KR20100063736A - 고체 형태의 (ｓ)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((ｒ)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1ｈ-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 - Google Patents

고체 형태의 (ｓ)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((ｒ)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1ｈ-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고체 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 및 그의 염을 개시한다.

Description

고체 형태의 (Ｓ)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((Ｒ)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1Ｈ-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 {SOLIDS FORMS OF (S)-ETHYL 2-AMINO-3-(4-(2-AMINO-6-((R)-1-(4-CHLORO-2-(3-METHYL-1H-PYRAZOL-1-YL)PHENYL)-2,2,2-TRIFLUOROETHOXY)-PYRIMIDIN-4-YL)PHENYL)PROPANOATE}
본 출원은 2007년 9월 28일자로 출원된 미국 가출원 제60/975,846호 (그 전체 내용이 본원에 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
1. 기술분야
본 발명은 고체 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 및 그의 염에 관한 것이다.
2. 배경기술
동일한 화합물의 상이한 고체 형태들은 실질적으로 상이한 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 비정질 형태의 약물은 결정질 형태(들)와 다른 용해 특성 및 다른 생체이용성 패턴을 나타낼 수 있으며, 이러한 특성들은 최적의 효과를 달성하기 위해 약물이 어떻게 투여되어야 하는지에 대해 영향을 미칠 수 있다. 또한, 약물의 비정질 및 결정질 형태는 상이한 취급 특성 (예를 들어, 유동성, 압축성), 용해 속도, 용해도 및 안정성을 가질 수 있으며, 이러한 특성들은 모두, 투여형의 제조에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 약물의 여러 형태에 대한 접근은 다양한 이유로 바람직하다. 또한, 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품의약청)은 신규 약물 물질이 제품 중에 함유되기 전에 그 약물 물질의 모든 고체 (예를 들어, 다형적) 형태의 식별을 요구할 수 있다 (문헌 [A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)]).
화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으나, 이들의 존재 및 특성이 확실하게는 예측될 수 없다. 또한, 화합물의 모든 가능한 다형적 형태의 제조를 위한 표준 절차는 전혀 존재하지 않는다. 또한, 하나의 다형체가 확인된 후라도, 여타 형태의 존재 및 특성은 추가적인 실험에 의해 결정될 수 있을 뿐이다 (상기 문헌 참조).
3. 발명의 요약
본 발명은 부분적으로, 트립토판 히드록실라제 억제제인 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 고체 형태 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 고체 형태는 결정질이다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 고체 형태를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태는 본원에 기재된 고체 형태를 사용하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 병태를 치료, 관리 및 방지하는 방법을 포함한다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 결정질 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 X선 분말 회절 패턴이다. 회절도는 리가쿠 (Rigaku) 미니플렉스 (MiniFlex) 회절계 (구리 Kα 방사선)를 이용하여 얻어졌다.
도 2는 결정질 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트의 X선 분말 회절 패턴이다. 회절도는 브루커 (Bruker) D8 어드밴스 (Advance) (구리 Kα 방사선)를 이용하여 얻어졌다.
도 3은 결정질 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트의 FT-라만 (Raman) 스펙트럼이다. 스펙트럼은 브루커 RFS100 분광계 (1064 nm 여기)를 이용하여 얻어졌다.
도 4는 결정질 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 숙시네이트의 X선 분말 회절 패턴이다. 회절도는 브루커 D8 어드밴스 (구리 Kα 방사선)를 이용하여 얻어졌다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로, 고체 (예를 들어, 결정질) 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 트립토판 히드록실라제의 억제제이다. 이 화합물은 동물에게 투여되는 경우에 말초 세로토닌 수준을 감소시키며, 광범위한 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. 2006년 12월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/874,596호를 참조한다.
또한, 본 발명은 고체 형태의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 투여형, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
5.1 정의
달리 명시되지 않는다면, "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 또는 장애" 및 "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 및 장애"란 어구는 말초 세로토닌 수준이 그 중증도에 영향을 미치는, 하나 이상의 증상을 갖는 질환 및/또는 장애를 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 특정 질환 또는 장애를 이미 앓았던 환자에서 상기 질환 또는 장애의 재발을 방지하고/거나 상기 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 완화된 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는, 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속 시간을 조절하는 것, 또는 환자가 질환 또는 장애에 대해 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는다면, 용어 "방지하다", "방지하는" 및 "방지"는, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 수행하는 활동이며, 이는 상기 질환 또는 장애의 중증도를 억제 또는 감소시킨다. 다시 말하면, 상기 용어는 예방을 포함한다.
달리 명시되지 않는다면, 화합물의 "예방적 유효량"은, 질환 또는 병태, 또는 상기 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 방지하거나 그의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 단독으로 사용되거나 다른 작용물질과 조합되어 사용되는 치료제의 양을 의미하며, 이는 질환 또는 병태의 방지에 있어서 예방적 이점을 제공한다. 용어 "예방적 유효량"은 예방 전반을 개선하거나 또다른 예방제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 화합물의 "치료적 유효량"은, 질환 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 이점을 제공하거나 상기 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 단독으로 사용되거나 다른 작용물질과 조합되어 사용되는 치료제의 양을 의미하며, 이는 질환 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 이점을 제공한다. 용어 "치료적 유효량"은 치료 전반을 개선하거나 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나 또다른 치료제의 치료적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓는 동안 수행하는 활동이며, 이는 상기 질환 또는 장애, 또는 그의 증상들 중 하나 이상의 중증도를 감소시키거나 상기 질환 또는 장애의 진행을 지연 또는 감속시킨다.
달리 명시되지 않는다면, 용어 "포함하다"는 "포함하나, 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖고, 용어 "포함한다"는 "포함하되, 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 이와 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "비제한적인 예로서"와 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시되지 않는다면, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시되지 않는다면, 화합물 또는 화합물 부류의 구조 또는 명칭은 그 화합물 또는 화합물 부류의 모든 형태, 및 상기 화합물 또는 화합물 부류를 포함하는 모든 조성물을 포함한다.
도식에 표시된 임의의 원자가 충족되지 않는 원자가를 갖는 경우, 이는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자에 부착되어 있는 것으로 가정됨을 주목해야 한다. 또한, 하나의 점선에 평행한 하나의 실선으로 표시된 화학 결합은, 원자가가 허용된다면 단일 및 이중 결합 둘 다를 포함한다 (예를 들어, 방향족). 하나 이상의 키랄성 중심을 갖는 화합물을 나타내되 입체화학 (예를 들어, 굵은선 또는 점선)을 나타내지 않는 구조는 순수한 입체이성질체들 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)을 포함한다. 이와 유사하게, 하나 이상의 키랄성 중심을 가지며 이러한 중심의 입체화학을 명시하지 않는 화합물의 명칭은 순수한 입체이성질체들 및 이들의 혼합물을 포함한다.
5.2. (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 형태
본 발명은 하기 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 고체 형태 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 고체 형태는 결정질이다.
Figure pct00001
본 발명의 한 실시양태는 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 유리 염기를 포함한다. 상기 화합물의 한 형태는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 측정된 바와 같은 약 104 ℃의 융점 (시작 온도)을 갖는다. 이 형태는 약 10.7, 12.2, 12.8, 17.7 및/또는 22.0° 2θ에서 피크를 함유하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다. 당업자가 잘 알고 있는 바와 같이, 결정질 물질의 XRPD 패턴에서 피크의 상대 강도는 샘플의 제조 방식 및 데이타의 수집 방식에 따라 달라질 수 있다. 이를 고려하여, 도 1에는 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 제공되어 있다.
또다른 실시양태는 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트를 포함한다. 상기 화합물의 한 형태는 약 142 ℃의 융점 (DSC 시작 온도, 약 147 ℃에서 피크를 가짐)을 갖는다. 이 형태는 약 8.2, 9.5, 12.6, 16.9, 21.8, 22.0, 22.7, 24.3 및/또는 29.1° 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 제공한다. 도 2에는 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 제공되어 있다. 도 3에는 상기 결정질 형태의 FT-라만 스펙트럼의 예가 제공되어 있다.
또다른 실시양태는 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 숙시네이트를 포함한다. 상기 화합물의 한 형태는 약 7.7, 11.5, 11.7, 15.7, 17.9, 21.1 및/또는 23.2° 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 제공한다. 도 4에는 상기 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴의 예가 제공되어 있다.
본 발명은 비정질 및 결정질 형태의 혼합물인 고체를 포함한다. 특정 고체는 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 50, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 중량％의 양으로 포함한다.
(S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 결정질 염은, (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 포함하는 용액을 제약상 허용되는 산과 접촉시키고; (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 결정질 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 용액 중 염의 용해도를 감소시키고; 결정질 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
상기 용액은 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 메틸 t-부틸 에테르 및 메틸 이소부틸케톤과 같은 용매를 포함할 수 있다. 특정 산에는 히푸르산 및 숙신산이 포함된다.
용액 중 염의 용해도는, 용액을 냉각시키거나, 용액 중 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 농도를 증가시키거나, 용액에 항-용매 (즉, 염이 불용성인 용매)를 첨가함으로써 감소될 수 있다. 헵탄은 항-용매의 일례이다.
결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 유리 염기는, (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 염 (예를 들어, 히푸레이트 염) 및 유기성 용매를 포함하는 유기성 현탁액에 염기성 수용액을 첨가하여 유기성 및 수성 성분을 갖는 혼합물을 제공하고; 혼합물로부터 유기성 성분을 단리하고; 유기성 성분을 냉각 및/또는 농축하여 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공함으로써 제조될 수 있다.
유기성 용매의 예로는 에테르가 포함된다. 염기성 수용액의 예로는 중탄산나트륨 수용액이 포함된다.
5.3. 치료 방법
본 발명은 트립토판 히드록실라제 (TPH)를 본 발명의 화합물 (즉, 본원에 개시된 화합물)과 접촉시키는 것을 포함하는, TPH의 억제 방법을 포함한다. 특정 방법에서, TPH는 TPH1 이소형이다. 특정 방법에서, 억제는 시험관내 억제이다. 또다른 방법에서, 억제는 생체내 억제이다.
본 발명은 말초 세로토닌에 의해 매개되는 각종 질환 및 장애의 치료, 방지 또는 관리가 필요한 환자에서 TPH1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 말초 세로토닌에 의해 매개되는 각종 질환 및 장애를 치료, 방지 및 관리하는 방법을 포함한다.
특정 질환 및 장애에는 카르시노이드 증후군 및 위장관 질환 및 장애가 포함된다. 특정 질환 및 장애의 예로는 복부 통증 (예를 들어, 갑상선의 수질 암종과 연관된 복부 통증), 불안증, 카르시노이드 증후군, 복강 질환, 변비 (예를 들어, 의원성 원인을 갖는 변비 및 특발성 변비), 크론 질환 (Crohn's disease), 우울증, 당뇨병, 설사 (예를 들어, 담즙산 설사, 장독소-유발 분비성 설사, 의원성 원인을 갖는 설사, 특발성 설사 (예를 들어, 특발성 분비성 설사) 및 여행자 설사), 구토, 기능성 복부 통증, 기능성 소화불량, 과민성 장 증후군 (IBS), 락토스 내성, I 및 II형 MEN, 오길비 증후군 (Ogilvie's syndrome), 췌장 콜레라 증후군, 췌장 부전, 크롬친화세포종, 경피증, 신체화 장애 및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군이 포함된다.
5.4. 제약 조성물
본 발명은 본 발명의 고체 형태를 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형체를 임의로 함유할 수 있다. 특정 제약 조성물은, 환자에게 경구, 국소, 점막 (예를 들어, 비내, 폐, 설하, 질내, 구강내 또는 직장내), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내) 또는 경피 투여하기에 적합한 단일 단위 투여형이다. 투여형의 예로는 정제; 캐플릿제; 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카셰제; 트로키제; 로젠지제; 분산제; 좌약제; 연고제; 습포제 (찜질제); 페이스트제; 분제; 드레싱; 크림제; 고약; 용액제; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비내 분무제 또는 흡입제); 겔제; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여형, 예를 들어 현탁제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁제, 수중유 에멀션제 또는 유중수 액체 에멀션제), 용액제 및 엘릭시르제; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여형; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 비정질 고체)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 활성 성분을 위장관 내에서의 분해로부터 보호하기 위한 장용성 코팅이 필요할 수 있다. 또다른 예에서, 활성 성분은 이를 분해성 효소로부터 보호하고/거나 순환계에서의 수송을 용이하게 하고/거나 세포막을 통과하여 세포내 부위로의 전달을 수행하는 리포좀 제제로 투여될 수 있다.
본 발명의 투여형의 조성, 형태 및 종류는 전형적으로, 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여형은 이 투여형이 포함하는 활성 성분들 중 하나 이상을, 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여형보다 많은 양으로 함유할 수 있다. 이와 유사하게, 비경구 투여형은 이 투여형이 포함하는 활성 성분들 중 하나 이상을, 동일한 질환의 치료에 사용되는 경구 투여형보다 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여형들이 서로 달라지는 상기 및 여타 방식은 당업자에게 즉시 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
6. 실시예
6.1. 1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조
Figure pct00002
기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 장착된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 칼륨 tert-부톡시드 (알드리치 (Aldrich) 95％, 84.6 g, 0.716 mol) 및 DMSO (400 mL, 4X)를 실온에서 도입하고, 15분간 교반하였다. 이 용액에 피라졸 (2) (59 g, 0.719 mol)를 첨가한 후에 DMSO 세정액 (50 mL, 0.5X)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색의 혼탁 용액을 15분간 교반하고, 플루오라이드 (1) (100 g, 0.477 mol)을 첨가한 후에 DMSO 세정액 (50 mL, 0.5X)을 첨가하였다. 이후, 이 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 방치하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE (750 mL)로 희석시키고, 물 (500 mL)을 첨가하여 갈색의 혼탁 혼합물을 생성하였다. 이를 15분간 교반한 후, 유기성 층을 분리하고, 1 N HCl (250 mL), 염수 (250 mL) 및 물 (250 mL)로 차례로 세척하였다. GC를 이용하여 유기성 층의 용액 분석을 수행하였다 (전환률 >99％, 화합물 (3) 및 그의 위치이성질체 (4)의 용액 수율은 각각, 83％ 및 17％였음). 이후, MTBE 용액을 진공 하에 총 부피 약 200 mL (KF: 0.737％ 물)로 농축하였다. THF (500 mL)를 첨가하고, 2X 용액 (KF = 0.158％)으로 농축하였다. THF 첨가-농축 절차를 반복하여 얻은 2X 용액 (KF = 0.023％)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
화합물 (3) 및 (4)의 분석 샘플을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 특성 분석하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 THF 용액을 기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 장착된 재킷 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이를 THF (800 mL)로 희석시킨 후, 용액 중의 물 함량을 KF에 의해 확인하였다 (0.053％). 상기 용액에 THF 중 i-PrMgCl의 용액 (알드리치 2 M, 286 mL, 0.572 mol)을 1시간에 걸쳐 0 내지 10 ℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 10 ℃에서 30분간 교반하였다 (GC 분석시, 마그네슘-브롬 교환 반응이 완료된 것으로 나타났음). 이후, 에틸 트리플루오로아세테이트 (74 mL, 0.620 mol)를 45분에 걸쳐 -20 내지 -10 ℃에서 그리냐르 (Grignard) 용액에 첨가하고, 0 ℃로 서서히 가온하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 N HCl (300 mL)에 붓고, 실온에서 30분간 교반하였다. 유기성 층을 MTBE (500 mL)로 희석시키고, 염수 (250 mL)로 세척한 후에 물 (250 mL)로 세척하였다. GC를 이용하여 유기성 층의 용액 분석을 수행하였다 (화합물 (5): 67％ 용액 수율, 상응하는 위치이성질체 (6)은 화합물 (5)를 기준으로 약 20％로 존재하였음). 이후, 용액을 진공 하에 2X 용액으로 농축하였다. 물을 제거하기 위해 THF (500 mL)를 첨가하고, 2X 용액이 되도록 증발시켰다. THF 첨가-농축을 반복하여 2X 용액을 생성하였다. 헵탄 (500 mL)을 첨가하고, 재결정화를 위한 용매 교환을 위해 2X 용액으로 농축하였다. 헵탄 (500 mL)을 다시 첨가하고, 3.5X 용액으로 농축하였다.
이후, 3.5X 헵탄 용액을 기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 장착된 1 L 3구 재킷 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 용액을 60 ℃에서 가열하고, 생성된 균질 용액을 실온으로 서서히 (1 내지 2시간) 냉각시키면서 교반하고, 0 ℃로 추가로 냉각시키고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 결정을 수집하고, 빙냉 헵탄 (200 mL)으로 세척하고, 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 연황색 고체 (화합물 (5), 85.7 g, 99％ 순도 (GC), 플루오라이드 (1)로부터 62％ 수율)를 얻었다.
6.2. (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올의 제조
Figure pct00006
기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 장착된 3 L 3구 재킷 둥근 바닥 플라스크에 디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)이리듐 (III) 이량체 ([Cp*IrCl2]2, STREM, CAS＃: 12354-85-7, 34 mg, 0.043 mmol), (1R,2R)-(-)-N-(4-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (STREM, CAS＃: 144222-34-4, 32 mg, 0.087 mmol) 및 물 (400 mL, 4X)을 실온에서 차례로 도입하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하여 균질 오렌지색 용액을 생성하였다. 이 활성 촉매 용액에 칼륨 포르메이트 (145.5 g, 1.73 mol), 및 CH3CN (500 mL, 5X) 중 케톤 1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (100 g, >99％ 순도 (GC), 0.346 mol)의 용액을 40 ℃에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 40 ℃에서 교반하였다 (이때, GC 분석시에 반응이 완료된 것으로 측정되었음). 이를 30 ℃로 냉각시키고, 수성 층 (대략 480 mL)을 분리하였다. 유기성 층 (대략 600 mL, 6X)을 2시간 동안 45 ℃에서 활성화 탄소 (다코 (Darco) G-60, 20 g, 0.2X)로 처리하고, 셀퓨어 (Celpure) P65 (USP-NF, 제약 등급, 시그마 (Sigma))의 1/4 인치 베드를 통해 여과하고, CH3CN (200 mL, 2X)으로 세척하였다. 여액을 250 mL (2.5X)로 농축하고, 기계적 교반기 및 온도 제어기가 장착된 2 L 3구 재킷 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 추가량의 CH3CN (50 mL, 0.5X)을 첨가하여 용액 부피를 300 mL (3X)로 증가시켰다. 이 용액을 60 ℃로 가온하고, 이 용액에 물 (500 mL, 5X)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 이를 60 ℃에서 15분간 교반한 후, 생성된 에멀션-유사 우유색 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이후, 결정을 실온에서 여과하고, CH3CN/물 (1:2, 150 mL, 1.5X)로 세척하였다. 습윤 케이크 (108 g, KF: 8.83％)를 4시간 동안 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 알콜 (백색 고체, 95 g, 94％ 수율, >99％ 화학적 순도, >99％ ee, KF: 0.014％)을 얻었다.
Figure pct00007
6.3. (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00008
문헌 절차 (문헌 [Shieh, et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992)])에 기초하여 본 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 (1000 mL) 중 Boc-Tyr-OMe (베이켐 (Bachem), 미국 캘리포니아주, 100 g, 0.34 mol) 및 N-메틸모르폴린 (51 g, 1.5 eq)의 용액에 트리플산 무수물 (100 g, 1.05 eq)을 -5 내지 15 ℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 10분간 -10 ℃에서 교반하였다. HPLC 분석시, 출발 물질이 완전히 사라진 것으로 나타났다. 반응물을 10％ 시트르산 (500 mL)으로 켄칭하였다. 유기성 층을 10％ 시트르산 (500 mL)으로 세척한 후에 물 (500 mL)로 세척하였다. 생성된 밝은 분홍색의 용액을 감압 하에 200 mL로 농축하였다. 이를 아세토니트릴 (600 mL)로 희석시키고, 200 g 용액으로 추가로 농축하였다. 이 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 추정 수율은 98％였다 (샘플을 스트리핑 건조시켜 저융점의 연황색 고체를 생성하였음).
Figure pct00009
6.4. (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판산의 제조
Figure pct00010
문헌 절차 (문헌 [Firooznia, et al., Tetrahedron Lett. 40:213-216 (1999)])에 기초하여 본 화합물을 제조하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (90 g, 1.1 eq), 칼륨 아세테이트 (63 g, 2 eq), 트리시클로헥실포스핀 (2.3 g, 2.5％ mol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.72 g, 1 mol％)를 아세토니트릴 (950 mL) 중에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 5분간 실온에서 교반하였다. (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-페닐)프로파노에이트 용액 (190 g, 0.32 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 80 ℃에서 가열하고, 냉각시켰다. HPLC 분석시, 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 중탄산칼륨 수용액 (57 g, 475 mL 물 중)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀룰로스 패드를 통해 여과하여 팔라듐 블랙을 제거하였다. 유기성 층의 샘플을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (구배: 1:10 → 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 투명한 오일로서 얻었다.
Figure pct00011
상기 에스테르의 유기성 층을 30분간 실온에서 수산화리튬 수용액 (23 g, 500 mL 물 중)과 함께 교반하였다. 생성된 슬러리의 pH를 6 N 염산에 의해 약 10으로 조정하고, 여과하였다. 케이크를 물 (200 mL)로 세척하였다. 여액으로부터 아세토니트릴을 감압 하에 분리하여 수성 슬러리 (950 mL, 증류 동안 추가량의 물을 첨가하였음)를 생성하였다. 슬러리를 셀룰로스 패드를 통해 여과하고, 물 (200 mL)로 세척하였다. 여액을 MTBE (500 mL)로 세척하고, 700 mL MTBE로 다시 희석시켰다. 혼합물을 6 N 염산에 의해 pH 약 4.5로 산성화시켰다. 유기성 층을 물 (500 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하여 산 화합물 (206 g, 추정 순도 (NMR)에 기초한 95％ 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. 조질의 생성물은 다음 단계에서 바로 사용될 수 있다. 별법으로, 상기 화합물을 MTBE/헵탄으로부터의 결정화에 의해 정제하여 소량의 상응하는 보론산인 (S)-3-(4-보로노페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 함유하는 백색 고체를 얻을 수 있다.
Figure pct00012
6.5. (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산의 제조
Figure pct00013
기계적 교반기 및 온도 제어기가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (S) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판산 (30.3 g, 0.078 mol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (38.03 g, 3.0 eq), 촉매 POPd6 (0.605 g, 1.0 mol％, 콤비포스 캐털리스츠, 인크. (CombiPhos Catalysts, Inc., 미국 뉴 저지주) 및 에탄올 (728 mL)을 첨가하였다. 이후, CO2 기체 방출이 격렬하지 않도록, 상기 교반 슬러리에 중탄산칼륨 수용액 (27.85 g, 3.5 eq, 173 mL H2O 중)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 75 ℃에서 가열하였다 (이때, HPLC 분석시에 출발 물질의 전환률이 99％를 초과하는 것으로 나타났음). 혼합물로부터 에탄올을 감압 하에 제거하여 수성 슬러리 (약 200 mL)를 생성하고, 추가량의 H2O (90 mL)를 첨가하고, 용액을 약 250 mL로 농축하였다. 물 (90 mL)을 슬러리에 첨가한 후, 이를 여과하고, 물 (60 mL x2)로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 수용액을 2시간 동안 60 ℃에서 다코-G60 (6.0 g)으로 처리하고, 셀라이트 (셀퓨어 300, 10 g)를 통해 여과하고, THF (240 mL) 및 톨루엔 (180 mL)으로 희석시켰다. pH가 4.0에 도달할 때까지 혼합물에 6 N HCl을 실온에서 첨가하였다. 유기성 층을 분리하고, 물 (180 mL)로 세척하고, 다코-G60 (6.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (셀퓨어 300, 10 g)를 통해 여과하였다. 케이크를 THF (30 mL x2)로 세척하였다. 생성된 용액을 진공 하에 약 180 mL의 전체 부피로 농축하였고, 이때 용액으로부터 생성물이 침전되었다. 이후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 톨루엔 (30 mL x2)으로 세척하였다. 고체를 밤새 50 ℃에서 진공 하에 오븐-건조시켜 75％ (보정) 수율로 24.0 g의 생성물 (1H NMR 분석시, 약 8.0 중량％ 톨루엔을 함유하였음)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다. HPLC 분석시, 91％ 순도 (9.0％의 2산 불순물)가 나타났다.
6.6. 탄산칼륨을 염기로서 사용하여 (S)-2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산으로부터 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 제조하기 위한 또다른 절차
(S)-2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 (라이스커 사이언스, 인크. (Ryscor Science, Inc.), 미국 노스 캐롤라이나주, 1.0 g, 4.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.32 g, 2 eq)을 수성 에탄올 (15 mL 에탄올 및 8 mL 물) 중에서 혼합하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.25 g, 1.2 eq)를 한꺼번에 첨가하였다. 이를 30분간 실온에서 진탕한 후, HPLC 분석시에 출발 화합물이 완전히 소모되었으며 (S)-3-(4-보로노페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산이 형성된 것으로 나타났다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1.18 g, 1.5 eq) 및 촉매인 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (34 mg, 1 mol％)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 65 내지 70 ℃에서 가열하였다. HPLC 분석시, 중간체인 (S)-3-(4-보로노페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 이를 농축 및 여과한 후, 생성된 수용액을 표제 화합물의 표준 용액에 대해 HPLC 분석시에 1.26 g (67％ 수율)이 나타났다.
6.7. 탄산칼륨/중탄산칼륨을 염기로서 사용하여 (S)-2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산으로부터 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 제조하기 위한 또다른 절차
(S)-2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로판산 (10 g, 48 mmol) 및 중탄산칼륨 (14.4 g, 3 eq)을 수성 에탄올 (250 mL 에탄올 및 50 mL 물) 중에서 혼합하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (12.5 g, 1.2 eq)를 한꺼번에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반 후, HPLC 분석시에 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 탄산칼륨 (6.6 g, 1.0 eq) 및 추가량의 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.1 g, 0.3 eq)를 첨가하였다. 이를 2.5시간 동안 실온에서 진탕한 후, HPLC 분석시에 출발 화합물이 완전히 소모되었으며 (S)-3-(4-보로노페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산이 형성된 것으로 나타났다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (11.8 g, 1.5 eq) 및 촉매인 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (0.34 g, 1 mol％)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 75 내지 80 ℃에서 가열하였다. HPLC 분석시, 중간체인 (S)-3-(4-보로노페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하고, 3:1 THF/MTBE (120 mL)로 희석시켰다. 이 혼합물을 6 N 염산에 의해 pH 약 2.4로 산성화시켰다. 유기성 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올 중에서 침전시키고, 여과하고, 진공 하에 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (9.0 g, 48％ 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. 순도: 92.9％ (HPLC 분석). 수득된 모액 및 추가량 (2.2 g)의 회백색 분말의 농축 (12％ 수율). 순도: 93.6％ (HPLC 분석).
6.8. (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00014
기계적 교반기, 온도 제어기 및 응축기가 장착된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 모노클로라이드 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (20.0 g, 51 mmol), (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (>99％ ee, 16.3 g, 56 mmol, 1.1 equiv.), Cs2CO3 (24.9 g, 76 mmol, 1.5 equiv.) 및 무수 1,4-디옥산 (150 mL, 7.5X, KF = 0.003％)을 도입하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고, 온도를 100 ℃로 증가시키면서 양호하게 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 추가량의 Cs2CO3 (33.2 g, 102 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 불균질 반응 혼합물을 90 ℃로 냉각시키고, 물 (150 mL, 7.5X)을 첨가하면서 양호하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.
2상 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.11 g, 5.1 mmol, 0.1 equiv.)를 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (100 mL, 5X)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 상들을 분리하였다. 물 (100 mL, 5X)을 유기성 층에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 상들을 분리하였다. 이후, 실온에서 6 N HCl을 사용하여 수성 층 (pH = 10.5)을 pH 7 내지 6으로 산성화시켰다. 이 혼합물에 EtOAc (100 mL, 5X)을 첨가하고, 실온에서 6 N HCl을 사용하여 pH 4로 추가로 산성화시키면서 양호하게 교반하였다. 유기성 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (100 mL, 5X)로 추출하였다. 합한 유기성 층을 염수 (100 mL, 5X)로 세척하였다. 이후, EtOAc 층을 진공 하에 총 부피 약 40 mL (2X)로 농축하였다. EtOH (100 mL, 5X)를 첨가하고, 2X 용액으로 농축하였다. EtOH (150 mL, 7.5X) 첨가-농축 절차를 반복하여 (S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산의 2X 용액을 생성하였고, 이를 다음 화학적 단계에서 바로 사용하였다. 용액 분석시, 화합물의 순도가 100％임을 가정했을 때 (S)-3-(4-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산으로부터의 수율이 약 75％인 것으로 나타났다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 분석적으로 순수한 Boc-산이 얻어졌고, 이를 특성 분석하였다.
Figure pct00015
상기 2X 용액을 실온에서 EtOH (60 mL, 3X) 및 CH3CN (100 mL, 5X)으로 희석시켰다. 이 용액 (KF = 0.034％)에 TBTU (97％ 순도, 플루카 (Fluka), 19.7 g, 61 mmol, 1.2 equiv.) 및 N-메틸모르폴린 (6.17 mL, 56 mmol, 1.1 equiv.)을 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC 분석시, Boc-산이 Boc-에스테르인 (S)-에틸 3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트로 정량적으로 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 감압 하에 (40 ℃ 배스 온도, 100 mbar) 약 2X로 농축하고, EtOAc (100 mL, 5X) 및 물 (100 mL, 5X)로 희석시켰다. 유기성 층을 포화 수성 KHCO3 (pH 약 8.5) (2 x 100 mL, 5X) 및 염수 (50 mL, 2.5X)로 세척하였다. 이후, 이 적색 유기성 층을 1.5 시간 동안 50 ℃에서 활성화 탄소 (다코 G-60, 8 g, 0.4X)로 처리하고, 셀퓨어 P65 (USP-NF, 제약 등급, 시그마)의 1/4 인치 베드를 통해 여과하고, 케이크를 CH3CN (100 mL, 5X)으로 세척하였다. 생성된 황색 여액을 2X 용액으로 농축하였다. CH3CN (100 mL, 5X)을 첨가하고, 용액을 2X 용액으로 농축하였다. CH3CN 첨가-농축 절차를 반복하여 Boc-에스테르의 2X CH3CN 용액을 생성하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 분석적으로 순수한 Boc-에스테르가 얻어졌고, 이를 특성 분석하였다.
Figure pct00016
상기 2X 용액을 실온에서 추가량의 CH3CN (160 mL, 8X)으로 희석시켰다. 이 용액 (KF = 0.005％)에 메탄술폰산 (18.4 mL, 255 mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 45 ℃에서 교반하였다 (이때, HPLC 분석시에 de-Boc 반응이 완료된 것으로 나타났음). 반응 혼합물을 2X로 농축하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 빙냉 물 (100 mL, 5X)로 희석시키고, 이 수용액을 저온의 이소프로필 아세테이트 (IPAc, 100 mL, 5X 및 50 mL, 2.5X)로 2회 세척하였다. 이후, 수성 층을 5 ℃에서 20％ 수성 Na2CO3에 의해 pH 6으로 염기성화시키면서 교반하였다. 이 혼합물에 IPAc (100 mL, 5X)를 첨가하고, 실온에서 20％ 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 8.5로 추가로 염기성화시키면서 양호하게 교반하였다. 유기성 층을 분리한 후, 수성 층을 IPAc (50 mL, 2.5X)로 추출하였다. 합한 혼탁 유기성 층을 2X 용액으로 농축하였다. IPAc (100 mL, 5X)를 첨가하고, 혼합물을 2X 용액 (유기성 염을 함유함)으로 농축하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 IPAc (100 mL, 5X)로 세척하고, 여액을 2X 용액으로 농축하였다. 이 투명한 IPAc 용액의 HPLC 분석시, 20.8 g의 표제 화합물 (36 mmol, >99％ (HPLC), 71％ 용액 수율)이 나타났다.
컬럼 크로마토그래피에 의해 분석적으로 순수한 표제 화합물이 얻어졌고, 이를 특성 분석하였다.
Figure pct00017
6.9. (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트의 제조
(S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 2X IPAc 용액을 60 ℃에서 IPAc (208 mL, 10X) 및 EtOH (42 mL, 2X) 중 히푸르산 (6.49 g, 36 mol, 1.0 equiv.)의 묽은 슬러리에 첨가하였다. 이후, 투명한 황색 용액을 50 ℃로 냉각시켰고, 이때 시드를 첨가하여 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 현탁액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 빙냉 IPAc (0 내지 5 ℃, 42 mL, 2X)로 세척하고, 밤새 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체 (19.0 g, 69％ 수율)를 얻었다. M.p.: 145 ℃ (DSC 시작 온도).
6.10. 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 유리 염기의 제조
총 35.79 g의 히푸레이트 염을 350 mL 메틸 tert-부틸 에테르에 현탁시켰다. 125 mL 10％ w/v 수성 탄산나트륨을 첨가함으로써 교반 현탁액의 pH를 pH 9.6으로 조정하였다. 1.5시간 후, 상부의 유기성 상을 분리하고, 100 mL 염수로 세척하였다. 유기성 층을 농축하여 28.47 g의 연한 오렌지색-황색 유리질 오일을 얻었고, 이는 1주에 걸쳐 방치된 후에 결정화되었다. 고체를 분리하고, 약 45 ℃에서 400 mL 헵탄으로 분쇄하였다. 이를 상온으로 냉각시킨 후, 현탁된 결정을 여과에 의해 단리하고, 헵탄으로 세척하고, 약 40 ℃에서 진공에서 건조시켜 25.49 g의 표제 화합물을 결정질 백색 분말로서 얻었다. M.p.: 104 ℃ (DSC 시작 온도).
6.11. 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 숙시네이트의 제조
(S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 (80.2 mg)를 0.2 mL THF에 현탁시켰다. 이 용액에 THF 중 숙신산의 용액 (16.4 mg, 0.372 mL 용액 중, 1 eq.)을 첨가하면서 자석 교반기로 교반하였다. 헵탄 (1.8 mL)을 적가하고, 생성된 현탁액을 1.5시간 동안 교반하였다. 추가량의 헵탄 (1 mL)을 첨가하고, 현탁액을 밤새 (19.5시간) 실온에서 교반하였다. 여과 원심분리 (15000 rpm, 5분, 0.22 ㎛ PVDF 막)에 의해 백색 고체를 단리하였다.
상기 인용된 모든 참고문헌 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)은 그 전체 내용이 본원에 포함된다.

Claims (34)

  1. 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 약 104 ℃의 융점을 갖는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 약 10.7, 12.2, 12.8, 17.7 및/또는 22.0° 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  6. (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 결정질 염.
  7. 제6항에 있어서, 히푸레이트 염인 결정질 염.
  8. 제7항에 있어서, 약 145 ℃의 융점을 갖는 결정질 염.
  9. 제7항에 있어서, 약 8.2, 9.5, 12.6, 16.9, 21.8, 22.0, 22.7, 24.3 및/또는 29.1° 2θ 중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 염.
  10. 제7항에 있어서, 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 염.
  11. 제7항에 있어서, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 염.
  12. 제6항에 있어서, 숙시네이트 염인 결정질 염.
  13. 제12항에 있어서, 약 7.7, 11.5, 11.7, 15.7, 17.9, 21.1 및/또는 23.2° 2θ 중 하나 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 염.
  14. 제12항에 있어서, 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 염.
  15. (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 포함하는 용액을 제약상 허용되는 산과 접촉시키고;
    (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 결정질 염을 제공하기에 충분한 조건 하에 용액 중 염의 용해도를 감소시키고;
    결정질 염을 단리하는 것을 포함하는, (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 결정질 염을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용액이 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 메틸 t-부틸 에테르 또는 메틸 이소부틸케톤을 포함하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 산이 히푸르산 또는 숙신산인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 염의 용해도가 용액을 냉각시킴으로써 감소되는 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 용해된 염의 양이 용액 중 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 농도를 증가시킴으로써 감소되는 것인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 염의 용해도가 항-용매를 용액에 첨가함으로써 감소되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 항-용매가 헵탄인 방법.
  22. (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 염 및 유기성 용매를 포함하는 유기성 현탁액에 염기성 수용액을 첨가하여 유기성 및 수성 성분을 갖는 혼합물을 제공하고;
    혼합물로부터 유기성 성분을 단리하고;
    유기성 성분을 냉각 및/또는 농축하여 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하고;
    결정질 유리 염기를 단리하는 것을 포함하는, 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 염이 히푸레이트 염인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 유기성 용매가 에테르인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 염기성 수용액이 중탄산나트륨을 포함하는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 유기성 용매로 세척하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  27. 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 포함하는 제약 투여형.
  28. (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 결정질 염을 포함하는 제약 투여형.
  29. 제28항에 있어서, 염이 히푸레이트 염인 투여형.
  30. 제28항에 있어서, 염이 숙시네이트 염인 투여형.
  31. 말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 방지 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 결정질 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료, 방지 또는 관리하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 카르시노이드 증후군인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 질환 또는 장애가 위장관 질환 또는 장애인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 질환 또는 장애가 과민성 장 증후군인 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140081872A (ko) * 2011-10-17 2014-07-01 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 (s)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((r)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1h-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 고체 투여 형태

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
US7855291B2 (en) * 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
US7897763B2 (en) 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
AU2008268409B2 (en) * 2007-06-26 2013-12-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
RU2493156C2 (ru) * 2007-08-24 2013-09-20 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина
EP2282756A4 (en) * 2008-03-31 2012-05-02 Univ Columbia METHOD FOR DIAGNOSIS, PREVENTION AND TREATMENT OF DISEASES OF BONE MEASURES
US20120316171A1 (en) * 2009-11-05 2012-12-13 Tamas Oravecz Tryptophan Hydroxylase Inhibitors for the Treatment of Cancer
TW201302754A (zh) * 2010-11-05 2013-01-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc ３－（４－（胺甲基）－１－（５－甲基－７ｈ－吡咯［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）哌啶－４－甲醯胺基）苯基二甲基胺基甲酸酯之固態形式
EP3061761A1 (en) 2015-02-24 2016-08-31 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Xanthine derivatives, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising the same
EP3275885A1 (en) 2016-07-28 2018-01-31 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Xanthine derivatives, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising the same
EP3363798A1 (en) 2017-02-20 2018-08-22 Esteve Química, S.A. Amorphous form of telotristat etiprate
CN109180650A (zh) * 2018-08-28 2019-01-11 湖南华腾制药有限公司 一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂的晶型
WO2023192003A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Tersera Therapeutics Llc Methods of reducing the likelihood of carcinoid heart disease in patients with neuroendocrine tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089335A2 (en) * 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
RU2493156C2 (ru) * 2007-08-24 2013-09-20 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина
TW200932729A (en) 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089335A2 (en) * 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140081872A (ko) * 2011-10-17 2014-07-01 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 (s)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((r)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1h-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 고체 투여 형태

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