KR20130028156A - Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항제로서의 인돌 유도체 - Google Patents

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머크 캐나다 인크.
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Abstract

화학식 (I)의 화합물은 PGD2 수용체인 CRTH2의 길항제이고, 따라서 CRTH2-매개 질환 예를 들면 천식의 치료 및/또는 예방에 있어서 유용하다.
<화학식 I>
Figure pat00078

Description

ＣＲＴＨ２ 수용체 길항제로서의 인돌 유도체 {INDOLE DERIVATIVES AS CRTH2 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 CRTH2 수용체 길항제인 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 다양한 프로스타글란딘-매개 질환 및 장애의 치료에 유용하다; 따라서 본 발명은 본원에 기재된 신규한 화합물을 사용하는 프로스타글란딘-매개 질환의 치료 방법, 및 이들을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
프로스타글란딘 D2 (PGD2)는 아라키돈산의 시클로옥시게나제 대사 산물이다. 이는 면역학적 도전에 반응하여 비만 세포 및 TH2 세포로부터 분비되고, 상이한 생리학적 사건, 예를 들면 수면 및 알레르기성 반응에서 역할을 하는 것으로 나타난다.
PGD2의 수용체에는 "DP" 수용체, TH2 세포 ("CRTH2") 상에 발현되는 화학유인물질 수용체-상동 분자, 및 "FP" 수용체가 포함된다. 이들 수용체는 PGD2에 의해 활성화되는 G-단백질 커플링된 수용체이다. CRTH2 수용체 및 인간 T-헬퍼 세포, 호염기구 및 호산구를 포함하는 상이한 세포에서 그의 발현은 문헌 [Abe, et al., Gene 227:71-77, 1999, Nagata, et al., FEBS Letters 459:195-199, 1999]에 기재되어 있고, 문헌 [Nagata, et al, The Journal of Immunology 162:1278-1286, 1999]은 CRTH2 수용체를 기재한다. 문헌 [Hirai, et al, J. Exp, Med. 193:255-261, 2001]은 CRTH2가 PGD2의 수용체인 것을 나타낸다.
WO2007019675는 하기 화학식의 CRTH2 길항제를 기재한다:
Figure pat00001
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ｉ>
Figure pat00002
상기 식에서,
Figure pat00003
은
Figure pat00004
또는
Figure pat00005
을 나타내고;
Y1은 임의로 치환된 아릴 및 -C(R2)(R3)(R4)로부터 선택되고;
Y2는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Z는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 H, 할로겐, -OC1 - 6알킬, -O-할로C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 임의로 치환된 아릴 및 -(C1 - 3알킬렌)-임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 할로겐, -OH 또는 -NHSO2CH3으로 임의로 치환된 -C1 - 6알킬, -OH, -OC1 -6알킬, -S(O)nC1- 6알킬, -CN, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O- 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 H, -C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, -C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는
R3, R4 및 이들이 함께 부착된 탄소 원자는 -C3 - 6시클로알킬, 플루오레닐 또는 -N(Ra)-, -0- 및 -S-로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 -C3 - 6헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3, R4는 함께 C1 - 6알킬리덴을 나타내고;
Ra는 H, C1 - 6알킬 또는 -C(O)C1- 6알킬이고;
아릴 및 헤테로아릴에 대한 임의의 치환기는 할로겐, -C1 - 3알콕시, -C1 - 3할로알킬, 히드록시-C1 - 3알킬, -S(O)n-C1 - 3알킬, 아미노 및 모노- 및 디-(C1 - 3알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기이다.
화학식 I의 1개의 부분집합에는 R1b, Y2, 및 Z가 각각 H인 화합물이 있다.
화학식 I의 1개의 부분집합에는 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
<화학식 Ia>
Figure pat00006
화학식 I의 또다른 부분집합에는 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
<화학식 Ib>
Figure pat00007
화학식 I의 또다른 부분집합에는 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
<화학식 Ic>
Figure pat00008
화학식 I, Ia, Ib 및 Ic내의 1개의 군에는 R1a가 H 또는 할로겐인 화합물이 있다. 한 실시양태에서, R1a는 H이다. 또다른 실시양태에서 R1a는 F이다.
화학식 I, Ia, Ib 및 Ic내의 또다른 군에는 Y1이 임의로 치환된 아릴인 화합물이 있다. 한 실시양태에서 Y1은 할로겐, -C1 - 3알콕시, -C1 - 3할로알킬, 히드록시-C1 -3알킬, -S(O)n-C1 - 3알킬, 아미노, 및 모노- 및 디-(C1 - 3알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I, Ia, Ib 및 Ic내의 또다른 군에는 Y1이 -C(R3)(R4)-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2O-임의로 치환된 페닐인 화합물이 있다. 한 실시양태에서 R3 및 R4는 각각 H이다. 제2 실시양태에서 R3 및 R4 중 하나가 OH이고 다른 하나가 H, C1 - 3알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다. 제3 실시양태에서 R3, R4 및 이들이 부착된 탄소 원자는 함께 -C3 - 6시클로알킬을 형성한다. 제4 실시양태에서 R3 및 R4 중 하나가 H이고 다른 하나가 C1 - 3알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다. 제5 실시양태에서, R3 및 R4가 함께 -C1 - 3알킬리덴을 나타낸다. 이 군 내에서 페닐의 임의의 치환기는 할로겐, -C1 - 3알콕시, -C1 - 3할로알킬, 히드록시-C1 - 3알킬, -S(O)n-C1 - 3알킬, 아미노, 및 모노- 및 디-(C1 - 3알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기이고; 보다 특히 임의의 치환기는 1개 또는 2개의 할로겐 원자이다.
화학식 Ia 및 Ib내의 또다른 군에는 R1a가 H 또는 F이고, Y1이 임의로 치환된 페닐, -C(R3)(R4)-임의로 치환된 페닐 및 -CH2O-임의로 치환된 페닐인 화합물이 있다. 이 군 내에는 Y1이 -C(R3)(R4)-임의로 치환된 페닐이고, (i) R3 및 R4 중 하나가 H 또는 OH이고 다른 하나가 H, -C1 - 3알킬 또는 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 (ii) R3, R4 및 이들이 부착된 탄소 원자가 함께 -C3 - 6시클로알킬을 형성하거나; 또는 (iii) R3 및 R4가 함께 -C1 - 3알킬리덴을 나타내는 것인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
화학식 Ib내의 또다른 군에는 R1a가 H 또는 F이고, Y1이 할로겐, -C1 - 3알콕시, -C1-3할로알킬, 히드록시-C1 - 3알킬, -S(O)n-C1 - 3알킬, 아미노, 및 모노- 및 디-(C1 - 3알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 -CH2-페닐이고; 보다 특히 임의의 치환기가 1개 또는 2개의 할로겐 원자인 화합물이 있다.
본 발명의 대표적인 화합물 (그의 제약상 허용되는 염을 포함)은 하기와 같다:
[7-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-1O-일]-아세트산;
{7-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-1O-일}-아세트산;
[7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
(7-{5-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세트산;
(7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
{7-[5-(1-페닐-시클로펜틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
[7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
{4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-1O-일}-아세트산;
{(7R)-4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
[3-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-카르바졸-9-일]-아세트산;
{7-[4-(4-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
{7-[4-(4-메탄술포닐아미노-부틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
{7-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
{7-[4-(1-히드록시-1-페닐-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
[7-(4-페녹시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
{7-[4-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
(7-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
{7-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산;
[7-(4-나프탈렌-1-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
{7-[4-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
{7-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
[7-(5-페녹시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
(7-{5-[(4-브로모페닐)-히드록시-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
4-[3-(10-카르복시메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-7-일)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[7-(5-시클로헥실-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
{7-[5-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
(7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-비닐]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
(7-{(R)-5-[비스-(4-플루오로페닐)-히드록시-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
{(R)-7-[5-(4-플루오로벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
{(R)-7-[5-(1-페닐에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
((R)-7-{5-[비스-(4-플루오로페닐)-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
((R)-7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
{4-플루오로-7-[5-(1-페닐-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
{7-[5-(3,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산;
{7-[5-(4-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산; 및
{7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 사용하는 프로스타글란딘 매개 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한 하기 정의를 사용하여 기술된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 및 I를 포함한다.
용어 "알킬"은 나타낸 탄소 원자 수를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 쇄를 가리킨다. 알킬 기의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실 등이 포함된다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되고, 최대로는 모든 수소 원자가 할로 기로 치환된, 상기 기재된 알킬기를 의미한다. C1 - 6할로알킬은, 예를 들면, -CF3, -CF2CF3 및 CHFCH3 등을 포함한다.
"알콕시"는 나타낸 탄소 원자 수를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 쇄의 알콕시 기를 의미한다. C1 - 6알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시 등을 포함한다.
"아릴"은 1개 내지 3개의 벤젠 고리를 포함하는 6원 내지 14원 카르보시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 만약 2개 이상의 방향족 고리가 존재하면, 고리들이 함께 융합되어 인접한 고리들이 공통의 결합을 갖는다. 예를 들면 페닐 및 나프틸이 포함된다. "임의로 치환된 아릴"은 비치환 또는 정의된 바와 같이 치환된 아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" (Het)은 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 고리계를 나타낸다. Het는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 1H-피롤-2,5-디오닐, 2-피론, 4-피론, 피롤로피리딘, 푸로피리딘 및 티에노피리딘을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. "임의로 치환된 헤테로아릴"은 비치환 또는 정의된 바와 같이 치환된 헤테로아릴 기를 의미한다.
"치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 필요로 하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 제약 제제의 양을 의미한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애와 연관된 징후 및 증상을 경감, 개선, 완화 또는 그 외에 감소시키는 것을 포함한다.
제약 조성물에서와 같이 사용되는 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물, 및 둘 이상의 임의의 성분의 조합물, 착물 또는 응집물로부터 또는 하나 이상의 상기 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 상기 성분의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합하여 생성된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "임의로 치환된"은 "비치환 또는 치환된"을 의미하고 따라서, 본원에 기재된 일반 구조의 화학식은 명시된 임의의 치환기를 함유하는 화합물 및 임의의 치환기를 함유하지 않는 화합물을 포함한다.
각각의 변수는 일반 구조의 화학식의 정의 내에서 발생할 때마다 독립적으로 정의된다. 예를 들면, 아릴/헤테로아릴에 대한 하나 초과의 치환기가 있을 때, 각각의 치환기는 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)과 동일하거나 상이할 수 있다.
광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하이성질체 - 호변이성질체
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 본 발명에서는 화학식 I의 화합물의 상기 모든 이성질체 형태를, 단일 종 또는 이들의 혼합물로서 이해할 것을 의도한다.
본원에 기재된 몇몇의 화합물은 올레핀의 이중 결합을 함유하고, 달리 언급하지 않는 한, E 및 Z 기하이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 몇몇의 화합물은 수소의 부착에 있어서 상이한 위치를 가지며 존재할 수 있고, 이는 호변이성질체라고 불린다. 그 예로는 케톤 및 케토-에놀 호변이성질체로 알려진 그의 에놀 형태가 있다. 개별 호변이성질체 및 그의 혼합물은 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해 거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍으로 분리될 수 있다. 따라서 수득된 거울상이성질체의 쌍은 통상의 수단, 예를 들면 분리제로서의 광학 활성 산의 사용에 의해 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다.
또는, 일반 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 배치가 알려진 광학적으로 순수한 출발 물질, 중간체 또는 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
염
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 제약상 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 가리킨다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 특히 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 치환된 천연 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기산을 포함하는 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
달리 언급하지 않는 한, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물, 그의 부분 집합, 그의 실시양태, 및 특정 화합물은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하도록 의도된다는 것이 이해될 것이다.
더 나아가, 본 발명의 화합물의 몇몇의 결정성 형태는 다형체로 존재할 수 있고, 따라서 모든 형태가 본 발명에 포함되도록 의도된다. 추가로, 본 발명의 몇몇의 화합물은 물 (수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 상기 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
표지된 화합물
일반 화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위 원소의 풍부함을 보일 수 있거나, 또는 원자 번호는 같지만, 자연에서 주로 존재되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 특정 동위원소에서 하나 이상의 원자가 인위적으로 강화될 수 있다. 본 발명은 일반 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위 원소의 변형을 포함하도록 의도한다. 예를 들면, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 프로튬 (1H) 및 듀테륨 (2H)을 포함한다. 프로튬은 자연에 존재하는 주된 수소 동위원소이다. 듀테륨에 대해 강화시키는 것은 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있는데, 예를 들면 생체내 반감기를 증가시키거나 또는 투여 요건을 감소시킬 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화에 대한 기준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 일반 화학식 I 내의 동위 원소적으로-강화된 화합물은 당업자에게 잘 공지된 통상의 기술 또는 동위 원소적으로-강화된 적절한 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
유용성
프로스타글란딘 수용체와 상호 작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은 상기 화합물이 포유동물, 특히 인간 대상체에서 프로스타글란딘에 의해 유발된 원하지 않는 증상을 예방 또는 역전하는데 유용하게 해준다. 이 프로스타글란딘의 작용의 모방 또는 길항작용은 상기 화합물 및 그의 제약 조성물이 포유동물, 특히 인간에서: 호흡기 증상, 알레르기성 증상, 통증, 염증성 증상, 점액 분비 장애, 골 장애, 수면 장애, 임신 장애, 혈액 응고 장애, 시력 문제 및 면역 및 자가면역 질환의 치료, 예방, 또는 완화에 유용한 것을 나타낸다. 추가로, 상기 화합물은 세포 종양 형질전환 및 전이성 종양 성장을 억제할 수 있는 이유로 암의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 예를 들면 당뇨병성 망막증 및 종양 혈관신생에서 발생할 수 있는 프로스타글란딘-매개 증식 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 수축성 프로스타노이드를 길항하거나 또는 이완성 프로스타노이드를 모방함으로써 프로스타노이드-유도된 평활근수축을 억제할 수 있으며, 따라서 월경곤란증, 조기 분만 및 호산구 관련 장애의 치료에 사용될 수 있다. 보다 특히 화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체, CRTH2의 길항제이다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 프로스타글란딘 매개 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물을, 상기 프로스타글란딘 매개 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 프로스타클란딘 매개 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 프로스타글란딘 매개 질환은 알레르기성 비염, 비충혈, 비루, 다년성 비염, 비강 염증, 알레르기성 천식을 포함하는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 다른 형태의 폐 염증; 수면 장애 및 수면-각성 주기 장애; 월경곤란증 및 조기 분만과 연관된 프로스타노이드-유도 평활근수축; 호산구 관련 장애; 혈전증; 녹내장 및 시력 장애; 폐쇄성 혈관 질환; 울혈성 심부전증; 항응고요법의 치료, 예를 들면 손상-후의 또는 수술 후의 치료를 요구하는 질환 또는 증상; 염증; 괴저; 레이노병; 사이토프로텍션 (cytoprotection)을 포함하는 점액 분비 장애; 통증 및 편두통; 골 형성 및 재흡수의 조절을 요구하는 질환, 예를 들면 골다공증; 쇼크; 고열을 포함하는 열 조절; 및 면역조절이 바람직한 면역 장애 또는 상태를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 보다 특히, 치료되어야 하는 질환은 프로스타글란딘 D2에 의해 매개된 질환, 예를 들면 비충혈, 폐충혈, 및 알레르기성 천식을 포함하는 천식이다.
본 발명의 한 실시양태는 프로스타글란딘 매개 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물을, 프로스타글란딘 매개 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 매개 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이고, 여기서 프로스타글란딘 매개 질환은 비충혈, 알레르기성 및 다년성 비염을 포함하는 비염, 및 알레르기성 천식을 포함하는 천식이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 프로스타글란딘 D2-매개 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 환자에게 화학식 I의 화합물을, 프로스타글란딘 D2 매개 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 매개 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 프로스타글란딘 D2 매개 질환은 비충혈 또는 천식이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 비충혈의 치료에 있어서 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비충혈의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 알레르기성 천식을 포함하는 천식의 치료에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법이다.
투여량 범위
화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 투여량의 크기는 물론 치료되어야 하는 증상의 본질 및 중증도 및 화학식 I의 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 변할 것이다. 이는 또한 나이, 몸무게, 전반적인 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물 및 개별 환자의 반응을 포함하는 다양한 요인에 따라서 변할 것이다. 포유동물의 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여량이 일반적이고, kg 당 0.01 mg 내지 약 10 mg이 바람직하다. 다른 한편으로는, 몇몇의 경우에는 이 허용치를 벗어나는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
담체 물질과 합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정한 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에서 경구 투여를 의도하는 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 99.95 퍼센트까지 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 활성제 0.05 mg 내지 5 g을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 0.1 mg 내지 약 0.4 g, 전형적으로 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg을 함유할 것이다.
제약 조성물
본 발명의 또다른 측면은 제약상 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의의 프로스타노이드 매개 질환의 치료를 위해 화학식 I의 화합물이 통상의 제약상 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 비경구적으로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내측 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 온혈 동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 치료에 더해, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에도 효과적이다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산될 수 있는 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로 존재할 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있고, 상기 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 생산을 위해 적합한 제약상 허용되는 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 이들 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하여 더 장시간 동안 지효성을 제공하기 위해 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 방출 조절을 위한 삼투성 치료학적 정제의 형성을 위해 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 용도를 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린 (kaolin)과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있거나, 또는 활성 성분이 물-혼합성 용매, 예를 들면 프로필렌 글리콜, PEGs 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아이고; 분산 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌- 옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면 수크로스, 사카린 또는 아스파르테임을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면 아라키스 오일 (arachis oil), 올리브유, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 광유, 예를 들면 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 중점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 감미제, 예를 들면 상기 제시된 것들, 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들면 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산될 수 있는 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 포스파티드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와 상기 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 통증 완화제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기에 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구적으로-허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 (Ringer's) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 공용매, 예를 들면 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다. 추가로, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면 올레산은 주사가능 물질의 제조에 있어서 유용하다.
흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있다. 흡입 투여를 위해 적합하고/하거나 개질된 조성물에 대해서는, 활성 물질이 입도-감소 형태인 것이 바람직하고, 입도-감소 형태가 미분화에 의해 수득되거나 또는 수득될 수 있는 것이 보다 바람직하다. 입도-감소 (예를 들면 미분화) 화합물 또는 염 또는 용매화물의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터 (예를 들면 레이저 회절을 사용하여 측정함)의 D50 값으로 정의된다.
한 실시양태에서 의약 제제는 각각의 작용시 의약의 계량된 투여량을 방출하는 가압 계량 투여 흡입기의 사용에 알맞게 만들어졌다. pMDI를 위한 제제는 할로겐화 탄화수소 추진제 중의 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. pMDI에 사용되는 추진제의 종류는 히드로플루오로카본 (HFC)으로도 알려진 히드로플루오로알칸 (HFA)으로 바뀌고 있는데, 이는 클로로플루오로카본 (프레온 또는 CFC로도 알려짐)의 사용이 점차 중지되고 있기 때문이다. 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227)이 현재 시판되는 여러 제약 흡입 생성물에 사용된다. 조성물은 흡입 용도를 위한 다른 제약상 허용되는 부형제, 예를 들면, 에탄올, 올레산 및 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다.
가압된 MDI는 전형적으로 2개의 성분이 있다. 첫째, 약물 입자가 가압하에 현탁액 또는 용액 형태로 보관되는 캐니스터 성분이 있다. 둘째, 캐니스터를 지탱하고 작용시키는데 사용되는 용기 성분이 있다. 전형적으로, 캐니스터는 제제의 다수회 투여량을 함유하지만, 단일 투여 캐니스터가 또한 가능하다. 캐니스터 성분은 전형적으로 캐니스터의 내용물이 배출될 수 있는 밸브 배출구를 포함한다. 캐니스터 성분에 힘을 가하여 이를 용기 성분에 밀어 넣어 밸브의 배출구를 열어 약물 입자가 밸브 배출구로부터 용기 성분으로 운반되고 용기의 배출구로부터 배출됨으로써 에어로졸 약물이 pMDI로부터 나온다. 캐니스터로부터 배출되면, 약물 입자는 "분무 (atomized)"되어, 에어로졸을 형성한다. 환자가 에어로졸화 약물의 배출을 환자의 흡입으로 조정하여, 약물 입자가 환자의 호흡 흐름에 동반되고 폐로 운반되도록 의도된다. 전형적으로, pMDI는 캐니스터의 내용물에 압력을 가하고 용기 성분의 배출구로부터 약물 입자가 나오게 하기 위해 추진제를 사용한다. pMDI에서, 제제는 액체 또는 현탁액 형태로 제공되고, 추진제와 함께 용기 내에 놓인다. 추진제는 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 추진제는 압축된 가스 또는 액화 가스를 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서는 약제 제제의 용도가 건조 분말 흡입기에 사용하기에 알맞게 만들어진다. DPI에서 사용되기에 적합한 흡입 조성물은 전형적으로 활성 성분의 입자 및 제약상 허용되는 담체의 입자를 포함한다. 활성 물질의 입도는 약 0.1 μm 내지 약 10 μm로 변할 수 있다; 그러나, 폐의 말단 부분으로의 효과적인 전달을 위해서는, 활성 제제 입자의 95 퍼센트 이상이 5 μm 이하이다. 각각의 활성제는 0.01 내지 99%의 농도로 존재할 수 있다. 그러나, 전형적으로 각각의 활성제는 조성물의 총 중량의 약 0.05 내지 50%의 농도로, 보다 전형적으로 약 0.2 내지 20%의 농도로 존재한다.
상기에 언급된 바와 같이, 활성 성분에 추가로, 흡입성 분말은 바람직하게는 흡입에 허용되는 임의의 약리학적으로 불활성 물질 또는 물질의 조합물로 구성될 수 있는 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 유리하게는, 담체 입자는 하나 이상의 결정성 슈가로 구성되고; 담체 입자는 하나 이상의 슈가 알콜 또는 폴리올로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 담체 입자는 덱스트로스 또는 락토스, 특히 락토스의 입자이다. 통상의 건조 분말 흡입기, 예를 들면 한디할러 (Handihaler), 로토할러 (Rotohaler), 디스크할러 (Diskhaler), 트위스트할러 (Twisthaler) 및 터보할러 (Turbohaler)를 사용하는 본 발명의 실시양태에서, 담체 입자의 입도는 약 10 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터의 범위일 수 있다. 이들 중 특정 실시양태에서, 담체 입자의 입도는 약 20 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터의 범위일 수 있다. 다른 특정 실시양태에서, 담체 입자의 90 중량% 이상의 크기가 1000 마이크로미터 미만, 바람직하게는 60 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터의 범위 내에 있다. 이들 담체 입자의 비교적 큰 크기로 인해 흐름 및 동반이 좋은 특징이 있다. 존재할 때, 담체 입자의 양은 분말의 총 중량을 기준으로 일반적으로 95중량% 이하, 예를 들면, 90중량% 이하, 유리하게는 80중량% 이하, 바람직하게는 50중량% 이하이다. 존재할 때, 임의의 질이 좋은 부형제 물질의 양, 분말의 총 중량을 기준으로, 50중량% 이하, 유리하게는 30중량% 이하, 특히 20중량% 이하일 수 있다. 분말은 임의로 성능 보강제 예를 들면 L-루이신 또는 또다른 아미노산, 및/또는 스테아르산 금속 염, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 주위 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아서 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합시켜 제조할 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터 (cocoa butter) 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도를 위해서는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (본원의 목적을 위해서는, 국소 적용은 구강 청결제 및 가글 (gargles)을 포함한다.) 국소 제제는 일반적으로 제약 담체, 공용매, 유화제, 침투 증진제, 방부제 시스템, 및 연화제를 포함할 수 있다.
다른 약물과의 조합물
프로스타글란딘 매개 질환의 치료 및 예방을 위해서, 화학식 I의 화합물을 다른 치료제와 병용 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 일면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는, 프로스타글란딘 매개 질환을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물과의 조합 요법에 적합한 치료제로는, (1) DP 수용체 길항제, 예를 들면 S-5751; (2) 코르티코스테로이드, 예를 들면 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 및 시클레소니드; (3) β-효능제, 예를 들면 살메테롤, 포르모테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 알부테롤 등; (4) 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들면 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트)를 비롯한 류코트리엔 조절제, 또는 5-리폭시게나제 억제제 및 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예를 들면 질류톤)를 비롯한 리폭시게나제 억제제; (5) 항히스타민제, 예를 들면 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 등; (6) 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시에페드린을 비롯한 충혈완화제; (7) 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판을 비롯한 진해제; (8) 프로스타글란딘 F 효능제, 예를 들면 라타노프로스트, 미소프로스톨, 엔프로스틸, 리오프로스틸, 오르노프로스톨 또는 로사프로스톨을 비롯한 또 다른 프로스타글란딘 리간드; (9) 이뇨제; (10) 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들면 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (11) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예를 들면 셀레콕시브 및 로페콕시브; (12) 포스포디에스테라제 타입 IV (PDE-IV) 억제제, 예를 들면 아리플로, 로플루미라스트; (13) 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2, 및 CCR-3의 길항제; (14) 콜레스테롤 저하제, 예를 들면 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 기타 스타틴류), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 및 프로부콜; (15) 항당뇨병제, 예를 들면 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (메트포민), α-글루코시다제 억제제 (아카르보스) 및 글리타존 (트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 로시글리타존 등); (16) 인터페론 베타 제제 (인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b); (17) 항콜린제, 예를 들면 무스카린성 길항제 (이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 트로스피움 클로라이드, 아클리디늄 브로마이드 및 R,R-글리코피롤레이트를 비롯한 글리코피롤레이트), 및 선택적인 무스카린성 M3 길항제; (18) 스테로이드, 예를 들면 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손; (19) 편두통의 치료에 통상 사용되는 트립탄, 예를 들면 수미트립탄 및 리자트립탄; (20) 알렌드로네이트 및 다른 골다공증 치료제; (21) 여타의 화합물, 예를 들면 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물, 대사길항물질, 예를 들면 아자티오프린 및 6-메르캅토퓨린, 세포독성 암 화학요법제, 브래디키닌 (BK2) 길항제, 예를 들면 FK-3657, TP 수용체 길항제, 예를 들면 세라트로다스트, 뉴로키닌 길항제 (NK1/NK2), VLA-4 길항제, 예를 들면 US 5,510,332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 및 WO96/31206에 기재된 것들이 있다. 또한, 본 발명은, 프로스타글란딘 D2 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 비독성 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하되, 임의로는 직전에 열거한 성분들 중 하나 이상과 병용 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2 매개 질환의 치료 방법을 포함한다.
합성 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식(들)에 간략히 나타낸 합성 경로에 따라 및 본원에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 사용된 약어로는 이하의 것들이 있다: Ac=아세틸; Bu=부틸; COD=1,5-시클로옥타디엔; Cp*-펜타메틸시클로펜타디에닐; CPME=시클로프로필 메틸 에테르; DCM=디클로로메탄; DIPEA=디이소프로필에틸아민; DMF=디메틸포름아미드; EA/EtOAc=에틸 아세테이트; Et=에틸; Hex=헥산; HMDS=헥사메틸디실라잔; IPA=이소프로판올; IPAc=이소프로필 아세테이트; iPr=이소프로필; Me=메틸; Ms=메탄술포닐 (메실); MTBE=메틸 t-부틸 에테르; Pr=프로필; RT=실온; t-bu=Tert-부틸; TEA=트리에틸아민; THF=테트라히드로푸란; TMS=트리메틸실릴; p-TSA=p-톨루엔술폰산
반응식 1에 나타난 바와 같이, 치환된 아지드 VIII는 연속된 7 단계로 제조할 수 있다. 4-옥소피멜레이트 I를 환류 톨루엔 중에서 치환된 히드라진 II와 축합시키면 에틸 에스테르 중간체 III가 생성된다. III을 프로판올 중에서 메탄술폰산으로 처리하면, 상응하는 인돌 IV를 수득할 수 있다. 인돌의 2-위치의 에스테르에 트리메틸술포늄 요오다이드의 음이온을 위치선택적으로 부가하면, 일리드 V가 생성된다. 촉매량의 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체의 존재 하에서 V를 고리화하면 목적하는 케토인돌 VI가 수득된다. 수소화붕소나트륨을 이용한 환원, 메탄술포닐 클로라이드를 이용한 메실화 및 나트륨 아지드로의 치환을 포함하는 표준 3 단계 프로토콜을 통해 상기 케노인돌의 케톤 잔기를 아지드 VIII로 전환시킬 수 있다.
반응식 1: 아지드의 합성
Figure pat00009
비상업용 알킨은, 에틸마그네슘 브로마이드 및 구리 브로마이드를 이용하여 트리메틸실릴아세틸렌 및 상응하는 벤질 할라이드 IX를 반응시켜 제조할 수 있다(반응식 2, 문헌 [Gazz , Chim . Ital . 1990, 120, 783]). DMF 중의 수성 KF를 사용하여 X 중의 TMS 기를 제거하여, 목적하는 치환된 알킨 XI를 수득할 수 있다.
반응식 2: 알킨의 합성
Figure pat00010
XIII 및 XV와 같은 트리아졸은 클릭(Click) 화학반응을 이용하여 제조할 수 있다. 구리 요오다이드의 존재 하에서 아지드 VIII 및 알킨 XI의 고리첨가반응 (3+2)을 수행하면, 1,4-트리아졸 XII가 배타적으로 생성된다 (문헌 [Angew . Chem . Int. Ed . 2002, 41, 2596]). XIV와 같은 1,5-트리아졸은 루테늄 착체를 이용하여 제조할 수 있다 (문헌 [J. Am . Chem . Soc . 2005, 127, 15998]). XII 또는 XIV를 수성 염기 중에서 가수분해하면, 최종 생성물 XIII 또는 XV가 생성된다.
반응식 3: 1,4-트리아졸 (A 부분) 및 1,5-트리아졸 (B 부분)의 합성
Figure pat00011
케톤 XVI는 문헌 [J. Med . Chem . 2005, 48, 897]에서 이전에 보고되었다. 케톤 잔기 XVI를 아지드 XVIII로 전환시키는 것은 수소화붕소나트륨을 이용한 환원, 메탄술포닐 클로라이드를 이용한 메실화 및 나트륨 아지드로의 치환을 포함하는 표준 3 단계 프로토콜을 통해 실시할 수 있다. 아지드 XVIII를 구리 또는 루테늄을 이용하여 알킨 XI와 커플링시키면, 트리아졸 XIX를 수득할 수 있다. 표준 가수분해를 실시하여 목적하는 산 XX를 수득하였다.
반응식 4
Figure pat00012
비상업용 알킨 수득을 위한 대안적인 경로는 소노가시라 조건을 이용하여 TMS-알킨을 수득하는 것을 수반하는데, 이를 아세트산으로 완충된 촉매량의 테트라메틸암모늄 플루오라이드 사수화물을 이용하여 아세틸렌 XXII로 탈보호화할 수 있다. 내부 알킨은 말단 알킨 XXIII를 메틸 요오다이드를 이용하여 알킬화하여 제조할 수 있는데, 이에 의해 알킨 XXIV가 생성된다 (반응식 5, 문헌 [Knobloch, K.; Keller, M.; Eberbach, W. Eur . J. Org . Chem . 2001, 3313-23332]). 동일 탄소상 (geminal) 디메틸 α-치환된 알킨은, 에스테르 XXV를 수소화나트륨을 이용하여 탈양성자화한 후, 메틸 요오다이드로 알킬화하여 제조할 수 있다. 이 에스테르 XXVI를 환원시킨 후, 스베른(Swern) 조건 하에서 산화하면, 알데히드 XXVII가 수득된다. 이를 베스트만 시약으로 처리하면 목적하는 동일 탄소상 디메틸 치환된 알킨 XXVIII이 생성된다.
반응식 5
Figure pat00013
Figure pat00014
케탈 XXIX 및 이민 XXX 형성 후, 헤크 (Heck) 고리화 및 일리드 형성을 통해 인돌 XXXI를 제조할 수 있다. 이를 인듐-촉매 고리화하면 케톤 XXXII가 수득된다. 효소 환원을 통해 필요한 입체중심을 생성함으로써 상기 케톤을 키랄 알콜 XXXIII로 전환시킬 수 있다.
반응식 6
Figure pat00015
상기 케톤 VI를 요오도메탄을 이용하여 알킬화하면 치환된 케톤 XXXIV가 수득된다. 케톤 잔기 XXXIV를 트리아졸 XXXVII로 전환시키는 것은, 반응식 1 및 반응식 3에 나타난 비-메틸화 케톤과 유사한 프로토콜을 따라 실시한다.
반응식 7
Figure pat00016
또한, 이치환된 알킨을 루테늄 촉매를 이용하여 아지드 VIII와 커플링시켜, 1,4,5-트리아졸의 위치이성질체 혼합물을 수득할 수도 있다. 이성질체를 분리하고 상응하는 에스테르를 가수분해하여, 카르복실산 XXXVIII 및 XXXIX를 수득하였다.
반응식 8
Figure pat00017
도 1은 실시예 8A의 화합물의 결정성 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 실시예 8A의 화합물의 결정성 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 3은 실시예 8A의 화합물의 결정성 형태 B의 시차주사 열용량 분석 (DSC) 곡선을 보여준다.
도 4는 실시예 8A의 화합물의 결정성 형태 C의 시차주사 열용량 분석 (DSC) 곡선을 보여준다.
화학식 I의 화합물은 적절한 물질을 이용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있으며, 이들은 하기 특정 실시예로 추가로 예시된다. 그러나, 예시된 화합물은 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 추가로 상세히 설명한다. 당업자는 하기 제조 절차의 보호기, 시약, 이뿐 아니라 조건 및 방법에 대한 공지된 변형을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 또한, 화학적 시약이 시중에서 입수가능한 것이 아닌 경우에는, 당업자가 문헌에 기재된 공지 방법에 따라 또는 이를 적절히 변형하여 그러한 화학적 시약을 용이하게 제조할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 섭씨 도이다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전기분무 이온-질량 분석법 (ESMS) 또는 대기압 화학적 이온화 질량 분석법 (APCI)으로 측정된 것이다.
실시예 1
[7-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산
Figure pat00018
단계 1: 프로필 [7-(4-벤질-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]아세테이트
실온의 테트라히드로푸란 (THF) (0.1 M) 중의 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 (1 당량) (WO07019675 A1에 기재된 합성) 및 프로프-2-인-1-일벤젠 (2 당량)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (DIPEA) (5 당량) 및 CuI (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 포화 NH4Cl로 켄칭(quenching)하고, 에틸 아세테이트(EA)로 추출하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 콤비-플래쉬 EA/Hex 0-100%로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2:
실온의 THF / MeOH (2:1, 0.1 M) 중의 프로필 [7-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]아세테이트 (1 당량)의 교반 용액에 수산화칼륨 (10 당량) 2 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 산성 pH가 될 때까지 HCl 10%를 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (DCM)으로 희석하였다. 상 분리기로 여과한 후 증발시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00019
실시예 2
{7-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00020
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-에티닐-4-메톡시벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00021
실시예 3
[7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산
Figure pat00022
단계 1: 프로필 [7-(5-벤질-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]아세테이트
실온의 벤젠 (0.3 M) 중의 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 (WO07019675 A1에 기재된 합성) 및 프로프-2-인-1-일벤젠 (1.5 당량)의 교반 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)-(펜타메틸시클로펜타디에닐)루테늄(II) (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 플러싱(flushing)해준 후, 80℃가 되도록 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 실리카겔을 통해 여과하고, EtOAc로 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산 (0에서 50%)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 라세미 에스테르를 수득하고, 150 BAR 및 254 nm에서 5 mL/분의 40% MeOH로 용출시키는 10x250 mm 키랄팩 AD 컬럼을 사용한 SFC로 분할하였다(체류 시간 = 7.5 및 9.8분).
단계 2:
생성된 키랄 에스테르 (1 당량) (체류 시간 = 7.5 및 9.8분)를 THF / MeOH (2:1, 0.1 M) 중의 수산화칼륨 (10 당량) 2 M 용액을 이용하여 실온에서 개별적으로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 산성 pH가 될 때까지 HCl 10%를 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상 분리기로 여과한 후 증발시켜, 각각 실시예 3.1 및 3.2를 수득하였다. 1H NMR 데이타는 실시예 3.1의 경우 이하와 같다:
Figure pat00023
실시예 4
(7-{5-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세트산
Figure pat00024
실시예 3에 기재된 유사한 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 2,6-디클로로페닐 프로프-2-인-1-일 에테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00025
실시예 5
(7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산
Figure pat00026
실시예 3에 기재된 유사한 절차를 사용하여, 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 2-(4-플루오로페닐)부트-3-인-2-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 부분입체이성질체를 에스테르 단계에서 10-70% EA/Hex의 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였으며, 그에 따라 2개의 거울상이성질체 혼합물을 수득하였다. 보다 신속히 용출한 거울상이성질체 혼합물에 대해, 50x400 mm 키랄셀 OD 컬럼을 이용한 키랄 HPLC 상에서 8% iPrOH, 8% EtOH, 83.75% 헥산 및 0.25% Et3N을 이용하여 60 mL/분 및 254 nm으로 용출시켜 분할하였다. 생성된 에스테르 (체류 시간 = 18.4 및 22.1분)를, 수산화나트륨 (10 당량) 1 M 용액을 이용하여 실온에서 THF/MeOH (2:1, 0.1 M) 중에서 개별적으로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 산성 pH가 될 때까지 HCl 10%를 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상 분리기로 여과한 후 증발시켜, 각각 목적하는 실시예 5.1 및 5.2를 수득하였다. 보다 느리게 용출한 거울상이성질체 혼합물에 대해, 50x400 mm 키랄셀 OD를 이용하는 키랄 HPLC 상에서 30% iPrOH, 70% 헥산을 이용하여 60 mL/분 및 254 nm으로 용출시켜 분할하였다. 생성된 에스테르 (체류 시간 = 18.3 및 34분)를 상기 기재한 바와 유사한 방식으로 가수분해하여, 각각 실시예 5.3 및 5.4를 수득하였다. 실시예 5.1의 경우 1H NMR 데이타는 다음과 같다:
Figure pat00027
실시예 6
{7-[5-(1-페닐-시클로펜틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00028
실시예 3에 기재된 유사한 절차를 사용하여 (1-에티닐시클로펜틸)벤젠 및 거울상이성질체상으로 순수한 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 (이는 4.6x250 mm 키랄셀 OD 컬럼 상에서 15% MeOH, 15% iPrOH, 69.75% 헥산 및 0.25% Et3N을 이용하여 1 mL/분 및 254 nm으로 용출시켜 라세미 아지드를 분할하여 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 체류 시간 = 10.3 및 11.5분. 실시예 6.1 및 6.2는 상기 키랄 아지드로부터 제조하였으며, 체류 시간은 각각 10.3 및 11.5분이었다. 실시예 6.1의 1HNMR 데이타:
Figure pat00029
실시예 7
[7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산
Figure pat00030
단계 1: 에틸 3-[1-(2- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로피리다진 -3-일]프로파노에이트
딘-스타르크(Dean-Stark) 트랩이 구비된 플라스크에, 2-플루오로히드라진 히드로클로라이드 (1 당량) 및 디에틸 4-옥소피멜레이트 (1 당량)을 톨루엔 (1 M) 중에서 조합하였다. 현탁물을 24시간 환류 하에 숙성시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플러그 상에서 EtOAc/헥산 (10에서 50%)으로 용출시켜 정제하여 목적하는 물질을 오렌지색-갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 프로필 3-[7- 플루오로 -3-(2-옥소-2- 프로폭시에틸 )-1H-인돌-2-일] 프로파노에이트
메탄술폰산 (1.2 당량)을 n-프로판올 (1 M) 중의 에틸 3-[1-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일]프로파노에이트 (1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액 (1.2 당량)으로 중화시킨 후, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카겔 플러그 상에서 EtOAc/헥산 (30분내 0에서 60%)으로 용출시켜 정제하여 목적하는 물질을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 프로필 (2-{4-[디메틸( 옥시도 )-1- 술파닐리덴 ]-3- 옥소부틸 }-7- 플루오로-1H-인돌-3-일)아세테이트
트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2 당량)를 THF (9 M) 중에 부분적으로 용해시키고, THF 중의 칼륨 t-부톡시드 (2.4 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 67℃가 되도록 2시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 THF (5 M) 중의 프로필 3-[7-플루오로-3-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일]프로파노에이트 (1 당량)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc의 혼합물에 부어, 층들을 나누었다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 목적하는 물질을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4: 프로필 (4- 플루오로 -7-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트
디메틸포름아미드 (DMF) (0.2 M) 중의 프로필 (2-{4-[디메틸(옥시도)-1-술파닐리덴]-3-옥소부틸}-7-플루오로-1H-인돌-3-일)아세테이트 (1 당량)의 탈기된 용액을 캐뉼라를 사용하여 15분에 걸쳐 톨루엔 (0.01 M) 중의 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (0.02 당량)의 미리 가열된 (105℃) 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 45분 동안 숙성시키고, 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, Et2O로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 다시 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산 (30분내 0에서 30%)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 물질을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 프로필 {4- 플루오로 -7-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트
0℃의 THF (0.07 M) 중의 프로필 (4-플루오로-7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 (1 당량) 및 MeOH (3 당량)의 교반 용액에 NaBH4 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 염화암모늄 및 EtOAc의 포화 용액을 첨가하고, 층들을 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 목적하는 알콜을 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 0℃의 CH2Cl2 (0.33 M) 중의 조 알콜 (1 당량)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.05 당량)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산 (0에서 100%)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 물질을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 프로필 (7- 아지도 -4- 플루오로 -6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트
0℃의 DMF (0.15 M) 중의 프로필 {4-플루오로-7-[(메틸술포닐)옥시]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트 (1 당량)의 교반 용액에 나트륨 아지드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 및 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산 (0에서 50%)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 물질을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 프로필 [7-(5-벤질-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-4- 플루오로 -6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]아세테이트
실온의 벤젠 (0.3 M) 중의 프로필 (7-아지도-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 (1 당량) 및 프로프-2-인-1-일벤젠 (1.5 당량)의 교반 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔) (펜타메틸시클로펜타디에닐)-루테늄(II) (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 플러싱한 후, 80℃에서 밤새 숙성시키고, 실온으로 냉각시키고, 실리카겔을 통해 여과하고, EtOAc로 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산 (0에서 50%)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. 라세미 혼합물을 50x400 mm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하면서 15% MeOH, 15% EtOH, 69.75% 헥산 및 0.25% Et3N으로 50 mL/분 및 254 nm으로 용출시키는 HPLC로 분할하여, 목적하는 키랄 에스테르를 수득하였으며, 체류 시간은 각각 9.6 및 11.6분이었다.
단계 8:
단계 7로부터의 2가지의 키랄 에스테르를 하기와 같이 개별적으로 비누화하였다. 실온의 THF:MeOH (2:1, 0.3 M) 중의 프로필 [7-(5-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]아세테이트 (1 당량)의 교반 용액에 수산화나트륨 (12 당량) 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 산성 pH가 될 때까지 HCl 10%를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 에테르/헥산과의 동시증발 후에 목적하는 키랄 산 7.1 및 7.2를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00031
실시예 8
{4-플루오로-7-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00032
실시예 3에 기재된 유사한 절차를 사용하여, 프로필 (7-아지도-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 (실시예 7, 단계 6) 및 하기 절차에 따라 수득된 1-플루오로-4-프로프-2-인-1-일벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (문헌 [Gazz . Chim . Ital . 1990, 120, 783]). 실온의 THF (0.6 M) 중의 에티닐트리메틸실란 (1 당량)의 혼합물에 에틸마그네슘 브로마이드 (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 구리 브로마이드(I) (0.1 당량)을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, THF 중의 4-플루오로벤질 브로마이드 (1 당량) 1 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류되도록 가열하였다. 저온의 NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 30분 동안 교반한 후, Et2O로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 0-100% EA/Hex의 구배를 이용한 콤비-플래쉬로 정제하여, 목적하는 TMS 알킨을 수득하였다. 이 TMS 알킨을 DMF (0.2 M, 1% 물 함유) 중의 칼륨 플루오라이드 (1.2 당량)와 바로 혼합시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, HCl 3N을 첨가하여 켄칭하고, 1시간 동안 교반한 후, 펜탄으로 추출하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 조 알킨 화합물을 실시예 3에 기재된 클릭 화학반응에 바로 사용하였다. 생성된 라세미 에스테르를 4.6x250 mm 키랄팩 AS 컬럼을 사용하면서 60% EtOH, 39.75% 헥산 및 0.25% Et3N으로 0.8 mL/분 및 254 nm으로 용출시키는 HPLC로 분할시켰다. 생성된 키랄 에스테르 (체류 시간 = 10.3 및 13.3분)를 가수분해하여, 각각 실시예 8.1 및 8.2를 수득하였다. 실시예 8.1의 1H NMR:
Figure pat00033
실시예 8A
{(7R)-4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00034
단계 1: 디에틸 4,4- 디에톡시헵탄디오에이트 (" 케탈 ")
EtOH (27.8 L), 트리에틸 오르토포르메이트 (9.26 L, 55.6 mol) 및 디에틸 4-옥소피멜레이트 (5.93 L, 27.8 mol)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.053 kg, 0.278 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 77.0℃가 되도록 가열하였다. 가열을 중단하고, 63℃의 배치(batch)로 출발하여 진공 하에서 증류시켜 에탄올을 제거하였다. 남아있는 오렌지색 케탈 용액을 톨루엔 (32 L)에 용해시키고, 교반하면서 2% NaHCO3 (24 L)이 충전된 100-L 추출기로 옮겼다.
층들을 분리하고, 톨루엔 층을 물 (19.2 L)로 세척한 후, 인라인(in-line) 필터를 통해 50-L 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰는데, 상기 플라스크는 가열 맨틀(heating mantle)에 부착되었다. 물의 공비 제거를 위한 추가의 플러시 (5 L)를 포함하여 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 케탈은 황색 오일로서 단리되었다.
단계 2: 디에틸 4-[(2- 브로모 -6- 플루오로페닐 ) 이미노 ] 헵탄디오에이트 ("이민")
단계 1의 케탈 (8.46 kg, 24.31 mol)에, 질소 하에서 2-브로모-6-플루오로아닐린 (2.509 L, 22.10 mol) 및 아세트산 (0.253 L, 4.42 mol)을 충전시켰다. 혼합물을 145℃가 되도록 가열하고, 에탄올을 증류로 제거하였다. 생성물을 다음 반응에서 사용하였다.
단계 3: 에틸 3-[3-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일] 프로파노에이트 ("인돌 디에스테르")
시클로프로필 메틸 에테르 (CPME, 27 L)를 20분 동안 탈기시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.504 kg, 0.551 mol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.639 kg, 2.203 mol), 이어서 CPME (3.2 L)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 탈기를 지속하면서 100분 동안 N-메틸디시클로헥실아민 (2.336 L, 11.01 mol)을 첨가하였다.
단계 2로부터의 이민 (8.86 kg, 22.03 mol)을 활발히 탈기시키면서 CPME (28 L)에 용해시켰다. N-메틸디시클로헥실아민 (7.01 L, 33.0 mol)을 첨가하고, 혼합물을 75 분 동안 탈기시켰다.
질소를 계속 흘려주면서, 이민 용액을 진공 하에 촉매 용액으로 이동시키고, 전체 반응 용기를 20분 동안 철저히 탈기시켰다. 탈기 후 CPME (2.2 L) 린스액을 진공 하에서 반응 용기로 이동시켰다. 반응 혼합물을 다시 35분 동안 탈기시키고, 약 108℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 배치를 2 x 2N HCl (18 L), 1 x 5% NaHCO3 (18 L), 1 x H2O (12 L)로 세척하였다.
CPME 층을 합하여 2개의 인라인 필터 (보통 필터 1, 탄소 필터 1)로 여과하고, 진공 증류로 CPME를 적은 양이 되도록 제거하여, 암황색 용액을 수득하였다. 톨루엔 (12 L)을 충전하고, 진공하에 제거하여, CPME를 추가로 플러싱해 내도록 하였다. 헵탄 (18 L)을 첨가하고, 불균일 혼합물을 교반하고, 결정성 인돌 디에스테르를 시딩한 후, 냉각 상태로 지속되도록 하였지만, 결정화를 달성하지 못하였다.
톨루엔 (500 mL) 및 THF (5 L)를 첨가하여, 상기 배치를 완전히 가용화하고; 반응 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. -6.8℃에서, 상기 배치는 약간 탁해졌으며, 소량의 시드(seed)를 첨가하자, 배치는 결정으로 변환되었다. 30분에 걸쳐 냉각을 지속하여 -10℃가 되도록하였다. 이 온도에서, 온도를 -6℃ 미만으로 유지하면서 헵탄 (30 L)을 첨가하였다. 배치를 -17℃ 내지 -15℃로 냉각시킨 후, 1.5시간 동안 숙성시켰다. 배치를 약 -17℃에서 2시간 더 교반한 후, -19 내지 -18℃에서 펌핑하면서 저온 상태로 여과하였다. 저온의 헵탄 세척액 (12 L)을 사용하여 상기 용기를 헹구고 점착성의 황색-오렌지색 결정을 세척하였다. 배치를 질소 및 진공 하에서 건조시키고, 점착성의 황색 고체로서의 인돌 디에스테르를 단리시켰다.
단계 4: 에틸 (2-{4-[디메틸( 옥시도 )-1- 술파닐리덴 ]-3- 옥소부틸 }-7- 플루오로-1H-인돌-3-일)아세테이트 ("일리드")
실온의 N2 하의 THF 중의 1 M 칼륨 t-부톡시드 (27 L)에 Me3SOI (5.81 kg)를 소량씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 66℃가 되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시킨 후, THF (5 L) 중의 단계 3의 인돌 디에스테르 (5.35 kg)의 용액을 10분에 걸쳐 충전시켰다. 또한, 추가의 THF를 함유한 린스액 (2.5 L)을 상기 반응 용기에 옮겨 넣었다. 반응 혼합물을 60℃가 되도록 2.5 시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 물 (40 L) 및 EtOAc (20 L)를 충전하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층에 추가의 물 (15 L)을 첨가하여, 관찰된 침전물을 용해시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 (20 L 및 10 L) 역추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NaHCO3 (30 L)으로 세척한 후, 2 중량% 수성 NaCl (20 L)로 세척하였다. 유기 상을 2개의 인라인 필터 (보통 필터 1, 탄소 필터 1)로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, EtOAc (40 L)를 플러싱하여, 대략 12 L의 목표 부피에 도달하게 하였다. 헵탄 (24 L)을 30분에 걸쳐 충전시켰다. 황색 침전물이 관찰되었다. 추가의 EtOAc (500 mL)를 충전하여, 헵탄/EtOAc의 3:1 부피비를 달성하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 숙성시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 25% EtOAc/헵탄 (32 L)으로 세척한 후, 실온에서 진공 및 질소 하에서 건조시켜, 일리드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 (4- 플루오로 -7-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌 -10-일)아세테이트 ("케톤")
N2가 밤새 살포된 톨루엔 (53 L)에 [Ir(COD)Cl]2 (46.9 g)를 첨가하였다. 추가 50분 동안 N2를 살포한 후, 용액을 100℃가 되도록 가열하였다.
DMF (7 L) (KF=1500 ppm) 중의 단계 4의 일리드의 용액 (1.74 kg)에 1시간 동안 N2를 살포한 후, 이를 1.5 시간에 걸쳐 100℃에서 상기 [Ir(COD)Cl]2 용액으로 옮겼다. 탈기된 DMF를 함유한 린스액 (1 L)을 상기 반응 용기에 옮겨 넣었다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 100℃에서 유지시켰다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고 (2×18 L), 유기 상을 2개의 인라인 필터 (보통 필터 1, 탄소 필터 1)를 통해 여과하였다. 실리카겔 (3.5 kg, 230-400 메쉬, 등급 60)을 충전시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후에, 실리카겔 케이크를 톨루엔으로 세척하였다 (3×17 L). 이 물질의 2개 배치를 제조한 후 합하였다. 합한 용액을 2개의 인라인 필터 (보통 필터 1, 탄소 필터 1)를 통해 여과하고, 감압하에 농축시키고, IPA (2×15 L)로 플러싱하여 대략 7 L의 목표 부피가 되도록 하였다. 농축 종료 무렵에, 생성물이 적색 오일로서 오일화되기 시작했으며, 그 후 복숭아색 고체로서 결정화하였다.
물 (15 L)을 1시간에 걸쳐 충전하고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 숙성시킨 후, 여과하고, 필터 케이크를 1:2 IPA/물 (15 L)로 세척한 후, 실온에서 진공 및 질소 하에서 건조시켜, 케톤을 복숭아 형태로서 수득하였다.
단계 6: 에틸 [(7S)-4- 플루오로 -7-히드록시-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일l아세테이트 ("알콜")
K2HPO4 (0.604 kg, 3.47 mol)를 실온에서 물 (33 L)에 용해시켜, 0.1 M 포스페이트 완충액을 형성시켰다. 5N HCl (260 mL)을 이용하여 pH를 7.0으로 조정하였다. N2 버블링에 의해 완충액을 밤새 탈기시켰다. NADP (0.0422 kg, 0.055 mol) 및 CDX KRED P3H2 (코덱스(Codex) KRED 패널 케토리덕타제 P3H2, 미국 캘리포니아주 레드우드시에 소재한 코덱시스, 인코포레이티드 (Codexis, Inc.)로부터 구입가능함; 0.1925 kg, 5.23 mol)를 실온에서 상기 pH 7.0 완충액에 용해시켰다.
이소프로판올 (14.5 L)을 N2 버블링에 의해 밤새 탈기시켰다. 상기 IPA에 단계 5로부터의 케톤 (1.61 kg, 5.23 mol)을 첨가하고, 40 내지 43℃에서 용해시켰다. 이 가온된 용액을 상기 효소 용액에 첨가하고, 33 내지 35℃가 되도록 가열하고, 밤새 숙성시켰다. 20시간 동안 교반 후, IPAc (31.1 L)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2시간 후, 바닥의 수성 층을 분리해 내고, 합한 유기 층 및 유화된 래그(rag) 층을 2-ply 면직물 상에서 솔카 플로에 (solka floe) 층을 통해 여과시키고, 추가의 IPAc (11 L)로 세척하였다. 상들을 분리시키고, IPAc 층을 1% 염수 (16 L) 및 물 (16 L)로 세척하였다. IPAc 용액을 2개의 인라인 필터 (보통 필터 1, 탄소 필터 1)를 통해 여과하고, 추가의 IPAc (2 x 16 L)로 플러싱하여, 11.5 L의 목표 부피가 되도록 하였다 (10 L IPAc, 1.5 L 알콜).
대안적인 환원:
나트륨 포르메이트 (5.97 당량) 및 이염기성 인산칼륨 (1.3 당량)을 물 (.077 M)에 용해시켰다. 6N HCl을 이용하여 pH를 pH 7.0로 조정하였다. 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (0.02 당량)를 첨가하고, 실온에서 용해시켰다. 그런 다음, 로도코커스 에리트로폴리스로부터의 알콜 데히드로게나제 (50 중량%) 및 포르메이트 데히드로게나제 (10%)를 첨가하고, 교반하여 실온에서 용해시켰다. 온도를 35℃로 설정하고, pH를 점검하였다(7.0). 에틸 (4-플루오로-7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트를 DMF (.69 M)에 용해시켰다. 이 스탁 용액의 절반을 상기 반응기에 첨가하였다. 상기 스탁 용액의 추가 3개 분획을 3시간 동안 매 시간 충전하고, 마지막에 DMF 린스액을 첨가하였다. pH는 7.4였으며, 6N HCl을 사용하여 7.1로 조정하였다.
반응 시간으로 21시간째에, pH는 7.8이었다. 6N HCl을 첨가하여, pH를 7.3으로 조정하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 솔카 플로에를 첨가하고, 약 3시간 동안 혼합한 후, 솔카 플로에 층을 통해 여과하였다. 수성 층을 별도로 분리해낸 후, 필터 케이크를 2 L MTBE로 3회 세척하였다. 이 여과물을 분별 깔때기에서 정치시킨 후, 수성 상을 분리하여, 상기 수성 여과물과 합하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 MTBE로 추출하고, 상들을 밤새 정치시켰다. 소비된 수성 층 및 래그 층을 폐기하였다. 유기 상을 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 농축시켜, 목적하는 인돌 생성물을 수득하였다.
단계 7: 에틸 [(7S)-4- 플루오로 -7- 메탄술포닐옥시 -6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]아세테이트 ("메실레이트")
IPAc (9.95 L) 중의 단계 6의 알콜 (1.53 kg, 5.25 mol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. Et3N (1.5 L, 10.76 mol)을 한 번에 첨가하고, 내부 온도를 -10℃로 평형화되도록 하였다. 상기 반응 혼합물에 MsCl (0.551 L, 7.07 mol)을 90분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 추가 5분 동안 교반한 후, 추가의 MsCl (41 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, -2℃로 냉각시킨 후, 1N HCl 용액 (7.75 L)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 5% NaHCO3 (7.75 L), 이어서 0.5% 염수 (3 L)로 세척하였다.
상기 IPAc 용액을 2개의 인라인 필터 (보통 필터 1, 탄소 필터 1)를 통해 여과하고, 용액을 농축시키고, IPAc (4 x 4L)로 공비적으로 건조시켰다. 생성된 iPAc 용액 (약 3L)에 실온에서 헵탄 (17 L)을 천천히 첨가하여 이를 결정화하였다. 결정을 45분 동안 숙성시킨 후, 여과하였다. 상기 용기 및 결정을 총 9:1 헵탄:IPAc (15 L)으로 세척하였다. 상기 결정을 진공 및 질소 하에서 밤새 건조시켰다. 메실레이트가 연황색 결정성 고체로서 단리되었다.
단계 8: 에틸 [(7R)-4- 플루오로 -7- 아지도 -6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]아세테이트 ("아지드")
일정한 N2 스트림 하에 단계 7 메실레이트 (1.67 kg, 4.32 mol), DMF (8.35 L), NaN3 (0.457 kg, 7.03 mol) 및 Et3N (65 ml, 0.466 mol)의 반응 혼합물을 66℃ 내지 70℃에서 유지시켰다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 강력하게 교반하면서 H2O (8.45 L)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 결정을 1:1의 DMF:H2O (16 L), 3:7의 DMF:H2O (8.5 L), 및 물 (14 L)로 세척하였다. 짙은 갈색 고체를 진공 및 질소 하에 건조시켰다.
N2 하에 갈색 아지드 결정 (1.374 kg)을 IPAc (8.25 L) 중에 용해시켜 재결정화를 수행하였다. 다르코(Darco)-KB (302 g, 22 중량％)를 첨가하고, 불균일 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 솔카-플록(Solka-Floc)을 통해 여과하고, 필터 케이크를 IPAC (3 x 4L)로 세척하여 IPAC 중 아지드의 적색 용액을 얻었다. IPAc 용액을 인-라인(in-1ine) 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 헵탄으로 용매를 교체하였다. 헵탄의 첨가 동안, 아지드의 결정화가 발생하였고, 94:6의 헵탄:IPAc 농도 (약 10 부피의 용매)를 수득할 때까지 헵탄을 첨가하였다. 반응 용기를 -20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 성숙시켰다. 결정을 펌핑에 의해 여과 냉각시키고, 차가운 (-20℃) 2:98의 IPAc:헵탄 (8.5 L)으로 세척한 다음, 100％ 헵탄 (8 L)으로 세척하였다. 아지드를 담갈색 결정으로서 단리하였다.
단계 9: [3-(4- 플루오로페닐 ) 프로프 -1-인-1-일]( 트리메틸 ) 실란 (" TMS 알킨 ")
N-메틸디시클로헥실아민 (2.95 kg, 15.08 mol)을 메탄올 (10.50 L), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (46 g, 0.159 mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (18 g, 0.080 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 탈기시켰다. 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.980 L, 7.94 mol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (1.225 L, 8.73 mol)을 첨가하고, 배치를 90분 동안 50℃로 가열한 다음, 냉각시켰다.
30℃에서, 헵탄 (6 L, 4 부피)을 첨가하였다. 19.3℃에서, 1N HCl (6 L, 4 부피)을 22분에 걸쳐 서서히 반응 혼합물에 첨가하고, 빙수조로 냉각시켰다; 온도는 최대 25.8℃로 증가하였다. 이어서, 2상 혼합물을 진공 하에 인-라인 필터를 통해 50 L 자켓화 원통형 용기에 옮겼다. 추가의 헵탄 (1.5 L, 1 부피 및 0.5 L, 1/3 부피) 헹굼액을 또한 옮겼다. 혼합물을 교반하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물 (6 L, 4 부피)로 세척하였다. 짙은 오렌지색 헵탄 층을 인-라인 필터를 통해 여과하고, 헵탄을 진공 증류에 의해 제거하였다. 증류가 일어날 때까지 배치를 서서히 가온시켰다. 증류는 112℃ 내지 118℃에서 일어났으며 이는 약 10 토르의 압력을 나타낸다 (문헌 [Gazz. Chim. Ital. 1990, 120, 783: 10 토르에서 114℃] 참조).
단계 10: 1- 플루오로 -4-( 프로프 -2-인-1-일)벤젠 (" 알킨 ")
DMF (1.5 L) 중 단계 9의 TMS-알킨 (1.48 kg, 5.95 mol)의 용액을 6.6℃로 냉각시키고, 여기에 AcOH (0.069 L, 1.205 mol) 및 추가의 DMF (DMF의 총 부피 = 2.96 L)를 첨가하였다. 이후, Me4NF·4H2O (0.250 kg, 1.523 mol)를 세번에 나누어 15분에 걸쳐 도입하였다. 마지막 매치가 도입된 후 발열이 관찰되었으며, 이때 온도는 5분에 걸쳐 23.1℃로 증가하였고, 이후 추가의 15분 내지 20분에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다.
반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 (3 L)을 첨가한 다음, 1N HCL (7.5 L, 5 부피)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 30분에 걸쳐 17℃로 가온시켰다. 수성상을 제거하고, 오렌지색 유기상을 1％ NaHCO3 (7.5 L) 및 H2O (3 L)로 세척하였다. Na2SO4 (30O g)를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 고체를 침강시키고, 현탁액을 인라인 필터를 통해 여과하였다. 알킨을 톨루엔 중의 밝은 황색 용액으로서 저장하였다.
단계 11: 에틸 {(7R)-4- 플루오로 -7-[5-(4- 플루오로벤질 )-1H-[1,2,3] 트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세테이트 ("트리아졸 에스테르")
단계 8의 아지드 (1.125 kg, 3.56 mol)를 흡열 용해를 상쇄시키는 핫 플레이트를 사용하여 톨루엔 (0.984 L) 중에 용해시켰다.
톨루엔 (2.81 kg, 3.91 mol) 중 단계 10의 알킨 18.7 중량％ 및 Cp*Ru(COD)Cl (0.0236 kg, 0.062 mol)의 용액을 30분 동안 탈기시키고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 아지드의 짙은 적색 톨루엔 용액을 50분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후 온도를 10분 동안 70℃에서 유지시킨 다음, 15분에 걸쳐 90℃로 증가시켰다. 90℃에서 2시간 후, 내부 온도는 96℃로 증가하였으며, 반응은 완료되기 위해 추가의 7.5시간이 필요하였다.
다르코 KB-G (400 g, 25 중량％)를 첨가하고, 현탁액을 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 솔카 플록을 통해 여과하고, 톨루엔 (5 x 4 L)으로 세척하였다. 합한 여과물을 2개의 인-라인 필터 (정규 1개 및 탄소 1개)를 통해 여과하고, 농축시켰다.
단계 12: {(7R)-4- 플루오로 -7-[5-(4- 플루오로벤질 )-1H-[1,2,3] 트리아졸 -1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
톨루엔 (4.35 L) 중의 22 중량％ 용액으로서 수득한 단계 11의 트리아졸 에스테르 (1.45 kg, 3.22 mol)에 EtOH (2.90 L)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 탈기시켰다.
수산화나트륨 (0.773 L, 3.86 mol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 33℃로 냉각시키고, 1:1의 EtOH:H2O (2.9 L)를 첨가하였다. 온도가 25℃였을 때, 2상 혼합물을 인-라인 필터를 통해 여과하고, 층을 교반한 다음, 분리시켰다. 수성층을 진공 하에 2개의 인-라인 필터 (정규 1개, 탄소 1개)를 통해 깨끗한 용기에 옮겼다. 에코소르브(Ecosorb) C-908 (544 g)을 첨가하고, 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 현탁액을 솔카 플록을 통해 여과하고, 1:1의 EtOH:H2O (1 x 3.25 L) 및 1:2의 EtOH:H2O (1 x 3.25 L)로 세척하였다.
합한 여과물 (16.4 kg)을 1.0 μm 인-라인 필터를 통해 여과하였다. 혼합물을 THF (2.5 L)로 희석하고, 인-라인 필터를 통해 첨가하고, 질소 하에 교반하였다. 염산 (0.308 L, 3.70 mol)을 첨가하였다. 이어서, 배치를 여과하고, 필터 케이크를 5:4:2의 H2O:EtOH:THF (1 x 6 L, 1 x 5 L), 2:1:1의 H2O:EtOH:THF (1 x 4 L) 및 물 (1 x 5 L)로 세척하였다. 고체를 질소 및 진공 하에 건조시키고, 생성물을 회백색 결정성 고체로서 단리하였다.
이전 단계로부터의 생성물 (1.198 kg, 2.84 mol)에 물 (3.0 L, 167 mol), EtOH (1.593 L) 및 THF (2.001 L)를 질소 하에 첨가한 다음, 수산화나트륨 (0.596 L, 2.98 mol)을 첨가하였다. 다르코 G-60 (300 g)을 충전시키고, 혼합물을 80분 동안 교반하였다. 혼합물을 솔카 플록을 통해 여과하고, 5:3:2의 H2O:THF:EtOH (2 x 2.5 L)로 세척하였다. 용액을 1.0 μm 인-라인 필터를 통해 여과하고, 염산 (0.248 L, 2.98 mol)을 첨가하였다. 결정화가 일어나서 매우 진한 백색 현탁액을 초래하였으며; 추가로 5:3:2의 물:THF:EtOH (4.8 L)를 첨가하였다. 배치를 여과하고, 여과된 5:3:2의 물:THF:EtOH로 세척하였다. 대부분이 형태 B이며 일부 형태 C를 함유하는 백색 결정성 고체를 생성물로서 단리하였다.
상기 결정성 고체 (1.095 kg, 2.59 mol)에 THF (4.38 L) 및 물 (4.38 L)을 1.0 μm 인-라인 필터를 통해 질소 하에 첨가하였다. 현탁액을 14시간 동안 강력하게 교반하였다. 밤새 교반한 후, 슬러리의 물성은 침강하지 않는 우유빛의 진한 현탁액에서 황색 상층액 및 잘 침강하는 결정성 고체를 함유하는 슬러리로 변화하는 것처럼 보였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 3:1의 H2O:THF (4 L, 2 L)로 세척하고, 질소 및 진공 하에서 건조시켰다. 2일 넘게 건조시킨 후, 표제 생성물 형태 C를 단리하였다.
형태 B 및 형태 C에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 각각 도 1 및 도 2에 도시되어 있다. XRPD 패턴은 PW3040/60 콘솔을 갖는 필립스 팬어낼리티컬 엑스퍼트 프로(Philips Pananalytical X'Pert Pro) X-선 분말 회절계 상에서 3 내지 40도 2θ의 연속 스캔을 사용하여 생성되었다. 공급원으로서 구리 K-알파 1 (Kα1) 및 K-알파 2 (Kα2) 방사선을 사용하였다. 실험은 실온에서 샘플로 수행하고, 대기에 개방되었다. 2θ 값 및 XRPD 패턴에서의 상응하는 d-간격이 하기 표에 포함되어 있다.
Figure pat00035
Figure pat00036
형태 B 및 형태 C에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 곡선은 각각 도 3 및 도 4에 도시되어 있다. 이들은 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) DSC Q 2000 시차 주사 열량측정계에 의해 질소 분위기 하에 폐쇄 알루미늄 팬에서 25℃부터 265℃까지 10℃/분의 가열 속도로 수득되었다. 형태 B의 DSC 곡선은 시작 온도 256℃ 및 피크 온도 258℃인 흡열을 나타냈다. 엔탈피 변화는 108.9 J/g이었다. 흡열은 동반된 용융 및 분해에 기인한 것으로 생각된다. 형태 C의 DSC 곡선은 2개의 흡열을 나타냈다. 제1 흡열은 시작 온도 190℃ 및 피크 온도 198℃를 나타내고, 이때 관련된 엔탈피 변화는 22.4 J/g이었다. 이러한 흡열은 형태 C에서 형태 B로의 고체-고체 변환에 기인한 것으로 생각된다. 이어서, 제2 흡열은 시작 온도 257℃ 및 피크 온도 260℃이고, 이때 관련된 엔탈피 변화는 104.3 J/g이었다. 이러한 흡열은 동반된 용융 및 분해에 기인하였다.
실시예 9
[3-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-카르바졸-9-일]-아세트산
Figure pat00037
표제 화합물을 실시예 7, 단계 5 내지 8에 기재된 절차를 사용하여 에틸 (3-아지도-1,2,3,4-테르라히드로-9H-카르바졸-9-일)아세테이트 (문헌 [J. Med. Chem., 2005, 48, 897]) 및 프로프-2-인-1-일벤젠으로부터 제조하였다. 생성된 라세미체 산을 4.6 x 250 mm 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼을 사용하여 1 ml/분 및 254 nm (체류 시간 = 8.9 및 18.3분)에서 40％MeOH, 30％iPrOH, 29.75％ 헥산 및 0.25％ Et3N으로 용출시키는 HPLC에 의해 분해하여 각각 실시예 9.1 및 9.2를 얻었다. 실시예 9.1의 1H NMR:
Figure pat00038
실시예 10
{7-[4-(4-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00039
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-에티닐-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 391.1.
실시예 11
{7-[4-(4-메탄술포닐아미노-부틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00040
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 N-헥스-5-인-1-일메탄술폰아미드로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 446.2.
실시예 12
{7-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00041
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 4-메틸펜트-1-인-3-올로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 369.2.
실시예 13
{7-[4-(1-히드록시-1-페닐-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00042
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 2-페닐부트-3-인-2-올로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 417.1.
실시예 14
[7-(4-페녹시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산
Figure pat00043
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 페닐 프로프-2-인-1-일 에테르로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 403.2.
실시예 15
{7-[4-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00044
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-에티닐-4-(메틸술포닐)벤젠으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 451.1.
실시예 16
(7-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산
Figure pat00045
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 2-(4-에티닐페닐)프로판-2-올로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 431.2.
실시예 17
{7-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산
Figure pat00046
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 441.1.
실시예 18
[7-(4-나프탈렌-1-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산
Figure pat00047
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-에티닐나프탈렌으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 423.2.
실시예 19
{7-[4-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00048
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 4-에티닐-N,N-디메틸아닐린으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 416.2.
실시예 20
{7-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00049
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-에티닐-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 391.1.
실시예 21
[7-(5-페녹시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산
Figure pat00050
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 (프로프-2-인-1-일옥시)벤젠으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 403.1.
실시예 22
(7-{5-[(4-브로모-페닐)-히드록시-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산
Figure pat00051
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 483.0.
실시예 23
4-[3-(10-카르복시메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-7-일)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00052
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 480.2.
실시예 24
[7-(5-시클로헥실-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산
Figure pat00053
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 에티닐시클로헥산으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 379.2.
실시예 25
{7-(5-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00054
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 9-에티닐-9H-플루오렌-9-올로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 477.1.
실시예 26
(7-{5-[1-(4-플루오로-페닐)-비닐]-[1,2,3]-트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산
Figure pat00055
표제 화합물을 디옥산:2M HCl의 1:1 혼합물 중 (7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산 (실시예 5)의 용액을 24시간 동안 환류시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 콤비(Combi)-플래쉬 EA/헥산 50-100％에 의해 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. MS (+ESI) m/z: 417.1.
실시예 27
(7-{(R)-5-[비스-(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 거울상이성질체상으로 순수한 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1,1-비스(4- 플루오로페닐)프로프-2-인-1-올로부터 제조하였다. 실시예 27.1 및 27.2를 실시예 6에서 각각 체류 시간 10.3분 및 11.5분으로 키랄 아지드로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 515.2.
실시예 28
{(R)-7-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00057
표제 화합물을 실시예 6의 거울상이성질체상으로 순수한 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 실시예 8에 기재된 4-플루오로벤질 클로라이드 및 에티닐트리메틸실란으로부터 제조된 1-플루오로-4-프로프-2-인-1-일벤젠으로부터 제조하였다. 실시예 28.1 및 28.2를 실시예 6에서 각각 체류 시간 10.3분 및 11.5분으로 키랄 아지드로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 405.1.
실시예 29
{(R)-7-[5-(1-페닐-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00058
표제 화합물을 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 거울상이성질체상으로 순수한 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-c일)아세테이트 및 (1-브로모에틸)벤젠 및 에티닐트리메틸실란으로부터 제조된 (1-메틸프로프-2-인-1-일)벤젠 모두로부터 제조하였다. 실시예 6에서 체류 시간 10.3분으로 키랄 아지드로부터 유래되어 생성된 부분입체이성질체 에스테르를 10-70％ EA/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켜 표준 가수분해 후 실시예 29.1 및 29.2를 얻었다. 실시예 6에서 체류 시간 11.5분으로 키랄 아지드로부터 유래되어 생성된 부분입체이성질체 에스테르를 10-70％ EA/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켜 표준 가수분해 후 각각 실시예 29.3 및 29.4를 얻었다. MS (+ESI) m/z: 405.1.
실시예 30
((R)-7-{5-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산
Figure pat00059
표제 화합물을 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 거울상이성질체상으로 순수한 프로필 (7-아지도-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1,1'-프로프-1-인-3,3-디일비스(4-플루오로벤젠)으로부터 제조하였다. MS (+ESI) m/z: 499.2.
실시예 31
((R)-7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산
Figure pat00060
표제 화합물을 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 2-(4-플루오로페닐)부트-3-인-2-올로부터 제조하였다. 생성된 부분입체이성질체의 분리는 에스테르 단계에서 10-100％ EA/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하여 2개의 에스테르를 얻었다. 보다 빨리 용출되는 거울상이성질체 혼합물을 키랄 HPLC 상에서 4.6x250mm 키랄셀 OD 컬럼을 사용하여 20％ iPrOH, 20％ EtOH, 59.75％ 헥산 및 0.25％ Et3N으로 1 mL/분 및 254 nm에서 용출시켜 분해하였다. 체류 시간 = 6.9 및 8.4분. 2개의 생성된 에스테르를 별도로 가수분해하여 각각 실시예 31.1 및 31.2를 얻었다. 보다 느리게 용출되는 거울상이성질체 혼합물을 키랄 HPLC 상에서 4.6x250mm 키랄셀 OD를 사용하여 20％ iPrOH, 20％ EtOH, 60％ 헥산으로 1 mL/분 및 254 nm에서 용출시켜 분해하였다. 체류 시간 = 8.7 및 11.6분. 2개의 생성된 에스테르를 별도로 가수분해하여 각각 실시예 31.3 및 31.4를 얻었다. MS (+ESI) m/z: 453.1.
실시예 32
{4-플루오로-7-[5-(1-페닐-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00061
표제 화합물을 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 프로필 (7-아지도-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 (1-브로모에틸)벤젠 및 에티닐트리메틸실란으로부터 제조된 (1-메틸프로프-2-인-1-일)벤젠으로부터 제조하였다. 생성된 부분입체이성질체 에스테르를 10-70％ EA/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켜 2개의 거울상이성질체 혼합물을 얻었다. 보다 적은 극성의 거울상이성질체 혼합물을 키랄 HPLC 상에서 4.6x250mm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 20％ iPrOH, 20％ EtOH, 59.75％ 헥산 및 0.25％ Et3N으로 1 mL/분 및 254 nm에서 용출시켜 분해하였다. 생성된 키랄 에스테르 (체류 시간 = 7.8 및 11.9분)를 별도로 가수분해하여 각각 실시예 32.1 및 32.2를 수득하였다. 보다 많은 극성의 거울상이성질체 혼합물을 키랄 HPLC 상에서 4.6x250mm 키랄셀 OD 컬럼을 사용하여 20％ MeOH, 20％ EtOH, 60％ 헥산으로 1 mL/분 및 254 nm에서 용출시켜 분해하였다. 생성된 키랄 에스테르 (체류 시간 = 9.6 및 10.5분)를 별도로 가수분해하여 각각 실시예 32.3 및 32.4를 얻었다. MS (+ESI) m/z: 419.2.
하기 화합물을 실시예 8에 기재된 유사 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00062
실시예 36
{4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
Figure pat00063
단계 1: 1-( 부트 -2-인-1-일)-4- 플루오로벤젠
THF (0.3 M) 중 1-플루오로-4-(프로프-2-인-1-일)벤젠의 용액을 0℃에서 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액 (1.2 당량)으로 처리하고, 10분간 교반한 다음, MeI (1.4 당량)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 원하는 메틸-치환된 알킨 중간체 1-(부트-2-인-1-일)-4-플루오로벤젠을 얻었다:
Figure pat00064
단계 2: 에틸 {4- 플루오로 -7-[5-(4- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트 및 에틸 {4-플루오로-7-[4-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트
벤젠 (0.3 M) 중 라세미체 에틸 (7-아지도-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-(부트-2-인-1-일)-4-플루오로벤젠 (5 당량)의 용액을 ClCp*(COD)Ru(II) (0.25 당량)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하고, 오일로 농축시켰다. SiO2 상에서의 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/DCM)를 수행하여 중간체 트리아졸릴 에스테르를 4-메틸-1,2,3-트리아졸 치환을 선호하는 위치이성질체의 분리불가능한 4:1 혼합물로서 얻었다. 먼저, 2개의 위치이성질체를 비키랄 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리시켰다. 이어서, 주요 위치이성질체를 키랄 초임계 유체 컬럼 크로마토그래피 (키랄 테크놀로지(Chiral Technology) AS-H 2.1 x 25 cm 컬럼, 30％ IPA/CO2)를 사용하여 추가로 정제함으로써 2개의 키랄 에스테르를 얻었다. C26H27F2N4O2에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 465.2, 실측치 465.1.
단계 3: {4- 플루오로 -7-[5-(4- 플루오로벤질 )-4- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산
각각의 키랄 분해된 에틸 {4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-1O-일}아세테이트를, 1:1:1의 THF/MeOH/물 (0.06 M) 중에 용해시키고, LiOH (3.6 당량)로 처리하고, 밤새 교반함으로써 최종 산 생성물로 가수분해하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 N HCl, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 {4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산인 실시예 36.1 및 36.2를 얻었다. C24H23F2N4O2에 계산된 MS (EI) [M+1]+ 437.2, 실측치 437.1.
실시예 37
{4-플루오로-7-[4-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산
Figure pat00065
라세미체 에틸 {4-플루오로-7-[4-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트 (실시예 36에 기재된 바와 같음)를, 1:1:1의 THF/MeOH/물 (0.06 M) 중에 용해시키고, LiOH (3.6 당량)로 처리하고, 밤새 교반함으로써 최종 산 생성물로 가수분해하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 N HCl, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. C24H23F2N4O2에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 437.2, 실측치 437.1.
실시예 38
{4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산
Figure pat00066
단계 1: 프로필 (4- 플루오로 -6- 메틸 -7-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트
THF (0.17 M) 중 프로필 (4-플루오로-7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트의 용액을 -78℃에서 THF 중 NaHMDS의 1.0 M 용액 (1.2 당량)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, MeI (2.0 당량)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 SiO2 (0-100％ EtOAc/헥산) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2: 프로필 (4- 플루오로 -7-히드록시-6- 메틸 -6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트
THF (0.25 M) 중 단계 1로부터의 중간체 메틸 케톤의 용액을 NaBH4 (2.0 당량)로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 중간체 알콜을 얻었다. C18H23FNO3에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 320.2, 실측치 320.1.
단계 3: 프로필 {4- 플루오로 -6- 메틸 -7-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트
DCM (1 M) 2 mL 중 단계 2로부터의 중간체 알콜 (80 mg, 0.25 mmol)의 용액을 0℃에서 후니그 염기(Hunig's base) (2 당량) 및 MsCl (1.5 당량)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 M 시트르산, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다.
단계 4: 프로필 (7- 아지도 -4- 플루오로 -6~ 메틸 -6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트
프로필 {4-플루오로-6-메틸-7-[(메틸술포닐)옥시]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트를 DMF (1 M) 중에 용해시키고, NaN3 (2.0 당량)으로 처리하고, 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. SiO2 (0-100％ EtOAc/헥산) 상에서의 크로마토그래피를 수행하여 프로필 (7-아지도-4-플루오로-6-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트를 얻었다:
Figure pat00067
C18H22FN4O2에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 345.2, 실측치 345.1.
단계 5: 프로필 {4- 플루오로 -7-[5-(4- 플루오로벤질 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-6-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세테이트
벤젠 (0.1 M) 중 라세미체 프로필 (7-아지도-4-플루오로-6-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-플루오로-4-(프로프-2-인-1-일)벤젠 (5 당량)의 용액을 ClCp*(COD)Ru(II) (0.4 당량)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하고, 오일로 농축시켰다. SiO2 (0-50％ EtOAc/DCM) 상의 크로마토그래피를 수행하여 중간체 트리아졸릴 에스테르를 얻었다. 거울상이성질체를 SFC (키랄 테크놀로지 AS-H 2.1 x 25 cm 컬럼, 30％ IPA/CO2)를 사용하는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분해하였다. C27H29F2N4O2에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 479.2, 실측치 479.1.
단계 6: (4- 플루오로 -7-[5-(4- 플루오로벤질 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-6- 메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산
2개의 분해된 키랄 에틸 에스테르를, 1:1:1의 THF/MeOH/물 (0.01 M) 중에 용해시키고, LiOH (10 당량)로 처리하고, 1시간 동안 교반하여 각각 상응하는 산 생성물로 가수분해하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 N HCl, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 실시예 38.1 및 38.2로서 {4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산을 얻었다: C24H23F2N4O2에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 437.2, 실측치 437.1.
실시예 39
(4-플루오로-7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세트산
Figure pat00068
단계 1: 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로파노에이트
THF (1.8 M) 중 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트의 용액을 0℃에서 광유 중 60％ NaH (1.1 당량)로 처리하고, 20분 동안 교반한 다음, MeI (1.3 당량)로 처리하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 추가의 60％ NaH (1.1 당량) 및 MeI (1.3 당량)를 충전시켰다. 이어서, 반응물을 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다.
단계 2: 2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판 -1-올
단계 1로부터의 에스테르를 THF (0.15 M) 중에 용해시키고, LiBH4 (5 당량)로 처리하고, 15시간 동안 교반하여 환원시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 유성의 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올을 얻었다:
Figure pat00069
단계 3: 2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판올
DCM (0.5 M) 중 DMSO (1.7 당량)의 용액을 -78℃에서 DCM 중 옥살릴 클로라이드의 2 M 용액 (1.4 당량)으로 처리하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, DCM (3 M) 중 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올 (1 당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, NEt3 (2.4 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 교반하고, 냉각 조를 제거하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 표백제/물, 1 M 시트르산, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다.
단계 4: 1- 플루오로 -4-(2- 메틸부트 -3-인-2-일)벤젠
이어서, MeOH (0.6 M) 중 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.4 당량)의 용액을 0℃에서 K2CO3 (2.4 당량) 및 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판알 (1.0 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 1-플루오로-4-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤젠을 얻었다:
Figure pat00070
단계 5: 에틸 (4- 플루오로 -7-{5-[2-(4- 플루오로페닐 )프로판-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트
벤젠 (0.2 M) 중 라세미체 에틸 (7-아지도-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세테이트 및 1-플루오로-4-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤젠 (3 당량)의 용액을 ClCp*(COD)Ru(II) (0.2 당량)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하고, 오일로 농축시켰다. SiO2 (0-50％ EtOAc/DCM) 상의 크로마토그래피를 수행하여 중간체 트리아졸릴 에스테르를 얻었다: C27H29F2N4O2에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 479.2, 실측치 479.2.
단계 6: (4- 플루오로 -7-{5-[1-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-1H-1,2,3- 트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세트산
에틸 에스테르를, 1:1:1의 THF/MeOH/물 (0.07 M) 중에 용해시키고, LiOH (4 당량)로 처리하고, 밤새 교반하여 라세미체 산 생성물로 가수분해하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 N HCl, 물로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄 테크놀로지 AS-H 2.1 x 25 cm 컬럼, 0.25％ TFA/40％ IPA/CO2)를 사용하여 분해하여 표제 화합물을 얻었다. C25H25F2N4O2에 대해 계산된 MS (EI) [M+1]+ 451.2, 실측치 451.1.
하기 화합물을 실시예 8에 기재된 유사 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00071
생물학적 검정
방사리간드 결합 검정. 방사리간드 결합 검정을 실온에서 10 mM HEPES/KOH (pH 7.4), 1 mM EDTA 함유 1O mM MnCl2 및 0.7 nM [3H]PGD2 (NEN, 171 Ci mmol-1)에서 최종 부피 0.2 ml로 수행하였다. 경쟁 리간드를 디메틸술폭시드 (Me2SO)에 희석하여 최종 인큐베이션 부피 1％ (v/v)를 일정하게 유지하였다. 반응은 HEK-hCRTH2 세포주로부터 제조된 막 단백질 8 μg 내지 20 μg을 첨가하여 개시하였다. 전체 및 비-특이적 결합은 각각 10 μM PGD2의 부재 및 존재 하에 측정하였다. 이들 조건 하에서, 방사성리간드의 수용체에 대한 특이적 결합 (전체 결합에서 비-특이적 결합을 뺀것)은 50분 이내에 평형상태에 도달하였으며, 180분까지 안정하였다. 실온에서 60분 동안 일상적으로 반응을 수행하였으며, (HEK-hCRTH2에 대해) 탐텍 마크III(Tomtec MachIII) 반-자동화 수확기를 사용하여 예비습윤된 유니필터(Unifilter) GF/C (팩커드(Packard))를 통한 신속한 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 이어서, 필터를 동일한 완충액 4 mL로 세척하고, 필터에 결합된 잔류 방사성리간드를 25 μl 울티마 골드 F(Ultima Gold F)TM (유닐필터) (팩커드)에서의 평형화 후 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 Ki (nM) 값은 하기와 같다: 실시예 3.1, 5.1, 6.1, 7.1, 8.1/8A, 9.1, 26, 27.1, 28.1, 29.1, 30, 31.1, 31.3, 32.1, 32.4, 33.1, 34.1, 36.1, 38.1, 39, 40, 41; 5 초과 10 이하: 실시예 4, 5.3, 29.2; 10 초과 50 이하: 실시예 1, 10, 14, 21, 22, 25, 31.4, 32.3, 35, 36.2, 37; 50 초과 100 이하: 실시예 2, 5.4, 6.2, 27.2, 28.2; 100 초과: 실시예 3.2, 5.2, 7.2, 8.2, 9.2, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 31.2, 32.2, 33.2, 34.2, 38.2.
i[ cAMP ] 측정. HEK-hCRTH2 세포를 80％ 내지 90％의 컨플루언시(confluency)로 성장시켰다. 검정 당일, 세포를 PBS로 세척하고, 세포 용해 완충액에서 2분 동안 인큐베이션하고, 실온에서 5분 동안 300 g에서 원심분리하고, 20 mM HEPES (pH 7.4) 및 0.75 mM IBMX (HBSS/HEPES/IBMX)를 함유하는 행크스 밸런스(Hank's balanced) 염 용액에 1.25x1O6 세포/ml로 재현탁시켰다. 검정을 다양한 농도에서 12,500 세포 및 75 nl의 시험 화합물을 함유하는 웰 당 0.01 ml의 HBSS/HEPES/IBMX를 갖는 384-플레이트 포맷에서 수행하였다. 37℃에서 세포를 시험 화합물과 함께 10분간 예비-인큐베이션한 후, HBSS 20 mM Hepes 중 0.005 mL의 포르스콜린(Forskolin)/DK-PGD2 희석물을 각각 10 μM 및 150 nM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 10분간 인큐베이션한 후, cAMP XS+ 힛헌터(HitHunter) 화학발광 검정을 사용하여 cAMP 함량을 정량하였다. (GE 헬스케어 90-0075). 포르스콜린 및 EC85 DK-PGD2 대조군을 사용하여 억제율 (％)을 계산하였다.
인간 전혈에서의 호산구 형상 변화 검정. EDTA를 함유하는 진공용기에서 혈액을 수집하였다. 혈액에 길항제를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, DK-PGD2 (13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2)를 전개 수조 내 37℃에서 4분 동안 혈액에 첨가하였다. 이어서, 얼음 상에서 1분 동안 75％(v/v) PBS 중에 제조된 차가운 0.25％(v/v) 파라포름알데히드의 존재 하에 혈액 세포를 고정시켰다. 고정된 혈액 175 μL를 차가운 155 mM NH4Cl 용해 용액 870 μL에 옮기고, 4℃에서 적어도 40분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 용액을 5분 동안 430 g에서 원심분리하고, 상층액을 폐기하였다. 원심분리된 세포를 FACs 칼리부(Calibur) 유세포 분석기 (벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson))로 분석하였다. 유세포 분석기 로 데이타는, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어를 이용하여 높은 자가형광을 기초로 호산구를 호중구로부터 단리시키고, 증가된 FSC-H 값을 갖는 전체 호산구의 백분율을 결정함으로써 분석하였다. 최대 (100％) 및 최소 (0％) 형상 변화는 각각 10 μM DK-PGD2 및 PBS의 존재 하에 결정하였다. DK-PGD2를 이용한 용량 반응 곡선은 매 검정마다 수행하여 각각의 혈액 공여체에 대한 EC50을 결정하였다. 화합물을 30 nM DK-PGD2의 존재 하에 10-용량 적전 곡선에서 시험하여 길항제 IC50을 결정하였다.
본 발명의 몇몇 화합물은 DP 수용체 보다 CRTH2 수용체에 대해 선택적이다. DP 뿐만 아니라 다른 프로스타노이드 수용체에 대한 검정은 WO2003/06220에 기재되어 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제2 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 천식의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pat00072

    상기 식에서,
    Figure pat00073
    은
    Figure pat00074
    또는
    Figure pat00075
    을 나타내고;
    Y1은 치환 또는 비치환 아릴 및 -C(R2)(R3)(R4)로부터 선택되고;
    Y2는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    Z는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R1a 및 R1b는 H, 할로겐, -OC1 - 6알킬, -O-할로C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 치환 또는 비치환 아릴, -(C1 - 3알킬렌)-치환 아릴 및 -(C1 - 3알킬렌)-비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H; 비치환 -C1 - 6알킬; 할로겐, -OH 또는 -NHSO2CH3로 치환된 -C1 - 6알킬; -OH; -OC1 - 6알킬; -S(O)nC1- 6알킬; -CN; 치환 또는 비치환 아릴; 치환 또는 비치환 -O- 아릴; 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 H, -C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 H, -C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는
    R3, R4 및 이들이 부착된 탄소 원자는 함께 -C3 - 6시클로알킬, 플루오레닐 또는 -N(Ra)-, -0- 및 -S-로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖는 -C3 - 6헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3, R4는 함께 C1 - 6알킬리덴을 나타내고;
    Ra는 H, C1 - 6알킬 또는 -C(O)C1- 6알킬이고;
    아릴은 1개 내지 3개의 벤젠 고리를 포함하는 6원 내지 14원 카르보시클릭 방향족 고리계이고;
    헤테로아릴은 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 고리계이며;
    치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴에 대한 치환기는 할로겐, -C1 - 3알콕시, -C1-3할로알킬, 히드록시-C1 - 3알킬, -S(O)n-C1 - 3알킬, 아미노 및 모노- 및 디-(C1 - 3알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1b, Y2, 및 Z가 각각 H인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
    <화학식 Ia>
    Figure pat00076

    상기 식에서, Y1 및 R1a는 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
    <화학식 Ib>
    Figure pat00077

    상기 식에서, Y1 및 R1a는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제3항에 있어서, Y1이 -C(R3)(R4)-치환 또는 비치환 페닐 또는 -CH2O-치환 또는 비치환 페닐이고; (i) R3 및 R4 중 하나가 H이고, 다른 하나가 H, -C1 - 3알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이거나; 또는 (ii) R3, R4 및 이들이 부착된 탄소 원자가 함께 -C3 - 6시클로알킬을 형성하거나; 또는 (iii) R3 및 R4가 함께 -C1 - 3알킬리덴을 나타내는 것인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, Y1이 -C(R3)(R4)-1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐 또는 -C(R3)(R4)-비치환 페닐인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R3 및 R4 중 하나가 H이고, 다른 하나가 H, -C1 - 3알킬, 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐, 또는 비치환 페닐인 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, R3, R4 및 이들이 부착된 탄소 원자가 함께 -C3 - 6시클로알킬을 형성하는 것인 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, R3 및 R4가 함께 -C1 - 3알킬리덴을 나타내는 것인 제약 조성물.
  10. [7-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-1O-일]-아세트산;
    {7-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-1O-일}-아세트산;
    [7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    (7-{5-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)아세트산;
    (7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    {7-[5-(1-페닐-시클로펜틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    [7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    {4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-1O-일}-아세트산;
    {(7R)-4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    [3-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-카르바졸-9-일]-아세트산;
    {7-[4-(4-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {7-[4-(4-메탄술포닐아미노-부틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {7-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {7-[4-(1-히드록시-1-페닐-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    [7-(4-페녹시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    {7-[4-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    (7-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    {7-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산;
    [7-(4-나프탈렌-1-일-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    {7-[4-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {7-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    [7-(5-페녹시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    (7-{5-[(4-브로모페닐)-히드록시-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    4-[3-(10-카르복시메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-7-일)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    [7-(5-시클로헥실-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    {7-[5-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    (7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-비닐]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    (7-{(R)-5-[비스-(4-플루오로페닐)-히드록시-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    {(R)-7-[5-(4-플루오로벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {(R)-7-[5-(1-페닐에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    ((R)-7-{5-[비스-(4-플루오로페닐)-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    ((R)-7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    {4-플루오로-7-[5-(1-페닐-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {7-[5-(3,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산;
    {7-[5-(4-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산; 및
    {7-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    제2 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 천식의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  11. [7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    (7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    {7-[5-(1-페닐-시클로펜틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    [7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산;
    {4-플루오로-7-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {(7R)-4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    (7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-비닐]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    (7-{(R)-5-[비스-(4-플루오로페닐)-히드록시-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    {(R)-7-[5-(4-플루오로벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    {(R)-7-[5-(1-페닐에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산;
    ((R)-7-{5-[비스-(4-플루오로페닐)-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산;
    ((R)-7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산; 및
    {4-플루오로-7-[5-(1-페닐에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    제2 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 천식의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 [7-(5-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일]-아세트산인 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 {4-플루오로-7-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 {(7R)-4-플루오로-7-[5-(4-플루오로벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산인 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 {(R)-7-[5-(4-플루오로벤질)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산인 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 ((R)-7-{5-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일)-아세트산인 제약 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 {4-플루오로-7-[5-(1-페닐에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-α]인돌-10-일}-아세트산인 제약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 천식이 알레르기성 천식인 제약 조성물.
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