BRPI0817270B1

BRPI0817270B1 - Compostos cristalinos de (s)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((r)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1h-pirazol-1- il)) fenil2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato, sais, e seu processo preparação

Info

Publication number: BRPI0817270B1
Application number: BRPI0817270-6A
Authority: BR
Inventors: Mark Stephen Bednarz; Susan Margaret De Paul; Ramanaiah C. Kanamarlapudi; Anett Perlberg; HaiMing Zhang
Original assignee: Tersera Therapeutics Llc
Priority date: 2007-09-28
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2022-02-08
Also published as: TW200922934A; CN101809018B; MX2010003326A; ES2431928T3; CO6270325A2; US20130005754A1; NZ583808A; UY31364A1; PL2203444T3; AU2008304439B2; CN101809018A; US8653094B2; CL2008002880A1; KR101644657B1; KR20100063736A; PT2203444E; ECSP10010076A; EA017275B1; JP2010540551A; DK2203444T3

Abstract

formas sólidas de 2-aminno-3-(4-(2-amino-6((r)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1h-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúoretoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (s)-etila e processos de seu uso. a presente invenção refere-se a formas sólidas de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((r)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1h-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (s)-etila e seus sais.

Description

[0001] Este pedido de patente reivindica prioridade para o pedido provisório U.S. N° 60/975 846, depositado em 28 de setembro de 2007, a totalidade do qual é aqui incorporada por referência.

1. Campo da Invenção

[0002] Esta invenção refere-se a formas sólidas de 2-amino-3-(4- (2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila e seus sais.

2. Antecedentes da Invenção

[0003] Diferentes formas sólidas do mesmo composto podem ter propriedades substancialmente diferentes. Por exemplo, a forma amorfa de um fármaco pode exibir diferentes características de dissolução e diferentes padrões de biodisponibilidade que sua forma(s) cristalina, propriedades que podem afetar como o fármaco tem de ser administrado para obter efeito ótimo. Formas amorfas e cristalinas de um fármaco também podem ter diferentes propriedades de manuseio (por exemplo, escoabilidade, compressibilidade), taxas de dissolução, solubilidades e estabilidades, todas as quais podem afetar a fabricação de formas de dosagem. Consequentemente, acesso a múltiplas formas de um fármaco é desejável por uma variedade de razões. Além disso, autoridades reguladoras (por exemplo, a U.S. Food and Drug Administration) podem requerer a identificação de todas as formas sólidas (por exemplo, polimórficas) de uma nova substância droga antes de produto contendo a mesma. A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004).

[0004] Compostos podem existir em uma ou mais formas cristalinas, mas sua existência e características não podem ser previstas com qualquer certeza. Em adição, não existe nenhum procedimento padrão para a preparação de todas as formas polimórficas possíveis de um composto. E mesmo após um polimorfo ter sido identificado, a existência e características de outras formas somente podem ser determinadas através de adicional experimentação. Id.

3. Sumário da Invenção

[0005] Esta invenção é direcionada, em parte, a formas sólidas do inibidor de triptofano hidroxilase 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4- cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Formas sólidas particulares são cristalinas.

[0006] Uma modalidade da invenção abrange composições farmacêuticas compreendendo as formas sólidas aqui descritas.

[0007] Uma outra modalidade abrange processos de tratamento, gerenciamento, e prevenção de várias doenças e condições, que compreendem o uso das formas sólidas aqui descritas.

4. Breve Descrição das Figuras

[0008] A figura 1 é um padrão de difração em pó de raios-X de uma forma cristalina de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3- metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila. O difratograma foi obtido usando um difratômetro Rigaku MiniFlex (radiação Ka de cobre).

[0009] A figura 2 é um padrão de difração em pó de raios-X de uma forma cristalina de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3- metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato hipurato de (S)-etila. O difratograma foi obtido usando um Bruker D8 Advance (radiação Ka de cobre).

[00010] A figura 3 é um espectro FT-Raman de uma forma cristalina de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato hipurato de (S)- etila. O espectro foi obtido usando um espectrômetro Bruker RFS100 (excitação de 1064 nm).

[00011] A figura 4 é um padrão de difração em pó de raios-X de uma forma cristalina de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3- metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato succinato de (S)-etila. O difratograma foi obtido usando um Bruker D8 Advance (radiação Kα de cobre).

5. Descrição Detalhada da Invenção

[00012] Esta invenção é direcionada, em parte, a formas sólidas (por exemplo, cristalinas) de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro- 2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O composto é um inibidor de triptofano hidroxilase. Quando administrado a animais, o composto diminui níveis de serotonina periférica, e pode ser usado para tratar uma ampla faixa de doenças e distúrbios. Ver, pedido de patente U.S. 60/874 596, depositado em 12 de dezembro de 2006.

[00013] Esta invenção também é direcionada a formas de dosagem compreendendo formas sólidas de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4- cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a processos de seu uso.

5.1. Definições

[00014] A menos que de outro modo indicado, as frases "doença ou distúrbio mediado por serotonina periférica" e "doença e distúrbio mediada por serotonina periférica" significam uma doença e/ou distúrbio tendo um ou mais sintomas, a severidade dos quais é afetada por níveis de serotonina periférica.

[00015] A menos que de outro modo indicado, os termos "gerenciamento", "gerenciando" e "gerência" abrangem recorrência da doença ou distúrbio especificado em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou aumento do tempo que um paciente que sofreu da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem modulação de limite, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio, ou mudança do modo que um paciente responde à doença ou distúrbio.

[00016] A menos que de outro modo indicado, os termos "previne", "prevenção" e "prevenindo" contemplam uma ação que ocorre antes de um paciente começar a sofrer da especificada doença ou distúrbio, que inibe ou reduz a severidade da doença ou distúrbio. Em outras palavras, os termos abrangem profilaxia.

[00017] A menos que de outro modo indicado, uma "quantidade profilaticamente efetiva" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença ou condição, ou para prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico,sozinho ou em combinação com outros agentes, que provê um benefício profilático na prevenção da doença ou condição. O termo "quantidade profilaticamente efetiva" pode abranger uma quantidade que aperfeiçoa profilaxia total ou aperfeiçoa a eficácia profilática de um outro agente profilático.

[00018] A menos que de outro modo indicado, uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto é uma quantidade suficiente para prover um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento de uma doença ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que provê um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" pode abranger uma quantidade que aperfeiçoa terapia total, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou aperfeiçoa a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.

[00019] A menos que indicado de outro modo, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da especificada doença ou distúrbio, que reduz a severidade da doença ou distúrbio ou um ou mais de seus sintomas ou retarda ou diminui a progressão da doença ou distúrbio.

[00020] A menos que de outro modo indicado, o termo "inclui" tem o mesmo significado que "inclui, mas não é limitado a". Similarmente, o termo "tal como" tem o mesmo significado como o termo "tal como, mas não limitado a".

[00021] A menos que de outro modo indicado, um ou mais adjetivos precedendo imediatamente uma série de nomes são para serem construídos como aplicando a cada um dos nomes. Por exemplo, a frase "alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída" tem o mesmo significado como "alquila opcionalmente substituída", arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída".

[00022] A menos que de outro modo indicado, uma estrutura ou nome de um composto ou gênero de compostos abrange todas as formas daquele composto ou gênero de compostos e todas as composições compreendendo aquele composto ou gênero de compostos.

[00023] Também deve ser notado que qualquer átomo mostrado em um desenho com valências não satisfeitas é assumido estar ligado a suficientes átomos de hidrogênio para satisfazer as valências. Em adição, ligações químicas mostradas com uma linha sólida paralela a uma linha tracejada abrangem ambas ligações simples e duplas (por exemplo, aromáticas), se valências permitem. Estruturas que representam compostos com um ou mais centros quirais, mas que não indicam estereoquímica (por exemplo, com linhas em negrito ou tracejadas), abrangem estereoisômeros puros e suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas). Similarmente, nomes de compostos tendo um ou mais centros quirais que não especificam a estereoquímica daqueles centros abrangem estereoisômeros puros e suas misturas.

.2. Formas de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila

[00024] Esta invenção é direcionada a formas sólidas de 2-amino-3- (4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2- triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila:

[00025] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Formas sólidas particulares são cristalinas.

[00026] Uma modalidade da invenção abrange base livre de 2- amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil- 2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila cristalina. Uma forma deste composto tem um ponto de fusão de cerca de 104°C como determinado por calorimetria de exploração diferencial (DSC) (temperatura de início). Esta forma provê um padrão de difração em pó de raios X que contém picos em cerca de 10,7, 12,2, 12, 8, 17,7 e/ou 22,0 graus 2θ. Como aqueles versados na técnica estão cientes, as intensidades relativas de picos em um padrão XRPD de um material cristalino podem variar dependendo de como a amostra é preparada e como os dados são coletados. Com isto em mente, um exemplo de um padrão XRPD desta forma cristalina é provido na figura 1.

[00027] Uma outra modalidade abrange 2-amino-3-(4-(2-amino- 6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato hipurato de (S)-etila cristalino. Uma forma deste composto tem um ponto de fusão de cerca de 142°C (temperatura de início de DSC, com um pico em cerca de 147°C). Esta forma provê um padrão de XRPD que contém picos em cerca de 8,2, 9,5, 12,6, 16,9, 21,8, 22,0, 22,7, 24,3, e/ou 29,1 graus 2θ. Um exemplo de um padrão XRPD desta forma cristalina é provido na figura 2. Um exemplo de um espectro FT-Raman desta forma cristalina é provido na figura 3.

[00028] Uma outra modalidade abrange 2-amino-3-(4-(2-amino- 6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato succinato de (S)-etila cristalino. Uma forma deste composto provê um padrão XRPD que contem picos em cerca de 7,7, 11,5, 11,7, 15,7, 17,9, 21,1 e/ou 23,2 graus 2θ. Um exemplo de um padrão de difração em pó de raios-X desta forma cristalina é provido na figura 4.

[00029] Esta invenção abrange sólidos que são misturas de ambas formas amorfas e cristalinas. Certos tais sólidos compreendem 2- amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil- 2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila cristalino ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de pelo menos cerca de 50, 75, 80, 90, 95 ou 99 porcento em peso.

[00030] Sais cristalinos de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro- 2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila podem ser preparados por: contato de uma solução compreendendo 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3- metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila com ácido farmaceuticamente aceitável sob condições suficientes para prover um sal de 2-amino-3-(4-(2-amino- 6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila; redução de solubilidade do sal na solução sob condições suficientes para prover um sal cristalino de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila; e isolando o sal cristalino.

[00031] A solução pode compreender solventes como acetato de isopropila, acetato de etila, etanol, isopropanol, metil-t-butil éter, e metil isobutil cetona. Particulares ácidos incluem ácido hipúrico e succínico.

[00032] A solubilidade do sal em solução pode ser reduzida por resfriamento da solução, através de aumento de concentração de 2- amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil- 2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila na solução, ou por adição à solução de um antissolvente (isto é, um solvente no qual o sal é insolúvel). Heptano é um exemplo de um antissolvente.

[00033] Base livre de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3- metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila cristalina pode ser preparada através de adição de uma solução aquosa básica a uma suspensão orgânica para prover uma mistura tendo componentes orgânicos e aquosos, onde a suspensão orgânica compreende um sal (por exemplo, um sal hipurato) de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila e um solvente orgânico; isolamento de componente orgânico da mistura; e resfriamento e/ou concentração de componente orgânico para prover 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila cristalino.

[00034] Exemplos de solventes orgânicos incluem éteres. Exemplos de soluções aquosas básicas incluem soluções aquosas de bicarbonato de sódio.

5.3. Processos de Tratamento

[00035] Esta invenção abrange um processo de inibição de triptofano hidroxilase (TPH), que compreende contato de TPH com um composto da invenção (isto é, um composto aqui mostrado). Em um particular processo, a TPH é a isoforma TPH1. Em um processo particular, a inibição é in vitro. Em uma outra, a inibição é in vivo.

[00036] Esta invenção abrange processos de tratamento, prevenção, e gerenciamento de várias doenças e distúrbios mediados por serotonina periférica, que compreende inibição de atividade de TPH1 em um paciente em necessidade de tal tratamento, prevenção ou gerenciamento.

[00037] Particulares doenças e distúrbios incluem síndrome carcinoide e doenças e distúrbios gastrointestinais. Exemplos de específicas doenças e distúrbios incluem dor abdominal (por exemplo, associadas com carcinoma medular da tiroide), ansiedade, síndrome carcinoide, doença celíaca, constipação (por exemplo, constipação tendo uma causa iatrogênica, e constipação idiopática), doença de Crohn, depressão, diabetes, diarreia (por exemplo, diarreia de ácido de bile, diarreia secretória induzida por enterotoxina, diarreia tendo uma causa iatrogênica, diarreia idiopática (por exemplo, diarreia secretória idiopática), e diarreia de viajante), êmese, dor abdominal funcional, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritável (IBS), intolerância a lactose, MEN tipos I e II, síndrome de Ogilvie, síndrome de cólera pancreática, insuficiência pancreática, feocromacitoma, escleroderma, distúrbio de somatização, e síndrome de Zollinger - Ellison.

5.4. Composições Farmacêuticas

[00038] Esta invenção abrange composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendendo forma sólida da invenção. Composições farmacêuticas e formas de dosagem desta invenção opcionalmente podem conter um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Certas composições farmacêuticas são formas de dosagem unitária simples apropriadas para administração oral, tópica, mucosal ((por exemplo, nasal, pulmonar, sublingual, vaginal, bucal, ou retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de quantidade relativamente grande, intramuscular, ou intra-arterial), ou transdérmica a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não são limitados a: comprimidos; caplets, como cápsulas de gelatina elásticas macias; cachets; trociscos; losangos; dispersões; supositórios; pomadas; cataplasmas (emulsões mmols); pastas; pulverizados; curativos; cremes; emplastros; soluções; placas; aerossóis (por exemplo, sprays nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquida apropriadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não- aquosas, emulsões óleo-em-água, ou emulsões líquidas água-em- óleo), soluções, e elixires; formas de dosagem líquida apropriadas para administração parenteral a um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para provimento de formas de dosagem líquida apropriadas para administração parenteral a um paciente.

[00039] A formulação deve adequar-se ao modo de administração. Por exemplo, administração oral pode requerer revestimentos entéricos para proteção de ingrediente ativo de degradação dentro de trato gastrointestinal. Em um outro exemplo, o ingrediente ativo pode ser administrado em uma formulação lipossomal para proteger o mesmo de enzimas degradantes, facilitar transporte em sistema circulatório, e/ou efetuar liberação através de membranas de células para sítios intracelulares.

[00040] A composição, forma, e tipo de formas de dosagem da invenção tipicamente variarão dependendo de seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conter maiores quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode conter menores quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença. Estes e outros meios nos quais específicas formas de dosagem abrangidas por esta invenção irão variar de uma para outra serão facilmente aparentes para aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical 8th ed., Mack Publishing, Easton, PA (1990). 6. Exemplos 6.1. Preparação de 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2- triflúor etanona

[00041] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura, e uma entrada de nitrogênio foi carregado com t-butóxido de potássio (Aldrich 95%, 84,6 g, 0,716 mmol) e DMSO (400 mL, 4X) em temperatura ambiente e agitado por 15 minutos. A esta solução foi adicionado pirazol 2 (59 g, 0,719 mol) seguido por uma rinsagem com DMSO (50 mL, 0,5 x). A solução túrbida laranja resultante foi agitada por 15 minutos e fluoreto 1 (100 g, 0,477 mol) foi adicionado seguido por uma rinsagem com DMSO (50 mL, 0,5X). Esta mistura foi então aquecida a 50°C e mantida por 5 horas nesta temperatura. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com MTBE (750 mL), e água (500 mL) foi adicionada para render uma mistura túrbida marrom. Após 15 minutos de agitação, a camada orgânica foi separada e sequencialmente lavada com HCl a 1 N (250 mL), salmoura (250 mL), e água (250 mL). Ensaio de solução de camada orgânica foi realizado usando CG (conversão >99%, rendimentos de solução de 3 e seu regioisômero 4 foram 83% e 17%, respectivamente). A solução de MTBE foi então concentrada sob vácuo para um volume total de cerca de 200 mL (KF mostrou 0,737% de água). THF (500 mL) foi adicionado, concentrado para 2X solução (KF = 0,158%). Sequência de concentração - adição de THF foi repetida para render uma solução 2X (KF = 0,023%) que foi usada diretamente na etapa seguinte.

[00042] Amostras analíticas de compostos 3 e 4 foram purificadas por cromatografia de coluna e caracterizadas: Composto 3: Cristais Brancos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 7,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,38 (3H, s), 13C RMN (100 MHz, CDCl3) : δ 150,8, 140,6, 134,6, 134,1, 132,0, 129,0, 128,2, 115,4, 107,0, 13,6. Composto 4: Cristais Brancos; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,21 (1H, s), 2,19 (3H, s); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) : δ 140,6, 140,2, 140,0, 134,1, 133,9, 130,8, 130,2, 120,7, 105,9, 11,4.

[00043] A solução de THF acima foi transferida para um frasco de fundo redondo de 3 gargalos, de 3 litros, encamisado, equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura, e uma entrada de nitrogênio. Após diluída com THF (800 mL), o teor de água na solução foi verificado por KF (0,053%). À solução acima foi adicionada uma solução de i-PrMgCl em THF (Aldrich a 2 M, 286 mL, 0,572 mol) a 0-10°C em 1 hora. A resultante solução foi secada por 30 minutos a 10°C (CG mostrou o término de reação de troca de bromo - magnésio). Triflúor acetato de etila (74 mL, 0,620 mL) foi então adicionado à solução de Grignard entre -20 e -10°C em 45 minutos, lentamente aquecida para 0°C, e agitada por 30 minutos na mesma temperatura. A mistura de reação foi vertida em HCl a 2 N (300 mL) a 0°C, e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica foi diluída com MTBE (500 mL), e lavada com salmoura (250 mL) seguido por água (250 mL). Ensaio de solução de camada orgânica foi realizado usando CG (Composto 5: rendimento de solução 67%, o correspondente regioisômero 6 estava presente em cerca de 20% em relação a 5). A solução foi então concentrada sob vácuo para solução 2X. Para remover água, THF (500 mL) foi adicionado, e evaporado para solução 2X. Concentração - adição de THF foi repetida para render uma solução 2X. Heptano (500 mL) foi adicionado, concentrado para solução 2X para trocar o solvente para recristalização. Heptano (500 mL) foi adicionado novamente, concentrado para solução 3,5X.

[00044] A solução de heptano 3,5X foi então transferida para um frasco de fundo redondo encamisado de 3 gargalos equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura, e uma entrada de nitrogênio. A solução foi aquecida a 60°C, e a resultante solução homogênea foi lentamente (1-2 horas) resfriada para temperatura ambiente com agitação, ainda resfriada para 0°C e agitada por 30 minutos na mesma temperatura. Os cristais foram coletados e lavados com heptano resfriado com gelo (200 mL), secados sob vácuo a 50°C para renderem um sólido amarelo-claro (Composto 5, 85,7 g, 99% puro por CG, rendimento a partir de fluoreto 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 7,85 (1H, d, J = 2,5Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,30 (3H, s); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) : δ 184,2 (q, JC-F = 36,6 Hz), 151,7, 138,7, 138,5, 130,7, 126,4, 125,7, 124,5, 116,8, 116,1 (q, JC-F = 289,8 Hz), 109,7, 13,0; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ = -76,8 (s). 6.2. Preparação de (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil-2,2,2- triflúor etanol

[00045] Um frasco de fundo redondo encamisado de 3 gargalos, de 3 L, equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura, e uma entrada de nitrogênio foi carregado sequencialmente com dicloro (penta metil ciclo penta dienil) irídio (III) dímero ([Cp*IrCl2]2, STREM, CAS#: 12354-85-7, 34 mg, 0,043 mmol), (1R,2R)-(-)-N-(4-tolueno sulfonil)-1,2-difenil etileno diamina (STREM, CAS#:144222-34-4, 32 mg, 0,087 mmol), e água (400 mL, 4X) em temperatura ambiente. A resultante mistura foi agitada por 3 horas a 40°C para render uma solução laranja homogênea. A esta solução catalisadora ativa foi adicionado formato de potássio (145,5 g, 1,73 mmols) e uma solução da cetona 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etanona (100 g, pureza >99% por CG, 0,346 mol) em CH3CN (500 mL, 5X) a 40°C. A mistura de reação foi então agitada a 40°C por 2 horas em cujo tempo a reação foi determinada ser completa por CG. Após resfriada para 30°C, a camada aquosa (aproximadamente 480 mL) foi removida. A camada orgânica (aproximadamente 600 mL, 6X) foi tratada com carbono ativado (Darco G-60, 20 g, 0,2 X) a 45°C por 2 horas e filtrada através de um leito de (% de polegada) de Celpure P65 (USP-NF, Pharmaceutical grade, Sigma) e lavada com CH3CN (200 mL, 2X). O filtrado foi concentrado para 250 mL (2,5X) e transferido para um frasco de fundo redondo, encamisado, de 3 gargalos, de 2 L, equipado com um agitador mecânico e um controlador de temperatura. Mais CH3CN (50 mL, 0,5 X) foi adicionado para aumentar o volume de solução para 300 mL (3X). Esta solução foi aquecida para 60°C e água (500 mL, 5X) foi adicionada a esta solução na mesma temperatura. Após agitada por 15 minutos a 60°C, a resultante mistura leitosa semelhante a emulsão foi lentamente resfriada para temperatura ambiente. Os cristais foram então filtrados em temperatura ambiente, e lavados com CH3CN/água (1:2, 150 mL, 1,5X). A torta úmida (108 g, KF: 8,83%) foi secada sob vácuo a 45°C por 4 horas para render o desejado álcool (sólido branco, 95 g, 94% de rendimento, > 99% de pureza química, > 99% ee, KF: 0,014%. 1H RMN (metanol-d4, 400 MHz) δ 2,19 (br.s., 3H), 5,23 (dd, 6,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 6,19 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, 2 Hz, 1H), 7,42 (dd, 2,0 Hz, 6,4 Hz, 1H), 7,59 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, 8,4 Hz, 1H). 13C RMN (metanol-d4) : δ 13,4, 67,2, 108,3, 121,7, 124,5, 127,4, 130,1, 131,9, 134,1, 136,4, 141,6, 152,3. LC/MS: MH+ = 291. 6.3. Preparação de 2-(t-butoxi carbonil amino)-3-(4-(triflúor metil sulfoniloxi) fenil) propanoato de (S)-metila

[00046] Este composto foi preparado baseado em um procedimento de literatura (Shieh, et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992)). A uma solução de Boc-Tyr-OMe (Bachem, Califórnia, 100 g, 0,34 mol) e N-metil morfolina (51 g, 1,5 eq.) em diclorometano (1000 mL) foi adicionado anidrido tríflico (100 g, 1,05 eq.) em 2 horas a -5 a -15°C. A resultante solução vermelha foi agitada a -10°C por 10 minutos. Análises de HPLC mostraram completo desaparecimento de material de partida. A reação foi rapidamente resfriada com ácido cítrico a 10% (500 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 10% (500 mL) seguido por água (500 mL). A resultante solução rosa-claro foi concentrada sob pressão reduzida para 200 mL. Esta foi diluída com acetonitrila (600 mL) e ainda concentrada para 200 g de uma solução. Esta solução foi usada na etapa seguinte sem ainda purificação. Rendimento estimado foi 98% através de separação de uma amostra à secura para render um sólido amarelo-claro de baixo ponto de fusão. LC-MS (ESI): MH+ = 428,0, MNH + = 445,0. 1H RMN (CDClβ) δ 7,16 (m, 4H), 4,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (dd, J1 = 5,7 Hz, J2 = 13,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 13,6 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H). 13C RMN (CDCl3) δ 172,3, 155,4, 149,0, 137,4, 131,5, 121,7, 119,1 (q, J = 321 Hz), 80,54, 54,62, 52,7, 38,3, 28,6. 19F RMN (CDCl3) δ - 73,4. 6.4. Preparação de ácido (S)-2-(t-butoxi carbonil amino)-3-(4-(4,4,5,5- tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenil) propanoico

[00047] Este composto foi preparado baseado em um procedimento de literatura (Firooznia, et al., Tetrahedron Lett. 40:213-216 (1999)). Bis-(pinacolato) de di-boro (90 g, 1,1 eq.), acetato de potássio (63 g, 2 eq.), triciclo hexil fosfina (2,3 g, 2,5 % em mol), e acetato de paládio (0,72 g, 1 % em mol) foram misturados em acetonitrila (950 mL) e a resultante mistura agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Solução de 2-(t-butoxi carbonil amino)-3-(4-(triflúor metil sulfoniloxi) fenil) propanoato de (S)-metila (190 g, 0,32 mol) foi adicionada e a resultante mistura foi aquecida a 80°C por 1 hora e resfriada. HPLC mostrou completo consumo do material de partida. A mistura de reação foi rapidamente resfriada com solução aquosa de bicarbonato de potássio (57 g em 475 mL de água) e a resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celulose para remover negro de paládio. Uma amostra da camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (gradiente: 1:10 a 1:4 acetato de etila/hexanos) para render 2-(t-butoxi carbonil amino)-3-(4-(4,4,5,5- tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenil) propanoato de (S)-metila+ como um óleo claro. LC-MS (ESI): MH+ = 406,2, MNH4 = 423,2,+ M2H+ = 811,5, M2NH4= 428,5. 1H RMN (CDCI3) δ 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).

[00048] A camada orgânica acima do éster foi agitada com solução aquosa de hidróxido de lítio (23 g em 500 mL de água) em temperatura ambiente por 30 minutos. O pH da resultante pasta foi ajustado para cerca de 10 com ácido clorídrico a 6 N e filtrado. A torta foi lavada com água (200 mL). Acetonitrila foi removida do filtrado sob pressão reduzida para render uma pasta aquosa (950 mL, água adicional foi adicionada durante destilação). A pasta foi filtrada através de uma almofada de celulose e lavada com água (200 mL). O filtrado foi lavado com MTBE (500 mL) e novamente diluído com 700 mL de MTBE. A mistura foi acidulada para pH de cerca de 4,5 com ácido clorídrico a 6 N. A camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e concentrada sob pressão reduzida ao composto ácido como um óleo marrom (206 g, 95% de rendimento baseado em pureza estimada por RMN). O produto bruto pode ser diretamente na etapa seguinte. Alternativamente, o composto pode ser purificado por cristalização a partir de MTBE/heptano para render um sólido branco, que contém uma pequena quantidade do correspondente ácido borônico, ácido (S)-3-(4-borono fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico. MS (ESI): MH+ = 392,2, MNH4 = 409,2 M2H+ = 783,4, M2NH4 = 800,4. 1H RMN (CDCI3) δ 7,95 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (s, 12H). 13C RMN (CDCI3) δ 175,8, 155,7, 139,7, 135,4, 129,2, 84,2, 80,5, 54,5, 38,3, 28,7, 25,2. 6.5. Preparação de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloro pirimidin-4-il) fenil)- 2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico

[00049] A um frasco de fundo redondo de 3 gargaIos, de 3 L, equipado com um agitador mecânico e um controlador de temperatura foi adicionado ácido (S)-2-(t-butoxi carbonil amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenil) propanoico (30,3 g, 0,078 mol), 2- amino-4,6-dicloro pirimidina (38,03 g, 3,0 eq.), catalisador POPd6 (0,605 g, 1,0 % em mol, CombiPhosCatalysts, Inc., New Jersey) e etanol (728 mL). À pasta acima em agitação foi então adicionada solução aquosa de bicarbonato de potássio (27,85 g, 3,5 eq., em 173 mL de H2O) lentamente de modo que evolução de gás CO2 não foi vigorosa. Esta mistura foi aquecida a 75°C por 6 horas, em cujo tempo análises de HPLC mostraram mais que 99% de conversão do material de partida. Etanol foi removido da mistura sob pressão reduzida para render uma pasta aquosa (~200 mL), adicional H2O (90 mL) foi adicionada e a solução foi concentrada para ~250 mL. Água (90 mL) foi adicionada à pasta, que foi então filtrada e lavada com água (60 mL x 2). O filtrado foi extraído com acetato de etila (150 mL). A solução aquosa foi tratada com Darco-G60 (6,0 g) a 60°C por 2 horas, filtrada através de celite (Celpure 300, 10 g), e diluída com THF (240 mL) e tolueno (180 mL). A mistura foi lentamente adicionada a HCl a 6 N em temperatura ambiente até o pH atingir 4,0. A camada orgânica foi separada e lavada com água (180 mL), e Darco-G60 (6,0 g) foi adicionado: a resultante mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de Celite (Celpure 300, 10g). A torta foi lavada com THF (30 mL x 2). A resultante solução foi concentrada sob vácuo para ~180 mL de volume total, em cujo ponto, o produto precipitou de solução. A pasta foi então resfriada para temperatura ambiente, filtrada e a torta foi lavada com tolueno (30 mL x 2). O sólido foi secado em forno sob vácuo a 50°C por toda noite para render 24,0 g de produto como um sólido amarelo- claro que por 1H RMN conteve ~8,0% em peso de tolueno em 75% (corrigido) de rendimento. HPLC mostrou 91% de pureza com 9,0% de impureza diácido.

6.6. Procedimento alternativo para preparação de ácido (S)-3-(4-(2- amino-6-cloro pirimidin-4-il) fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico a partir de ácido (S)-2-amino-3-(4-borono fenil) propanoico usando carbonato de potássio como base

[00050] Ácido (S)-2-amino-3-(4-borono fenil) propanoico (Ryscor Science, Inc., North Carolina, 1,0 g, 4,8 mmols) e carbonato de potássio (1,32 g, 2 eq.) foram misturados em etanol aquoso (15 mL de etanol e 8 mL de água). Dicarbonato de di-t-butila (1,25 g, 1,2 eq.) foi adicionado em uma porção. Após 30 minutos de agitação em temperatura, análises HPLC mostraram consumo completo do material de partida e formação de ácido (S)-3-(4-borono fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico. A 2-amino-4,6-dicloro pirimidina (1,18 g, 1,5 eq.) e o catalisador dicloreto de bis-(trifenil fosfina) paládio (II) (34 mg, 1 % em mol) foram adicionados e a resultante mistura foi aquecida a 65-70°C por 3 horas. Análises de HPLC mostraram completo consumo do intermediário, ácido (S)-3-(4-borono fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico. Após concentração e filtração, análises HPLC da resultante solução aquosa contra uma solução padrão do composto do título mostraram 1,26g (67% de rendimento).

6.7. Procedimento alternativo para preparação de ácido (S)-3-(4-(2- amino-6-cloro pirimidin-4-il) fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico a partir de ácido (S)-2-amino-3-(4-borono fenil) propanoico usando carbonto de potássio/bicarbonato de potássio como base

[00051] Ácido (S)-2-amino-3-(4-borono fenil) propanoico (10 g, 48 mmols) e bicarbonato de potássio (14,4 g, 3 eq.) foram misturados em etanol aquoso (250 mL de etanol e 50 mL de água). Dicarbonato de di- t-butila (12,5 g, 1,2 eq.) foi adicionado em uma porção. Análises de HPLC indicaram que a reação não foi completa após agitação por toda noite em temperatura ambiente. Carbonato de potássio (6,6 g, 1,0 eq.) e adicional dicarbonato de di-t-butila (3,1 g, 0,3 eq.) foram adicionados. Após 2,5 horas de agitação em temperatura ambiente, análises de HPLC mostraram completo consumo do composto de partida e formação de ácido (S)-3-(4-borono fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico. A 2-amino-4,6-dicloro pirimidina (11,8 g, 1,5 eq.) e o catalisador dicloreto de bis-(trifenil fosfina) paládio (II) (0,34 g, 1 % em mol) foram adicionados e a resultante mistura foi aquecida a 75-80°C por 2 horas. Análises de HPLC mostraram completo consumo do intermediário ácido (S)-3-(4-borono fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e filtrada. O filtrado foi lavado com acetato de etila (200 mL) e diluído com 3:1 THF/MTBE (120 mL). Esta mistura foi acidulada para pH de cerca de 2,4 com ácido clorídrico a 6 N. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi precipitado em isopropanol, filtrado, e secado a 50°C sob vácuo para render o composto do título como um sólido esbranquiçado (9,0 g, 48% de rendimento). Pureza: 92,9% por análises de HPLC. Concentração do licor mãe rendeu adicionais 2,2 g de pulverizado esbranquiçado (12% de rendimento). Pureza: 93,6% por análise de HPLC. 6.8. Preparação de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil- 1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila

[00052] Um frasco de fundo redondo, 3 gargalos, 500 mL, equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura, e um condensador foi carregado com o monocloridrato de ácido (S)-3-(4-(2- amino-6-cloro pirimidin-4-il) fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico (20,0 g, 51 mmols), (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etanol (>99% ee, 16,3 g, 56 mmols, 1,1 equiv.), Cs2CO3 (24,9 g, 76 mmols, 1,5 equiv.), e 1,4-dioxano anidro (150 mL, 7,5X, KF = 0,003%). A mistura foi agitada sob nitrogênio e a temperatura foi aumentada para 100°C com boa agitação. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 1 hora e Cs2CO3 adicional (33,2 g, 102 mmols, 2,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi então agitada por 18 horas a 100°C. A mistura de reação heterogênea foi resfriada para 90°C e água (150 mL, 7,5X) foi adicionada com boa agitação. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente.

[00053] À solução bifásica foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (1,11 g, 5,1 mmols, 0,1 eq.) em temperatura ambiente e agitada por 2 horas na mesma temperatura. Tolueno (100 mL, 5X) foi adicionado, a resultante mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente, e as fases foram separadas. Água (100 mL, 5X) foi adicionada à camada orgânica, e a resultante mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente, e as fases foram separadas. A camada aquosa (pH = 10,5) foi então acidulada para pH 7-6 usando HCl a 6 N em temperatura ambiente. EtOAc (100 mL, 5X) foi adicionado a esta mistura, e ainda acidulação para pH 4 foi realizada usando HCl a 6N em temperatura ambiente com boa agitação. Após separação de camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL, 5X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL, 5X). A camada de EtOAc foi então concentrada sob vácuo para um volume total de cerca de 40 mL (2X). EtOH (100 mL, 5X) foi adicionado, e concentrado para solução 2X. A sequência de concentração - adição de EtOH (150 mL, 7,5 X) foi repetida para render uma solução 2X de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6- ((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico, que foi usado diretamente na etapa química seguinte. Ensaio de solução mostrou que o rendimento foi cerca de 75% a partir de ácido (S)-3-(4- (2-amino-6-cloro pirimidin-4-il) fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoico assumindo que a pureza de composto foi 100%. Ácido - Boc analiticamente puro foi obtido por cromatografia de coluna e caracterizado: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 4,14 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 12,5-12,8 (br. s., 1H). 13C RMN (DMSO-d6) δ 13,99, 13,89, 22,05, 27,78, 28,08, 28,32, 31,21, 36,22, 54,83, 67,41, 67,73, 78,03, 91,15, 107,69, 124,99, 125,18, 126,59, 128,12, 129,30, 130,23, 132,69, 134,65, 135,08, 140,73, 140,89, 150,41, 155,39, 162,76, 166,17, 168,22, 173,40. Anal. Calculado para C30H30ClF3N6O5: C, 55,69; horas, 4,67; N, 12,99. Achado: C, 55,65; horas, 4,56; N, 12,74.

[00054] A solução 2X acima foi diluída com EtOH (60 mL, 3X) e CH3CN (100 mL, 5X) em temperatura ambiente. TBTU (97% puro, Fluka, 19,7 g, 61 mmols, 1,2 eqiv.) e N-metil morfolina (6,17 mL, 56 mmols, 1,1 equiv.) foram adicionados a esta solução (KF = 0,034%) sob nitrogênio. A resultante solução foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. HPLC indicou que o ácido - Boc foi convertido ao éster - Boc 3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil)-2-(t-butoxi carbonil amino) propanoato de (S)-etila quantitativamente. A mistura de reação foi concentrada para cerca de 2X sob pressão reduzida (temperatura de banho de 40°C, 10kPa (100 mbar) e diluída com EtOAc (100 mL, 5X) e água (100 mL, 5X). A camada orgânica foi lavada com KHCO3 aquoso saturado (pH ~8,5) (2x100 mL, 5X) e salmoura (50 mL, 2,5 X). Esta camada orgânica vermelha foi então tratada com carbono ativado (Darco G-60, 8 g, 0,4X) a 50°C por 1,5 hora e filtrada através de um leito de 0,635 (1/4 de polegada) de Celpure P65 (USP-NF, Pharmaceutical grade, Sigma), e a torta lavada com CH3CN (100 mL, 5X). O resultante filtrado de cor amarela foi concentrado para uma solução 2X. CH3CN (100 mL, 5X) foi adicionado, e a solução concentrada para uma solução 2X. A sequência de concentração - adição de CH3CN foi repetida para render uma solução de CH3CN 2X do éster-Boc que foi usada diretamente na etapa seguinte. Um éster - Boc analiticamente puro foi obtido por cromatografia de coluna e caracterizado: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,11 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,85-3,08 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,25-7,41 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 8,58, 2,10 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 2,1Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 8,21 (d, J = 2,29 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) δ 13,2, 14,0, 22,1, 24,7, 27,7, 28,0, 28,3, 28,4, 31,2, 33,9, 34,1, 36,2, 36,6, 55,0, 56,3, 60,4, 67,1, 67,4, 67,7, 68,0, 78,2, 78,5, 91,1, 107,7, 122,1, 125,0, 125,2, 126,6, 127,7, 128,1, 129,3, 130,2, 132,7, 134,7, 135,1, 140,4, 140,7, 150,4, 154,2, 155,3, 162,8, 166,1, 168,2, 171,9. Anal. Calcd. para C32H34ClF3N6O5: C, 56,93; horas, 5,08; N, 12,45. Encontrado: C, 57,20; horas, 4,86; N, 12,21.

[00055] A solução 2X acima foi diluída com adicional CH3CN (160 mL, 8X) em temperatura ambiente. Ácido metanossulfônico (18,4 mL, 255 mmols) foi adicionado a esta solução (KF= 0,005%) em temperatura ambiente, e agitado a 45°C por 1 hora em cujo tempo HPLC indicou que a reação de-Boc está completa. A mistura de reação foi concentrada para 2X, resfriada para 0-5°C, e diluída com água resfriada com gelo (100 mL, 5X) e esta solução aquosa foi lavada duas vezes com acetato de isopropila frio (IPAc, 100 mL, 5X e 50 mL, 2,5X). A camada aquosa foi então basificada para pH = 6 com Na2CO3 aquoso 20% a 5°C com agitação. IPAc (100 mL, 5X) foi adicionado a esta mistura, e ainda basificação para pH 8,5 foi realizada usando Na2CO3 aquoso 20% em temperatura ambiente com boa agitação. Após separação de camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com IPAc (50 mL, 2,5X). As camadas orgânicas turvas combinadas foram concentradas para uma solução 2X. IPAc (100 mL, 5X) foi adicionado, e a mistura foi concentrada para uma solução 2X que conteve sais inorgânicos. A mistura foi filtrada, e os sólidos lavados com IPAc (100 mL, 5X), e o filtrado concentrado para uma solução 2X. Ensaio HPLC desta solução IPAc clara mostrou 20,8 g do composto do título (36 mmols, >99% por HPLC, rendimento de solução 71%).

[00056] Composto do título analiticamente puro foi obtido por cromatografia de coluna e caracterizado: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,15 (t, J = 7,07Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,82Hz, 1H), 4,07(q, J = 7,07, 14,5Hz, 2H), 6,50 (d, J = 2,27Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 8,59, 2,27Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,27Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,59Hz, 1H) 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 2,27Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) δ 13,4, 13,9, 18,5, 21,0, 21,5, 25,4, 55,6, 56,0, 59,9, 66,9, 67,1, 67,4, 67,7, 68,0, 91,1, 107,7, 122,1, 124,9, 125,0, 125,2, 126,5, 127,7, 128,1, 129,4, 130,2, 132,7, 134,6, 135,1, 140,7, 140,9, 150,4, 162,8, 166,2, 168,2, 174,8. Anal. Calcd. para C27H26ClF3N6O3: C, 56,40; horas, 4,56; N, 14,62. Encontrada: C, 56,51; horas, 4,52; N, 14,51.

6.9. Preparação de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil- 1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato hipurato de (S)-etila

[00057] A solução de IPAc 2X de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1- (4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4- il) fenil) propanoato de (S)-etila foi adicionada a uma pasta fina de ácido hipúrico (6,49 g, 36 mmols, 1,0 equiv.) em IPAc (208 mL, 10X) e EtOH (42 mL, 2X) a 60°C. A solução amarelo-clara foi então resfriada para 50°C, em cujo momento semeadura foi adicionada e agitada por 1 hora na mesma temperatura. A suspensão foi então lentamente resfriada para temperatura ambiente e agitada por 14 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, lavados com IPAc resfriado com gelo (0-5°C, 42 mL, 2X) e secados sob vácuo a 50°C prenderem um sólido branco (19,0 g, 69% de rendimento). P.F.: 145°C (temperatura de início de DSCO).

6.10. Preparação de base livre de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4- cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila

[00058] Um total de 35,79 g de sal hipurato foram suspensos em 350 mL de metil t-butil éter. O pH desta suspensão em agitação foi ajustado para pH 9,6 através de adição de 125 mL de carbonato de sódio aquoso a 10% em peso/volume. Após 1,5 hora, a fase orgânica superior foi retirada e lavada com 100 mL de salmoura. Concentração da camada orgânica rendeu 28,47 g de um óleo vítreo amarelo laranja- claro que cristalizou em repouso em um fim de semana. Os sólidos foram partidos e triturados com 400 mL de heptano em cerca de 45°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, os cristais suspensos foram isolados por filtração, lavados com heptano, e secados em vácuo a cerca de 40°C para renderem 25,49 g do composto do título como um pulverizado branco cristalino. P.F.: 104°C (temperatura de início de DSC).

6.11. Preparação de 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil- 1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato succinato de (S)-etila cristalino

[00059] 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúor etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de (S)-etila (80,2 mg) foi suspenso em 0,2 mL de THF. Uma solução de ácido succínico em THF (16,4 mg em 0,372 mL de solução, 1 eq.) foi adicionada a esta solução enquanto agitando com um agitador magnético. Heptano (1,8 mL) foi adicionado em gotas, e a suspensão resultante foi agitada por 1,5 hora. Adicional heptano (1 mL) foi adicionado, e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por toda noite (19,5 horas). O sólido branco foi isolado por centrifugação de filtro (15000 rpm, 5 minutos, membrana PVDF 0,22 μm).

[00060] Todas as referências (por exemplo, patentes e pedidos de patente) citadas acima são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é (S)-etil 2- amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil- 2,2,2-triflúoretoxi) pirimidin-4-il)fenil) propanoato cristalino ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)- 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4- il)fenil) propanoato cristalino, em que: a) o composto tem um ponto de fusão de cerca de 104°C; b) o composto tem um padrão de difração em pó de raios-X com picos em um ou mais de cerca de 10,7, 12,2, 12,8, 17,7 e/ou 22,0 graus 2θ; ou c) o composto tem um padrão de difração em pó de raios-X que é substancialmente o mesmo como aquele mostrado na figura 1.

3. Sal cristalino de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1- (4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il))fenil-2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4- il)fenil) propanoato.

4. Sal cristalino de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é um sal hipurato, em que a) o sal cristalino tem um ponto de fusão de cerca de 145°C; b) o sal cristalino tem um padrão de difração em pó de raios-X compreendendo picos em um ou mais de cerca de 8,2, 9,5, 12,6, 16,9, 21,8, 22,0, 22,7, 24,3 e/ou 29,1 graus 2θ; c) o sal cristalino tem um padrão de difração em pó de raios-X que é substancialmente o mesmo como aquele mostrado na figura 2; ou d) o sal cristalino tem um espectro Raman que é substancialmente o mesmo como aquele mostrado na figura 3.

5. Sal cristalino de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é um sal succinato, em que a) o sal cristalino tem um padrão de difração em pó de raios-X compreendendo picos em um ou mais de cerca de 7,7, 11,5, 11,7, 15,7, 17,9, 21,1 e/ou 23,2 graus 2θ; ou b) o sal cristalino tem um padrão de difração em pó de raios-X que é substancialmente o mesmo como aquele mostrado na figura 4.

6. Processo de preparação de um sal cristalino de (S)-etil 2- amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)) fenil- 2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4-il)fenil) propanoato, caracterizado pelo fato de que compreende: contatar uma solução compreendendo (S)-etil 2-amino-3-(4- (2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il))fenil-2,2,2- triflúoretoxi)pirimidin-4-il)fenil) propanoato com ácido farmaceuticamente aceitável sob condições suficientes para prover um sal de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H- pirazol-1-il)fenil-2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato ; redução de solubilidade do sal na solução sob condições suficientes para prover um sal cristalino de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2- amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil-2,2,2- triflúoretoxi)pirimidin-4-il)fenil) propanoato; e isolamento de sal cristalino.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, aracterizado pelo fato de que: a) a solução compreende acetato de isopropila, acetato de etila, etanol, isopropanol, metil t-butil éter, ou metil isobutil cetona; b) o ácido é ácido hipúrico ou succínico; c) a solubilidade do sal é reduzida através de resfriamento da solução; d) a quantidade do sal dissolvido é reduzida através de aumento de concentração de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4- cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4- il)fenil)propanoato na solução; ou e) a solubilidade do sal é reduzida através de adição à solução de um antissolvente.

8. Processo de preparação de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2- amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil-2,2,2- triflúoretoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato cristalino, caracterizado pelo fato de que compreende: adição de uma solução aquosa básica a uma suspensão orgânica para prover uma mistura tendo componentes orgânicos e aquosos, onde a suspensão orgânica compreende um sal de (S)-etil 2- amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil-2,2,2- triflúoretoxi)pirimidin-4-il) fenil)propanoato e um solvente orgânico; isolamento de componente orgânico da mistura; e resfriamento e/ou concentração de componente orgânico para prover (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil- 1H-pirazol-1-il)) fenil-2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato cristalino; e isolamento de base livre cristalina.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sal de (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4- cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil-2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4- il)fenil)propanoato é um sal hipurato, e em que: a) o solvente orgânico é um éter; b) a solução aquosa básica compreende bicarbonato de sódio; ou c) o processo ainda compreende lavagem de (S)-etil 2- amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil- 2,2,2-triflúoretoxi) pirimidin-4-il)fenil)propanoato cristalino com um solvente orgânico.

10. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (S)-etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6((R)-1-(4- cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil-2,2,2-triflúoretoxi)pirimidin-4- il)fenil)propanoato cristalino, ou um sal cristalino de (S)-etil 2-amino-3- (4-(2-amino-6((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil-2,2,2- triflúoretoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato.

11. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o sal cristalino de (S)- etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1- il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenol)propanoato é um sal hipurato ou succinato.

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de síndrome carcinoide.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento.para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de uma doença ou distúrbio gastrointestinal.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento.para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de síndrome de intestino irritável.