	4,5	21,2	4,2
20,2	4,4	22,4	4,0
21,7	4,1	23,6	3,8
22,6	3,9	23,8	3,7
23,2	3,8	25,3	3,5
24,1	3,7	25,6	3,5
25,1	3,5	28,5	3,1
27,8	3,2

As curvas de calorimetria por varredura diferencial (DSC) da

Forma B e da Forma C são apresentadas nas Figuras 3 e 4, respectivamente.

Estas foram obtidas com um calorímetro de varredura diferencial DSC Q 200, de TA Instruments, em uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto, a partir de 5 25°C a 265°C, em uma panela de alumínio fechada, em uma atmosfera de nitrogênio. A curva de DSXC da Forma B exibe uma endoterma com uma temperatura inicial de 256°C e uma temepratura de pico de 258°C. A alteração de entalpia foi de 108, 9 J/g. A endoterma é tida como sendo devida à fusão e decomposição concomitante. A curva de DSC da Forma C exibe duas 10 endotermas. A primeira endoterma mostra uma temperatura inicial de 190°C e uma temperatura de pico de 198°C, com uma alteração de entalpia associada de 22, 4 J/g. Esta endoterma é tida como sendo devida a uma transformação sólido-sólido da Forma C para a Forma B. Isto é seguido por uma segunda endoterma, com uma temperatura inicial de 257°C e uma temperatura de pico 15 de 160°C, com uma alteração de entalpia associada de 104, 3 J/g. Esta endoterma foi atribuída à fusão e decomposição concomitante.

EXEMPLO 9

Ácido { 3 -(5-benzil- [1,2,3 ]triazol-1 -il)-1,2,3,4-tetra-hidro-carbazol-9-il] acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 7, Estágio 5 a Estágio 8, a partir de (3-azido-l,2,3,4tetra-hidro-9H-carbazol-9-il) acetato de etila (J. Med. Chem., 2005, 48, 897) e prop-2-in-l-ilbenzeno. O ácido racêmico resultante foi resolvido através de HPLC usando uma coluna de 4, 6 x 250 mm Chiracel OD, eluindo com 40% de MeOH, 30 % de iPrOH, 28, 75% de Hexanos e 0, 25% de Et₃N em 1 ml/minuto e 254 nm (tempos de retenção = 8,9 e 18, 3 minutos) de um modo a fornecer o Exemplo 9.1 e 9.2, respectivamente. RMN Ή do EXEMPLO 9.1: RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12, 99 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7, 39-7, 29 (M, 4 H), 7, 31-7,21 (m, 3 H), 7,08 (dd, 1 H), 6, 99 (t, 1 H), 4, 95-4, 84 (M, 2 H), 4, 75 (s, 1 H), 4, 22 (s, 2 H), 3,20-3, 08 (m, 1 H), 3, 00 (dd, 1 H), 2, 86 (dd, 1 H), 2, 79 _ 2, 64 (Μ, 1 H),2,36-2, 17 (m, 1 H), 2, 05-1, 95 (m, 1 H). MS (+ ESI) m/z: 387, 1.

EXEMPLO 10

Ácido {7-[4-(4-fluoro-fenil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2a]indol-10-il}-acético.

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e l-etinil-4-fhiorobenzeno. MS (+ESI) m/z:391,l.

EXEMPLO 11

Ácido {7-[4-(4-metanossulfonilamino-butil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético

o

O composto do título foi preparado suando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropírido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e N-hex-5-in-l-ilmetanossulfonamida. MS (+ ES) m/z:446,2.

EXEMPLO 12

Ácido {7-[4-(l-hidróxi-2-metil-propil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e 4-metilpent-l-in-3-ol. MS (+ ESI) m/z: 369, 2.

EXEMPLO 13

Ácido { 7-[4-( 1 -Hidróxi-1 -fenil-etil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-lüdropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e 2-fenilbut-3-in-2-ol. MS (+ ESI) m/z: 417, 1.

EXEMPLO 14

Ácido [7-(4-fenoximetil-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il]-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e fenil prop-2-in-l-il éter. MS (+ESI) m/z:403,2.

EXEMPLO 15

Ácido {7-[4-(4metanossulfonil-fenil)-[l,2 3]triazol-l-il]-6,

7,8, 9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il)-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,210 a]indol-10-il) acetato de propila e l-etinil-4-(metilssulfonil) benzeno. MS (+ ESI) m/z:451,l.

EXEMPLO 16

Ácido (7- {4-[ 4-( 1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-[ 1,2,3]triazol-1 -il} -6,7,8,9tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,258

a]indol-10-il) acetato de propila e 2-(4-etinilfenil)propan-2-ol. MS (+ ESI) m/z: 431,2.

EXEMPLO 17

Ácido {7-[4-(4-trifluorometil-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e l-etinil-4-(trifluorometil) benzeno. MS (+ESI)m/z: 441,1.

EXEMPLO 18

Ácido [7-(4-naftalen-1 -il [ 1,2,3]triazol-1 -il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido[ 1,2a] indol-10-il]-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e 1-etinil naftaleno. MS (+ ESI) m/z:423,2.

EXEMPLO 19

Ácido {7-[4-(4-dimetilamino-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a] indol-10-il} -acético.

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 1, a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol10-il}-acetato de propila e 4-etinil-N,N-dimetil anilina. MS (+ESI) m/z:416,2.

EXEMPLO 20

Ácido {7-[5-(4-fluoro-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il}-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e l-etinil-4-fluorobenzeno. MS (+ESI) m/z: 391,1.

EXEMPLO 21

Ácido [7-(5-fenoximetil-[ 1,2,3]triazol-1 -il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido[ 1,2a]indol-10-il]-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol15 10-il) acetato de propila e (prop-2-in-1 -iloxi) benzeno. MS (+ESI) m/z:403,1.

EXEMPLO 22

Ácido (7-{5-[(4-Bromo-fenil)-hidróxi-metil]-[l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il)-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e l-(4-bromofenil)prop-2-in-l-ol. MS (+ ESI) m/z:483,0.

EXEMPLO 23

Terc-butil éster do ácido 4-[3-(10-carboximetil-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-7-il)-3H-[ 1,2,3]triazol-4-il] piperidina-1 -carboxílico

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e 4-etinil piperidina-1-carboxilato de terc-butila.

EXEMPLO 24

Ácido [7-(5-cicloexil-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido[l,2-a]indol10-il]-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,215 a]indol-10-il) acetato de propila e etinil cicloexano. MS (+ ESI) m/z:379,2.

EXEMPLO 25

Ácido {7-[ 5-(9-hidróxi-9H-fluoren-9-il)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} -acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il)acetato de propila e 9-etiml-9H-fluoren-9-ol. MS (+ ESI) M/z: 477,1.

EXEMPLO 26

Ácido (7-{5-[l-(4-fluoro-fenil)-vinil]-[l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-10-il)-acético.

O composto do título foi preparado a partir do refluxo de uma solução de (7-{5-[l -(4-fluoro-fenil)-1 -hidróxi-etil] - [ 1,2,3]triazol-1 -il} -

6.7.8.9- tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il)-acético (EXEMPLO 5) em uma 10 mistura a 1:1 de Dioxano:HCl 2 M, durante 24 horas. A mistura da reação foi então resfriada à temperatura ambiente e então extraída com EA, lavada com salmoura, seco com Na₂SO₄ e então evaporada. A purificação através de Combi-cintilação de EA/Hex a de 50-100% forneceu o composto desejado. MS (+ESI) m/z: 417, 1.

EXEMPLO 27

Ácido (7-{(R)-5-[Bis-(4-fluoro-fenil)-hidróxi-metil]-[l,2,3]triazol-l-il}-

6.7.8.9- tetra-hidro-pirido [ 1,2-a]indol-10-il)-acético

O composto do título foi preparado a partir de (7-azido-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il) acetato de propila descrito no

EXEMPLO 6 e l,l-bis(4-fluorofenil)prop-2-in-l-il. Os exemplos 27.1 e 27. 2 foram preparados a partir da azida quiral, com um tempo de retenção de 10,3 e de 11,5 minutos, respectivamente, a partir do EXEMPLO 6. MS (+ ESI) m/z:515, 2.

EXEMPLO 28

Ácido {(R)-7-[5-(4-fluoro-benzil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a] infol-10-il}-acético.

O composto do título foi preparado usando (7-azido-6,7,8,9tetra-hidropirido (l,2-a]indol-10-il) acetato de propila a partir do EXEMPLO 6 e l-fluoro-4-prop-2-in-i-ilbenzeno, preparado a partir do cloreto de 4fluorobenzila e de etinil trimetil silano, descritos no EXEMPLO 8 e nos EXEMPLOS 28.1 e 28.2, foram preparados a partir da azida quiral, com o período de tempo de retenção de 10,3 e de 11,5 minutos, respectivamente, a partir do EXEMPLO 6. MS (+ESI) m/z: 405,1.

EXEMPLO 29

Ácido {(R)-7-[5-(l-fenil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetra-hidropírido[l,2a]indol-10-il} -acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 8 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e (l-metilprop-2-in-l-il) benzeno, preparados a partir de (1-bromoetil) benzeno e de etinil trimetil silano. Os ésteres diastereoisoméricos resultantes, derivados a partir da azida quiral, com um tempo de retenção de 10,3 minutos a partir do EXEMPLO 6 foram preparados através de cromatografia de cintilação, usando um gradiente de 10-70% de EA/Hex, de um modo a fornecer, após a hidrólise padrão, o EXEMPLO 29.1 e 29.2. Os ésteres diastereoisoméricos resultantes, derivados a partir da azida quiral com um período de tempo de retenção de 11,5 minutos a partir do EXEMPLO 6 foram separados através de cromatografia de cintilação, usando um gradiente de 10-70% de EA/Hex, de um modo a fornecer, após a hidrólise padrão, os EXEMPLOS 29.3 e 29.4, respectivamente. MS (+ ESI) m/z:405, 1.

EXEMPLO 30

Ácido ((R)-7-{5-[ Bis-(4-fhioro-fenil)-metil]-[l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido {1,2-a]indol-10-il)-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 8 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila e l,l'-prop-l-ina-3,3-diilbis(4fluorobenzeno). MS (+ ESI) m/z:499,2.

EXEMPLO 31

Ácido ((R)-7- { 5 - [ 1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxietil] - [ 1,2,3 ]triazol-1 -il} -6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il)-acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 8 a partir de (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [l,2-a]indol-10-il) acetato de propila e 2-(4-fluorofenil) but-3-in

2-ol. A separação dos diastereômeros resultantes foi executada no estágio de éster através de cromatografia de cintilação, usando um gradiente de 10-100% de EA/Hex forneceu 2 ésteres. A mistura enanciomérica que eluiu mais rápido foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna Chiralcel OD de 4,6 x 250 mm, eluindo com 20% de iPrOH, 20 % de EtOH, 59,75% de Hexanos e 0,25% de Et₃N em 1 ml/minuto, e 254 nm. Tempos de retenção - 8, 7 e 11,6 minutos. Os 2 ésteres resultantes foram hidrolisados separadamente, de um modo a fornecer o EXEMPLO 31. 3 e 31.4, respectivamente. MS (+ESI) m/z: 453,1.

EXEMPLO 32

Ácido {4-fluoro-7-[5-(l-fenil-etil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il} acético

O composto do título foi preparado usando os procedimentos descritos no EXEMPLO 8 a partir de (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10il) acetato de propila e (l-metilprop-2-in-l-il) benzeno, preparado a partir de (1-bromoetil) benzeno e etinil trimetil silano. A separação dos ésteres diastereoméricos resultantes através de cromatografia de cintilação usando um gradiente de 10-70% de EA/Hex forneceu 2 misturas enancioméricas. A mistura enanciomérica menos polar foi resolvida em HPLC quiral, usando uma coluna Chiralpak AD de 4,6 x 250 mm, eluindo com 20% de iPrOH, 20 % de EtOH, 59,75% de Hexanos e 0, 25% de Et₃N, em 1 ml/minuto e 254 nm. Os ésteres quirais resultantes (tempos de retenção = 7,8 e 11,9 minutos) foram hidrolisados separadamente, de um modo a fornecer o EXEMPLO 32.1 E 32.2, respectivamente. A mistura enanciomérica mais polar foi resolvida em HPLC quiral, usando uma coluna Chiracel OD de 4,6 x 250 mm, eluindo com 20% de MeOH, 20% de EtOH,

60% de Hexanos a 1 ml/minuto e 254 nm. Os ésteres quirais resultantes (tempos de retenção = 9,6 e 10,5 minutos) foram hidrolisados separadamente, de um modo a fornecer o EXEMPLO 32.3 e 32.4, respectivamente. MS (+ESI) m/z:419, 2.

Os compostos que se seguem foram preparados usando os procedimentos análogos aos descritos no EXEMPLO 8.

EX.	ESTRUTURA	IUPAC	OBS'D ÍON
33	fíF N'N F ZV-N / °H 0	Acido {7-[ 5-(3,4-difluorobenzil)-lH-l,2,3triazol-1 -il]-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]-indol-10-il acético resolvido como nos Exemplos 33.1 e 33.2.	441
34	Cl N'N F /— 0	Ácido {7-[5-(4-clorobenzil)-1 Η-1,2,3-triazol-1 il]-4-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2- a]indol-10-il}acético resolvido como nos Exemplos 34. 1 e 34.2.	440
35	NÍ feW N l t fÁf y__/ F Η°·γ 0	Ácido {7-[ 5-(2,2,2-trifluoro-l-hidróxi-l-feniletil)-lH-1,2,3-triazol-1 -il} -6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10-il} acético	471

EXEMPLO 36

Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-l, 2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [1,2-a] indol-10-il} acético

Estágio 1: 1 -(But-2-in)-4-fluorobenzeno

Uma solução de l-fluoro-4-(prop-2-in-l-il) benzeno em THF (0,3 M) foi tratada a 0°C com uma solução 2, 5 M de n-BuLi em hexanos (1,2 eq.), agitada durante 10 minutos, seguido pela adição de Mel (1,4 eq.). O banho de resfriamento foi removido, e a mistura da reação foi deixada em agitação durante 30 minutos. Foi subitamente resfriada com NH4CI saturado, diluída com éter, lavada com água, seca (Na₂SO4), e concentrada, de um modo a prover o intermediário alquino substituído por metila desejado l-(but2-in-l-il)-4-fluorobenzeno: RMN Ή (600 MHz, CDC1₃) δ 7, 24-7, 28 (m, 2 H), 6, 96-6, 98 (m, 2 H), 3,49 (s, 2 Η), 1, 83 (s, 3 H).

Estágio 2: í 4-Fluoro-7- Γ 5 -(4-fluorobenzil)-4-metil-1 Η-1,2,3 -triazol-1 -ill -

6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-alindol-10-il} acetato de etila e {4-fluoro-7-r4(4-fhiorobenzil)-5-metil-lH-l,2,3-triazol-l-il]6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2alindol- 10-il}acetato de etila.

Uma solução de (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il) acetato de etila racêmico e l-(but-2-in-l-il)-4fluorobenzeno (5 eq.) em benzeno (0,3 M) foi tratada com CICp*(COD) Ru(II) (0, 25 eq.). A mistura foi aquecida a 80°C, agitada durante a noite, e concentrada a um óleo. A cromatografia em SiO₂ (0-50% de EtOAc/DCM) forneceu o intermediário triazolil éster como uma mistura de regioisômeros inseparável a 4:1, favorecendo a substituição 4-metil-1,2,3-triazol. Primeiramente, os dois regioisômeros foram separados, usando a cromatografia de fase reversa aquiral. O regioisômero principal foi então purificado usando a cromatografia de coluna de fluido supercrítico quiral (coluna de 2ml x 25 cm Chiral Technology AS-F, 30 % de IPA/CO2), de um modo a prover dois ésteres quirais. MS (EI) calculado para C26H27F2N4O2 [M + 1] + 465, 2, encontrado 465,1.

Estágio 3: Ácido{4-fluoro-7-r5-(4-fluorobenil)-4-metil-1 Η-1,2,3-triazol-1 -il]-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a] indol-10-il)acético

Cada um de {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-4-metil-lH-1,2,3triazol-l-il] 6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a] indol-10-il]acetato de etila foi hidrolisado para o produto ácido final através de dissolução em THF/MeOH/água (0, 6 M) a 1:1:1, tratamento com LiOH (3,6 eq.) e agitação durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, extraída com HC1 2 N, água, seca (Na₂SO4), e concentrada de um modo a prover o ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-4-metil- 1H-1,2,3-triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2 a]indol-10-il}-acético Exemplos 36.1 e 36.2: MS (EI) calculado para C24H23F2N4O2 [ M +] + 437,2, encontrado 437,1.

EXEMPLO 37

Ácido {4-fluoro-7-[4-(4-fluorobenzil)-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-1 -il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-i 1} acético

O {4-fluoro-7-[4-(4-fluorobenzil)-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-l il] 6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2a]indol-10-il} acetato de etila (como descrito no Exemplo 36) foi hidrolisado para o produto ácido final através de dissolução em THF/MeOH/água (0,06 M) a 1: 1:1, com tratamento com LiOH (3, 6 eq.) e agitação durante a noite. A mistura da reação foi então diluída com EtOAc, extraída com HC1 2 N, água, seca (Na₂SO₄), e concentrada, de um modo a prover o composto do título: MS (EI) calculado para C24H23F2N4O2 [M + 1] + 437,2, encontrado 437,1.

EXEMPLO 38

Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-l-il]-6-metil-6,7,8,9tetra-hidropirido [l,2-a]indol-I0-il}acético.

Estágio 1: (4-Fluoro-6-metil-7-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-alindol-l 0il) acetato de propila

Uma solução de (4-fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol-10-il) acetato de propila em THF (0, 17 M) foi tratada a-78°C com uma solução 1,0 M de NaHMDS em THF (1,2 eq.). Após agitação durante 10 minutos, Mel (2,0 eq.) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada durante 1 hora, concentrada até a secura, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em SiO2 (0-100% EtOAc/hexanos). Estágio 2: (4-Fluoro-7-hidróxi-6-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol10-il) acetato de propila

Uma solução do intermediário metil cetona a partir do estágio 1 em THF (0,25 M) foi tratada com NaBH₄ (2,0 eq.) e agitada durante 1 hora, diluída com DCM, extraída com água, seca (Na₂SO₄) e concentrada, fornecendo o álcool intermediário. MS (EI) calculado para C18H23FNO3 [ M + 1] + 320,2, encontrado 320,1.

Estágio 3: {4-Fluoro-6-metil-7-r(metilsulfonil)oxi1-6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il} acetato de propila

Uma solução do álcool intermediário a partir do estágio 2 (80 mg, 0,25 mmol) em 2 ml de DCM (1 M) foi tratada a 0°C com uma base de Hunig (2 eq.) e MsCl (1,5 eq.). Após a agitação durante 30 minutos, a mistura foi diluída com DCM, extraída com ácido cítrico 1 M, água, seca (Na₂SO₄) e concentrada.

Estágio 4: (7-Azido-4-fluoro-6-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ1,2-alindol10-il-acetato de propila {4-Fluoro-6-metil-7-[(metilsulfonil)oxi] 6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} acetato de propila foi dissolvido em DMF (1 M) e tratado com NaN₃ (2,0 eq.), aquecido a80°C e agitado durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc e extraída com NH4CI saturado, água, seco (NasSO4) e concentrado. A cromatografia em SiO₂ (0-100%, EtOAc/hexanos) forneceu (7-azido-4-fluoro-6-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a] indol-10-il) acetato de propila. RMN Ή (600 MHz, CDC1₃) δ 7, 30 (d, J = 7, 9 Hz, 1 H), 6, 96-6, 99 (m, 1 H), 6, 80 (dd, J = 12, 6, 7,6 Hz, 1 H), 4, 87 (dd, J = 13,2, 6,5 Hz, 1 H), 4, 10 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 6, 2 Hz, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2, 10-2, 20 (m, 2 Η), 1, 57-1, 63 (m, 2 H), 1,43 (d, J-6,8 Hz, 3 H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (EI) calculado para C18H22FN 402 [M + 1] + 345, 2, encontrado 345,1.

Estágio______5:{4-Fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-l-il]-6-metil-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-il} acetato de propila

Uma solução de (7-azido-4-fluoro-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10-il) acetato de propila racêmico e de l-fluoro-4(prop-2-in-l-il)benzeno (5 eq.) em benzeno (0,1 M) foi tratada com CICp* (COD) Ru(II) (0,4 eq.). A mistura foi aquecida a 80°C, agitada durante a noite e concentrada a um óleo. A cromatografia em SiO2 (0-50% de EtOAc/DCM) forneceu o intermediário triazolil éster. Os enanciômeros foram resolvidos usando cromatografia de fluido supercrítico quiral usando SFC (coluna de 2, 1 x 25 cm Chiral Technology AS-H, 30 % de IPA/CO2); MS (EI) calculado para C27H29F2N402 [M + 1] + 479, 2, encontrado 479,1.

Estágio 6: Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluoroenzil)-1 Η-1,2,3-triazol-1 -il] -6-metil-

6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-il }acético.

Os dois etil ésteres quirais resolvidos foram, cada qual hidrolisado para o produto ácido correspondente, através da dissolução em THF/MeOH/água (0,01 M) a 1: 1:1, tratada com LiOH (10 eq.) e agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com HC1 2 N, água, seca (Na₂SO4) e concentrada de um modo a prover o ácido {4-fluoro-7[5-(4-fluorobenzil)- 1H-1,2,3-triazol-1 il]-6-metil-6,7,8,9-tetra-hidropirido[ 1,2a]indol- 10-il} acético como o Exemplo 38.1 e 38.2. MS (EI) calculado para C24H23F2N4O2 [M + 1] +, 437,2, encontrado 437,1.

EXEMPLO 39

Ácido (4-fluoro-7-{5-[ 1 -(4-fluorofenil)-1 -metiletil]-1 Η-1,2,3-triazol-1 -il} -

6,7,8,9-tetra-hidropirido [l,2-a]indol-10-il) acético.

Ó^^OH

Estágio 1: 2-(4-fluorofenil)-l-metil propanoato de metila

Uma solução de (4-fluorofenil) acetato de metila em THF (1,8 M) foi tratada a 0°C com 60% de NaH em um óleo mineral (1,1 eq.), agitada durante 20 minutos, e então tratada com Mel (lm,3 eq.). Após a agitação durante 5 horas, a mistura da reação foi carregada com 60% de NaH (1,1 eq.) e Mel (1,3 eq.) adicionais. A reação foi então agitada durante a noite, diluída com DCM, e extraída com água, seca (Na₂SC>4), e concentrada.

Estágio 2: 2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropan-1 -ol

O éster do estágio 1 foi reduzido através da dissolução em THF (0,15 M) e tratamento com LÍBH4 (5 eq.) e agitação durante 15 horas. A mistura da reação foi subitamente resfriada com água e extraída com DCM, a camada orgânica foi seca (Na₂SO₄) e concentrada, de um modo a prover 2-(4-fhiorofenil)-2-metilpropan-l-ol oleoso: RMN 1 H (600 MHz,

CDC1₃) δ 7, 31-7,34 (m, 2 Η), 6,99-7,02 (m, 2 Η), 3,58 (d, J = 5, 8 Hz, 2 H), 1,30 (s, 6 H).

Estágio 3:2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropanal

Uma solução de DMSO (1,7 eq.) em DCM (0,5 M) foi tratada a-78°C com uma solução 2 M de cloreto de oxalila em DCM (1, 4 eq.). A reação foi agitada durante 5 minutos, e uma solução de 2-(4-fluorofenil)-2metilpropan-l-ol (1 eq.) em DCM (3 M) foi adicionada à mistura da reação. Após a agitação durante 10 minutos, Net₃ (2, 4 eq.) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida a 0°C, agitada durante uma hora, removida do banho de resfriamento,e agitada durante um período adicional de uma hora. A mistura foi diluída com DCM, extraída com alvejante/água, ácido cítrico 1 M, água, seca (Na₂SO4), e concentrada.

Estágio 4: 1 -Fluoro-4-(2-metilbut-3-in-2-il) benzeno

A seguir, uma solução de (l-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (1,4 eq.) em MeOH (0,6 M) foi tratada a 0°C com K2CO3 (2,4 eq.) e 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropanal (1,0 eq.). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora, diluída com EtOAc, lavada com água, seca (Na₂SC>4) e concentrada fornecendo l-fluoro-4 (2-metilbut-3-in-2-il) benzeno: RMN Ή, CDC13) δ 7, 48-7, 50 (m, 2 H), 6, 97-7, 00 (m, 2 H), 2,33 (s, 1 H), 1,57 (s, 6 H).

Estágio 5: (4-Fluoro-7- { 5-(4-fluorofenil)propan-2-il]-1 Η-1,2,3-triazol-1 -il} -

6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ1,2-a1indol-10-il) acetato de etila

Uma solução de (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-l 0-il) acetato de etila racêmico e l-fluoro-4-(2-metilbut-3-in-2-il) benzeno (3 eq.) em benzeno (0,2 M) foi tratada com CICp* (COD) Ru (II) (0,2 eq.) A mistura foi aquecida a 80°C, agitada durante a noite, e concentrada a um óleo. A cromatografia em SiOa (0-50% de EtOAc/DCM) forneceu o intermediário triazolil éster:MS (EI) calculado para C27 H29F2N402 [ M + 1] + 479,2, encontrado 479, 2.

Estágio 6: Ácido (4-fluoro-7- { 5- Γ1 -(4-fluorofenil)-1 -metiletil] -1H-1,2,3triazol-l-ill-6,7,8,9-tetra-hidropirido ri,2-a1indol-10-il) acético.

O etil éster foi hidrolisado para o produto do ácido racêmico através de dissolução em THF/MeOH/água (0,07 M) a 1:1:1, tratamento com 5 LiOH (4 eq.) e agitação durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com HC1 2 N, água, seca (Na2SO4), e concentrada. O resíduo foi resolvido através do uso de cromatografia de fluido supercrítico quiral (coluna de 2,1 x 25 cm, Chiral Technology AS-H, 0,25% de TFA/40 % de IPA/CO₂), de um modo a prover o composto do título:MS (EI) calculado para 10 C25H25F2N4O2 [ Μ + 1 ] + 451,2, encontrado 451,1.

Os compostos que se seguem foram preaprados usando os procedimentos análogos, descritos no EXEMPLO 8.

Ex.	Estrutura	IUPAC	OBS’D ÍON
40	E			Ácido {7-(5-(2,4-difluorofenil)- 1H-1,2,3triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2a]indol- 10-il} acético quiral	423
			n-n
			OH
			0
41	E	— i _Λ		Ácido {7-(5-(2,4-difluorobenzil)-lH-l,2,3triazol-1 -il]-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} acético quiral	441
	F		N'N
	F		OH
			Ώ

ENSAIOS BIOLÓGICOS

Ensaio de ligação de radioligante: Os ensaios de ligação de radioligante foram executados em temperatura ambiente, em HEPES/KOH 10 mM, pH 7, 4, EDTA 1 mM contendo MnCl₂ 10 mM, e [³H] PGD2 0, 7 nM (NEN, 171 Ci mmor¹) em um volume final de 0,2 ml. Os ligantes competitivos foram diluídos em sulfóxido de dimetila (Me2SO), que foi mantido constante a 1 % (v/v) do volume de incubação final. A reação foi iniciada através da adição de 8-20 pg de proteína de membrana, preparada a partir da linhagem celular HEK-hCRTH2. A ligação total e não-específica foram determinadas na ausência e na presença de PGD₂ 10 pM, respectivamente. Sob estas condições, a ligação específica (total menos nãoespecífica) do radioligante ao receptor alcançou um equilíbrio dentro de 50 minutos e se manteve estável até 180 minutos. A reação foi conduzida, de um modo rotineiro, durante 60 minutos, em temperatura ambiente, e terminada através de filtração rápida através de Unifilters GF/C (Packard) préumedecidos, usando um coletor semiautomático Tomtec Mach III (para HEK11CRTFI2). Os filtros foram então lavados com 4 ml do mesmo tampão e o radioligante residual ligado ao filtro foi determinado através de contagem por cintilação líquida, seguindo ao equilíbrio em 25 pl de Ultima Gold™ (Unifilter) Packard). Os valores Kl (em nM) para os compostos representativos da presente invenção são os que se seguem:

< 5:Exemplos 3.1, 5. 1, 6. 1, 7. 1, 8. 1/8A, 9.1,26, 27.1,28.1,29. 1, 30, 31.1, 31. 3,32.1, 32. 4, 33. 1, 34. 1, 36.1, 38.1, 39, 40, 41: > 5 e < 10: Exemplos, 4, 5.3, 29. 2; > 10 e < 50: Exemplos 1,10, 14, 21,22, 25, 31, 4, 32,3,35, 36,2,37; > 50 e < 100: Exemplos 2, 5.4, 6. 2, 27. 2, 28. 2; > 100: Exemplos 3. 2, 5.2, 7. 2, 8.2, 9. 2, 11,12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24,31,2,32,2,33,2,34,2,38,2.

Medições ifcAMPI: As células HEK-hCRTH2 foram desenvolvidas a até 80-90% de confluência. No dia do ensaio, as células foram lavadas com PBS, incubadas durante 2 minutos em um tampão de dissociação celular, coletadas através de centrifugação a 300 g, durante 5 minutos, em temperatura ambiente, e novamente suspensas em 1,25 e 10⁶ células ml'¹ em uma solução de sal balanceada com Hanks contendo HEPES 20 mM, pH 7, 4, e IBMX 0,75 mM (HBSS/HEPES/IBMX). O ensaio foi executado em um formato de placa de 384 reservatórios com 0,01 ml de HBSS/HEPES/IBMX por reservatório, contendo 12 500 células e 75 nm do composto de teste, em várias concentrações. Seguindo-se a um período de pré-incubação de 10 minutos das células com o composto de teste a 37°C, 0, 005 ml de Forskolin/DK-PGD₂ diluído em HBSS Hepes 20 mm foi adicionado em, respectivamente, uma concentração final de 10 μΜ e de 150 nM, de um modo a iniciar a reação. Após 10 minutos de incubação a 37°C, o conteúdo de cAMP foi quantificado usando o ensaio de quimiluminescência cAMP XS + HitHnter. (GE Healthcare 90-0075). O % de inibição foi calculado usando os controles Forskolin e EC85 DK-PGD2.

Ensaio de alteração de forma de eosinófilo em sangue humano total. O sangue foi coletado em recipientes a vácuo contendo EDTA. O antagonista foi adicionado ao sangue e incubado durante 10 minutos, em temperatura ambiente. DK-PGD₂ (13, 14-diidro-15-ceto prostaglandina D₂) foi então adicionado ao sangue durante 4 minutos, a 37°C, em um banho de água corrente. As células de sangue foram então fixadas na presença de 0, 25% (v/v) paraformaldeído frio, preparado em 75% (v/v) de PBS, durante 1 minuto, em gelo. 175 pL do sangue fixado foram então transferidos ao interior de 870 pL de solução de lise de NH₄C1 155 mM fria e incubado a 4°C durante pelo menos 40 minutos. A solução foi então centrifugada a 430 g durante 5 minutos, e o sobrenadante foi descartado. As células centrifugadas foram analisadas com um citômetro de fluxo FACs Calibur (Becton Dickinson). Os dados brutos de citometria de fluxo foram analisados com um software FlowJo através do isolamento dos eosinófilos a partir dos neutrófilos, com base em sua elevada autofluorescência e determinando o percentual de eosinófilos totais com um valor de FSC-H aumentado. A alteração de forma máxima (100%) e mínima (0%) foram determinadas na presença de DK-PGD₂ 10 μΜ e PBS, respectivamente. Uma cura de resposta 5 de dose com DK-PGD₂ foi executada com cada ensaio, de um modo a determinar a EC₅o para cada doador de sangue. Os compostos foram testados em curvas de titulação de 10 doses, na presença de DK-PGD₂ 30 nM, de um modo a determinar a IC₅₀ do antagonista.

Alguns compostos da presente invenção são seletivos para o receptor CRTH2 em relação ao receptor DP. Os ensaios no DP, assim como em outros receptores prostanóides, são descritos na WO 2003/06220.

Claims (23)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: Y· n

   ^Y^N'N

   

   o

   I e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:

   C=XÇ /C=C—n.

   < I > , < I >

   ι representa ou ;

   Y1 é selecionado a partir de arila opcionalmente substituído e -C(R
2. 2)(R₃)(R4);

   Y2 é selecionado a partir de H e de alquila C1-6;

   Z é selecionado a partir de H e de alquila C1-6;

   R1a e R1b são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, -OCalquila C1-6,-O-haloalquila C1-6, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila opcionalmente substituído e -(alquileno C1-3)-arila opcionalmente substituído;

   R2 é selecionado a partir de H,-alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou -NHSO2CH3,-OH, -O-alquila C1-6, -S(O)nalquila C1-6, -CN, arila opcionalmente substituído, o-arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído, em que n é 0, 1 ou 2;

   R3 é selecionado a partir de H, -alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; e

   R4 é selecionado a partir de H, -alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; ou

   Petição 870190053793, de 12/06/2019, pág. 7/18

   Rs, R4 e o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam cicloalquila C3-6, fluorenila ou heterociclila C3-6 tendo um heteroátomo no anel selecionado a partir de -N(R^a)-, -O- e -S-; ou

   R3 e R4, juntos, representam alquilideno C1-6;

   5 R^a é H, alquila C1-6 ou-C(O)alquila C1-6; e o substituinte opcional para arila e heteroarila é de 1 a 4 grupos, independentemente selecionados a partir de halogênio, alcóxi C1-3, haloalquila C1-3, hidróxi-alquila C1-3, -S(O)n-alquila C1-3, amino, e mono- e di-(alquil C1-3) amino.

   10 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1b, Y2 e Z são, cada um, H.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula Ia e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

   

   Ia em que Y₁ e R_1a são como definidos na reivindicação 1.

   15
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula Ib e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

   

   Petição 870190053793, de 12/06/2019, pág. 8/18 em que Yi e Ria são como definidos na reivindicação 1.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Y1 é fenila opcionalmente substituído por -QR3) (R4) ou fenila opcionalmente substituído por -CH2O-; e (i) um de R3 e R4 é H e o outro é H, alquila C1-3 ou fenila opcionalmente substituído; ou (ii) R3, R4 e o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam juntos cicloalquila C3-6; ou (iii) R3 e R4 representam juntos alquilideno C1-3.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y1 é-C(R3) (R4)-fenila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de halogênio.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que um de R3 e R4 é H, e o outro é H, alquila C1-3 ou fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de halogênio.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3, R4 e o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam juntos cicloalquila C3-6.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 representam juntos alquilideno C1-3.
10. 10. Composto selecionado a partir do grupo, que consiste de: ácido[7-(4-benzil-[1,2,3]triazol-1-il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético;

    ácido {7-[4-(4-metóxi-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10-il]-acético;

    ácido [7-(5-benzil-[1,2,3]triazol-1-il)-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético;

    ácido (7-{5-[(2,6-diclorofenóxi) metil]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}-

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il)acético;

    ácido (7- {5-[1 -(4-fluoro-fenil)-1 -hidróxi-etil] -[1,2,3] triazol-1 il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il)-acético;

    Petição 870190053793, de 12/06/2019, pág. 9/18 ácido {7-[5-(1-fenil-ciclopentil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} -acético;

    ácido [7 - (5-benzil [1,2,3] triazol-1 -il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol-10-il] -acético;

    ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-[1,2,3]triazol-1-il]-6,

    7,8, 9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol- 10-il} -acético;

    ácido {(7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-[1,2,3]triazol1-il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a] -indol-10-il} -acético;

    ácido [3-(5-benzil[1,2,3]triazol-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-9-il]-acético;

    ácido{7-[4-(4-fluoro-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il} acético;

    ácido {7 - [4-(4-metanossulfonilamino-butil)- [1,2,3] triazol-1 il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} -acético;

    ácido {7-[4-(1-hidróxi-2-metil-propil)- [ 1,2,3]triazol-1 -il]-

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il} -acético;

    ácido {7-[4-(1-hidróxi-1-fenil-etil)-[1,2,3]triazol-1-il] 6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} -acético;

    ácido [7-(4-fenoximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético;

    ácido {7 - [4-(4-metanossulfonil-fenil)- [1,2,3] triazol-1 -il] -

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il} -acético;

    ácido (7-{4- [4-(1 -hidróxi-1 - metil-etil)-fenil] - [ 1,2,3]triazol-1 il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il)-acético;

    ácido {7-[4-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [1,2-α]indol-10-il} acético;

    ácido [7-(4-naftalen-1 -il- [ 1,2,3]triazol-1 -il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol-10-il] -acético;

    ácido{7-[4-(4-dimetilamino-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9Petição 870190053793, de 12/06/2019, pág. 10/18 tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} -acético;

    ácido {7-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il} -acético;

    ácido [7-(5-fenoximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético;

    ácido (7-{5-[(4-bromofenil)-hidróxi-metil]-[ 1,2,3]triazol- 1-il}6, 7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il)-acético;

    terc-butil éster do ácido 4-[3-(10-carboximetil-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol-7 -il)-3H-[1,2,3] triazol-3-il] -piperidina-1 -carboxílico;

    ácido [7 - (5-cicloexil- [1,2,3] triazol- 1-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético;

    ácido {7-[5 (9-hidróxi-9H-fluoren-9-il)-[ 1,2,3]triazol-1 -il] -

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il} -acético;

    ácido (7-{5-[1- (4-fluorofenil)-vinil] -[1,2,3] triazol- 1-il}-

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il)-acético;

    ácido (7-{(R)-5-[bis-(4-fluorofenil)-hidróxi-metil]- [1,2,3]triazol-1-il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α]indol-10-il)-acético;

    ácido {(R)-7 - [5-(4-fluorobenzil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-o]mdol-10-il} -acético;

    ácido{(R)-7-[5-(1-feniletil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α]indol-10-il}-acético;

    ácido ((R)-7 -{5- [bis(4-fluorofenil)-metil] -[1,2,3] triazol- 1-il}-

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il)-acético;

    ácido ((R)-7 -{5-[1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxietil] - [ 1,2,3]triazol1-il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α]indol-10-il)-acético;

    ácido {4-fluoro-7-[5-(1-fenil-etil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-o]mdol-10-il} -acético;

    ácido {7-[5-(3,4-difluorobenzil)- 1H-1,2,3-triazol-1 -il] -4fluoro-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α]indol-10-il}acético;

    Petição 870190053793, de 12/06/2019, pág. 11/18 ácido {7- [5-(4-clorobenzil)- 1H-1,2,3-triazol-1 -il] -4-fluoro-

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il} acético; e ácido {7-[5-(2,2,2,-trifluoro-1 -hidróxi-1 -feniletil)- 1H-1,2,3triazol-1 -il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} acético;

    e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. 11. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste de:

    Ácido [7-(5-benzil-[1,2,3]triazol-1-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético;

    Ácido (7-{5-[1- (4-fluorofenil)-1 -hidróxi-etil] -[1,2,3] triazol-1 il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il)-acético;

    Ácido {7-[5-(1-fenil-ciclopentil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [1,2-α] indol- 10-il} -acético;

    Ácido [7-(5-benzil-[1,2,3]triazol-1-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético;

    Ácido {4-fluoro-7 - [5-(4-fluoro-benzil)- [ 1,2,3]triazol-1 -il] -

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il} -acético;

    Ácido {(7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-[1,2,3]triazol1-il]-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] -indol- 10-il} -acético;

    Ácido (7-{5-[1- (4-fluorofenil)-vinil] -[1,2,3] triazol- 1-il}-

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il)-acético;

    Ácido (7-{(R)-5-[bis(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]- [1,2,3]triazol-1-il}-6,7,8,9-tetra-hidro-pirido [1,2-a]indol-10-il-acético;

    Ácido {(R)-7 -[5(4-fluorobenzil)-[ 1,2,3]triazol-1 -il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-Q]mdol-10-il} -acético;

    Ácido {(R)-7 -[5-(1 -feniletil)-[ 1,2,3] triazol- 1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α]indol-10-il}-acético;

    Ácido ((R)-7-{5-[Bis-(4-fluorofenil)-metil]-[1,2,3]triazol-1il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [ 1, 2-α-indol-10-il)-acético;

    Petição 870190053793, de 12/06/2019, pág. 12/18

    Ácido ((R)-7 -{5-[1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxietil] - [1,2,3]triazol-1-il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-a]indol-10-il)-acético; e

    Ácido {4-fluoro-7-[5-(1-feniletil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} -acético;

    e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido [7-(5-benzil-[1,2,3]triazol-1-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-α] indol- 10-il] -acético.
13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido{4-fluoro-7-[5-(4-fluoro-benzil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9tetra-hidropirido [ 1,2-a]indol-10-il} -acético.
14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido {(7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-[1,2,3]triazol-1-il]-

    6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] -indol- 10-il} -acético
15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido {(R)-7-[5(4-fluorobenzil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10-il}-acético.
16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido ((R)-7-{5-[1-(4-fluorofenil)-1-hidroxietil]-[1,2,3]triazol-1il}-6,7,8,9-tetra-hidropirido [1,2-α] indol-10-il)-acético.
17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido {4-fluoro-7-[5-(1-feniletil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol-10-il}-acético.

    Petição 870190053793, de 12/06/2019, pág. 13/18
18. 18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e de um carreador farmaceuticamente aceitável.
19. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um segundo ingrediente ativo.
20. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o referido segundo ingrediente é um modificador de leucotrieno.
21. 21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação

    13, caracterizada pelo fato de que o referido segundo ingrediente é um antagonista do receptor de leucotrieno, selecionado a partir de montelukast, pranlukast e zairlukast, e de sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um.
22. 22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor de leucotrieno é montelukast.
23. 23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de asma.