JPH05502222A - Ｐｌａ↓２およびリポキシゲナーゼの阻害剤としての置換インドール―、インデン―、ピラノインドール―およびテトラヒドロカルバゾール―アルカン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ４７、請求項４６に実質的に記載された、または上に記載され、実施例ＩＥ、Ｉ Ｐ、ＩＧ、２．３．４．５Ｂ、５Ｃ，６Ｃ，６Ｅ、６Ｆ、７．８Ｅ、９Ｄ、ＩＯ Ｄ、ＩＩｃ、１２Ｃ，１３，１４Ｇ。

１５ｃ、１６＾、Ｉ　６Ｃ，１６０，１７，１８，１９，２０，２１Ｆおよび２ ２〜４２のいずれか１つに説明されている方法。

ジンがアラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路によってエンＰＬＡ　２お よびリボキンゲナーゼの阻害剤としての置換インドール−、インデン−、ピラノ インドール−およびテトラヒドロカルバゾール−アルカン酸誘導体本発明は、抗 炎症剤、抗アレルギー剤および細胞保護剤として有用な、リボキンゲナーゼ阻害 活性、ホスホリパーゼ＾、阻害活性およびロイフトリエン拮抗体活性を有する新 規な置換インデン−、インドール−、ピラノインドール−およびテトラヒドロカ ルバゾールアルカノ酸誘導体に関する。

現在、アラキドン酸（ＡＡ）が哺乳類では２つの異なる経路で代謝されることは 充分に確立されている。アラキドン酸がシクロオキ７ゲナーセ酵素によって代謝 されると、プロスタグランジンおよびトロノボキサンが生成する。プロスタグラ ンジンの生理学的活性については、すでに近年、詳しく解明されている。現在、 プロスタグランドペルオキシドＰＧＧｓおよびＰＧＨｔから生ずることが知られ ている。これらのエンドベルオキ７ドはトロンホキサン（Ｔｘ）ＡｔおよびＢ、 の前駆体てもある。ＴｘＡ、は血小板の凝集を刺激する血管収縮剤である。正常 な状態では、トロンボキサンの血管収縮性および血小板凝集性は、シクロオキシ ゲナーゼ経路でエンドペルオキシドから生ずる別の生成物プロスタサイクリン（ ＰＣＩ、）によって均衡が保たれている。プロスタサイクリンは血小板凝集阻害 活性を有する血管拡張剤である。

プロスタサイクリン合成が低減され、および／または、血小板の活性化が促進さ れる場合には、血栓症および血管収縮にとって好都合となる。うっ血や血栓症に おけるプロスタノイドの役割については、アール・ジェイ・グリグレフスキ−（ Ｒ，Ｊ、　Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ）、ＣＲＣクリティアメリカン・ジャーナル・ オブ・バンロジー（＾ｍ、　Ｊ、　Ｐａｔｈｏｌ）、９９巻、７４３頁（１９８ ０年）によって総説が与えられている。シクロオキシゲナ−・ゼ代謝物は炎症反 応に直接関与することが知られている［ヒッグス（）Ｉｉｇｇｓ）ら、アナルズ ・オブ・クリニカル・リサーチ（Ａｎｎａｌｓ　ｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ ５ｅａｒｃｈ）、１６巻、２８７〜２９９頁（１９８４年）を参照］。これは、 その血圧降下作用、痛みや熱およびペプチド媒介物質の血管透過性の増大への関 与、および浮腫を形成する性質によるものである。最終的に、細胞媒介性免疫の 様々な局面がシクロオキシゲナーゼ生成物によって影響を受ける。

＾＾代謝の他方の経路はリボキノゲナーゼ酵素を必要とし、ロイコトリエンと呼 ばれる数多くの酸化生成物の形成をもたらす。後者はＬＴ命名法によって名付け られており、リボキシゲナーゼ代謝経路の最も重要な生成物はロイコトリエンＢ ４、Ｃ４およびＤ４である。４アナフイラキ７−反応における遅延反応物質（Ｓ Ｒ３−＾）と名付けられた物質は、ロイコトリエンと、−次生成物としてのＬＴ Ｃ，およびＬＴＤ、との混合物であって、さらに様々な量の他のロイコトリエン 代謝物を含む混合物からなることが示されている［）＼ノ”　（ＢａＣ１１）ら 、ツヤ−ナル・オブ・ミカル・アンド・バイオフィジカル・ＩＪサーチ・コミュ ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕ ｎ、）、９３巻、１１２１−１１２６（１９８０年）を参照］。

これらのロイコトリエンの重要性は、ロイコトリエンが炎症反応に関与すること 、走化作用を示すこと、リソシーム酵素放出を刺激すること、および即時過敏症 反応において重要な因子として作用することを示す非常に多くの証拠か蓄積され つつあることである。ＬＴＣ２およびＬＴＤ、が、インビトロで気道からの粘液 放出を刺激し［マロム（Ｍａｒｏｍ）ら、アメリカン・レビュー・オブ・レスピ ラトリー・ディシーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐ、　Ｄｉｓ、）、１２６巻 、４４９頁（１９８２年）］、皮膚における有効な血管拡張剤であり［ビスガー ド（Ｂｉｓｇａａｄ）ら、プロスタグラヒト気管支の有効な気管支収縮薬である ［ターレン（Ｄａｈｌｅｎ）ら、不イｒ）、インターナ／ヨナル・アーカイブ・ オブ・アレルキー・アンド・アプライド・イムノロジー（Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈ、 　Ａｐｐｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、７６巻、補遺ｌ、４３頁（１９８５年）を参 照］。細胞の集積を刺激し、血管平滑筋に影響を及ぼす［プレイ（Ｂｒａｙ）、 プリティッシュ・メディカル・ブリティン（町Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ、）、３９巻 、２４９頁（１９８３年）を参照］非ペプチド・ロイコトリエンＬＴＢ、は白血 球に対する強力な走化性因子である［エイ・タブリュー・フォードーハ、チンソ ン（Ａ、Ｙ、　Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・ロイヤ ル・フサイエテイ・オブ・メデイスン（Ｊ、　Ｒｏｙ、　Ｓｏｃ　〜ｌｅｄ、　 ）、７４巻、８３１〜８３３頁（１９８１年）を参照］。炎症や過敏症の媒介物 質としてのロイコトリエンの活性は、ヘイリー（Ｂａｉｌｅｙ）およびケイ／− （Ｃａｓｅｙ）、アニュアルルポーツ・オブ・メディカル・ケミストリー（匝Ｒ ｅｐｏｒｔｓ　！＋ｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１９巻、８７頁（１９８６年）に 広範な総説か与えられている。

ホスホリバーセＡ、（ＰＬＡ、）は、膜リン脂質の０２位由来のエステル化され たアラキドン酸（ＡＡ）の加水分解の原因であるので、Ａ＾カスケードにおいて 重要な律速酵素である。この反応は２つの生成物を生ずる。（１）次いて、シク ロオキシケナーセ酵素あるいはリボキノゲナーゼ酵素のいずれかによって次の代 謝に利用される遊離の島と、（２）リソリン脂質である。アルキルアラキトニル −グリセロホスファチジルコリンがＰＬＡｓの作用を受けると、血小板活性化因 子（ＰＡＦ）の生成か開始される；　ＰＡＦは本来、プロ炎症性である［ウェッ トモア（Ｗｅｄしては、抗炎症性ステロイドがマクロコルチンまたはりホモディ リンと呼ばれるＰＬＡ、阻害タンパクの合成を誘導することによってエイフサノ イド合成を阻害すると考えられることに注目してよい［フラワーぐＦｌｏｗｅｒ ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、ロンドン、２７８巻、４５６頁（１９７９ 年）およびヒラタ（）Ｉｉｒｉｌｌｔａ）ら、ブロンーディングズ・オブ・す／ ヨナル・アカデミ−・オブ・サイエンノーズ（Ｐｒｏｃ、　ＮａＬｎ、　Ａｃａ ｄ、　Ｓｃｉ、）、Ｃ１，Ｓ、　Ａ、、７７巻、２５３３頁（１，９８０年）を 参照］。

ＡＡがシクロオキシケナーゼ経路およびリボキノゲナーゼ酵素によって様々なエ イフサメイトへ引き続いて変換されるこ七になる最初の段階として、＾＾が膜リ ン脂質からＰＬＡ、の媒介によって放出されることは、エイコサノイドおよび／ またはＰＡＦの活性に基づく様々な生理学的な症状発現を取り扱おうとする際の 重要な事象である。かくして、ＰＬＡ　、が血小板凝集しビケソト（Ｐｉｃｋｅ Ｌｔ）ら、ザ・バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、）、１６ ０巻、４０５頁（１９７６年）］、心収縮および興奮しゲイスラー（Ｇｅｉｓｌ ｅｒ）ら、ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｐｈａｒｍ 、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、９巻、１１７頁（１９７７年）］、ならびに プロスタグランノン合成［ヴオグト（Ｖｏｇｔ）、アドバンンーズ・イノ・プロ スタグランジン・アンド・トロンボキサン・リサーチーズ（Ａｄｖ、　Ｐｒｏｓ ｔａｇｌ、　Ｔｈｒｏｍ、　Ｒｅｓ、）、３巻、８９頁ぐ１９７８年）］に必要 であることか示されており、ＰＬＡ、の阻害は、ＰＡＦが誘発する生理学的な状 態、あるいは／クロオキシゲナーセ経路および／またはりボキノケナーセ経路の 生成物が媒介する生理学的状態のいずれをも治療的に処置する際に必要である。

また、／クロオキ／ゲナーセ／リボキ／ゲナーセ経路の生成物が細胞外因子（胃 および腸内の内容物、微生物なと）または細胞内因子（虚血、ウィルスなど）に よる胃粘膜損傷の病因、およびこのような損傷に対する細胞保護において重要な 役割を果たす証拠かある。従って、一方では、プロスタグランジンが胃粘膜に対 する細胞保護効果を及ぼし［ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）、ガストロエンテロロジ −（ＧａｓｔｒｏｅｎＬｅｐセ〃）、７７巻、７６１〜７６７頁（１９７９年） を参照］、プロスタグランジン、特にＥンリーズのこのような作用は、胃や腸の 潰瘍の治療に重要であると考えられる［イノセルバソヒャー（ｌｓｓｅｌｂａｃ ｈｅｒ）、ドラソグス（貼旦駐）、３３巻く補遺）、３８〜４６頁（１９８７年 ）を参照］。他方では、半ビボ実験が示すように、エタノールで前処理したラッ ト由来の胃粘膜組織はＬＴＣ，を生成することができ、しかも、このＬＴＣ，生 成はエタノールによる損傷の程度と定量的に関連している［ラング（Ｌａｎｇｅ ）ら、ナウニンー／ユミーデバーグのアーカイブス・オブ・ファーマフロノーの 補遺（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、　５ｕｐｐ１．）、３３０巻、Ｒ２７頁（１９８５年）を参照］。Ｌ ＴＣ，がラットの粘膜下組織における静脈および動脈の血管収縮を誘発すること かできることも示されている［ホイノトル（ＴｈｉＬｔｌｅ）、ＩＵＰＨＡＲ第 ９回国際第９全ンドン、英国（１９８４年）を参照］。このことは重要である。

胃粘膜（こおけるエタノール誘発の損傷発生が、例えば組織傷の出血性や壊死性 の状況の進展に著しく寄与する胃の血流状態と共（こ多要素力・らなるうるから である［ゲス（Ｇｕｔｈ）ら、ガストロエンテロロジー（躾畦民だ不フテは、外 因性ＬＴＤ．は、ベブソン分泌の増大および胃内外電位差の減少を引き起こす［ ペンドレトン（Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル−オブ−７ ７−７コロジー（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１２５巻、２９７ 〜９９頁（１．９８６年）コ。この点に関して特に重要な最近の発見（ま、５− リボキソケナーセ阻害剤およびある種のロイコトリエン拮抗体力・大部分の非ス テロイド系抗炎症薬の経口投与または非経口投与（こよ１）誘発される損傷に対 して胃粘膜を（呆護することである［ラインスフオー　ト（Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ ）、エーノエノツ・アンド・アクブタンス（Ａｇｅｎｔ：し吐（化因子（ＰＡＦ ）は胃腸損傷の媒介物質として関係しており、５−１ノボキ／ケナーセ阻害剤が ＰＡＦ誘発の胃粘膜損傷を阻害すること力・最近示されている［ガストロエンテ ｏｏジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、９６巻、＾５５頁、＾４３４ 頁（１９８９年）］。従って、証拠の重要部は、胃粘膜損傷、例えばエタノール 暴露および非ステロイド系抗炎症薬の投与によって誘発される損傷に関連した病 的特徴の進展におけるリボキンゲナーセ生成物の掛かり合いに関する。それゆえ 、５−リポキシゲナーゼを阻害することによって、ロイコトリエンやＰＡＰの生 物学的効果を阻害し、および／または、これらの物質の生合成を制御する化合物 は、細胞保護剤として価値があると考えられる。

従って、ロイコトリエンやＳＲＳの生物活性、およびＡＡのロイコトリエンへの 代謝をもたらす酵素としてのりボキシゲナーゼの生物活性は、アレルギー、アナ フィラキンー、喘息および炎症の症候を防止、除去または改善する薬物治療およ び胃細胞保護のための合理的なアプローチは、これら症状の媒介物質の放出を阻 止するか、あるいはそれらの効果を中和することに焦点を合わせなければならな い。

それゆえ、ＰＬＡｖが媒介する膜リン脂質からのアラキドン酸の放出を阻害する ことによって、またはリボキンゲナーゼを阻害することによって、ロイコトリエ ンやＳＲ３の生物学的効果を阻害し、および／または、これらの物質の生合成を 制御する化合物は、アレルギー性気管支喘息、アレルギー鼻炎ならびに池の即時 過敏症反応などの症状を治療したり、胃細胞保護を行うのに価値があると考えら れる。

ここに、ある種の新規な置換インデン−、インドール−、ピラノインドール−お よびテトラヒドロカルバゾールアルカン酸誘導体が、ＰＬ＾、およびリポキシゲ ナーゼを阻害し、リポキシゲナーゼ経路の生成物を中和し、それゆえ抗炎症剤、 抗アレルギー剤および細胞保護剤として有用であることが見い出された。本発明 は、式％式％ ［式中、Ａは、０４〜Ｃ８アルキル、フェノキシエチル、フェノキシフェニルま たは式 Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニル、またはトリフルオロメチルで置換された フェニル。

Ｒ１は水素または低級アルキル、あるいはＲ′およびＲ２は共にベンゼン環を形 成し。

Ｒ３は水素または低級アルキルを意味する）、ｎは１〜２゜ Ｂは （式中、Ｒ４は ｍはＯ〜３゜ またはハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級アルキ ルスルホニルで置換されたフェニル。

Ｒ８は＾（ｃｏ、）、、Ｏ−またはハロ、ただし、Ｒ６が７１０のとき、Ｒ５は Ｒ７は低級アルキル。

Ｙは−ＣＨ１−または−０−１ Ｒ８は低級アルキルまたバー（Ｃ）Ｉｔ）、Ｃｏ２Ｒ’　；ＲＩＧは低級アルキ ル、フェニル：カルボキシ、ハロ、低級アルキルチオもしくは低級アルキルスル フィニルで置換されたフェニル、ピリジル、フラニルまたはキノリニル：Ｒ１１ は低級アルキルまたはフェニルを意味する）を意味する］で示される化合物およ びその薬理学的に許容される塩を提供する。

「低級アルキル」および「低級アルコキ／」という用語は、炭素鎖に１〜６＠の 炭素原子を有する部分を意味する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロま たはブロモを意味する。

グループＡは、特に、必要に応じて、低級アルキルまたはフェニルで置換された 、窒素、硫黄または酸素を含むモノまたはベンゾ縮合の５−または６−員環の不 飽和へテロ環を包含する。前記の定義には、以下のへテロ環部分が含まれる　フ リル、ピロリル、チェニル、オキサシリル、チアゾリル、イミタ／リル、ピリノ ル、ビラ／ニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチア ゾリル、インドリル、ベンゾオキサシリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンズ イミダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニルなと。特に、キノリニル、ベンゾ チアゾリル、ベンズイミダゾリルおよび２−フェニルチアゾールが好ましい。

本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレ イン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｌＴｌｏｌｃ） 、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸 、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、バルミチン酸、イタコン酸およびベンゼン スルホン酸なとの薬理学的に許容される有機酸および無機酸から薬理学的に許容 される塩を形成することができる。カルホン酸である化合物はアルカリ金属およ びアルカリ土類のカルボン酸塩、およびアンモニアまたは塩基性アミンから誘導 された薬理学的に許容されるカチオンのカルホン酸塩を形成することかできる。

後者の例には、アンモニウム、モノ−、ノーおよびトリメチルアンモニウム、モ ノ−１／−およびトリエチルアンモニウム、モノ−、ジーおよびトリプロピルア ンモニウム（イソおよび直鎖）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチ ルアンモニウム、ンクロヘキフルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベン ジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラ ジニウム、ｌ−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプ ロピルピロリジニウム、１．４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチル−ピ ペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、ｌ−エチル−２−メチルピペリジニ ウム、モノ−、ジーおよびトリエタノールアンモニウム、エチルンエタノールア ンモニウム、　ｎ−７’チルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシ メチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなどのカチ オンが含まれるが、これらには限定されない。

本発明の化合物は、以下の反応スキームによって調製することができる。式： で示される化合物を調製したい場合（こ１ま、例えＩｆ、ｐ−メトキノベンズア ルデヒドを無水プロピオン酸と反応させ、次（１で還元および閉環させて中間体 ６−メドキシー２−メチル−１−＋ンダノンを？尋るａ（３ 次いで、インクノン中間体を脱メチルイヒ（こイ寸し、１４らｔＵこヒドロキシ インタノンを適当なノ・ロアルキル−Ａ化合物［ここで、Ａ（よ上言己ト同意義 であり、ｈａｌは〕＼口を意味する］と反応させる後者の中間体［ここで、ｎ＝ １である］を水素化ナトリウム中におけるトリエチルホスフォノアセテートと反 応させて中間体インチ７−３−酢酸エチルエステルを得る。次いで、これを加水 分解し、ｐ−クロロフェニルメチレン基の導入によって以下に例示されているよ うに、適当な反応物と付随的に反応させて所望のＲ５−メチレン基をインデン− ３−酢酸部分に導入する・ Ｒ５基が低級アルキルチオフェニルである化合物は、適当な低級アルキルチオベ ンズアルデヒドを用いることによって調製することがでキル。Ｒ５が低級アルキ ルスルフィニルフェニル基である化合物は、低級アルキルチオフェニル念有化合 物から、クロロホルム／酢酸中における３０％）１，０．との反応によって調製 することができる。

５Ｏ（３ し ？ 別の調製スキームでは、中間体ヒドロキシインダノンをシアノ酢酸と反応させて 、対応するヒドロ牛／インデンー３−酢酸を得る。次いて、これは、所望の中間 体の精製を容易にするためにＲ５−メチレン基を導入する前にエステル化する。

Ｒ５−メチレン基の導入はエステル加水分解によって行われるので、中間体の遊 離酸を再度エステル化して精製を容易にし、次いて適当なハローアルキル−Ａ基 と反応させて所望の最終生成物を得る 式 て示される化合物は、ハローインデン−３−酢酸を、対応する個々の成分から調 製されたＡ（Ｃｕｔ）。含有ベンズアルデヒドと反応させることによって調製す ることができる。

上記の概略的なすべての反応スキームにおいて、最終生成物の遊離酸は、従来の 方法によってエステル化することができ、同様に、最終生成物のエステルは公知 の手順によって加水分解して対応する遊離酸を得ることができる。

式・ ［式中、Ｘは−ＣＨ，−を意味する］で示される本発明の化合物は、まず４−メ トキンフェニルヒドラジンを、例えば２−カルホメトキ／メチルー２−アルキル シクロヘ牛サノンと反応させ、次いて閉環させて中間体のテトラヒドロ−メトキ ノ−１トカルバゾール−ｉ−酢酸を得る後者の中間体を臭化水素酸で脱メチル化 して対応するヒドロキシ化合物を得る。次いで、これは適当なハロー低級アルキ ル−＾化合物と、いくつかの経路のうちの１つによって反応させる。このような 調製順序では、２当量の出発物質＾（ＣＨＪｎｈａｌをヒドロキシカルバゾール −１−酢酸の金属誘導体と反応させて中間体のエステルエーテルを形成し、次い で、これを加水分解して所望の最終生成物を得る。ヒドロキシカルバゾール−１ −酢酸の金属誘導体は、上記の酸をナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属 アルコキシドで処理することによって調製してもよい。

上記の順序において、Ａ、ｎ、ｍおよびＲ７は上記と同意義であり、ｈａｌはク ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

別の順序では、わずか１当量の出発物質Ａ（Ｃ）Ｉｔ）、ｈａｌを上記の金属誘 導体と共に用いて、エチルエステル中間体を経由して進行させることなく、直接 的に所望の最終生成物を得ることができる。

さらに別の反応順序では、所望の最終生成物は、ヒドロキシカルバゾール−ｉ− 酢酸のアルキルエステルのアルキル化によって調製スることができる： ［式中、Ａｓ　ｎ　、ｍ、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ’およびｈａｌは上記と同意義である ］。加水分解は、希釈した水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを用いて実施する 。

［式中、Ｘは−０−を意味する］で示される本発明の化合物は、上記の概略的な 反応順序によって調製することができるが、この順序は出発のテトラヒドロ−６ −ヒドロキシピラノ［３，４−ｂ］ゼインール−１−低級アルカン酸エステルの 調製だけが異なっている。後者は、例えば５−ベンジルオキシトリプトフォール と、三フッ化ホウ素エーテル化物中における低級アルキル−（Ｒ’−カルボニル ）低級アルカノエートとの反応によって調製し、中間体のｌ−Ｒ’−テトラヒド ロ−６−（フェニルメトキシ）ピラノ［３，４−ｂ］ゼインール−１−アルカン 酸エステルを得ることができる。次いで、これを還元反応に付し、対応する６− ヒドロキシエステルを得る： 次いで、後者の中間体は、先に概略を示したように、適当なＡ（ＣＩ、）。

ｈａｔ化合物と反応させて所望の最終化合物を得ることができる。

出発のテトラヒドロ−６−ヒドロキシピラノ［３，４−ｂ］インドール１−アル カ７酸エステルを調製することがてきる別のスキームでは、７−低級アルキルト リプトフォールを７−低級アルキル−２，３−ジヒドロトリプトフォールに還元 した後、後者をニトロソジスルホン酸カリウムと反応させて７−低級アルキル− ５−ヒドロキシトリプトフォールを得る。次いて、これは適当な低級アルキル− ３−メトキシ−低級アルカノエートと反応させて所望中間体のテトラヒドロ−６ −ヒドロキシピラ／　［３，４−ｂ］ゼインール−■−低級アルカン酸エステル を得る：上で説明したインデン−１−酢酸誘導体を用いるように、カルバゾール 最終生成物の遊離酸は従来の方法によってエステル化することができ、同様に最 終生成物のエステルは公知の手順によって加水分解して対応する遊離酸を得るこ とができる。

で示される本発明の化合物は、５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インドール −３−低級アルカン酸をナトリウムメトキシド／メタノールの存在下で適当なＡ （Ｃ）ｌ、）。ｈａｌ化合物と反応させて中間体のＡ（ＣＨｆ）。０含有インド 一ルアルカン酸誘導体を得ることができる。次いで、これは、エステル化し、適 当な置換ハロケン化ベンジルまたはＩ＼ロゲン化ベンゾイルと反応させて所望の 最終生成物をエステル形で得る。これは従来の方法によって遊離酸の形に変換す ることができる。

式 で示される本発明の化合物は、以下の反応順序によって調製することができる。

４−ベンジルオキシアニリンを塩化第一スズの存在下で亜硝酸ナトリウムと反応 させて４−ベンジルオキシヒドラジンを得る。

次いで、これをα−メチル−３−オキソシクロヘキサノン酢酸と反応させて中間 体のα−メチル−テトラヒドロカルバゾール酢酸を得る。これはエタノールでエ ステル化して中間体のエチルエステルを得る。

α−メチルテトラヒドロカルバゾール酢酸エステル中間体は、窒素雰囲気下にて 、キンシン中でクロラニルと還流下で反応させ、対応するα−メチルカルバゾー ル酢酸を得る。これを水素化してヘンシルオキシ基を除去して６−ヒドロキシ− α−メチルカル／＜ゾール酢酸エステル中間体を得る。

次いで、後者の中間体を加水分解して遊離のカルボン酸中間体を得て、さらに適 当な／％Ｏアルキルキル化合物［式中、＾は上記と同意義であり、ｈａｉはハロ を意味する］と反応させて所望の最終生成物を得る。

上記の概略的な反応順序において用いられる従来の出発物質は、市販品を利用す ることができるか、あるいは当該技術分野で公知の方法によって調製することが できる。それゆえ、例えば、中間体化合物の２−ブロモメチルキノリンは以下の 反応順序によって調製すに上記の反応順序に用いられるベンゾ縮合ヘテロ環式化 合物も、市販品を利用することができるか、あるいは当該技術分野で公知の方法 によって調製することができる。それゆえ、例えば、■−メチルー２−クロロメ チルベンズイミダゾール、２−クロロメチルベンズチアゾールおよび２−クロロ メチルベンズオキサゾールなどの中間体は以下の反応スキームによって調製する ことができる：［式中、ＸはＯ，ＳまたはＮＣＨ，を意味する］。この反応は、 好ましくは、塩化メチレンのような有機溶媒中にて、調節した低温で行われる。

本発明の範囲内にあるいくつかの化合物はＥ形およびＺ形の立体異性体の形で存 在し、個々の異性体は認められている順位規則の方法によって示されるように、 添字ＥおよびＺによって区別することができる。従って、本発明は、Ｅ形、２形 および混合異性体の形を示す最終生成物である化合物のこれら立体異性形を包含 する。

本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性だけでなく　ＰＬＡｔ酵素の活 性を阻害し、酵素的経路から生ずる媒介物質を中和する能力によって、アラキド ン酸の酸化生成物によって媒介される症状の治療に有用である。従って、これら 化合物は、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、変形性関節炎、胸炎、滑液包炎、 乾１くおよび関連する皮膚の炎症）や、炎症を伴う類似の症状のような疾患の治 療に必要である。さらに、５Ｒ３−＾の構成物であるＬＴＣ，、ＬＴＤ、および ＬＴＥ、の効果を中和する能力によって、これらのロイコトリエンによって誘発 される症候の阻害に有用である。従って、これらの化合物は、ＬＴＣ，、ＬＴＤ 、およびＬＴＥ４が原因因子である疾患状態、例えばアレルギー性鼻炎やアレル ギー性気管支鼻炎、ロイコトリエンか媒介する鼻腔気管支の池の気道閉塞性症状 の防止および治療だけてなく、アレルギー性結膜炎のような他の即時過敏反応症 に必要である。これらの化合物は、特に、アレルギー性気管支鼻炎の防止および 治療に価値がある。

本発明の化合物は細胞保護剤であり、特に、主な副作用が胃腸過敏症である従来 の非ステロイド抗炎症薬を投与する場合に有用である。本発明の化合物の細胞保 護効果は従来の抗炎症薬の胃腸への影響を著しく減少させる。この効果は、本発 明の化合物がリポキシゲナーゼを阻害するだけでなく、リポキシゲナーゼ経路の 調節がアラキドン酸の酸化を７クロオキシゲナーゼ経路へ短絡させ、細胞保護性 のプロスタグランジンの形成を増大させる短絡効果によって、ロイコトリエンの 生物学的効果を阻害し、および／または、これらの物質の生合成を調節する能力 に基づいている。これらの生物学的効果は、特に、びらん性食道炎、炎症性腸疾 患、およびアルコールや非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によって誘発さ れるような誘発性の出血性損傷、肝性虚血：有害因子が誘発する肝臓、膵臓、腎 臓または心筋の組織の損傷や壊死、四塩化炭素やＤ−ガラクトサミンのような肝 毒性因子によって引き起゛こされる肝臓の実質組織の損傷；虚血性腎不全：疾患 が誘発する肝臓障害：胆汁酸塩が誘発する膵臓や胃の損傷；外傷やストレスが誘 発する細胞損傷、およびグリセリンが誘発する腎不全のような症状を治療する際 に本発明の化合物を有用にする。

本発明の化合物を抗炎症剤として、および／または、細胞保護剤としてアレルギ ー性気管障害の治療に使用する場合には、錠剤やカプセル剤などの経口投与形態 に製剤することができる。これらの化合物は、単独で投与するか、あるいは、炭 酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、 デキストリン、デンプン、セラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどの通常の 担体と組み合わせて投与することができる。希釈剤、香味剤、溶解補助剤、滑剤 、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤などを用いてもよい。上記化合物は、他の担体を 用いて、あるいは用いることなく、カプセル化してもよい。すべての場合、固形 および液状のいずれの組成物であっても、活性成分の割合は少なくとも経口投与 によって所望の活性を与えるものである。上記化合物は非経口的に注射してもよ いが、この場合には、他の溶質、例えば、溶液を等張性とするのに充分な食塩水 やグルツースを含む無菌溶液の形態で用いられる。吸入や吹送による投与では、 上記化合物は水溶液や部分的水溶液に製剤してもよく、次いで、これら水溶液は エアロゾルの形態で利用することができる。

投与条件は、使用した特定組成物、投与経路、現れた症状の重さ、および治療中 の特定患者によって変化する。治療は、一般には、上記化合物の最適投与量より 少ないわずかな用量から開始する。その後、このような状況下で最適な効果が得 られるまで用量を増加させる。一般に、本発明の化合物は、有害または有毒な副 作用を引き起こすことな（大体有効な結果を与えるｌ農度で最も望ましく投与さ れ、単位投与量を一度に投与することができるし、所望であれば、用量を一日に 適当な回数だけ投与する便利な副単位に分割してもよい。

標準的な薬理学的手順は以下の実施例でさらに詳しく説明されているが、これら の手順によって、本発明化合物の抗炎症効果および有効な胃腸刺激効果だけてな く、ＰＬＡ２やリボキンゲナーゼの阻害効果およびロイコトリエン拮抗体効果が 示される。

これらの手順によって、特に、ラットグリコーゲン誘発の多形核白血球によるＬ ＴＢ、およびＰＧＥ、の合成を阻害する能力、ならびにヒト起源および非ヒト起 源のＰＬＡ、が媒介するアラキドン酸放出を阻害する能力によって測定される本 発明化合物のＰＬＡｔ阻害剤としての作用特異性が決定される。さらに、これら の手順によって、体外から投与されたＰＬＡ、の活性をインビボで阻害する本発 明化合物の能力が測定される。また、薬理学的な試験によって、本発明化合物が アラキドン酸代謝のリポキンゲナーゼ経路およびシクロオキ７ゲナーゼ経路をイ ンビボで阻害する能力１本発明化合物のインビボでのロイコトリエン拮抗体活性 が示され；さらに、う、トのカラゲナン足部浮腫アッセイにおける抗炎症剤とし ての上記化合物のインビボ活性が測定される。最後に、これら化合物がう、）に おいて急性の胃腸刺激を誘発する可能性は試験手順で測定される。

以下の実施例によって、本発明の範囲内にある化合物の調製および薬理学的試験 について説明する。

実施例１ ３−［（４−クロロフェニル）メチレン］−［２−メチル−６（２−キノリニル メトキシ）］−］３Ｈ−インデン士酢酸、ｌ）−メトキン−α−メチルフッ＼り 酸４−メトキシベンズアルデヒド（４７，６ｇ、　０．３５ｍｏｌｅ）、無７に プロピオン酸（７８，３ｇ、０．６０２ｍｏｌｅ）およびプロピオン酸ナト１ノ ウム（３３，５ｇ、　０゜３５ｍｏｌｅ）の機械的に撹拌した混合物を、窒素下 で、＋５０°Ｃ：こカロ熱しｔこ油浴中に１５時間放置する。激しく撹拌しな力 （ら水（１３０ｎ＋Ｌ）を１然加すると、黄色の固形物か得られる。２　Ｎ−Ｋ ＯＨ（ｐｌ（１１）中１こ再度ン容解し、この溶液をエーテルで抽出する。水相 を（水浴中）濃ＨＣＩで酸ｆ生イヒする。白色の固形物を集め、水で洗浄し、乾 燥して表題化合物をｔ辱る（４７．６９ｇ、　７１％、ｍ、　９．１５３−１５ ４°Ｃ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　４００Ｍ１（ｚ）　：δ２．０１（ｄ、　Ｊ　１． ３４Ｈｚ、　３Ｈ，２−ＣＨｓ）、　３．７７（ｓ、　３１K ０ＣＬ）、　６．９８（ｄ、Ｊ　８．８１Ｈｚ、２Ｈ，ＡｒＨ）、　７．４３（ ｄ、Ｊ　８．７）１ｚ、ＡｒＨ）、　７．５３（ｓ。

ＩＨ，＾ｒＣＨ＝Ｃ）。

ＭＳ（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　１９２（ｂ、　ｐ、　、　Ｍ）’。

元素分析結果：　Ｃ，、）１．、Ｏ，として、工程Ａの酸（４４ｇ、　Ｑ、２２ ９ｍｏｌｅ）、および乾燥メタノール（５００ｍＬ）中における１０％ｐｄ／Ｃ （４，４ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで一晩水素化する。混合物を濾過し［ツル カーフロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｅ）］、濾液を蒸発乾固して、さらに精製す ることな（用いる淡黄色の油状物を得る（４４．５ｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　４００ＭＨｚ）　：δ１．１６（ｄ、　Ｊ　６．９Ｈｚ 、　３Ｈ，２−ＣＤ５）、２．６２（ｄｄ、　ＩＨ，ＡｒＣ）Ｉ）および２．７ ０（ｍ、　ＩＬ　ＡｒＣＨ）、　３．００（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ）、　３．７８ （ｓ、　３）１．０ＣＲｓ）、　６゜８２（ｄ、２Ｈ，ＡｒＨ）、　７．０９（ ｄ、２８．ＡｒＨ）。

！１ＩＳ（Ｅｌ、ｍ／ｚ）　：　１９４（Ｍ）’、　１２１（ｂ、ｐ、）。

Ｃ６−メドキシー２−メチル−１−インダノン工程Ｂの粗製プロピオン酸（４４ ｇ、　０．２２７ｍｏｌｅ）の機械的に撹拌した混合物を、温かい（５０°Ｃ） ポリリン酸（４２０ｇ）に添加する。次いで、混合物を、９５°Ｃに加熱した油 浴中に９０分間放置する（ＴＬＣ１９：１ジクロロメタンーメタノール、ｔｌＶ ）。温かい混合物を水（３Ｌ）中に注ぎ込み、室温で一晩撹拌する。次いで、エ ーテルおよび酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄し て中性にする。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶媒を除去 すると、表題化合物が琥珀色の油状物として得られる。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカＭｅｒｃｋ−６０上、ジクロロメタンを溶離剤として）によって 精製すると、２５．５８ｇ（６４％）の淡黄色の油状物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、　４００ＭＨｚ）　：δ１．３１（ｄ、　Ｊ　７．４Ｈｚ 、　３Ｈ，２−ＣＬ）、　２．６５（ｄｄ、　ＩＨ，八ｒＣ８）および２．７４ （ｍ、　ＩＨ，ＡｒＣｔＯ，３，３２（ｄｄ、　ｌ）Ｉ、　ＣＨ）、　３．８３ （ｓ、　３１−１２．０Ｃ）１３）。

７、２０（ｍ、　２ｔ１．　Ａｒｃ）、　７．３４（ｄ、　ＩＨ，Ａｒ１−１） 。

％ｌ５（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　１７６（Ｍ）　”、　１６１（ｂ、　ｐ、　、 　Ｍ−ＣＨ３）　’。

Ｄ、６−ヒドロキシ−２−メチル−１−インクノン窒素下に置いた無水ヘンゼン （２５０ｍＬ）中における無水臭化アルミニウム（６９，８２ｇ、０．２６１． ｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ヘンゼン（６０ｍＬ）中における工程Ｃのメトキノイ ンダノン（１８ｇ、　Ｏ，１，０２ｍｏｌｅ）の溶液を３０分間にわたって滴下 して加える。混合物を３時間穏やかに還流しくＴＬＣ、ジクロロメタン−酢酸エ チル８・２、ＵＶ）、水浴で冷却し、６Ｎ−）ＩＣＩ（約２００ｍＬ）を滴下し て処理し、アルミニウム錯体を分解する。水相をエーテルで（３回）抽出し、抽 出物を減圧下で濃縮し、２．５Ｎ−ＮａＯ）ｌ（２Ｘ７５ｍＬおよびｌ　ｘ５０ ｍＬ）で抽出する。塩基性抽出物を（水浴中）濃１（ＣＩで中和し、分離する油 状物をエーテルで（３回）抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、（Ｍｇ ＳＯ，で）乾燥させ、蒸発させると、容易に固化する油状物が得られる。粗製物 をフラッシュクロマトグラフィー（シリカＭｅｒｃｋ−６０上、ＣＨｔＣＩｔ勾 配、ＣＩ（、ＣＩ、−酢酸エチル８５：１５）に付し、純粋な表題化合物を得る （１３．６０ｇ、はとんど無色の固形物、８２％）。

ＮλＩＲ（ＣＤＣＩ　ｆｆ＋　４００ＭＨｚ）　δ１．３１（ｄ、　Ｊ　７．４ ４Ｈｚ、　３ｔＬ　２−Ｃ１ｂ）、　２．６５（ｄｄ、　Ｉg。

ＡｒＣＨ）および２．７６（ｍ、　１．Ｈ，ＡｒＣ［＋）、　３．３２（ｄｄ、 　Ｉｔ（、ＣＨ）、　６．６８（ｓ、　ＩＩ、　ＯＨ）。

７、１８（ｄｄ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、　７．３０（ｍ、　２Ｈ，ＡｒＨ）。

Ｉｌｌ５（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　１６２（Ｍ）　’、　１４７（ｂ、　ｐ、　 、　Ｍ−Ｃ）Ｉ３）”、　Ｈ３ＱＩ−Ｃ，Ｌ）゛。

Ｅ　、　６−（２−キノリニルメトキン）−２−メチル−１−インタノン工程り のフェノール（１５，１６ｇ、　９３．５８ｍｍｏｌｅ）、無水炭酸カリウム粉 末（１２，９３ｇ、　９３．６ｍｍｏｌｅ）、１８−クラウン−６（２，４７ｇ 、　９．３６ｍｍｏｌｅ）および乾燥アセトニトリル（２００ｍＬ）の混合物を 窒素下、室温で１５分間撹拌する。２−クロロメチルキノリン（遊離塩基、１８ ．２９ｇっまり１０２．９６ｍｍ。

ｌｅの塩酸塩から新しく調製）を一度に添加し、混合物を６５°Ｃに加熱した油 浴中に１１時間放置する（ＴＬＣ、ジクロロメタン−メタノール９ＬＩＩＶ）。

溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配する。有機相を食塩水で 洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、蒸発させると、ヘキサンと共に粉砕するこ とによって固化する油状物か得られる（約ａｉｇ）。粗生成物をフラソンユクロ マトグラフィー（／リカＭｅｒｃｋ−６０上、塩化メチレンに吸着させ、Ｃ）Ｉ 、ＣＩ、−酢酸エチル９０：１．０および８５１５て溶出）に付し、２４．５５ ｇの純粋な表題化合物（淡黄色固形物、８４８％）と共に、５．９５ｇのわずか に不純なものを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、　４００Ｍ）Ｉｚ）　δ１．、２９（ｄ、　Ｊ　７．３６ Ｈｚ、　３Ｈ，２−ＣＨ５）、　２．６５（ｄｄ、　ＩＬ　` ｒＣＨ）および２．７３（ｍ、　ＬＨ，ＡｒＣＨ）、　３．３２（ｄｄ、　ｌ！ Ｉ、　ＣＨ）、　５．４１（ｓ、　２Ｈ，＾ｒＣＨｔＯ）。

７、３−７．３８（ｍ、　３）１．　ＡｒＨ）、　７．５５（Ｌ、　Ｊ約７Ｈｚ 、　ｌｔＬ＾ｒＨ）、　７．６４（ｄ、　Ｊ　８．５Ｈｚ、@Ｉ Ｈ１＾ｒＨ）、　７．７４（ｔ、Ｊ約７Ｈｚ、　Ｉｌｌ、　ＡｒＨ）、　７．８ ３（ｄ、　Ｊ　８）ｔｚ、　１８．ＡｒＨ）、　８．１１（пB Ｊ　８．４Ｈｚ、　ＬＨ，ＡｒＨ）、８．２０（ｄ、　Ｊ　８．４Ｈｚ、　ＬＨ ，Ａｒ）Ｉ）。

ＭＳ（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　３０３（Ｍ）’、　１４２（ｂ、　ｐ、　、　Ｃ ，、Ｈ２Ｓ）”、　１１５゜トリエチルホスフォ／アセテート（２２，４１ｇ、 　１００ｍｍｏｌｅ）を窒素下で、乾燥トルエン（２５０ｍＬ）中におけるＮａ Ｈの撹拌・冷却（０℃）スラリー（油中５７％、４．２７ｇ、　１．ＯＯｍｍｏ ｌｅ）に滴下して加える。冷却浴を取り除いて撹拌を室温で６０分間継続するこ とによって、はとんど均質な溶液を得る。次いで、トルエン（５０ｍＬ）中にお ける工程Ｅのインダノン（１５゜１５ｇ、　５０ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下して 加える。フラスコを９５°Ｃに加熱した油浴中に１９時間放置する［ＴＬＣ１痕 跡量の出発物質が存在、ジクロロメタン−酢酸エチル９１、ｕｙ、つ′オーンズ （■ａｕｇｈｎ’　ｓ）］。赤みがかった溶液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチ ルで（３回）抽出する。

合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、（無水に、ＣＯ，で）乾燥させ、蒸発乾固す る。残虐（重質の褐色油状物）をフラッシュクロマトグラフィ−（ンリカＭｅｒ ｃｋ−６０上、ジクロロメタン→ジクロロメタン、酢酸エチル８４：１６の勾配 で溶出）に付し、未反応のより極性の出発物質（１，８４ｇ、回収率１２％）と 共に、エンドおよびエキソ異性体の混合物として表題化合物を得る（１６．３ｇ 、８７．４％、放置すると固化する油状物）。

ＭＳ（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　３７３（Ｍ）　”、　３４４（ＬＣｔ）＋ｓ）’ 、　３００（Ｍ−ＣＯＯＣＪｓ）　’、　１．４３（ｂ、　戟j、　）。

１１５゜ 工程Ｆて説明したように調製されたエステル（異性体の混合物、６゜９ｇ、１８ ．５ｍｍｏｌｅ）、および乾燥メタノール（４５ｍＬ）中におけるｐ−クロロヘ ンズアルデヒド（２，８６ｇ、２０．３ｍｍｏｌｅ、　１．１当量）の激しく撹 拌したｌ見合物に、窒素下で２５％メタノール性ナトリウムメトキ／ド（８ｍｌ 、２当量）を滴下して加える。混合物を均質になるまで加ｌ昌しく約６５°Ｃ１ 浴温度）、次いて合計１３時間還流する。室を晶で一晩経過後、スラリー（鮮黄 色の沈殿物）を水（３５ｍＬ）および少量のメタノールを滴下して処理し、還流 をさらに４時間継続する（反応はＴＬＣで追跡する）。暗措色の溶液を冷却し、 メタ／−ルを蒸発させ、さらに水を添加し、ゼラチン状の沈殿物を集め、水で洗 浄し、乾燥させると、表題化合物のナトリウム塩が鮮黄色の固形物として得られ る。後者を水でスラリー状にし、１０％酢酸で（ｐＨ６〜６．５に）中和する。

混合物を酢酸エチル（多量）で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、蒸発乾固する 。

残渣をベンゼンと共沸させて橙色の固形物を得る［７．５２ｇ、　Ｚ（多量）お よびＥ（少量）異性体の混合物］。この物質をエーテルでスラリー状にし、３０ 分間撹拌し、濾過し、乾燥する（４．３２ｇ）。固形物を熱い酢酸エチル（若干 量のメタノールおよびジクロロメタンを含む）で、はとんど完全に溶解するまで 、少しずつ抽出する。濾液を真空中で沈殿が生ずるまで濃縮し、エーテルで希釈 し、黄色の固形物を集め、乾燥させる（３．１ｇ、　ｍ、　ｐ、　２１８〜２２ ０°Ｃ）。母液を濃縮すると、さらに生成物が得られる（１．１ｇ、　ｍ、　ｐ 、　２０（１〜２０３℃）。合計の収量は４．４ｇ（５１％）である。ＮＭＲス ペクトルはＺ異性体と一致する［／ニーマン（Ｓｈｕｍａｎ）ら、ンヤーナル・ オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋＋＋、）、４２ 巻、１９１４頁（１９７７年）を参照］。

ＮλＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　４００１１１Ｈｚ）　δ２．１１（ｓ、３８．Ｃ ＣＬ）、　３．５４（ｓ、２８．ＣＨｔＣＯＯ）、５３２６（ｓ、２Ｈ，ＯＣＲ ，Ａｒ）、　６．６０（ｄｄ、ＬＨ，ＡｒＨ）、　６．９５（ｄ、Ｊ　２Ｊ５Ｈ ｚ、ＬＨ）、　７．１４（ｍ、　２Ｈ，Ａｒｃ）、　７．５２（ｍ、　４Ｈ，Ａ ｒＨ）、　？、　６０（ｔ、　Ｊ　７．０３Ｈｚ、　１）１．　Ａｒｃ）、　７ ．６U（ｄ。

Ｊ　８．３９Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、　７．７７（ｔ、１８．ＡｒＨ）、　７． ９９（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、　８．４（ｄ、Ｊ＝８９Ｈｚ、　ＩＨ，ＡｒＨ）。

Ｕｖ（λｍａｘ、　ＭｅＯＨ，ｎｍ）　：　２３２（ε３９．５９４）、　２８ ５．２（１４，８３０）、　２８７．８（１４，９２１）。

２８８（１４，９２１）、　３３８．２（１０，８３９）。

ＭＳ（＋ＰＡＢ、　ｍ／ｚ）　：　４６ｇ（ＩｃＩ、　Ｍ＋８）　’、　２３７ ．１３１．９１（ｂ、　ｐ、　）。

実施例２ ２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−６−（２−キ ノリニルメトキ／）−３Ｈ−インデン−１−酢酸実施例１の工程Ｆて説明したよ うに調製されたエステル（異性体の混合物、６．７ｇ、　１７．９６ｍｎ＋ｏｌ ｅ）、および乾燥メタノール（７５＋ｎＬ）中（こおける（４−メチルチオ）ベ ノズアルデヒド（３，０５ｇ、　１９．０６ｍｍｏｌｅ、１．１当量）の激しく 撹拌した混合物に、窒素下で２５％メタノール性ナトリウムメトキンド（７，７ ｍＬ、　２当量）を滴下して加える。混合物を均質になるまで加温しく約６５° Ｃ１浴温度）、次いで合計１３時間還流する（ＴＬＣ，ＣＨ，ＣＨ，−酢酸エチ ル９°１）。室温で一晩経過後、スラリー（鮮黄色の沈殿物）を水（６５＋ｎＬ ）および少量のメタノールを滴下して処理し、還流をさらに５，５時間継続する （反応はＴＬＣで追跡する）。褐色の溶液を冷却し、メタノールを蒸発させ、さ らに水を添加し、ゼラチン状の沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥させると、表題 化合物のナトリウム塩が黄色の固形物として得られる。後者を水でスラリー状に し、１０％酢酸で（ｐＨ６〜６．５に）中和する。混合物を酢酸エチル（多量） で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残渣をベンゼンと共沸させ て黄色の固形物を得る（４．４７ｇ、５２％）。この物質をエーテルでスラリー 状にし、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥する（４．１３ｇ、ｍ、　ｐ、　２０５ 〜２０７°Ｃ１分解）。固形物を熱い酢酸エチル（若干量のメタノールおよびジ クロロメタンを含む）で、はとんど完全に溶解するまで、少しずつ抽出する。濾 液を真空中で沈殿が生ずるまで濃縮し、エーテルで希釈する。黄色の固形物を集 め、乾燥させる（３．５ｇ、　３５．４％、ｍ、　ｌ）、　２０７〜２０９℃、 分解）。ＮＭＲスペクトルはＺ異性体と一致する［シニーマン（Ｓｈｕｍａｎ） ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ ＋＋、）、４２巻、１９１４頁（１９７７年）を参照］。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　４００Ｍ）Ｉｚ）　：δ２．１１（ｓ、　３Ｌ　Ｃ ＣＨｓ）、　２．５１（ｓ、　３Ｈ，５ＣＨｓ）、３．５３（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ ，Ｃｏｏ）、５．３２ＣＳ、　２Ｈ，ＯＣＨ，Ａｒ）、　６．６０（ｄｄ、ＩＨ ，ＡｒＨ）、　６．９５（ｄ、ＩＨ，Ｊ　２．３５Ｈｚ）、　７．１．３（ｓ、 ｌＨ，ＡｒＨ）、７．３０（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、７．４７（ｄ、２）１．Ｊ８ ．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、　？。６０（ｔ、　Ｊ　７．　ＯＨｚ、　ｌ）１．　Ａｒ １１）、　７．６６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　８．４９Ｈｚ、　ＡｒＨj、　７ ７７（ｔ、　ＩＩｌ、　Ｊ約７Ｈｚ、Ａｒ）Ｉ）、　７．９９（ｍ、　２８．Ａ ｒＨ）、　８．４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　８．４９Ｈｚ、　ＡｒjＩ）。

Ｕｙ（λｍａｙ、　ＭｅＯＨ，ｎｍ）　：　２３１．５（ε３７．３８２）、　 ３０３（９，７３９）、　３０７．５（９，３４２）、　３１５（１０，５２５ ）、　３５２．５（１３，４０７）。

ＭＳ（＋ＦＡＢ、　ｍ／ｚ）　：　４８０（Ｍ＋Ｈ）”。

実施例３ ２−メチル−３−ｙ［［（４−メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−ク ロロホルムおよび氷酢酸（６５：３５．４０ｍＬ）の冷たい混合物中における実 施例２のチオエーテル（１，６７ｇ、　３．４８ｍｍｏｌｅ）のスラリーを、３ ０％ＨｚＯｔ（０，４０３ｍＬ）を（ンリンジで）′ａ下して処理する。混合物 を低温で３０分間、次いで室温で２４時間撹拌する。透明な溶液が２時間後に得 られ、少量のＨ７帆を４時間後および７時間後にそれぞれ添加して、反応を完結 させる（反応はＴＬＣで追跡する、アリコツトを水で処理し、酢酸エチルで抽出 する）。クロロホルムを蒸発させ、残渣を水で希釈し、低温にて計算量のｌｌ） １４０）１て中和する。沈殿物を濾過し、水でスラリー状にし、集め、水で洗浄 し、真空中で乾燥させて（Ｐ、Ｏ，上）、粗製の酸を黄色の固形物として得る。

固形物を多量の温かい（３０〜３５°Ｃ）の酢酸エチル（若干量のメタ／−ルお よびジクロロメタンを含む）に再度溶解し、濾過する。濾液を真空中で沈殿が生 ずるまで濃縮し、エーテルで希釈する。沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、乾燥 させる（綿毛状の固形物、ｍ、　ｌ）、　１．３６〜１３７°Ｃ１焼結および発 泡）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　４００ＭＨｚ）　：６２．１２（ｓ、　３Ｈ，２− Ｃｌ５）、２．８０（Ｓ、　３Ｈ，５ＯＣＨ：ｌ）、３゜５５（ｓ、　２Ｈ，ｅ ｌｌ、Ｃｏｏ）、　５．３２（ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣ１１，Ｏ）、６．５８（ｄｄ 、　ＩＨ，ＡｒＨ）、６．９６（ｄ。

Ｊ　２．３Ｈｚ、　ＩＨ）、７．１４（ｄ、　Ｊ　８．３６Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ Ｈ）、７．２１（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、７．５８４゜８０（ｍ７１Ｌ　ＡｒＨ） 、７．９８（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３９（ｄ、Ｊ　８．５）１ｚ、ＩＨ，Ａ ｒＨ）、　１２．３６（ｓ。

ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。

ＭＳ（＋ＦＡＢ、　ｍ／の：　５１８（Ｍ＋Ｎａ）’、　４９６（Ｍ＋８）’。

実施例４ ５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（２−キノリニルメトキ／）フェニル コメチレン］−１８−インデン−３−ｉ［Ａ、４−［（２−キノリニル）−メト キン］−ベンズアルデヒド無水エタノール（５０ｍＬ）中における金属ナトリウ ム（０，９ｇ、　３９．１３ｇ。

ａ、）の溶液に、窒素下で、無水エタノール（５０ｍＬ）中における４−ヒドロ キシベノズアルデヒド（５ｇ、４０．９４ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下して加える 。混合物を１時間穏やかに還流し、次いでエタノール（５０ｍＬ）中における２ −クロロメチルキノリノ（遊離塩基、？、　２４ｇ、４０．７６ｍｍｏｌｅ、　 ＨＣｌ塩から新しく調製）を滴下して処理する。混合物を２４時間還流し、溶媒 を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとに分配する。有機層を５％Ｎａ０Ｈ（Ｉ） Ｈ８）、水、食塩水で洗浄して中性とし、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させる。溶媒を 除去すると、表題化合物が黄色の固形物として得られる（９．８１．ｇ）。粗製 物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（ンリカＭｅｒｃｋ−６０上、ヘキサ ン−酢酸エチル、極性の少ない不純物を取り除くためには９１および生成物を溶 出するためには８．１）。収量°７゜３７ｇ（７１，５％）、ｍ、　ｐ、　８２ 〜８３℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２０ＣＩＳ！Ｈｚ）　δ５．５（ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣ１１ ，Ｏ）、　７．２〜８．６（ｍ、　９ｔＬ　Ａｒ）Ｉ）、　X゜ ８０（ｓ、　ＩＨ，Ｃｌ０）。

乾燥メタノール（４０ｍＬ）中における５−フルオロ−２−メチル−インデン− ３−酢酸（米国特許第３．６５４．３４９号に開示された手順に従って調製）お よび工程Ａのアルデヒド（３，２ｇ、　１２．１９ｍｍｏｌｅ）の混合物に、窒 素下で２５％メタノール性ナトリウムメトキ／ド（６，４８ｍＬ）を滴下して加 える。

混合物を均質に？Ｉ’Ｓｔで加温し、次いで合計１６時間還流する。溶媒を蒸発 させ、残仄コ水でスラリー状にする。セラチン状の沈殿物を集め、水で洗浄し、 乾燥させる。次いて、エーテルでスラリー状にし、濾過し、乾燥させて表題化合 物のナトリウム塩を黄色の固形物として得る（２．０３ｇ、４６．３％）。この 塩を水でスラリー状にし、１０％酢酸で（ｐ＋１６〜６．５に）中和する。酸を 酢酸エチル（多量）で抽出し、（ＭｇＳＯ，て）乾燥させ、蒸発乾固する。粗製 の酸をメタノールおよびエタノールの熱い混合物（溶解に必要な多量、濾過後、 少量に濃縮）から再結晶させる。分析試料を真空中、３５°Ｃて一晩乾燥させる 。黄色の固形物（ｍ、　ｐ、　２１１１１−２２１’Ｃ１分解）は比率約６１（ ＮλＩＲ）のＺ異性体およびＥ異性体の混合物である。

ｋ％ｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ、　４００Ｍｌ１ｚ）　：δ１．８４　（ｓ、　２− Ｃｌ１３．少量のし異性体）、　２．１２（ｓ、　２−Ｃ１＋、、多量のＺ異性 体）、　３．５５（ｓ、　２１１．　Ｃ１ｌ、Ｃ００）、　５．４１（ｓ、　Ａ ｒＣＨ，Ｏ，推定上はＥ異性体＞、　５．５４（ｓ、　ＡｒＣ）１，０．推定上 は２異性体）、　６．７０（ｄｔ、　ＩｔＬ　Ａ＋ｌＩ）。

６、８５−７．３（ｍ、　ＬＨ，ＡｒＨ）、　７．１８（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　８． ７Ｈｚ、　ＡｒＨ）、　７．２８（ｓ、　ＩＨ，ＡｒＨ）。

７、３２−７．４０（ｍ、　ＩＨ，Ａｒ）Ｉ）、　７．５１（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　 ８．６Ｈｚ、　Ａｒ）Ｉ）、　７．６２（ｔ、　ＩＨ，Ｊ約V Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．６８−７．７８（ｍ、ＩＩ（、ＡｒＨ）、　７．７９（ ｔ、Ｊ、’７Ｈｚ、ｌＨ，ＡｒＨ）、　８．０１（＋ｖ。

２Ｈ，ＡｒＨ）、８．４４（ｄ、ｌＨ，８，５Ｈｚ、ＡｒＨ）、１２．４（ブロ ードｓ、　ＩＨ，Ｃ００Ｉｉ）。

ＭＳ（ＣＩ、ｍ／ｚ）　：　４５２（Ｍ＋８）’、　４０８（Ｍ−ＣＯＯＨ）’ 。

元素分析結果：　Ｃ２ｅＨ＊！ＦＮＯ３として、ｇｔ裏（１：　Ｃ，７７，１５ ：　Ｈ，４，９１＋　Ｎ、３．１００寒斬値　Ｃ，７７、０８：　Ｈ，４，９３ 、Ｎ、　３．１２゜実施例５ ２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−６−［（２− ナフチル）メトキン］　−３１＋−インデン−１−酢酸Ａ、６−［（２−ナフチ ル）メトキシ］−２−メチル−インタノンアセトニトリル（２７５ｍＬ）中にお ける、実施例１の工程りて説明したように調製されたインタノン（１４ｇ、８６ ．４ｍｍｏｌｅ）、無水に２ＣＯ３（Ｉｌ、　２４ｇ、８１、４ｍｍｏｌｅ）、 １８−クラウン−６（２，２９ｇ、６．４ｍｍｏｌｅ）および２−ブロモメチル ナフタレン（１１，６ｇ、　９５ｍｍｏｌｅ）のｌ昆合物を、（７０°Ｃに設定 した油浴中で）窒素下、２４時間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を 水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、蒸発乾固する。

粗生成物（黄褐色の固形物）をフラソンユクロマトグラフィー（シリカＭｅｒｃ ｋ−６０上、ＣＩｌ、ＣＩ、に予備吸着させ、８：２ヘキサン−酢酸エチルで溶 出）に付し、表題化合物を白色の固形物として得る（１３゜４９ｇ、　５２％） 。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．４００Ｍｔ（ｚ）　：δ１．３０（ｄ、　Ｊ　３．２Ｈｚ 、　３Ｈ，２−Ｃｌ５）、　２．７０（ｍ、　２ｆＬ　Ａｒb Ｈ，Ｃ）、　３．３５（ｍ、　ＩＨ，ＣｌＩＣ０）、　５．２５（ｓ、　２Ｈ， ＡｒＣＨ，Ｏ）、　７．３２（ｍ、　３１１．　Ａｒｃ）、@７ ５０（ｍ、　３ｔＬ　ＡｒＨ）、　７．８５（ｍ、　４１１．　ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　３０２（Ｍ）’、　１４１゜Ｂ、　Ｉ）　６−［ （２−ナフチル）メトキ／］−２−メチル−インダニ−１−リデン酢酸エチルエ ステル（Ｚ異性体２ ＩＩ）　６−［（２−ナフチル）メトキン］−２−メチル−インタニー１−’Ｊ デン酢酸エチルエステル（Ｅ異性体） トリエチルホスフォノアセテート（１９，８ｇ、　８８．３ｍｍｏｌｅ）を窒素 下で、トルエン（２２５ｍＬ）中におけるＮａｔ（の撹拌・冷却懸ｔａｉ＆（油 中に６０％、３゜５３ｇ、８８．２ｍｍｏｌｅ）に滴下して加える。冷却浴を取 り除く。室温で１０分間後に透明な溶液を得る。トルエン（４０ｍＬ）中におけ る工程Ａのインダノン（１３，１，３ｇ、　４４ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下して 加え、混合物を１００°Ｃに加熱した油浴中に５４時間放置する（そしてＴＬＣ 、ヘキサン−酢酸エチル７：３）。水を添加し、層を分離させ、水相を酢酸エチ ル（３回）で再抽出する。抽出物を（Ｋ、ＣＯ３で）乾燥させ、蒸発乾固すると 、粗生成物がエンド異性体およびエキソ異性体の混合物であるコノ＼り色の油状 物（２１５ｇ）として得られる。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカＭｅｒｃｋ−６０上、ＣＨ２Ｃｌ　ｆに予備吸着させ、ヘキサン−酢酸 エチル９　ｌ）に付し、混合した画分および未反応の出発材料（約５．２４ｇ） と共に、少量の純粋な各異性体くすなわち、］、■および■）を得る。異性体の 構造はＭＳおよびＮｋｌＲによって確認され、ＮＯＨによって帰属される。エン ドおよびエキソのエステル混合物は次の工程で通常的に用いられる（合計の収量 ８９４ｇつまり５４．７％：回収された出発材料を基準として９０％）。

凰性侠ユ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．４００ｋｌ）Ｉｚ）　：δ１．２６（ｄ、　Ｊ　６．８Ｈ ｚ、　３Ｈ，２−ＣＨ５）、１．３２（ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ。

３８、エステルＣ）Ｉ−）、　２．５４（ｄ、Ｊ　１５．ｌＨｚ、ＩＨ，＾ｒｃ ｔ＋ｃ）、　３．１（ｍ、　２Ｂ、　ＡｒＣＨＣ＋ＣＣＨ）、　４．２２（ｑ、 　Ｊ　７．２Ｈｚ、　２Ｈ，ｘステルＣｔ＋ｔ）、　５．２８（ｓ、　２Ｈ，＾ ｒｃＨｔｏ）、　５．８５（ｓ、　ｌ）Ｉ、　Ｃ：ＣＨ−Ｃｏｏ）、　７．０４ （ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　８．４１１ｚおよび２．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．１７（ ｄ。

Ｊ　８．４Ｈｚ、　ＬＨ，ＡｒＨ）、　７．４９　（ｍ、２ｔＬＡｒＨ）、　７ ．５９（ｄ、Ｊ　８．４Ｈｚ、１．Ｈ，ＡｒＨ）、　７゜８２（ｍ、　３Ｈ，Ａ ｒｃ）、　７．９５（ｓ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、　８．６＋、（ｓ、　１）（、Ａ ｒ）ｌ）。

ＭＳ（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　３７２（Ｍ）　’、　２３１．１４１（ｂ、　ｐ 、　）。

異性体■ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｙ、　４００ＭＨｚ）　δ１．２１（ｄ、　３ｔ１．　Ｊ　 ７１＋ｚ、　２−ＣＬ）、　１．３３（Ｌ、　３Ｈ，Ｊ　７D　Ｉ Ｈｚ、エステルＣＩ！、）、２．５６（ｄ、　Ｊ　１６．３Ｈｚ、　ＩＩｌ、　 ＡｒＣｔｌＣ）、３．１８（ｄｄ、　Ｊ　１６．３および７．１Ｈｚ、　ＩＨ， ＡｒＣＨＣ）、　３．８８（ｍ、　ＩＨ，ＣＣ）Ｉ）、　４．２２（ｑ、　Ｊ約 ７１１ｚ、　２ｉ１．　ｘステルＣ）Ｉｔ）、５．２４（ｓ、　２）１．八ｒＣ Ｈ，Ｏ）、　６．１９（ｓ、ＩＨ，Ｃ−Ｃ−Ｃ００ＥＬ）、　７．０６（ｄｄ、 Ｊ８４および２．４Ｈｚ、　ｌ）Ｉ、　Ａｒ１１）、　７．１７（ｄ、　Ｊ　２ ．３Ｈｚ、　ｌＨ，Ａｒ１１）、　７．２３（ｄ、　Ｊ　８．S ）１ｚ、１．Ｈ，ＡｒＨ）、　７．４９（ｍ、２！１．ＡｒＨ）、　７．５４（ ｄｄ、Ｊ　８．４および１．６１１ｚ、　ＩＨ，Ａｒ［Ｉ）B ７、８８（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（ＣＩ、　ｍ／ｚ）・３７３（Ｍ＋）Ｉ）、　２６１（ｂ、　ｐ、　）、　 ２３３゜異性体■ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）　δ１．２０（ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、　３） １．エステルＣＬ）、　２．１１（ｓ、　３Ｈ。

２−ＣＨ−）、　３．２８（ｓ、２Ｈ，＾ｒＣＬ）、　３．４８（ｓ、２Ｈ，Ｃ ＨｔＣＯＯ）、　４．０９（Ｑ、Ｊ　７．ｌＨｚ。

２Ｈ，エステルＣＨＩ）、５．２５（Ｓ、　２１（、ＡｒＣＨｚＯ）１６．７９ （ｄｄ、　Ｊ　８．１および２．３Ｈｚ。

ＩＨ，ＡｒＨ）、　６．９８（ｓ、ｌＨ，ＡｒＨ）、７．２４（ｄ、　８．８Ｈ ｚ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、　７．４８（ｍ、　２Ｈ，ＡｒＨ）B ７、５６（ｄｄ、　Ｊ　８゜４および１．１Ｈｚ、　ｉ）Ｉ、　ＡｒＨ）、　７ ．８７（ｍ、　４Ｈ，Ａｒｃ）。

ＭＳ（Ｃ１，ｍ／ｚ）　：　３７３（Ｍ＋Ｈ）’、　２８５゜無水メタノール（ ６０ｍｌ、）中におけるエステノ喧上記のように調製された異性体の混合物、２ ．５ｇ、　６．７１ｍｍｏｌｅ）および４−（メチルチオ）−へ７ズアルテヒド （１，１２４ｇ、　７．３８ｍｍｏｌｅ）の混合物に、窒素下で２５％メタノー ル性ナトリウムメトキ／ト（２，９ｍＬ）を滴下して加える。／１？、合物を１ ６時間還流し、溶媒を除去し、残渣を水てスラリー状にし、−晩撹拌する（最初 黄色の油状物であったものが固形物になる）。水を真空中で蒸発させ、（未反応 のアルデヒドを除去するために）残渣をエーテルと共に粉砕し、濾過し、エーテ ルで洗浄し、乾燥させる（黄色の固形物、２．６５ｇ）。粗製のナトリウム塩を 水でスラリー状にし、１０％酢酸で（ｐＨ６，５に）酸性化する。酸を集め、洗 浄し、真空中で乾燥させる。再度、エーテルで洗浄し、乾燥する（１．０２ｇ、 　３２％、ｎｔ、　ｐ。

２０９〜２１１°０５分解）。ＮＭＲは、それか比率約８１の２異性体およびＥ 異性体の混合物であることを示す。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ、　４００ＭＨ２）　δ１．、８１（ｓ、２−Ｃ）＋５ ．少量のＥ異性体）、２．＋１ぐｓ、２−Ｃ１１３，多量のｚ異性体）、　２． ５１（ｓ、　３）１．　ＳＣＨ＊）、　３．５４（ｓ、　２Ｈ，ＣＩ、Ｃ００） 、　５．２３（ｓ、　ＡｒＣ）１．０．　Ｚ異性体）および５．２８（ｓ、＾ｒ ｃＨｔｏ、　Ｅ異性体）、　６．６０（ｄｄ、　ｉｌｌ＾ｒ）Ｉ）、　６．９０ （ｄ、Ｊ　２．２ｔ（ｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）、　７．１２（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、 　７．２７−７．３６（ｍ、３）１K ＡｒＨ）、７．４６−７．６２（ｍ、５）１．ＡｒＨ）、７．８８−８．００（ ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、１２．３３（）′ロードｓ、　ｌ）ｌ、　Ｃ００Ｈ）。

ＭＳ（ＣＩ、　ｍ／ｚ）　：　４７９（Ｍ＋Ｈ）　”、　４３５（Ｍ＋Ｈ−Ｃｏ ｏ）　’、　１４１（Ｃ，ｌＨ９＋ナフチル）゛。

元素分析結果　Ｃ１，ＨｔｓＯ＊Ｓとして、吐夏蓮　Ｃ，７７、８０、Ｈ，５， ４８゜実施例６ ３−［（４−クロロフェニル）メチレン］−［２−メチル−実施例１の工程りの インタノン（１，８１ｇ、　１１．１７ｍｍｏｌｅ）、７アノ酢酸（１，（１５ ｇ、　１２．３市ｏｆ）、酢酸アンモニウム（０，１７ｇ）、酢酸（０，６６ｇ ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を、水を除去しながら［ディーンースター ク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）］、２２４時間加熱還流する（ＴＬＣ，ＣＩ、Ｃ１ ，−酢酸エチル８２）。トルエンを蒸発させ、残漬の黄色固形物を２．２Ｎ−Ｋ ＯＨ（１，４ｍＬ）を含むエタノール（６ｍＬ）中に再度溶解する。水（１５ｍ Ｌ）中におけるＫＯＨ（２，２ｇ、８５）の溶液を添加し、ｌ＠液を窒素下で１ ８時間還流する。

エタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、エーテルで（２回）抽出する。水層 を低温で６　Ｎ−ＨＣｌで（ｐ）１３に）酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽 出物を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、蒸発させて、痕跡量の未反 応インダノンと共に粗製の表題化合物を得る。これはそのまま次の工程に用いる 。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　２００ＭＨｚ）　：６２．０２（ｓ、３［１，２− ＣＨｓ）、　３．２（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣ）Ｉ−）、　３゜４（ｓ、　２Ｈ１ＣＨ ｔＣＯＯ）、６．４８（ｄ、　１）１．　ＡｒＨ）、６．６（ｓ、　１）１．　 ＡｒＨ）、　７．１（ｄ、　ＩＨ，Ａ窒g）。

９、０８（ブロード０．１（、ＯＨ）。

８．５−ヒドロキシ−２−メチル−インデン−３−１１１’ｌ［メチルエステル 乾燥メタノール（１２０ｍＬ）中における上記の工程Ａで調製された粗製の酸の 溶液に、ｐ４ルエンスルホン酸−水和物（１，９ｇ）を添加し、混合物を穏やか に１５時間還流する。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩 水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，て）乾燥する。溶媒を除去して、真空中で乾燥すると 容易に固化する褐色の油状物をｆＳる。残渣をフラッシュクロマトグラフィ−（ ノリ力Ｍｅｒｃｋ−６０、ジクロロメタンに吸着させ、ジクロロメタン−酢酸エ チル９８２および９４・６）に付し、純粋な表題化合物を少し灰色がかった白色 の固形物（９，４ｇ、　８０％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　４００ｋｌＨｚ）　δ２．　ｌ（ｓ、　３）１．２−Ｃ Ｉ＋３）、　３．２６（Ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣ１＋、）、　３D４９ （ｓ、　２Ｈ１ＣＨｚＣＯＯ）、３．６７（ｓ、　３Ｎ、　Ｃ００Ｃ）Ｉｓ）＋ ４．８９（ブロードｓ、　ＯＨ）、６．５９（ｄｄ、　１Ｂ、　ＡｒＨ）、６． ７５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　２．４Ｈｚ、　Ａｒｃ）、７．１８（ｄ、　ＩＨ，７， ９Ｈｚ、ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　２１８（Ｍ）’、　１５８（ｂ、　ｐ、　）。

無水メタノール（２，５ｉＬ）中における金属ナトリウム（０，１７０ｇ、　７ ．３９ｇ、　ａ、　）の溶液に、窒素下で、メタノール（５ｉＬ）中における工 程Ｂのエステル（０，５３７ｇ、　２．４６ｍｍｏｌｅ）の溶液を、次いでｐ− クロロベンズアルデヒド（０，３８１ｇ、　２．７１ｍｍｏｌｅ、　１．１当Ｍ ）を、冷却しながら滴下して加える。混合物を６５〜７０°Ｃに加熱した油浴中 で６時間撹拌し、室温で一晩放置する（ＴＬＣ，ＣＨ，Ｃ１，−酢酸エチル９３ ニア）。水（ｌｏｍＬ）およびメタノール（２ｉＬ）を添加し、混合物を窒素下 で再度、３時間還流する（ＴＬＣ，ＣＬＣＩ２−酢酸エチル９０：１０）。メタ ７−ルを蒸発させ、残渣を水に溶解し、エーテルで（２回）洗浄する。水相をを 低温で６　Ｎ−ＨＣｌで（ｐＨ３に）酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物 を（食塩水で）洗浄し、蒸発させて、緑黄色かかった固形物（０，８ｇ）を得る 。ＮＭＲスペクトルは、それが表題化合物と５−ヒドロキシ−２−メチル−イン デン−３−酢酸との混合物であることを示している。それらはメチルエステルと して最もよく分離される（以下を参照）。

１）−トルエンスルホン酸−水和物（６０ｍｇ）を含むメタノール（１０ｍＬ） 中における粗製の酸（２，４６ｍｍｏｌｅ、上記の工程Ｃで説明したように得る ）の溶液を５時間還流する。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し 、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をフラ ノシコクロマトグラフィー（シリカＭｅｒｃｋ−６０，１：１ンクロロメタンー ヘキサンに吸着させ、トルエン−イソプロパノール９５・５で溶出）に付し、若 干量の不純物（０，３９０ｇ、放置すると固化する油状物）と共に表題化合物（ より極性の低いスポット、０．１０３ｇ、黄色の固形物）を得る。Ｚ配置はＮＯ Ｅによって確認する。より極性の高いスポットは、メチル−５−ヒドロキシ−２ −メチルインデン−３−アセテートに一致する（ＮＭＲ，ＴＬＣ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．４００ＭＨ２）　：　６２．１７（ｓ、　３８．２−ＣＢ ５）、３．５５（Ｓ、　２Ｈ，ＣＢ、Ｃ００）、３゜６９（ｓ、　３Ｈ，Ｃ００ Ｃ）１３）、　６．３３（ｄｄ、　ＩＨ，Ａｒｃ）、　６．６７（ｄ、　Ｊ　２ ．３Ｈｚ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、　V゜ ０１（ｓ、　１Ｂ）、　７．１４（ｄ、　Ｊ　８．３Ｈｚ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、 　７．４０（ｄｄ、　４Ｈ，ＡｒＨ）。

ＭＳ（Ｅｌ、　ｍ／ｚ）　：　３４２／３４０（Ｉ　Ｃ１，Ｍ）　”、　２３１ （ｂ、　ｐ、　）。

アセトニトリル（７ｍＬ）中における工程りのエステル（０，４１０ｇ、　１． ２ｍｍｏｌｅ）、無水炭酸カリウム（０，１７ｇ）、および１８−クラウン−６ （０，０５０ｇ）の混合物を室温で１５分間撹拌する。２−クロロメチルキノリ ン（遊離塩基、０．１４９ｇ、　１．４２ｍｍｏｌｅ、塩酸塩から新しく調製） を添加し、深赤色の混合物を窒素下、６５°Ｃに加熱した油浴中で１５時間撹拌 する。次いで、１０％過剰の炭酸カリウム、クラウンエーテルおよび２−クロロ メチルキノリンを添加し、還流をさらに２時間継続する（ＴＬＣ、ヘキサン−イ ンプロパ／−ル９３ニア）。溶媒を蒸発させ、残漬を水と酢酸エチルとに分配す る。有機相を（食塩水で）洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、蒸発乾固する。

粗生成物は、以下の実施例７で説明する物質と一致する（ＮＭＲＳＴＬＣ）。

ＩＮ−ＫＯＨ（３，７２ｍＬ）を、メタノール（７ａ＋Ｌ）中における工程Ｅの エステ／１ｚ（０，６００ｇ、１．２４１ｏｌｅ）の諷かい溶液に滴下して加え る。混合物を窒素下で３時間還流する。室温で一晩撹拌後（ＴＬＣ、ヘキサン− イソプロパツール９３：　７　）、メタノールを蒸発させ、残渣をエーテルで洗 浄する。固形物を水でスラリー状にし、低温で１０％酢酸で（ｐＨ６〜６゜５に ）中和し、酢酸エチルで抽出する（溶液にするには激しい撹拌が必要である）。

抽出物を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，て）乾燥させ、蒸発させて粗製の酸（０ ，２５０ｇ、４３％）を得る。熱い酢酸エチル／塩化メチレン（多量に溶解し、 沈殿が生ずるまて濾液を濃縮）から再結晶する。

純粋な表題化合物（ｍ、　ｐ、　２１６〜２１８°Ｃ）は、実施例１の工程Ｇで 説明した物質と一致する（ＴＬＣ，ＮＭＲ）。（Ｚ異性体）。

実施例７ ６−（２−キメリニルメトキ７）］−］３８−インデンー１４１メチルエステル メタノール性ＨＣＩ１５ｍＬ）中における酸（１，８８ｍｍｏｌｅ、精製前の粗 製物、実施例１の工程Ｇで説明したように得る）の懸濁液を、ＴＬＣ（ジクロロ メタン−メタノール９：１、ＵＶ）により反応が完結するまで、還流する。メタ ノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと希ＮＨ，ＯＨとに分配する。抽出物を食 塩水で洗浄し、（Ｋ２ＣＯ３で）乾燥させ、蒸発乾固して、真空中で発泡する黄 色の油状物（０，９００ｇ）を得る。粗生成物ヲフラノシュクロマトグラフィー （シリカＭｅｒｃｋ−６０、トルエン−へ牛サンーインプロパツール５０：５０ ：　１を溶離剤として）に付し、純粋な表題化合物を得る（０．６３０ｇ、エタ ノールと共に粉砕すると固化する黄色の発泡体、２工程を通して６９．６％）。

比率約４　：　１　（ＮＭＲスペクトルの２−ＣＨ３／グナルの位置に基ついて ）のＺ異性体およびＥ異性体の混合物。

Ｎ〜ＩＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）　：δ１．８１（ｓ、　２−ＣＨａ、少 量のＥ異性体）、　２．１７（ｓ、２−ＣＨ３，多量のＺ異性体）、　３．５６ （ｓ、　２Ｈ，ＣＨ，Ｃｏｏ）、　３．６２（ｓ、　３Ｈ，０ＣＩ（３）、　５ ．４２（ｓ、　２Ｈ，Ａｒ０ＣＨ７）、　６．５２（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　ＡｒＨ ）、　６．８９（ｄ、　Ｊ　２．４１１ｚ、　ＩＨ）、　７−８．R（ｍ。

１２Ｈ，Ａｒ１（）。

ＭＳ（＋ＦＡＢ、　ｍ／ｚ）　二　４８２（ｌ　Ｃｌ、　トＨ）　’、　３６０ ．２１７．１４３（ｂ、　ｐ、　）”、　９１　。

実施例８ ７−エチルトリブトフオール（２８，０ｇ、　０．１４８ｍｏｌ）および２５０ ｍＬのトリフルオロ酢酸からなる混合物を室温で撹拌する。ホウ水素化ナトＩＪ ウムのペレット（５，４ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を４時間にわたって添加する。

添加が完了した後、反応物を１時間撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、５０％ Ｎａ０）１でｐＨｌｏに中和する。水層をエーテルで抽出する（３×２００ｍＬ ）。エーテル層を合わせ、５％ＨＣＩ溶液（３ｘ　２００ｍＬ）で抽出する。

次いて、合わせた酸性溶液を５０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテル（３Ｘ 　２００ｍＬ）で抽出する。合わせたエーテル層を水（３Ｘ　２００ｍＬ）で洗 浄し、食塩水（２００ｍＬ）で１回洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し 、濃縮して１７．３ｇの油状物を得る。６０％酢酸エチル／ヘキサン、次いて８ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して、固 形物の表題化合物１３５ｇを得る。ｍ、　ｐ、　７３〜７５°ｃＯＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３）　：δ６．９８（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）、　６．９３ （ｄ、　Ｊ−５，３Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　１９１（Ｍ”）、　１３０．１１８゜８．７−エチル−５− ヒドロキフトリブトフオールｐＨ７の緩衝ｉｆｆｌ（７６０ｍＬ）中におけるニ トロソジスルホン酸カリウム（１７，０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の溶液を、３５ ０ｍＬのアセトン中における７−ニチルー２．３−ジヒドロトリプトフォール（ ５，０ｇ、　０．０２６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０分間にわたって添加する。

添加が完了して１０分後、反応混合物を酢酸エチル（４Ｘ　３００１＋１Ｌ）で 抽出する。合わせた酢酸エチル層を蒸留水ぐ２　ｘ　２ｏｏｍＬ）で洗浄し、食 塩水（２０Ｏｎ＋Ｌ）で１回洗浄し、（Ｍｇｓｏ４で）乾燥させ、濃縮させて、 ５．６ｇの粗生成物を得る。粗生成物をフラノ／ユクロマトグラフィーカラムに かける。翌日、７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュして、２．５ｇ の表題化合物を得る。

ｎＲ（ｏＭｓｏ−ｄｓ）　：δ８．４３（ｓ、　ＩＨ，６，９７（ｄ、　ｊ４． ３Ｈｚ、　２Ｈ，芳香族）、　６．６０（ｄ。

Ｊ’２．１．Ｈｚ、　１１（、芳香族）、　６．４０（ｄ、　Ｊ−２，ｌＨｚ、 　ＩＨ，芳香族）、　４．５５（ｔ、Ｊ−５，３Ｈｚ、　１．Ｈ，ＣＨ，Ｏ）り 、　３．５７（ｍ、　２Ｈ）、　３．３２（ｓ、　ＩＨ，Ａｒ−０Ｈ）、　２． ７（ｍ、　４Ｈ）、　１．２O（ｔ。

Ｊ・７．５Ｈｚ、　３Ｈ）。

ＭＳ　：　２０５（Ｍ）’、　１７４．１５９゜ｂ］インドール−■−酢酸メチ ルエステル７−ニチルー５−ヒドロキシトリプトフォール（１５，５ｇ、　０． ０７６ｍｏｌ）、２０％テトラヒドロフラン／塩化メチレン（１２００ｍＬ）、 ３−メトキン−２−ペンタン酸メチル（１７，５ｇ、　Ｏ，Ｏ１２１ｍｏｌ）お よびホウ水素化ナトリウムエーテル化物（２３，０ｍＬ、０．１８７ｍｏｌ）か らなる混合物を室温で２８時間撹拌する。反応混合物を１００ｍＬの塩化メチレ ンて希釈し、５％Ｎａ）ＩＣＯ３（３ｘ　５００ｍＬ）で洗浄し、水で１回洗浄 し、（ＭｇＳ０４で）乾燥させ、濃縮して３０．３ｇの粗製物を得る。２５％酢 酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いたフラノ／−クロマトグラフィーに付し 、１６．０ｇの表題化合物を得る。ｍ、　ｐ、　１．５３〜１５４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ８．９０（ｂｓ、　ＩＢ）、　６．７４（ｄ、　Ｊ −２３Ｈｚ、　Ｈ，芳香族）、　６．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、　１．Ｈ，芳 香族）、　４．５０（ｓ、１８．Ａｒ−０ｊ＋）、　４．００（ｍ、２Ｈ）、　 ３．７（ｓ、３８）。

３．０−２．７０（ｍ、６８）、　２．２０（ｍ、２Ｈ）、　１．３３（ｔ、Ｊ ＝７．４＋ｆｌｚ、３Ｈ）、　０．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈ２，３Ｈ）。

ＭＳ　：　３１７（Ｍ）’、　２８８．２４４゜工程Ｃのメチルエステル（４３ ，１ｇ、０．１３６ｍｏｌ）、水酸化カリウム（２，４ｇ。

０、４０７ｍｏ１）、メタノール（１６００ｍＬ）および１６０ｍＬの水からな る混合物を、窒素雰囲気下で５時間還流する。過剰のメタノールを蒸発させ、残 渣に水（１０００ｍＬ）を添加する。混合物をエーテル（３Ｘ　５００ｍＬ）で 抽出する。水層を５％）ＩＣＩ　（ｐＨ２）で酸性にし、次いでクロロホルム（ ４×３００ｍＬ）で抽出する。合わせたクロロホルム層を水（２Ｘ　５００ｍＬ ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、真空下で濃縮 して、４３．０ｇの発泡体を得る。１５％アセトン／トルエンを溶離剤として用 いるフラッシュクロマトグラフイーに付し、４．０．０ｇの発泡体を得る。これ をアセトニトリル／トルエンから結晶化して３５．４ｇの純粋な表題化合物を得 る。ｍ、　ｐ、　１７２〜１．７３°Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　δ８ ．４４（ｓ、　ＩＨ，−ＮＨ）、　６．５１（ｄ、　Ｊ□２．　ｌＨｚ、　ＩＨ ，Ａｒ）、６３９（ｄ、　Ｊ＝１．９６Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）、　３．８９（ｍ 、　２Ｈ）、　２．８９（ｑ、　２８）、　２．８７（ｄ、　Ｊ＝１３．TＨ ｚ、ｌｉｔ　ＣＨ＋Ｃ００ｔ＋）、２．７５ぐｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、ＩＬ　ＣＨ ｔＣＯＯＨ）、　２．７１−２．５７（ｍ、２Ｈ）。

１．９９（ｑ、に１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ、３Ｂ） 、０．６０（ｔ、　ノー８．５Ｈｚ、３Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ａ１′）　：　３５９０（ＯＨ）、　１７２０（Ｃｏ）。

ＵＶ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）　：　２７６（９９４０）、　２９５（６４００）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３０３（Ｍ’）、　２４４゜元素分析結果：Ｃ，７８□Ｎｏ ４として、用笈孤：　Ｃ，６７、３＋、　：　Ｈ，６，９８；　Ｎ、　４．６２ ゜寒赳鶏　Ｃ，６６、９９；　Ｈ，６，８０、Ｎ、　４．９６゜１．８−ジエチ ル−１，３，４，９−テトラヒドロ−６−ヒドロキシピラノ［３，４−ｂ］イン ドール酢酸メチルエステル（５，Ｏｇ、　０．０１５８ｍｏｌ）、ジメチルスル ホキシド（２５０ｍＬ）、およびヨウ化カリウム（１５０ｍｇ）からなる混合物 を室ｌ晶で撹拌する。水酸化ナトリウム（３９ｇ、２０ｍＬの水中）の溶液を添 加し、室１品で撹拌し、次いで２−クロロメチルキノリン塩酸塩（８，４ｇ。

０、０３９２ｍｏ１）の添加する。反応混合物は７０〜８０°Ｃで３５時間加熱 し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈する。混合物をｌｌｌＨＣｌでｐＨ４に酸 性化し、酢酸エチル（３ｘ　４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層は水（３ Ｘ　２００＋ｎＬ）で洗浄し、食塩水で１回（２００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾 燥させ、濾過し、濃縮して、１０．０ｇの粗生成物を得る。粗生成物を、７％メ タノール／塩化メチレンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフ ィ−に付し、２．９ｇの純粋な生成物を得る。後者を２００ｃｃの酢酸エチルに 溶解し、石油エーテル（７００ｍＬ）に滴下して加えて沈殿させ、２．７ｇの表 題化合物を得る。ＩＩｌ、　Ｉ）、　１７９〜１８１°Ｃ０’ＨＮＭＲ（４００ Ｍ）Ｉｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）　δ８．３８（ｄ、　Ｊ＝８．５１．Ｈ，４Ｑ ）、　８．０（ｄ、　Ｊ＝８．６１）１．８−Ｑ）、　７．９７（ｄ、Ｊ−７， ２，ＩＨ−５０）、　７．７６（ｄｔ、Ｊ、＝６．８．Ｊｔ＝１．５１８，７Ｑ ）、　７゜７０（ｄ、Ｊ＝８．５　］）１３Ｑ）、　７．５８（ｄｔ、Ｊ、＝６ ．９．Ｊ２＝１．１１）１６Ｑ）、　６．８６（ｄ、Ｊ＝２゜２１Ｈａｒ、　） 、　６．６７（ｄ、　Ｊ−２，２１Ｈａｒ、　）、　５．３２（ｓ、　２Ｈ−Ｏ ＣＨｙＱ）、　３．６（＋ｎ、　２Ｈ）。

２、７９（ｍ、　２１１）、　２．７４（Ｄ、　Ｊ１５．２　ｌ１ｌ）、　２． ６４（ｄ、　Ｊ＝］、４．２．　ＩＨ）、　２．５５（ｍ、@２Ｈ。

２、０（ｑ、　Ｊ＝７．２．２Ｈ，ＣＨ，ＣＩ＋、）、　１．２２（５，Ｊ＝７ ．５３１１　ＣＨ，ＣＩ＋３）、　０．６６（Ｌ、　Ｊ＝７K ２３１ｔ８　ＣＨ，Ｃ１，３）。

ＩＲ：　（ＫＢｒ）　：　３４００（ｆｉｌｌ、　ＯＮ）、１７４０（Ｃ−０） ｃｍ−’。

質量分析　ＯＪ＋−）１）、　４４５．２３９．２１７゜実施例９ ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸メチルエステル５−ベノゾイルオキシトリ ブトフォール（２４，０ｇ、　０．０９０ｍｏｌ）、塩化メチレン（６００ｍＬ ）、３−メトキシ−２−ペンタン酸メチル（１６，８ｇ、　０．１．７７ｍｏｌ ）および三フッ化ホウ素エーテル化物（２ｍＬ）からなる混合物を、室温で３時 間撹拌する。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ１（２Ｘ　２００ｍ１、）、水（２Ｘ 　２００ｍ１、）および食塩水（２００ｍＬ）で１回洗浄１−１（１−１（、て ）乾燥させ、濾過し、７＃縮して、３８０ｇの用生成物を得る。粗生成物を、２ ０％酢酸酢酸二チルキサンを溶離剤として用いたンリカケル上でのフラノ／ユク ロマトグラフィーに付して、２９０ｇの純粋な表題化合物を得る。ｍ、　ｐ、　 ９８〜１００°Ｃ０ＩＨＮＭＲ，ＣＤＣｌ２）　：δ８．８７（ＢＳ、　ｌｔｌ 　ＮＨ）、　７．４７（ｄ、　Ｊ・７．３，２８　Ｂｚ）、　７．３６（ｔ。

Ｊニア、６．２ＨＢｚ）、　７．２９（ｍ、１ｌｉ）、　７．２４（ｄ、に７． ５，１ｔｌ）、　７．０４（ｄ、Ｊ＝２．４．ＩＨ）。

６、９１（ｄｄ、　Ｊ、＝８．７．　Ｊ、＝２．４．　ＩＨ）、　５．１０（ｓ 、　２Ｈ０−ＣＨｚ−Ｂｚ）、　４．０６−３．９０（ｍ。

質量分析　（Ｍ’）３７９．３５０．２８８゜工程へのエステル（２９，０ｇ、 　０．０７６５ｍｏｌ）、メタノール（８ＱＯｍＬ）、水（５０＋ｎＬ）および 水酸化カリウム（１６，０ｇ、　０．２９ｍｏｌ）からなる混合物を４時間還流 する。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈する。水 層をエーテノ喧２　ｘ　２００ｍＬ）で洗浄し、ＪＨＣＩおよび水のｌ　：　ｌ 　ａ！会物でｐ）１２．７１に酸性化し、クロロホルム（４Ｘ　３ｆｌＯｍＬ） で抽出し、合わせたクロロホルム層を水（２Ｘ　３００ｍＬ）で１回洗浄し、食 塩水（３００ｍｌ、）で１回洗浄し、（！、ＩｇＳＯ，て）乾燥させ、濾過し、 濃縮して、２６０ｇの表題化合物を得る。ｍ、　９．１６３〜１．６５°ｃ０’ ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣ１，ｌ）　：δ８．３９（ＢＳ、　ＮＯ）、７ ．４７（ｄ、　Ｊ＝７．４．２Ｈ）、　７．３８（ｄｔ、　Ｊ＋”７．　ｉ、　 Ｊ、＝１．８．２８）、　７．３０（ｍ、　１８）、　７．２２（ｄ、　Ｊ＝８ ．７．　ＬＩＤ、　７．０４（ｄA　Ｊ＝ ２．４　１８）、　６．９０（ｄｄ、Ｊ、＝８．８．Ｊ、−２，４１Ｈ）、　５ ．１０ぐ５−ＯＣＩＩ、Ｂｚ）　４．０８（ｍ、２Ｈ）、　３．０２（ｄ、Ｊ＝ １６．４１Ｈ）、　２．９５（ｄ、Ｊ＝１６．３．ＬＨ）、　２．８０（Ｑ、Ｊ ＝５．０２１１）。

２、０６（ｍ、　２Ｈ）、０．８６（ｔ、　Ｊ−７，３３ＨＣＨｔＣＨＪ。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３８０（ＮＨ）、＋７１０（Ｃｏ）ｃｍ−’。

質量分析、　（Ｍ”）３６５．　イ：Ａｒ７３３６．３０６゜木炭上ノ１０％Ｐ ｄ／Ｃ（３，５ｇ）、ｘ　９　／　−／ｌ／（８００１＋１Ｌ）、ｆ　トラヒト ｏ７ラン（１００ｍＬ）および工程Ｂの酸（２１，０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）か らなる／１！合物を３０ｐｓｉで１８時間水素化する。反応混合物を濾過し、濃 縮して、２１．０ｇの粗生成物を得る。これは、さらに精製することなく、次の 反応に用いる。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：δ１０．３６（ｓ、　Ｎ）ｌ）、　７．１６ （ｄ、　Ｊ＝７．４．　ＩＨ，Ａｒ）、　６．６８（ｄ。

Ｊ＝２．２１ＨＡｒ）、　６．５３（ｄｄ、Ｃ４，５，Ｊｔ４．２１ＨＡｒ＞、 ３．８９（ｍ、２８）、　２．８２（ｄ、　Ｊ４３．６．１）１）、　２．６２ （ｄ、　Ｊ４３．６．　ＩＨ）、　２．５８（ｍ、　２１（）、　２．０−１． ９０（ｍ、　２W）。

０、６１（ｔ、　Ｊ＝７．３３）Ｉ　Ｃ）Ｉ、ＣＨｌ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ブロードなピーク３７００〜３３００ｃｍ−’　（ＮＨ，ＯＨ ）、　１７１０ｃｍ−’　（Ｃ＝の。

質量分析１Ｍイオン：　２７５．イオン２４６．２＋、６．２０２゜）［３，４ −ｂ］インドール−１−酢酸工程Ｃの６−ヒドロキシピラノ酸（２１，、Ｏｇ、 　０．０７６’ｍｏｌ）、ンメ、チルスルホキント（９００ｉＬ）、水酸化ナト リウム（１００ｉＬのＨ２Ｃ中に１８０．０ｇ）および２−クロロメチルキノリ ン塩酸塩（２３，０ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）からなる混合物を７０〜８０″Ｃ で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（１５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ｌ ＮＨＣｌでｐ１１４に酸性化する。酢酸エチル（４Ｘ５００ｉＬ）で抽出し、合 わせた有機層を水（２Ｘ　３００ｉＬ）で１回、食塩水（３００ＩＩＬ）で１回 洗浄し、（Ｍｇｓｏ、で）乾燥させ、濾過し、濃縮して、３３．０の粗生成物を 得る。これを７％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いたシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付し、１３．９ｇの純粋な生成物を得る。純粋な生成 物を１００ｉＬの酢酸エチル中に溶解し、石油エーテル（３０００ｍＬ）に滴下 して加えることによって沈殿させ、濾過して、１３８ｇの生成物を得る。これを ベンゼンから結晶化させると、１２０ｇの純粋な生成物を得る。ｍ、　ｐ、　１ ．０５°Ｃ（分解）。

’ｌ（Ｎ％ＩＲＤＩＡＳＯ−ｄ、δ１０．５９（ｓ、　１）１．　Ｎｔｉ）、　 ８．３９（ｄ、　Ｊ＝８．９．　ＬＨ，４Ｑ）、　８．０１iｄ。

Ｊ＝８．５．　ＬＨ，８Ｑ）、　７．９７（ｄ、　Ｊ＝８．２．１）Ｉ、　５Ｑ ）、　７．７８（ｄＬ、　Ｊ　、・６．９．　Ｊ、−１，４CＩＨ ７Ｑ）、　７．７０（ｄ、Ｊ・８．５．ＩＨ１３Ｑ）、７．６０（ｄｔ、　Ｊ　 １＝６．９．　ｂ・１．０．　ＩＨ，６Ｑ）、　７．２１（ｄ、　Ｊ□８．７． 　ＩＨａｒ、　）、　７．０６（ｄ、　Ｊ□２２．３．１８　Ａｒ）、　６．８ ２（ｄｄ、　Ｊ　、□８．７．　Ｊ、|２゜ ５、ＩＨＡｒ、）、　５．３４（ｓ、２Ｈ，０−Ｃ）１ｔ−Ｑ）、３．９２−３ ．８６（ｍ、２Ｈ）、　２．８２（ｄ、Ｊ４３６、　ＩＯ）、　２．６２（ｄ、 　Ｊ：１’８．６．　ＩＨ）、　２．６０（ｍ、　２Ｈ）、　２．０１−１．９ １（ｍ、　２８）、　０．U１（Ｌ。

」・７．３．　Ｃ）Ｉ、ＣＨ３）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００ｃｍ−’（ＮＨ，ＯＨ）、　１７０５ｃｍ−’（ Ｃ＝Ｏ）。

質量分析　ＦＡＢ　：　Ｍ＋Ｈ４１７，イオンＭ’３５７゜実施例１０ Ｉ−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−６−（２−キノリニルメトキ／） ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸Ａ、ｌ−メチル−１，３，４，９− テトラヒドロ−６−（フエニルメトキ／）ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１ −酢酸エチルエステル５−ヘンシルオキ／トリプトフォール（４，５ｇ、　０． ０１７ｍｏｌ）、ベンセノ（２００ｉＬ）、アセ］・酢酸エチル（３，４ｇ、０ ．０２６ｍｏｌ）およびｐ−１−ルエンスルホン酸（０，５ｇ）からなる混合物 を、水を除去するためにディーンーストノク（Ｄｅａｎ−ｓｔｏｃｋ）補集器を 用いて、２５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、５％重炭酸すｌ−’ Ｊウム（１ｘ　２ｏｏｍＬ）、水（２０ＯｍＬ）および食塩水（ｌｏＯｍＬ）で 洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥し、濾過し、濃縮して、８．０ｇの粗生成物を濃 厚な油状物として得る。これを、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用 いたシリカゲル上でのフラソンユクロマトグラフィーに付し、放置すると固化す る５、　５ｇの油状物を得る。ｍ、　ｐ、　９ｆ＋−９８°Ｃ０’ＨＮＭＲ４０ ０ＭＨｚ　ＣＤＣ１ａ　：δ８．９６（ｂｓ、　１）１．　ＮＨ）、　７．４７ （ｄ、　Ｊ＝７．０．２）１　ａｒ、　、　O −Ｂｚ）、　７．３６（ｄｔ、　Ｊ　、＝７．１．　Ｊ、−１，８，２ＨＡｒ、 　、　０−ＣＨｔＢｚ）、　７．３（ｎ＋、　１Ｂ、　ＯＣq，−Ｂ ｚ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７　１Ｈ＾ｒ、）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．５． ＩＨＡｒ、）、６．９０（ｄｄ、Ｌ・８゜７、　Ｊ、＝２．３１ＨＡｒ）、　５ ．１０（ｓ、　２）１，０−ＣＨ，−φ）、　４．２２−４．１４（ｍ、　２） １）、　４．０１（＋B ２Ｈ）、　２．９８（ｄ、Ｊ＝１６．５．ＩＨ）、　２．８５（ｄ、Ｊ＝１６． ４．ＩＨ）、　２．７９（ｔ、Ｉ・２Ｈ）、　１．７（Ｓ、　３）１．　ｃｕｔ ）、１．３（ｔ、　Ｊ＝　３ＨＣ００ＣＨｔＣＩＩｆｆ）。

質量分析　Ｅｌ　：　ｍ／ｅ　：　３７９．イオン２９２．１５８゜工程Ａのエ ステル（５，５ｇ、　０．０１３ｍｏｌ）、メタノール（３００ｉＬ）、水（２ ０＋ｎＬ）および水酸化カリウム（４，０ｇ、　０．０７１ｍｏｌ）からなる混 合物を４時間遠流する。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、水（２００ＩＩ ＩＬ）で希釈し、濃ＨＣＩ　：水のＩＩ溶液でｐ）１１に酸性化する。混合物を クロロホルム（３Ｘ　１５０ｍＬ）で抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を水 （２Ｘ１００ｍＬ）で１回洗浄し、食塩水（ｌｏｏ＋ｎＬ）で１回洗浄し、（Ｍ ｇＳＯ，で）乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．６ｇの生成物を得る。これを、 次の反応に用いる。叱ｐ、１５７〜１５８℃（分解）。

’ＨＮｈｌＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ１１．９８（ｂｓ、 　ＩＨ，Ｃ００Ｈ）、　１０．６２（ｓ、　ｌ）Ｉ、　Ｎ）閨B ７、４５（ｄ、　Ｊ＝７．１．２８−Ｂｚ）、　７．３８（ｄｔ、　Ｊ　、＝７ ．１．　Ｊ、＝１．８．２ｔＬ　Ｂｚ）、　７．３０（ｍ、@ＩＨ。

Ｂｚ）、　７．１８（ｄ、　に８．７．　ＩＨＡｒ、　）、　６．９９（ｄ、　 Ｊ＝２．３．１）Ｉ　Ａｒ、　）、　６．７６（ｄｄ、　ＪA＝ ８、７．　Ｊｓ・２．５．　ｌｌｌ　Ａｒ、　）、　５．０７（ｓ、　２Ｈ，０ ＣＨｔφ）、　３．９５−３．８４（ｍ、２Ｈ）、　２．７W （ｄ、Ｊ・１３．８．ｌｌ（）、　２．６８（ｄ、Ｊ・＋３．８．ｌｌｌ）、　 ２．６０（ｔ、Ｊ・５．４，２Ｈ）、　１．５６（ｓ、３Ｈ）。

質量分析：　Ｅｌ　：　ｍ／ｅ　：　３５１．イオン２９２．２６０．１３０゜ 工程Ｂの酸（４，５ｇ、　Ｏ，Ｏ１３ｍｏｌ）、エタノール（１５０ｍＬ）、テ トラヒドロフラン（２０ａ＋Ｌ）および木炭上の１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ） からなる混合物を、３０ｐｓｉで１８時間水素化する。混合物を濾過し、濃縮し て、３．１ｇの生成物を得る。これは、さらに精製することなく次の反応に用い る。

’ＨＮＭＲ（４ＱＯＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：６７．１９（ｄ、　Ｊ＝８ ．５．　ＩＨ，Ａｒ、　）、　６．７０（ｄ、　Ｊ＝２．５K ＩＨ，Ａｒ、　）、　６．５５（ｄｄ、　Ｌ；８．５．　Ｊｔ・２．５．　ＩＨ Ａｒ、　）、３．９０（ｍ、　２Ｈ）、２．７７（ｄ、　ＪB ＝１６．Ｏ，１）Ｉ）、　２．６６（ｄ、ｊ＝１６．ｏ、１８）、　２．５５（ ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、３１（）。

質量分析：　Ｅｌ　：　ｍ／ｅ　：　２６＋、イオン：　２１６．１．６０．　 ｌｏｔ。

工程Ｃの１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−６−ヒドロキシピラノ［ ３，４−ｂ］ゼインール−１＝酢酸（３，０ｇ、　０．０１１ｍｏｌ）、ジメチ ルスルホキシド（３００ｍＬ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ）および水酸化ナ トリウム（２０ｍＬの水中に２．５ｇ）からなる混合物を室温で撹拌する。２− クロロメチルキノリン塩酸塩（５，８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加し、反応混 合物を３．５時間加熱し、冷却し、水（７００＋ｎＬ）で希釈する。混合物を１ １ｉＨＣ１でｐＨ４に酸性化腰酢酸エチル（４ｘ　３ｏｏｍｔ、）て抽出し、合 わせた有機層を水（２ｘ　２００ｍＬ）で１回洗浄し、食塩水（２００ｍＬ）で １回洗浄し、（ＭｇＳＯ＋で）乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。

これを、１０％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いたシリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１．０ｇの生成物を得る。後者を酢酸 エチル（２０ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（５００ｍＬ）に滴下して加えるこ とによって沈殿させて、１．　Ｏｇの純粋な化合物を得る。ｍ、　Ｉ）、　１７ ５〜１７７°Ｃ（分解）。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｏ）：６１１．２（ｂｓ、　ＩＨ，Ｎ ｔ（）、　８．３７（ｄ、　Ｊ＝８．５．　ＩＨ４Ｑ）。

８、０（ｄ、　Ｊ＝８．７１８．８Ｑ）、　７．９７（ｄ、　Ｊ＝７．６．１． １１．５Ｑ）、　７．７７（ｄｔ、　Ｊ、＝６．９．　Ｊ、≠P゜ ４、　ＩＨ，７Ｑ）、　７．６９（ｄ、　Ｊ＝８．５．　ＩＨ，３Ｑ）、　７． ５８（ｄｔ、　Ｊ　、　＝７．０．　Ｊ、＝１．０．　ＩＨC６Ｑ）。

７、１８（ｄ、　Ｊ＝８．７．　ＩＨＡｒ、　）、　７．０３（ｄ、　Ｊ＝２． ３１８　Ａｒ、　）、　６．８０（ｄｄ、　Ｊ、＝８．７．@Ｊ。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００ｃｍ−’（ブロードＮＨ，ＯＨ，）、　１７００ ｃｍ−’（Ｃ・Ｏ）。

質量分析：　Ｅｌ　：　ｔａｌｅ　：　Ｍ’４０２．　イオン２０２．１５７゜ 壮夏孤：Ｃ，７１，６３；Ｈ，５，５７；Ｎ、６．９６゜実施例１１ ４−メトキノフェニルヒドラジン（２５，０ｇ、　０．１６２ｍｏｌ）、２−カ ルボメトキンメチル−２−エチルンクロヘキサノン（４２，０ｇ、　０．２１２ ｍｏｌ）、およびトルエン（ｌｏｏｏｍＬ）からなる混合物を、窒素雰囲気下で ２４時間還流し、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）浦集器を用いて 、水を除去する。反応混合物を冷却し、濃縮して粗製のヒドラゾン（＝５６ｇ） を得る。粗製のヒドラゾン（５６ｇ）を氷酢酸（５００ｍＬ）に溶解し、２５分 間還流する。反応混合物を室温で冷却し、水（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸 エチル（４ｘ５００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２ ｘ５００ｍＬ）、水（２Ｘ　５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で１回洗浄し 、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、濾過し、濃縮して、４７．　ｏｇの粗生成物を得 る。粗生成物を、１０％酢酸エチル／へ牛サンを溶離剤として用いたフラノ／ユ クロマトグラフィーに付し、１８．０ｇの生成物を得る：　ｍ、　ｐ、　７２〜 ７４℃。

’Ｉ（ＮＭＲ（４００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣ１３）：δ３．９４（ｂｓ、　１）１ ．　ＮＨ）、　７．１９（ｄ、　Ｊ＝８．０．　ＩＨＡｒ、@）。

６、９０（ｄ、　Ｊ＝２．３１ＨＡｒ、　）、　６．７６（ｄｄ、　Ｊ、＝８． ６．　Ｊ、＝２．３．１８　Ａｒ、　）、　３．８１（ｓ。

３Ｈ，Ｃ００（Ｊｊ、）、　３．６４（ｓ、　３Ｈ，ＱＣ）！＊）、２．６８− ２．６！（ｍ、　４８）、　１．、９５−１．６１．（ｍ、@ＳＲ）。

０、８（ｔ、　Ｊ　、・７．６．３Ｈ，Ｃｌ２ＣＨ３）。

質量分析　Ｅｌ　：　ｍ／ｅ　：　３０１．　イオン２７２．　２２８（ベース ビーク）。

工程へのメトキン化合物（１８，０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）および４８％臭化水 素酸（４５０ｍＬ）からなる混合物を１２５°Ｃて６時間加熱する。反応混合物 を冷却し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　５００ｍＬ）で抽 出する。

有機層を合わせて水（２ｘ　５００ｍＬ）て１回、食塩水（５００ｍＬ）で１回 洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、〆層線して、１５８ｇの生成物を 発泡体として得る。

’ＨＮＭＲ（４００Ｍｔ（ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ辷δｔｏ、　２１（ｓ、　ＩＨ ，Ｃ００Ｉ（）、　８．４５（ｂｓ、　１８．　ＮＨ）、　V゜ ０３（ｄ、　１４．５＋１８　Ａｒ、　）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１．９．ＩＨＡ ｒ、　）、６．４８（ｄｄ、Ｊ　＋＝７．３．Ｊｔ＝１、３．　ＩＨＡｒ、　） 、　２．５４−２．４６（ｍ、　４Ｂ）、　１．９８−１．６６（ｍ、　６Ｈ） 、　０．７０（ｔ、　Ｊ＝７．３D　Ｃ Ｈ２刷。）。

質量分析：　Ｅｌ　：　ｍ／ｅ　：　２７３（Ｍ’）イオン２４４．２１４．１ ９８゜工程Ｂのヒドロキシ酸（８，０ｇ、　０．０２８ｍｏｌ）、ジメチルスル ホキシド（５００ｍＬ）、ヨウ化カリウム（１０（１ｍｇ）、および水酸化ナト リウム（３００ｍＬのＨ，Ｏ中に７．　Ｏｇ　０．１７５ｍｏ＋）からなる混合 物を室温で１５分間撹拌する。

２−クロロメチルキノリノ塩酸塩（ｌ］、、８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を添加し 、反応混合物を７０〜８０°Ｃに３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水 （１，５００ｍＬ）中に注き入れ、ＩＮＩＩｃＩてｐ）１４に酸性化し、酢酸エ チル（３Ｘ　５００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、水（２Ｘ　３００ｍ Ｌ）で１回、食塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄する。有機層を合わせ、水（２Ｘ 　３ＤＤｍＬ）で１回、食塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄し、（ＭｇＳＯ，て） 乾燥させ、濾過し、濃縮して、９．０ｇの粗生成物を得る。これを、１０％メタ ノール／塩化メチレンを溶離剤として用いたフラノ／ユクロマトグラフィーに付 し、３．０ｇの純粋な生成物を得る。これを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、 石油エーテル（５００ｍＬ）に滴下して加える。沈殿物を濾別して、２．５ｇの 化合物を得る。ｍ、　ｐ、　１２０〜１２５℃。

’ＨＮＭＲ（４００ｂｌｌ＋ｚ、　ＤλｔｓＯ−ｄ＠）δ１０．０８（ｂｓ、　 Ｉｌｌ、　ＮＨ）、　８．３７（ｄ、　Ｊ＝８．５．　ＩＨC４Ｑ）。

８、０（ｄ、　Ｊ・８．５．１．Ｈ，８Ｑ）、　７．９８（ｄ、　Ｊ・７．２． １８５Ｑ）、　７．７７（ｄｔ、　Ｊ、・６．９．　Ｊ２・P゜ ５、　ＩＨ，７Ｑ）、　７．６９（ｄ、　Ｊ＝８．５．　Ｉｌｌ、　３Ｑ）、　 ７．６１（ｄｔ、　Ｊ、＝６．９．　Ｊ、＝１．　Ｉ、　Ｉg，６Ｑ）。

７、１４（ｄ、　Ｊ□８．７．　ＩＨＡｒ、　）、　６．９６（ｄ、　Ｊ□２． ４．　ＩＨＡｒ、　）、　６．７６（ｄｄ、　Ｊ＋４．６．@Ｊｔ □２．４．　Ｉｆｆ　Ａｒ、　）、　５．３２（ｓ、　２Ｈ，−ＣＩＩｙＱ）、 　２．５２（ｂｓ、　２）１）、　１．８２−１．７２ＣｍA　８１１）。

０、７１（ｔ、　Ｊ＝７．３．３１１．　Ｃｌ２ＣＨ３）。

ＩＲ（）ｉＢｒ）　：　３４１０ｃｍ−’（Ｎｉ１．　ＯＲ，ブロード）、１７ １０ｃｍ−’（Ｃ・の。

質量分析　Ｍ’　４１５゜ 実施例１２ 塩化メチレン（７５ｍｌ）中における５−ベンゾオキ７トリプトフオール（４， ７２ｇ、　１７ｍｍｏｌ）およびブチリル酢酸エチル（３，１６ｇ、２０ｍｍｏ ｌ）の溶液を、三フフ化ホウ素エーテル化物（３ｍＬ）を滴下して処理し、窒素 下、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を塩化メチレノ（２５０ｍＬ）で希釈し 、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ　１００ｍＬ）および水（２Ｘ　５０ｍ１ −）で順次洗浄する。有機相を（ＭｇＳ０４て）乾燥させ、濾過し、蒸発させて 、７０ｇの粗製の暗色浦秋物を得る。ンリカゲル（比率５０：１．２３０〜４０ ０メツ／ユ）上でのフラノ／ユカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルへ牛すノ 、１．９溶離剤）によって精製し、表題化合物（５，５ｇ、７９％）を、ＴＬＣ では均質なわずかにコハク色の曲秋物として得る。

’ＨＮ％ＩＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６８．９３（ｂｓ、　ＩＨ，ＮＨ ）、　７．２５−７．５８（ｍ、　５Ｈ，ＣｅＨｓ）。

７、２２（ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ、　ＩＨ，８−ＡｒＨ）、７．０４（ｄ、　Ｊ ＝２．８Ｈｚ、　ＩＨ，５−ＡｒＨ）、６．９１（ｄｄ。

Ｊ＝９．３．２Ｈｚ、　ＩＨ，？−＾ｒＨ）、５．１２（ｓ、２Ｈ，０ＣＨｔＡ ｒ）、　３．８３−４．４０（ｍ、４Ｈ，ＣＨｔエステル＋３−Ｈ’ｓ）、　３ ．０３．２．８６（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈ２，２Ｈ，ＣＨ，ＣＯ，Ｃ，）Ｉｓ）、 　２．６０−２゜８７（ｍ、　２Ｌ　４−Ｈ’　ｓ）、１．８２−２．２０（ｍ 、　２Ｈ，１−ＣＨｔ（α））、１．２５（ｔ、　Ｊ−７，０Ｈｚ、　３Ｈ。

ＣＨ，エステル）、１．．０Ｏ−１，５０（ｍ、２）１．１．−Ｃ）！、（β） ）、　０．８６（ｔ、　Ｊ：１．０Ｈｚ、　３Ｈ，ｌ［３，４−ｂ］ゼインール −１−酢酸 エタノール（１５０ｎ＋Ｌ）中における工程Ａの６−ベンジルオキ／ピラノイン ドール（５，４ｇ、　１３．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／（Ｊ媒（８００ ｍｇ）のＱ、ｒｒａ　ｔ（１をバールンエーカ−（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ）中 で６時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を除去して、表題化合物（３，７５ｇ 、８９％）をＴＬＣでは均質なりリーム色の発泡体を得る。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ８．９０（ｂｓ、　Ｉｌｌ、　Ｎ Ｈ）、　７．２０（ｄ、　Ｊ＝９．３１１ｚ、　ＩＩＩ、　W−Ａｒ １０、　６．９２（ｄ、Ｊ：２．８Ｈｚ、ｌ）１．５−八ｒｌｌ）、６．７５（ ｄｄ、Ｊ＝９．３．２．８Ｈｚ、ＬＨ，７−八ｒｌｌ）。

４、９０（ｂｓ、１．Ｈ，ＯＨ）、３．８５４．４０（ｍ、　４１Ｌ　ＣＬＬＨ テル、　３−１１’　ｓ）、３．０２．２．８８（ｄ、　Ｊ＝１７．２Ｈｚ、　 ２Ｈ，ＣＨ，Ｃ０２Ｃ，Ｈ５）、　２．５７−２．８８（ｍ、　２）１．４−） １’　Ｓ）、　１．８２−２D２０ （ｍ、　２Ｈ，１−ＣＬ（α））、１．２５（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　３Ｈ， ＣＨａエステル）、　１．００−１．６０（ｍ。

２Ｈ，１−ＣＨＩ（β））、０．８７（ｔ、Ｊ＝７゜ＯＨｚ、　３Ｈ，ｌ−ＣＨ ５）。

Ｃ，１，３，４，９−テトラヒドロ−１−プロピル−６−（２−キメリニルメト キン）ピラノ［３，４−ｂ］ゼインール−１−酢酸ジメチルスルホ牛ンド（８０ ｍＬ）中における工程Ｂの６−ヒドロキシピラノインドーノ喧３，５ｇ、　ｌｌ ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｍＬ、　５０ｍｍｏｌ）て処理 し、窒素下、４０°Ｃにて５分間撹拌する。２−クロロメチルキノリン塩酸塩（ ４，７１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を固形物として一度に添加し、反応混合物を８０’ Ｃに３０分間加熱する。冷却後、反応物のｐＨを、２．５Ｎ　ＮａＯＨで１２． ０に調節する。エーテル（３ｘ　２５０＋１１Ｌ）で抽出した後、水層を２１Ｈ ＣＩおよび［１，１，Ｎ　Ｉ（Ｃ１てｐ＋＋３．ｏ（終点近傍）に注意深く酸性 化した後、エーテル（４Ｘ　３００ｍＬ）で手早く抽出する。合わせたエーテル 抽出物を水（２Ｘ　２００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、濾過す る。溶媒を蒸発させて、粗製の黄色発泡体（４，１６ｇ、８８％）を得る。ノリ 力ゲル（比率１００１．２３０〜４００メノンユ）上でのフラッシュカラムクロ マトグラフィー（メタノール、塩化メチレン、５８９５溶離剤）によって精製し 、ＴＬＣでは均質なコハク色の発泡体（２，０８ｇ、　６１％）を得る。この発 泡体の濃縮塩化メチレン溶液を、冷却し急速に撹拌した石油エーテル（２００ｍ Ｌ）に滴下して加える。得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を、ＴＬＣでは 均質なりリーム色の無定形固形物（３，２ｇ、６１％）として得る。高真空下で （３６時間）乾燥した後、この化合物には、ＮＭＲて示されるように、依然とし て結晶化溶媒が残存している。ｍ、　ｐ、　ｉｏ。

〜ＩＩＯ’Ｃ（分解）。

！Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００（ＮＨ，ＯＲ）、　１７１０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−’ 。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６８．９３（ｓ、　ｌｔｌ、　ＮＨ ）、　８．２６（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ，４−Ｑ）B ８、１９（ｄ、　Ｊ−８，６Ｈｚ、　１８．８−Ｑ）、　７．８５（ｄ、　Ｊ： ８．２Ｈｚ、　ＩＨ，５−Ｑ）、　７．８１（ｄ、　Ｊ＝８D５ Ｈｚ、Ｉｆｔ、３−Ｑ）、　７．７６（ｄｔ、Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ、１．８ ．７−Ｑ）、　７．５８（Ｌ、Ｊ・７．０Ｈｚ、１８．６−Ｑ）、７．０７（ｄ 、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＩＢ、５−八ｒｌｌ）、６．９７（ｄ、Ｊ・８．８１（ｚ、 ＩＨ，８−＾ｒｔＤ、６．８４（ｄ、　Ｊ＝８．８．２．４１（ｚ、　ｌ）１． ７−Ａｒ）ｉ）、　５．４９（ｓ、　２ｔＬ　ＯＣＨ，Ｑ）、　４．０３（ｄｄ ｄ、　Ｊ■P１．４゜ ４、７．４３Ｈｚ、　ＩＨ，３−Ｈｅｑ、　）、　３．９２（ｄｄｄ、　Ｊ＝１ １．４．７．２．４．８Ｈｚ、　ＩＨ，３−−ｔｌａｘ）、@３゜ ０５（ｄ、　Ｊ＝１６．８Ｈｚ、　ＩＬ　４−１＋ａｘ）、　２．６６（ｄｄｄ 、　Ｊ１５．４．４．７．４．７Ｈｚ、　ＩＨ，４−ＨｅＱA　）。

１、９１−２．１４（ｍ、　２Ｈ，１−ＣＨｚ（α））、　１．０８−１．４８ （ｍ、　２Ｈ，１−ＣＨｔ（β））、　０．８８（ｔ。

Ｊ・７．０Ｈｚ、　３１（、１−ＣＬ）。

ＭＳ（Ｅｌ）　：　ｍ／ｅ　４３０（１，４，Ｍ’）、　１６０（５０，ＱＣＩ （ｔＯ）１ｔ。）、　１４３（１００，ＯＣＨ３゜）。

実施例１３ トリメチルノリル／アゾメタン（４０ｍＬ、１０重量％の塩化メチレン）ヲ、実 施例９て調製した１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−（２−キノリニ ルメトキン）ビ５　／　［３，４−ｂ］イ７ト−／ｌ／−１−酢酸（１，０ｇ、 ０．００２ｍｏｌ）、塩化メチレベ１５０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ） からなる混合物に滴下して加える。反応混合物を室温で１７２時間撹拌し、濃縮 して、非常に結晶化か困難な１．２ｇの油状残渣を得る。エーテル／）ＩＣＩを 添加することによって、エステルを塩酸塩に変換する。塩酸塩はメタン−ル／エ ーテルから再結晶して、０．７５ｇの純粋な化合物を得る。ｍ、　ｐ、　１８５ 〜１８７℃。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：δ８．７１（ｄ、　Ｊ＝８ ．２）１ｚ、　１）１．４Ｑ）、　８．２１（ｄ、　Ｊ＝８D２ Ｈｚ、ＩＨ，８Ｑ）、　８゜１３（ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　ＩＨ，５Ｑ）、　 ７．９３−７．８９（ｍ、　２Ｈ，３Ｑ、　７Ｑ）、　７．V ６（ｔ、　Ｊ＝７．８）１ｚ、　６Ｑ）、　７．２３（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、 　ＩＨ，Ａｒ）、　７．１０（ｄ、　Ｊ＝２．６Ｈｚ、　ＩgＡｒ）。

６、８６（ｄｄ、　Ｊ　、＝８．６．　Ｊ、−２，３，１，ＨＡｒ、　）、　５ ．５（ｓ、　２Ｈ，０ＣＨｙ−ｑ）、　３．９１（ｍ、　２P（）。

３、５１（ｓ、　３１１．　Ｃｏｏ訓３）、　２．９１（ｄ、　Ｊ・１３．７Ｈ ｚ、ｌＨ）、　２．７４（ｄ、Ｊ・１３．５Ｈｚ、　Ｈｌ）B ２、５６（ｍ、　２Ｈ）、　１．、９３（ｑ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　 ０．６０（Ｌ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，）B ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００ｃｍ−’、　３２００ｃｍ−’（ＮＨ，０ｉｌ）、１ ７４０ｃｍ−’（Ｃ−０）。

質量分析：　Ｅｌ（ｍ／ｅ）　Ｍ’４３０．　イオン４０１．３５７゜実施例１ ４ １．３．４９−テトラヒドロ−１，１−ツメチルー６−（２−キノ１ノニル炉 メトキ／）ビラ／　［３，４−ｂ］イツト−１しＡ　、　ｌ、　３．４．９−テ トラヒドロ−１，１−ジメチル−６−（フェニルメトキン）ビ５−ペンジルオキ シドリブトフォール（３，２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、アセトン（７ｍＬ）、ベ ンゼン（３００ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ）からなる混 合物を、水を除去するためにディーンースターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）補集 器を用いて３５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウ ム（Ｉ　Ｘ　２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗 浄する。（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濃縮して５０ｇの生成物をｌ層厚 な油状物として得る。粗生成物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として 用いたフラノ／ユクロマトグラフイーに付して、２．５ｇの生成物を得る。ｍ、 　ｐ、　１２８〜１２９６Ｃ０木炭上の１０％Ｐｄ／Ｃ（０，７ｇ）、エタノー ル（１５０＋ｎＬ）および工程Ａの１，３゜４．９−テトラヒドロ−１，１−ツ メチル−６−（フェニルメトキン）ピラノ［３，４−ｂ］インドール（４２ｇ、 ０．０１４ｍｏｌ）を３０ｐｓｉで１８時間水素化する。反応混合物を濾過し、 濃縮して、３．５ｇの生成物を得る。これは、さらにｆｉｌｌｌすることなく次 の反応に用いる。

工程Ｂの６−ヒドロキシ化合物（３，５ｇ、　０．０１６ｍｏｌ）、ジメチルホ ルムアミド（ｌｏｏｍＬ）、無水炭酸カリウム（６，０ｇ、　０．０４３ｍｏｌ ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ）および２−クロロメチルキノリン（２，９ｇ 、　０．０１６ｍｏｌ）からなる混合物を６０°Ｃて２４時間加熱する。反応混 合物を室温に冷却し、水（６００１ＴＩＬ）で希釈し、酢酸エチノ喧３　ｘ　ｔ ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を２．５Ｎ　ＮａＯＨで洗浄し、水（２ Ｘ　１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥 させ、濾過し、濃縮して、３．８ｇの粗生成物を得る。粗生成物を、４０％酢酸 エチル／ヘキサンを溶離剤として用いた／サケケル上でのフラッシュクロマトグ ラフィーに付し、２３ｇの生成物を得る。これをメタノールから再結晶して、１ ．６９ｇの純粋な表題化合物を得る。ｍ、　ｐ、　１６４〜１６５°Ｃ０’ＨＮ ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）：δｔｏ、　６８（ｓ、　ｌ）Ｉ、　 ＮＨ）、　８．３８（ｄ、　Ｊ＝８．６ｔ（ｚ、　Ｉg，４ Ｑ）、８．０（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　１８．８Ｑ）、７．９７（ｄ、　Ｊ＝ ８．１１（ｚ、　ＩＨ，５Ｑ）、？、　７７（ｔ、　Ｊ＝７K １）１ｚ、　ＩＨ，７Ｑ）、７．６９（ｄ、　Ｊ・８．６Ｈｚ、　１１（、３Ｑ ）、　７．５９（ｔ、　Ｊ・７．１Ｈｚ、　ｌ）１．６Ｑ）A７．１ ８（ｄ、　Ｊ＝８．７）１ｚ、　ＩＨＡｒ）、７．０４（ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ 、　１．ＨＡｒ）、６．８２（ｄｄ、　Ｊ　、＝８．６．　i＊ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４１０ｃｍ−（ブロードＮＨ）。

質量分析　Ｅｌ　：　ｍ／ｅ　３５８（Ｍ”）、　３４３１４３゜実施例１５ ５−ペンジルオキシドリプトフォール（７，Ｏｇ、　０．０２６２ｍｏｌ）、ジ エチルケトノ（１０ｍＬ）、ベンゼン（４００ｍＬ）およびｐ−１−ルエンスル ホン酸からなる混合物を、水を除去するためにディーンースターク（Ｄｅａｎ− ３Ｌａｒｋ）補集器を用いて３．５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、 ５％重炭酸ナトリウム、水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、（ ＭｇＳ０４で）乾燥させ、濾過し、濃縮して、９．９ｇの粗生成物を得る。粗生 成物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いたフラッシュクロマト グラフィーに付して、６．５ｇの純粋な表題化合物を得る。

木炭上の１０％ｐｄ／ｃ（＋、　Ｏｇ）、エタノール（１２５ｍＬ）、および工 程への１゜３、４．９−テトラヒドロ−１，１７メチルー６−（フェニルメトキ ／）ピラノ「３゜４−ｂ］インドール（６５ｇ、０．０１９３ｍｏｌ）からなる ｌ化合物を３０ｐｓｉで１８時間水素化する。反応混合物を濾過し、ｌｓ縮して 、５．２ｇの生成物を得る。

これは、さらに精製することなく次の反応に用いる。

工程Ｂの６−ヒドロキシ化合物（５，２ｇ、　０．０２１２ｍｏｌ）、ジメチル スルホキシド（１５０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（６，０ｇ、　２０ｍＬの水中 で０．１５ｍｏｌ）、および２−クロロメチルキノリン塩酸塩（６０ｇ、００２ ８１１ｏ１）からなる混合物を７０〜８０°Ｃで６時間加熱する。反応混合物を 室温に冷却し、水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　１５０ｍＬ）で 抽出する。合わせた有機層を水（２Ｘ　１５０ｍＬ）　テ１回、食塩水（１００ ｍＬ）　テ１回洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濃縮して、９．９ ｇの粗生成物を得る。？■生成物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とし て用いたンリカゲル上でのフラノ／ユクロマトグラフィーに付し、４．５ｇの純 粋な生成物を濃厚な油状物を得る。油状物をエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、 エーテル／ＨＣＩを滴下して加える。沈殿物を濾別し、生成物をメタノール／エ ーテルから結晶化して、２．６ｇの生成物を黄色の結晶性固形物として得る。ｍ 、　ｐ、　１．６４〜１６６℃。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：δ１０．６４（ｓ、　ＩＨ ，Ｎ１１）、　８．７０（ｄ、　Ｊ４．６Ｈｚ、　ＩＨ，４Ｑ）、　８．２１（ ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ，８Ｑ）、　８．１３（ｄ、　Ｊ・８．　ｌ１ｌ ｚ、　ＩＨ，５Ｑ）、　７．９５−７．W８（ｍ。

２Ｈ１３および７Ｑ）、　７．７４（Ｌ、　Ｊ＝７．３）１ｚ、　ＩＨ，６Ｑ） 、　７．２１（ｄ、　Ｊ＝８．６）１ｚ、　ＩＨＡｒ）。

７、０８（ｄ、　Ｊ□２．４Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ　Ａｒ）、６．８４（ｄｄ、　Ｊ　 、＝８．７．　Ｊｔ・２．４Ｈｚ、　ＩＨＡｒ、　）、５．T０ ル）。

ＩＲ：　（［３ｒ）３４１０ｃｍ−’（Ｎ）Ｉ）。

質量分析：　Ｅｌ　：　ｍ／ｅ　３８６（Ｍ’）イオン３５７．２１６．　１４ ２．１２８゜実施例１６ １、−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−ｔ−７リニ ルメトキン）−１）１−インドール−３−酢酸塩酸塩１／４水和物ジメチルホル ムアミド（７０ｍＬ）およびナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２５ｗｔ ％、２当量、８．８ｍＬ）の予め脱ガスした混合物に、５−ヒドロキシ−２−メ チル−ＩＨ−インドール−３−酢酸（４，０ｇ、　１９．５ｍｍｏｌ）を室温で 添加する。１５分後、２−クロロメチルキノリン（３，４６８％１９．５ｍｍｏ ｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、混合 物をｐＨ４緩衝溶液と酢酸エチルとに分配する。有機相を（Ｍｇｓｏ４て）乾燥 させ、濾過し、部分的に濃縮する。固形物を濾別し、エタノールー水を用いて結 晶化する。これにより、表題化合物を固形物（２，９６ｇ）として得る。収率４ ４％、ｍ、　ｐ、　２０８〜２１０℃。

テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中におけるインドール酢Ｗ基Ｎ　（１，２ｇ。

３、４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、新しく調製したジアゾメタン／ジエチルエー テル溶液を周囲温度で徐々に添加する。出発物質が消費されると、数滴の酢酸を 添加する。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンを添加する。この有機相を水で洗浄し 、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させる。溶媒を除去して生成物を油状物（１，２ｇ）と して得る。収率は定量的。

ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中におけるインドールエステル基質（Ｑ、８ ｇ、　２．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水素化ナトリウム（０，０５８ｇ、　 ２．４ｍｍｏｏｌ）を添加する。反応物を周囲温度で３０分間撹拌する。次いで 、４−クロローベンンルクロライド（０，３５ｇ、　２．２ｍｍｏｌ）を添加す る。２時間後、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣をｐ）１４緩衝溶液と酢 酸エチルとに分配する。有機相を分離し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過する 。溶媒を除去して、固形物を得る。これを、クロロホルムを溶離剤として用いた フラノツユクロマトグラフィーに付し、次いてアセトニトリルで結晶化して、生 成物を結晶性固形物として得る（０．１６２ｇ、収率１６％）。ｍ、　ｐ、　ｌ 　３２〜１３４℃。

Ｋ剋値：　Ｃ，７１，４８；　Ｈ，５，１７；　Ｎ、５．８８゜上記のエステル （２，２ｇ、　４．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、Ｉ　Ｎ 　ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）と合わせ、（３，５時間）加熱還流する。テトラヒ ドロフランを真空中で除去し、水相をｌＮＨＣｌで酸性化する。粗製の固形物を 濾過し、エタノールを用いて再結晶して、１．１６ｇの生成物を塩酸塩として得 る（収率５０％）。ｍ、　ｐ、　２４９〜２５１℃。

元素分析結果　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０．・ｌ＋ｃＬ・１／４Ｈ，Ｏとして。

実施例１７ Ｏ２０のジメチルホルムアミド（ｌｏｍＬ）中における２−メチル−５−（２− キノリニルメトキン）（ｌ（−インドール−３−酢Ｍメチルエステル（０，９５ ｇ、２、６ｍｍｏｌ）（実施例１６Ｂを参照）の溶液に、水素化ナトリウム（０ ，１２ｇ、５０％懸濁液）を添加し、混合物を２０分間撹拌する。次いて、４− クロロペップイルクロライド（０，４５ｇ、　２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合 物を一晩撹拌する；　１００ｍＬの５％酢酸を用いて反応物を急冷する。エーテ ル酢酸エチルの１１混合物で抽出した後、有機相を、水、Ｎａ）ＩＣＯｓ飽和溶 液、水および食塩水で洗浄する。次いで、分離し、（ＭｇＳ０４て）乾燥する。

溶媒を除去して、粗製の固形物を得る。これを、塩化メチレン−メタノール（９ ９−１）を溶離剤として用いたフラノツユクロマトグラフィーに付す。生成物を 単離し、アセトニトリルから結晶化する（０．２０ｇ、　ｍ、　ｐ、　１１７〜 １１８°Ｃ）。収率は１５％である。

ｉＨ−インドール−３−酢酸３／４水和物アセトニトリル（２０ｍＬ）中におけ る上記エステル（０，５ｇ、　１．　Ｏｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードトリメチ ルシラン（０，４６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。

２４時間還流した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで１０％ＮａｙＳｔ０ ３溶液、水および１５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。沈殿物が形成し、これを 濾別し、ｌＮＨＣｌで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を固形物として 得る（０．０５ｇ、収率１０％）。ｍ、　ｐ、　１．９１〜１９３℃。

実施例１８ ０℃のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中における水素化ナトリウム（１，４ ｇ、　２９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ− インドール−３−酢酸（２，０ｇ、　９．７６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後 、２−クロロメチルキノリン（３，４４ｇ、　１９．４８ｆｆ１ｍｏｌ）を添加 し、反応混合物を室温まで暖める。−晩撹拌後、水を添加し、０．５Ｎ　）ＩＣ ＩでｐＨを５に調節した。

反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物をＭｇ５Ｏａ上で乾燥させ、蒸 発させて固形物とする。エタノールおよび熱いエタノールと共に引き続いて粉砕 することによって、２．５ｇ（５２％）のベージュ色固形物を得る。ｍ、　ｐ、 　１９８〜２００°Ｃ０実施例１９ メタノール（４０ｍＬ）中における５−ヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−インド ール−３−酢酸（７，１７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキ ／ド（７０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を蒸発させ、／メチルホルムアミド（４ ０ｍＬ）を添加し、次いでヨウ化ヘキシル（３５，０＋＋＋ｍｏｌ）を添加する 。２日後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルとｐＨ・４緩衝液とに分配する。有 機層を分離し、Ｍｇ５Ｏｉ上で乾燥させ、蒸発させて、８．６ｇの褐色固形物を 得る。エタノール／水から再結晶して、６．２３ｇ（６２％）の白色固形物を得 る。ｍ、　ｐ、　６５〜６７°Ｃ０Ａ項の酸をジアゾメタンによってメチルエス テル（ｍ、　ｐ、　１４８〜１５０’Ｃ）に変換する（実施例１６Ｂ）。ジメチ ルホルムアミド（４０ｍＬ）中におけるこのエステノ喧４．５ｇ、　１４．８３ ｍｍｏ＋）の溶液に、水素化ナトリウム（１，４２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添 加する。３０分後、４−クロロヘンシルクロライド（２，３８ｇ、　１４．８３ ｍｍｏｌ）を添加する。−晩撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルとｐ Ｈ・４緩衝液とに分配する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発さ せて、赤色の固形物を得る。エーテルおよびインプロパツールから引き続いて再 結晶して、２．２ｇの結晶を得る（３６％）。ｍ、　ｐ、　１４８〜１５０℃。

実施例２０ 窒素雰囲気下、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中におけるエチル−５−ヒドロ キシ−２−メチル−３−インドリル力ルホキシレート（３，５ｇＳ１６ｍｍｏｌ ）、無水炭酸カリウム微粉末（２，２ｇ、１６ｍ１ｉｏｌ）および１８−クラウ ン−６（０，４８ｇ、１、８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌する。

２−クロロメチルキノリン（Ｊ離塩基、２．８５ｇ、　１６關ｏ１）を一度に添 加し、混合物を５５℃で一晩撹拌する。反応物（ＴＬＣ分析によって完了を確認 ）を熱濾過する。

濾液から所望の生成物（０，７５ｇ、９％）を黄褐色の固形物として得る。ｍ、 　ｐ、　１６２〜１６３°Ｃ０酢酸エチルから再結晶して、純粋な生成物を得る （０．４２ｇ、　ｍ、　ｐ、　１６２〜１６３°Ｃ）。

実施例２１ 亜硝酸ナトリウム（３，８ｇ、　２０ｍＬの水中に０．０５５ｍｏｌ）の溶液を 、４−ペンシルオキシアニリン（１３，Ｏｇ、　１５０ｍＬの濃ＨＣＩ中に０． ０５５ｍｏｌ）の水冷撹拌懸濁液に滴下して加える。反応混合物を一８°〜１０ ’Ｃで９０分間撹拌する。５ｎＣ１，−２Ｈ，０（３２，０ｇ、５０ｍシの濃Ｈ ＣＩ中に０．１４２ｍｏｌ）の溶液を添加し、０°Ｃで１時間撹拌する。反応混 合物を水浴から取り出し、室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、 水で洗浄して、１３．０ｇの生成物を得る（収率９５％）。ｍ、　ｐ、　１８２ 〜１８５°Ｃ０Ｂ６−ベンジルオキシ−α−メチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバシー４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３７，０ｇ、　 ０．１４８ｍｏｌ）、α−メチル−３−オキソンクロヘキサン酢酸（４０，０ｇ 、　０．２３５ｍｏ＋）、氷酢酸（６５０ｍＬ）およびＨｔＯ（１００ｍＬ）か らなる混合物を、窒素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌する。次いで、混合物を ２０分間還流し、冷却し、２００ＩＩＩＬの氷／Ｈ７０中に注ぎ入れる。沈殿物 を濾過して、８０ｇの赤色粗生成物を得る。

粗生成物をエーテル（６００ｍＬ）に溶解し、濃ＨｔＳＯ４（５ｍＬ）を添加し 、混合物を２４時間還流する。反応混合物を冷却し、濃縮し、エーテル（１００ ｍＬ）で希釈し、次いてｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２Ｘ　２００ｍＬ）、水（２Ｘ　２ ００ｍＬ）および最後に食塩水（２００ｍＬ）で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上 で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４０．０ｇの粗生成物を濃厚な油状物を得る。

６−ヘンンルオキ／−α−メチル刊、　２．３．４−テトラヒドロカルバゾール −２−酢酸ｘ　ｆ　７１／　ｘ　スｆ　ル（１５，０ｇ、　０．０３９８ｍｏｌ ）、キシｌ／　：／　（５００１１Ｌ）およびクロラニル（１０，０ｇ、　０． ０４０８ｍｏｌ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、暗所にて２４時間還流する 。反応混合物を２００ｍＬに濃縮し、沈殿物ヲ濾過によって除去する。沈殿物を ベンゼン（３Ｘ　１００ｍＬ）ト共ニ、粉砕し、溶媒画分を合わせてＩＮ　Ｎａ ０Ｈ（３Ｘ　１５０ｒ６Ｌ）で洗浄し、ｐＩ（試験紙で中性になるまで水で希釈 し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５８の粗生成物を得る。粗 生成物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲル上での フラノ／ユクロマトグラフィーに付し、７．５ｇの生成物を濃厚な油状物として 得る。

Ｄ６−ヒドロキシ−α−メチルカルバゾール−２＝酢酸エチルエステル６−ペン ジルオキシーα−メチルカルバゾール−２−酢酸エチルエステル（７３ｇ、０． ０１９５ｍｏｌ）およびエタノール（１３０ｍＬ）からなる混合物を、ｌＯ％ｐ ｄ／Ｃ（０，９ｇ）上、３５ｐｓｉで１８時間水素化する。反応混合物を濾過し 、濃縮して、５．０ｇの生成物を発泡体として得る。

Ｅ６−ヒドロキシ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸６−ヒドロキソ−α−メ チルカルバゾール−２−酢酸エチルエステル（５Ｏｇ、　０．０２１ｍｏｌ）、 水酸化カリウム（５，０ｇ、　０．０８９ｍｏｌ）、メタノール（３００＋ｍＬ ）、および水（２０ｍＬ）からなる混合物を、１５時間還流する。反応混合物を 冷却し、濃縮し、ａＩＩＣＩおよび水のｌ−１溶液でｐｌ（Ｉに酸性化する。水 相をエーテル（４Ｘ　３００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）、食塩水（２０ ０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．６ｇの生 成物を発泡体として得る。

６−ヒドロキシ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸（２，６ｇ、　Ｏ，ＯｌＯ ｍｏｌ）、ツメチルスルホキ／）”（２００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２０ｍ Ｌの１１２０中に２４０ｇ、０．０５ｍｏｌ）および２−クロ０メチルキノリン ・１ｌｃＩ（４，０ｇ、Ｏ，ＯＩ８ｍｏｌ）からなる混合物を８０°Ｃに３時間 加熱する。反応混合物を冷却し、水（１０００ｍＬ）中に注き入れ、ＩＮ）ＩＣ Ｉでｐ＋＋を４に調節する。水溶液を酢酸エチル（４Ｘ　３００ｍＬ）で抽出し 、有機層を合わせて、水（２Ｘ　３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍＬ）で１回洗 浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過し、ｔｓ縮して、３．０ｇの粗生成物を得 る。後者を、ｌＯ％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いたンリカゲル 上てのクロマトグラフィーに付して、８ｇの生成物を得る。ｍ、　ｐ、　１．９ ７〜１９９°Ｃ０実施例２２ 塩化メチレン（５ｍＬ）中における実施例１６の酸（０，２ｇ、　０．４２ｍｏ ＋）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，０３５ｇ、　０．４２ｍｏｌ ）おヨヒペンゾトリアゾールー１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスフ ォニウムへキサフルオロホスフェート（０，１８８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶 液に、トリエチルアミン（０，１２ｍＬ、２当量）を添加する。反応混合物を一 晩撹拌し、次いで食塩水を添加することによって急冷する。水、０．５Ｎ　ＨＣ Ｉおよび水で引き続いて洗浄した後、有機層をＭｇ５ｏ、上で乾燥させ、蒸発さ せて、粗製の固形物を得る。クロロホルムで再結晶（２回）すると、結晶性固形 物が得られる。ｃｍ、　ｐ、　１９２〜１９４°Ｃ０この物質を０．５ＮＮａＯ Ｈおよび水で引き続いて洗浄し、乾燥させて、白色結晶を得る。

ｍ、　ｐ、　１９１〜１９３℃。

実施例２３ １−［（４−クロロフェニル）メチルロー２−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニ ル）−５（２−キノリニルメトキ／）−１８−インドール−３−アセトアミド塩 化メチレン（２５ｍＬ）中における実施例１６の酸（１，Ｏｇ、　２．１２ｍｍ ｏｌ）、ペンセンスルホンアミド（０，３４ｇ、　２．１２ｍｍｏｌ）およびヘ ンシトリアソール−１−イルオキ／トリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムへ 手すフルオロホスフェート（０，９４ｇ、　２．１２ｎ＋ｍｏｌ）の溶液に、ト リエチルアミン（０，６ｍＬ、２当量）を添加する。反応混合物を一晩撹拌し、 次いで食塩水を添加することによって急冷する。水、０．５ＮＨＣ１および水で 引き続いて洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製の 固形物を得る。トルエンで再結晶すると、結晶性固形物が得られる。ｍ、　り、 　１９４〜１９７°Ｃ０実施例２４ ４−フルオロベンジルブロマイドを用い、実施例１６の方法に従って、表題化合 物を調製する。結晶性固形物が得られる。ｔｏ、　ｐ、　１９９〜実施例２５ １−［（４〜ブロモフエニル）メチルロー２−メチル−５−（２−キノリニルメ トキン）−１Ｈ−インドール−３−酢酸半水和物４−ブロモベンジルブロマイド を用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結晶性固形物が得 られる。ｍ、　９．２１５〜２１７°Ｃ０実施例２６ １−［（フェニル）メチル−２−メチル］−５−（２−キノリニルメトキ／）− １８−インドール−３＝酢酸１／１０水和物ベンジルブロマイドを用い、実施例 １６の方法に従って、表題化合物を調製する。結晶性固形物が得られる。ＩＩｌ 、　Ｉ）、　１９９〜２０２℃。

実施例２７ １−［（４−カルボキシフェニル）メチルコー２−メチル−５−４−（クロロメ チル）安息香酸を用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結 晶性固形物が得られる。ｍ、　ｐ、　２３２〜２３４℃。

元素分析結果：　Ｃ１５Ｈｘ４ＮｔＯｓとして。

実施例２８ ４−（２−キノリニルメトキン）ベンジルクロライドを用い、実施例１６の方法 に従って、表題化合物を調製する。結晶性固形物が得られる。ｍ、　ｐ、　１８ ２〜１８５℃。

実施例２９ ヨウ化ペンチルを用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結 晶性固形物が得られる。ｍ、　ｐ、　９０〜９３℃。

実施例３０ ヨウ化ヘキシルを用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結 晶性固形物か得られる。ｍ、ｐ、１２２〜１２４°Ｃ０実施例３１ ヨウ化へブチルを用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結 晶性固形物が得られる。ｍ、　ｐ、　１２７〜１３１°Ｃ０実施例３２ ヨウ化メチルを用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結晶 性固形物が得られる。ｍ、　ｌ）、　１８６〜１８８°Ｃ０実施例３３ １、−［（４−クロロフェニル）メチル］−５（２−キノリニルメトキ：’）− １１（−インドール−３−酢酸５−ヒドロキシ州（−インドール−３−酢酸を用 い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。所望の生成物が白色結 晶として得られる。ｍ、　ｐ、　１５８〜１５９°Ｃ０実施例３４ １、−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−ナフタレニ ルメトキシ）−１）１−インドール−３−昨１１！２−（ブロモメチル）ナフタ レンを用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結晶性固形物 か得られるー、　ｐ、　１６８〜１７０６Ｃ０ｔＪ＋ＨＩｆ　：　Ｃ，７４，４ ３、Ｈ，５，３１；　Ｎ、２．７４゜実施例３５ １、−［（４４０ロフエニル）メチル］−２−メチル−５−（フェニルメトキン ）−１）１−インドール−３−酢酸ヘンジルクロライドを用い、実施例１６の方 法に従って、表題化合物を調製する。結晶性固形物が得られる。ＩＩＩｐ、　１ ４０〜＋４２°Ｃ０元素分析結果　ＣｚｓＨｔｔＣＩＮＯ３として。

計算値　Ｃ，７１，５１；　Ｈ，５，２ｇ　、　Ｎ、　３．３４゜実測値　Ｃ， ７１，５４、Ｈ，５，２９；　Ｎ、　３．４７゜実施例３６ １−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−ピリジニルメ トキ；／）−ＩＩ＋−インドール−３−酢酸２−（クロロメチル）ピリジンを用 い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製する。結晶性固形物が得られ る。ｍ、　ｐ、　２３１〜２３３°Ｃ６元素分析結果　Ｃｙ４Ｈｚ　１ＣＩＮｙ Ｏｓとして。

辻！雅：Ｃ，６８，４９：Ｈ，５，０３：Ｎ、６．６６゜寒用鵠：　Ｃ，６８， ６１；　）ｌ、　５．１２　、　Ｎ、　６．３９゜実施例３７ 酢酸エチルエステル 予め３０分間撹拌したジメチルスルホキシド（７０ｉＬ）中（こお１する５−ヒ ドロキシ−２−メチル−１１（−インドール−３−酢酸エチルエステル１７、　 １５ｍＩｌ＋ｏｌ）および炭酸センラム（１５．０ｇ、４６．　０４ｍｍｏｌ） の混合１勿（こ、２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール（４．　６ｇ，　２５ ．　０８ｍｍｏｌ）をｉ６カロする。

１時間後、反応物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層をＯ．　 ｌＮ　ＮａＯｔ（、水および食塩水で弓１き続（Ａで洗浄し、ＭｇＳＯ＋上で乾 燥させ、蒸発させて、黒色油状物を得る。こ４ｔをフラッシュクロマトグラフイ −（溶出剤：酢酸エチル−ヘキサン）（こよって１４製して、５、　４ｇ（５９ ％）のアルキル化エステルを得る。

ルメトキン）−１日−インドール−３−酢酸２−メチル−５−（２−ベンゾチア ゾリルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３＝酢酸エチルエステルおよび４−クロ ロベンジルクロライドを用い、実施例１６の方法に従って、表題化合物を調製す る；しかじ、加水分解はメタノール水溶液中で行う。アセトニトリルがら再結晶 して、白色結晶を得る。ｍ．　ｐ．　１７５〜１７６°Ｃ０実施例３８ ４−（クロロメチル）−２−フェニルチアゾールを用い、実施例３７の方法に従 って、表題化合物を調製する。白色結晶が得られる。ｍｐ。

肚夏埴：　Ｃ．　６６、　８６　；　）Ｉ，　４．　６１　；　Ｎ，　５．　５ ７。

実測値：　Ｃ，　６６、　４６　、　Ｈ，　４．　５９　、　Ｎ，　５．　５９ 。

実施例３９ ルを用い、実施例３７の方法に従って、表題化合物を調製する。白色結晶が得ら れる。ｍ，　ｐ，　１９６〜１９７℃。

元素分析結果　ＣｔｓＨｚｔＣＩＦＪｔＯ＊Ｓとして。

実施例４０ イドを用い、実施例３７の方法に従って、表題化合物を調製する。

トルエンから白色結晶が得られる。ｍ．　ｐ．　ｔｓｏ〜ｌ　５１　’Ｃ。

実施例４１ アセトニトリル（２１ｉＬ）中における２−メチル−５−ヒドロキシ−ＩＨ−イ ンデン−３〜酢酸メチルエステル（１．８ｇ、８．　２５＋＋＋ｍｏｌ）、無水 炭酸カリウム粉末（１．　１３ｇ，　８．　２５ｍｍｏｌ）および１８−クラウ ン−６（０．　２１９ｇ）のｌ見合物を、室温で１５分間撹拌する。次いで、２ −（クロロメチル）牛／　Ｕン（１６ｇ、９、　０８１１１ｍｏｌ）を添加し、 混合物を６５°Ｃで１５時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチ ルとに分配する。有機相をＭｇＳＯｉ上で乾燥し、蒸発する。粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィー（溶離削：塩化メチレンー酢酸エチル）によって、２． ３５ｇ（７９％）の所望生成物を得る。

Ｂ２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）＋［［４−（２−キノ１ノニル メトキ／）フェニルコメチレン］−１，Ｈ−インデン−３−酢酸無水メタノール （２０ｍＬ）中における上記エステル（１，，７７ｇ、　４．９３ｍｍｏｌ）の 溶液に、４−［（２−キハニル）メトキ／］ベンズアルデヒド（１，６３ｇ、６ 、１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５％メタノール性ナト警ノウムメトキシド （３，４６ｍＬ）の滴下して加える。反応混合物を１３時間還流しｔコ後、溶媒 を除去し、水を添加する。ｐＩ（を６５に調節し、得らＪｔた沈殿物を塩化メチ レンおよび酢酸エチルで引き続０て抽出する。合わせた１山出物をＭｇＳＯ４上 で乾燥させ、誘発させて、粗製の固片ニ１力を？昇る。これを／エチルエーテル と共に粉砕し、次（１て熱（為酢酸エチルに再度溶解する。不溶解物をｌ濾別し ｔコ後、沈殿ｈ・生ずるまてｌ容ｌ夜を〆層線する。沈殿物を濾過し、ジエチル エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１．３１ｇ（４５％）の所望生 成物をＺ／Ｅｌ昆会１初会１勿　６／ｌ）として得る。ｍ、　９．１９１〜１９ ３°Ｃ（分解）。

元素分析結果：　Ｃｚ＊Ｈｓ。Ｎ、０４として。

実施例４２ Ｎ−［［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−キノ リニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ 尿素ベンゼン（２５ｍＬ）中における実施例１６の酸（０，７２ｇ５１．５２ｍ ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０，２３ｍＬ、　１．１当量）を、次い でジフェニルホスフォリルアジド（０，４６ｇ、１．１当量）を添加する。反応 混合物を９０℃で１時間加熱した後、トリメチルアミン（０，４６ｍＬ）および 水（０２５ｍＬ）の混合物中におけるヒドロキシアミン塩酸塩（０，２３ｇ、２ ２当ｆｆ１）のｉ’ｆ；　ｉ（ｔをそれに添加し、反応混合物を９０°Ｃで一晩 加熱する。塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応物を急冷し、得 られた沈殿物を濾別し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、０．４５ｇ （５９％）の白色固形物を得る。ｍ、　ｐ、　１８４〜１８６°Ｃ０社１孤・Ｃ ，６７、１３；　Ｈ，５，０３：　Ｎ、　１１．１８゜化合物５−および１２− ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥおよび＋２−ＨＥＴＥ）ならび にＬＴＢ４は、リボキンゲナーゼカスケードにおける初期のアラキドン酸酸化生 成物であり、炎症およびアレルギー反応のいくつかの局面を媒介することが示さ れている。このことは、特に、１、ＴＢ４としでも表される５、１２−ジＨＥＴ Ｅについて当てはまる［フオードーハ、チン′ノン（Ｆｏｒｄ−ＨｉＬｃｈｉｎ ｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・ロイヤル・フサイエティ・オブ・メデイスン（Ｊ 、　Ｒｏｙ、　Ｓｏｃ、　Ｍｅｄ）、７４巻、８３１頁（］、　９８１年）を参 照］。アラキドン酸のＰＬＡ、媒介放出を阻害する化合物は、そのことによって 、リボキンゲナーゼカスケードによるアラキドン酸の様々なロイコトリエン生成 物への酸化を効果的に防止する。

従って、ＰＬＡ　２阻害剤の作用特異性は、このアッセイにおける試験化合物の 活性によって決定することができ、外来物質の存在下におけるラノトグリコーケ ノ誘発の多形球内血球（ＰｈｌＮ）によるしＴＢ４の合成を阻害する化合物の能 力を測定する。

このアッセイは以下のようにして実施する。

うｙト多形核白血球（ＰＭＮ）は６％グリコーゲン（ｌｏｍｌ　ｉ、ｐ、）の注 射を受けた雌ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０〜ｚｏｏｇ）から得る 。これらラットを注射の１８〜２４時間後にＣＯ７窒息によって殺害し、生理学 的食塩水（０９％ＮａＣ１）を用いた腹腔的洗浄によって誘発細胞を採集する。

浸出液を４００Ｘｇで１０分間遠心分離する。上澄液を捨て、Ｃａ”およびＭｇ ”　’および１０ｇＭＬ−／スティンを含むＨＢＳＳに細胞ペレットを再懸濁し 、２．　ＯＸ　１０’細胞／ｍＬの濃度とする。

細胞懸濁液のアリフット１ｍＬに、試験薬剤または賦形剤を添加し、次いで３７ °Ｃで１０分間プレインキュベートする。次いで、Ａ２３＋８７（１ＨＭ）、［ ３Ｈ］−Ａ＾（３，Ｏｐ　Ｃｉ／ｍＬ）および非標識ＡＡ（１ＨＭ）を添加し、 さらに試料を１０分間インキュベートする。遠心分離にかけ、細胞をベレット化 することによって反応を停止させる。次いで、上澄みを、二溶媒系を用いて流量 を全流量１．４ｍＬとした１５ｃｍＸ内径４．６ｍｍのスベルコシル（ｓｕｐｅ ｌｃｏｓｉｌ）ＬＣ−１８［スペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）スリーエム（３Ｍ）］ カラム上での肝ＬＣ分析によって、以下のように分析する：溶媒Ａ　：　７０： ３０　１７．４ｄ　ＨｉＰＯ４：　ＣＨｓＣＮ溶媒Ｂ：　ＣＨ，ＣＮ 勾配＝　（系は溶媒Ａで平衡化させる）時間　百分率へ　百分率Ｂ １５、０　１００　０ ２０、０　６５　３５ ４０、０　６５　３５ ４２．０　１０　９０ ５０、０　Ｉｏ　９０ ５０、１　１００　０ 溶媒百分率の変化は一次的に達成される。

注入液、各上澄み１４０μｍを直接カラムに注入し、オンライン放射活性検呂器 ［ラモナ（Ｒａｍｏｎａ）、Ｉ　Ｎ／ＵＳ、フェアフィールド（Ｆａｉｒｆｉｅ ｌｄ）、ＮＪ］を用いて、３１（−アラキドン酸代謝物をモニターする。

標準品、興味あるエイフサノイド１０４〜２．　ＯＸ　１０’ｄｐｍを９０μＬ のＥｔＯＨカクテルに注入する。

薬剤に暴露した刺激ＰＭＮの培地中における襟章［３Ｈ］ロイコトリエンＢ、（ ＬＴＢ、）と共に付したクロマトグラフィーを、薬剤に暴露していない刺激細胞 の培地中で見い出されたものと比較し、阻害率（％）を得る。

結果は与えられた化合物投与量における阻害率（％）として、またはＩＣ６゜値 として表す。

このアッセイにおける本発明の試験化合物は、以下の結果を与えた カブ０フ１ン　−ｉｏ＊（ｉｏμＭで）エトドラ１り　２１（０，５μＭで） インドメタシン　３１　（１０μＭで）スリンダック　−１０＊（１０μＭで） 各実施例の化合物　阻害率（％） 力１０フＩン　８３　（１０ＭＭで） エトドラック　１００　（０，５μＭで）インドメタノン　１００　（１０ＭＭ で）スリンダフク　２３　（１０ＭＭで） １８１　（１，０ＭＭで） ２　Ｑ２　（ＬＱｔＬＭで） ４　７（０，５μＭで） ８　４７　（１０ＭＭで） ９７５　（１０ハ１で） １　（）　−４＋＊（１０ＭＭで） １１　８０　（ＩＯμＭで） １４　−４８＊（ｔｏμＭで） １６　＊（ｔｏμＭで） １．６ｃ　￥（ｌ（１８Ｍて） １７　６０（０，５μＭで） １７Ａ　５０（１０ＭＭで） １８　〜３１＊（０，５μＭで） ２０　＊（１０ＭＭで） ２１　−９４＊（１０ＭＭで） ２４　−１２６＊（１０ＭＭで） ２５　−６７＊（１０ＭＭで） ２６　−１２５＊（１０ＭＭで） ２９　−１２３＊（１０ＭＭで） ３０　−１３０＊（１０ＭＭで） ３１　−１４５本（１０ＭＭで） ４１　−２１４（０５ＭＭで） ＊はシクロオキシゲナーセ（ＰＧＥ２合成）の相乗作用を表す。

実施例４５ １明の化合物をインビトロて単離されたホスホリパーゼ〜２のアッセイで試験し 、ヒトおよび非ヒト起源に由来のホスホ「ノ／クーセＡ、酵素の作用によってア ラキドン酸含有物質からのアラキドン酸放出を阻害するこれら試験化合物の能力 を測定する。

このアッセイは以下のようにして実施する：１．５ｍＬポリプロピレンチューブ に、以下のものを添加する・ＣａＣ１ｔ（Ｑ、　ＩＭ）’　５　５ｍＭＴｒｉｓ −ｔｌｃｌ（０，５Ｍ）ｐ）１７．５’　２０　１００ｍＭ水４２５ 薬物／賦形剤５　１　５０ＭＭ ＰＬＡ、　２５　１０分間で１２％加水分解を与える容量 ＊基質を添加する３０分前に室温でブレインキュベートする。

＋　１Ｈ−アラキドン酸エステル標識Ｅ、　ｃｏｔ　ｉ（低カウント）２ｍＬｉ こ脱イオン蒸留水２ｍＬを添加し、これに３１（−アラキドン酸エステル標識刈 覚（高カウント）１ｍＬを添加して合計５ｍＬの基質（ｌｏｏＯｎｍｏｌのリン 脂質を含有）を得ることによって調製。

２酵素活性に必要なＯ，ＬＭ　ＣａＣ１＝を用意。

’　０．５Ｍ　Ｔｒｉｓｍａ−塩基を用意。

０、５Ｍ　Ｔｒｉｓｍａ−ＨＣＩを用意。ｌ）Ｈを（酵素にとって至適な）７． ５に調節。

゛脱イオン蒸留水。

５ジメチルスルホキシド中に調製した１０ｎ＋Ｍのものを用意。ジメチルスルホ キシドで１゛２に希釈し、１μＬ〜１００μＬをアッセイチューブに添加。

６２種類のヒトＰＬＡ、酵素を使用 ａ）手積製のヒト血小板酸抽出物ＰＬＡｔ（１０ｍＭ酢酸ナト１７ウム緩衝液中 、ｐＨ４，５）。約２２０Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離してタンパク沈降物を除 去。

ｂ）精製されたヒト滑液。

反応混合物１００μＬを震盪水浴中、３７°Ｃで１０分間インキュベートする。

テトラヒドロフラン２ｍＬを添加した後、ホルテ、クスミキサーにかけることに よって反応を停止させる。ＮＨ，カラム［１００１１ｇ／＋ｎＬ−アナリテイケ ム・インターナショナル（＾ｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ ｌ）］をテトラヒドロフラン０．５ｍＬ、次いでテトラヒドロフラン／水０．５ ｍＬ（２ｎ＋Ｌ：０．１ｍＬ、　ｖ／ｖ）で調整する。

試料をカラムにかけ、ゆっ（つと展開する。カラム中に保持された加水分解アラ キドン酸はテトラヒドロフラン／７に酢１ｍ（２％）　１　ｍＬで溶出する。ア ラキドン酸をンンチレーブタン容器に移し、β線計測分析法によって定量する。

「全計測」試料は、３Ｈ−アラキドン酸エステルＥ、ｃｏｌｉ　２５μＬをテト ラヒドロフラン１ｍＬの入ったシンチレーション容器に直接ピペットで入れるこ とによって調製する。すべての試料をアクアゾル（ノンチレーブタンカクテル） ＩＯｍＬを添加する。

計算 ［３Ｈ］八＾へｐｍ（試ｌ−１）　−［’Ｈコ＾＾ｄｐｍ（非特異的加水分解） ヒト血小板　ヒト滑液 薬　物　ＰＬＡ　、　ＰＬＡ　。

アラキドン酸　８．６　３．２ モノアリド（ｍｏｎｏａｌｉｄｅ）　２５．２　０．１４このアッセイで試験し たところ、本発明の化合物は以下の結果をの化合物　ＨＰ＊　ＨＳＩ４＊　ＩＩ Ｐ　Ｈ３Ｆスリンダプク　３３　３４　３０．２ インドメタンン　３８（５０μＭで’）　１４４．８１　−−−　９．７ １８　４７　３０　２７．０ の化合物　１１Ｐ＊　Ｈ３Ｆ＊＊　ＨＰ　）ＩＳＦ＊　ヒト血小板 ＊＊ヒト滑液 実施例４６ 本発明の化合物がＰＬＡ、の外部投与によって誘発された足部浮腫を阻害する能 力は、インビボＰＬＡ、ネズミ足部浮腫アッセイで測定する。

このアッセイは以下のようにして実施する。

非断食の雄ＣＤ−１マウス（８週齢：３１〜３６ｇ）を６匹ずつのグループに分 けてプラスチックボックスに入れる。右後足の体積を、水銀プレスチモグラフ（ ゼロ時）を用いて測定する。化合物は、ＰＬＡ、注射の１または３時間前に経口 投与するか［０，５ｍＬの０．５％ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０］、あるいは ＰＬＡ　、注射の３分前に静脈内投与する（０３％ジメチルスルホキ／ド／食塩 水中に０．２ｍＬ）。ヒ／モンヌママム／（ｄｉａｍｏｎｄｂａｃｋ　ｃｏｔｔ ｏｎ　ｍｏｕｔｈ　５ｎａｋｅ）［ｘイ・ピ／ホラス・ビ／ホラス（Ａ、　ｐｉ ｓｃｉｖｏｒｕｓ　ｐｉｓｃｉｖｏｒｕｓ）］由来の精ＩＰＬＡ、の溶液を食塩 水で６μｇ／ｍＬの濃度にｙＡ製する。このＰＬＡ、Ｉｓ液５０μＬ（０，３μ ｇ）を、プラスチック製のＩｍＬンリンジ（２７ゲーン、１番針）を用いて、右 ｉ＆足に皮下注射する。

ＰＬＡ、注射をしてから１０分後、３０分後および６０分後に、注射した足の足 部体積を再び測定する。作業か完了した時点て、動物をＣＯ７て安楽死させる。

足部浮腫は、各時刻に記録された体積からゼロ時の体積を差し引くことによって 計算する。次いで、各処理グループにおける平均の足部浮腫を計算して、（μＬ ±Ｓ、　Ｅ、　）として表す。薬物効果は、対照（賦形剤）の値からの変化率（ ％）として表す。統計学的な有意性は、対照とのＬＳＤ比較による偏差の一方向 分析によって決定する（ｐ＜　０．０５）。ＥＤ、、は回帰分析法を用いて決定 する。

このアッセイにおける標準薬物の活性は以下のとおりである１０分後の ＢＷ７５５Ｃ５０ テ゛牛サメタゾン＊ｌ。

ナブロキセノ　１８ アリストロキン酸＊＊　活性なし ルファレロリト＊＊　活性なし ＊　ｐ、　ｏ、　−３ｈｒ。

＊＊酵素と共に注射した場合にのみ若干の活性（３０％阻害）あり。

このアッセイで試験したところ、本発明の化合物は以下の結果をインドメタツノ 　１０（ｐ、ｏ、）＊＊　−３２−３１−４２１１０（ｉ、ｖ、Ｍ　−６−９− ４０ １００（ｐ、　ｏ、　）　＋４　−２７　−６２　１０（ｉ、　ｖ、　）　−３ ９−４３−３７１００（ｐ、　ｏ、　）　−６−２２＋１８］　８　３０（ｉ、 　ｐ、　）＊＊＊　−１９］　９　３０（ｉ、　ｐ、　）　〜３０６０（ｉ、　 ｐ、　）　−３４ ＊　静脈内 ￥＊　経口的 ＊＊￥腹腔内 これらの結果は、本発明の化合物かヘビ毒ＰＬＡ　、の外部投与によって誘発さ れる浮腫を阻害するのにインビボで効果のあることを示し本発明の化合物を、イ ンビボでの不ズミ・ザイモサン腹膜炎アッセイにおけるアラキドン酸代謝のりポ キノゲナーセ経路および／またはンクロオ牛シケナーゼ経路を阻害する能力につ いて評価する。

このアッセイは以下のようにして実施する雄ＣＤ−１マウス（８週齢）を６匹ず つのグループに分けてプラスチックホックスに入れる。これらの動物に、発熱因 子を含まない０９％食塩水中の１％ザイモサノまたは食塩水（非刺激対照）をｈ 吐１．ｐ注射する。化合物はサイモサン注射の１時間前に経口的に投与する。

ザイモサン注射の２０分後、マウスをＣＯ２吸入によって窒息させ、ＣａＣｌ２ 、ＭｇＳＯ４・７１１，０およびＭｇＣｌ２・６Ｈ７０を含まない水冷のハノス 平衡塩類溶ｉ＆　（ＨＢＳＳ）　２　ａ＋Ｌで腹腔を洗浄する。各マウスの腹腔 洗浄液をシリンジで取り出し、水上に置いた５ｍＬのプラスチック製試験管に入 れ、容量を書き留める。ＥＬＩＳ＾で評価するための試料の調製は以下のとおり である：試料をｓｏｏｘｇで１５分間遠心分離し；上澄み１ｍＬを水冷メタノー ル８ｍＬに添加し、−７０°Ｃで一晩保持してタンパクを沈降させ１次いで、試 料を８００Ｘｇで１５分間遠心分離した後、サバント・スピード・バック（Ｓａ ｖａｎｔ　５ｐｅｅｄ　ｖａｃ）Ｊ縮機による乾燥工程に付す。

試料を水冷Ｅ１、ＩＳＡ緩衝緩衝液１マＬ生し、アッセイするまで一７０°Ｃで 保存する。エイフサノイド（ＬＴＣ，および６−ケドーＰＧＦ　、　、）のアッ セイは、通常のＥＬＩＳＡ法に従って実施する。

経口的に試験される化合物は、０．５％ツウイー７（Ｔｗｅｅｎ）８０に懸濁す る。腹腔内で試験する化合物は、０９％食塩水中の０．５％メチルセルロースに 懸濁する。

マウスあたりの洗浄液の全代謝物レベルを計算し、対照とのＬＳＤ比較による偏 差の一方向分析によって有意性を決定する（ｐ≦００５）。

薬物の効果は、対照値からの変化率（％）として表される。

このアッセイにおける標準薬物の活性は以下のとおりである：Ｂ冒７５５Ｃ＜　 １０　２２．０ フエニドン　２４．０　＜　３０．０ インドメタシン　活性なし　０．１２６イブブロフエン　活性なし　７．０ このアッセイで試験したところ、本発明の化合物および抗炎症化合物エトドラッ ク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）は以下の結果を与えた：インドメタシン　１０（ｐ、ｏ 　）＊　＋２５１　０　５０（ｐ、ｏ、）　Ｉｔ　−５０１１５０（ｐ、ｏ、） 　−４９＊＊　４７＊　経口的に投与 ＊＊負の値は相乗作用を表す　− これらの結果は、本発明の化合物がリポキシゲナーゼ経路および／クロオキシゲ ナーゼ経路の両方に阻害効果を及ぼすことを示している。

実施例４８ 本発明の化合物のＬＴＤ４拮抗体活性をインビトロで単離されたモルモット気管 のアッセイで評価する。

このアッセイは以下のようにして実施する。

雄ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（３５０〜４００ｇ）を、頭に一撃 を加えて安楽死させ、首を切開して気管を取り出す。気管を曝気した生理学的食 塩水中に保持し、結合組織と脂肪とを取り除き、幅約２ｍｍのリング状（通常、 リングあたり２つの軟骨性部分を含む）に切断する。次いで、２本の絹糸を気管 リングの内腔に通し、気管筋肉の各側面の一方にある軟骨の周囲に結び付ける。

気管リングを、カラス製フ、りと、１０ｍＬの等良性張力測定用器官槽中のカー 変位変換器との間に吊るす。組織を、下記の組成を有する曝気した（９５％Ｃｏ 、１５％Ｃｏり生理学的塩類溶液中、３７℃にて保持する：　ＮａＣ１（１００ ｍＭ）、ＫＨｔＰＯ，（１，１８ｍＭ）、ＫＣＩ（４，７４ｍＭ）、ＣａＣｌ　 ｒ　（２，５ｍＭ）、ＭｇＳＯ４・７ＨｔＯ（１，Ｉ　９ｍＭ）、ＮａＨＣＬ− （２５ｍＭ）、デキストロース（１１，、１ｍＭ＞およびインドメタシン（１μ トリ。気管リングを２ｇの静止張力で保持し、（頻繁に洗浄し、静止張力を再調 整しながら）４５分間平衡化する。

まず、カルバコール（３Ｘ　ｔｏ−’Ｍ）を添加することによって気管リングを 収縮させて、組織応答性を測定し、参照収縮を確立する。安定レベルの収縮（約 ３０分）が得られれば、基線張力が復原されるまで組織を数回洗浄し、次いで再 度、３０分間平衡化する。次いで、組織を試験拮抗体（］、　Ｘ　１０−’Ｍま たはＩ　Ｘ　１０−５Ｍ）あるいは１０μＬの適当な溶媒対照（対照、非処理） と共に４５分間インキュベートする。各グループ内の１つの組織を対照とする。

ＬＴＤ、累積濃度一応答曲線を作成する２０分前に、Ｌ−ンステイン（ｌ　Ｘ　 １０−’Ｍ最終槽濃度）を添加して、ＬＴＤ、のＬＴＥ、への生体変換を阻害す る。ただ１つのＬＴＤ、／Ｊ１度一応答曲線を各組織について作成する。

ＬＴＤ、に対する個々の組織のすべての応答を、カルバコールに対する同じ組織 の参照収縮の割合として測定する。ＬＴＤ、拮抗体活性は、拮抗体の存在下およ び非存在下でのＬＴＤ、の濃度応答曲線の比較によって測定する。溶媒（対照） 処理組織に対して拮抗体処理曲線の相対的な右方向への偏移の評価は濃度比（式 Ａ）として計算し、拮抗体ｐＫＢ値（式ＢおよびＣ）を導出する次の計算に用い る。ＬＴＤ、に対する最大応答が抑圧される場合には、特定曲線に対するＥＣ５ ｏを決定味［見かけのＪｐＫＢをめ、その化合物を「非競合的」とする。

ＥＣ５ｏ対照 Ｒ−１ Ｃ）−１ｏｇＫ！ｌ＝　Ｉ）Ｋｅ ある化合物か活性であるか、および／またはＬＴＤ、に対する最大応答を抑圧す ることか見い出されるのであれば、試験化合物の濃度範囲は、ンルト（Ｓｃｈｉ ｌｄ）分析を実施するのに用いられる多重濃度比を生成したり、適当なｐ＾、値 の決定に用いるべきである。

このアッセイにおける参照ロイコトリエン拮抗体の活性は以下のＬｙ−１７１， 、８８３７，４４±０．１２Ｗｙ−４８，２５２６，９０±０．２３このアッセ イで試験した場合、本発明の化合物は以下の結果を与えた ９　６２６±０．２８　１　Ｘ　１０−’１８　５．８５±０．１２　１　Ｘ　 １０−’上記の結果は、試験化合物が、インビトロで単離されたモルモット気管 アッセイで測定されるように、著しいロイコ）・リエン拮抗体活性を有すること を示している。

さらに、本発明の化合物をラット・カラゲナン足部浮腫アッセイで試験し、急性 の炎症反応を阻害する能力を測定する。

このアッセイは以下のようにして実施する７６匹ずつのグループに分けた１４０ 〜１８０ｇの雄スプラグータウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに 対し、ゼロ時に１％力ラうナン０．１ｍＬを、その右足に皮下注射する。その足 の水銀プレスチモグラフの読み取り（ｍＬ）をセロ時および３時間後に行う。試 験化合物を０５％メチルセルロースに懸濁または溶解し、カラゲナン投与の１時 間前に経口的に与える。

カラケナノによって生じた足部体積（浮腫、ｍＬ単位）の増加を測定する。足部 浮腫を計算しく３時間後の体積−セロ時の体積）、浮腫の阻害率（％）を決定す る。不対スチューテントを検定法を用いて、統計学的な有意性を決定する。

このアッセイにおける標準薬物の活性は以下のとおりである薬　物　経口的ＥＤ ５ｏ（９５％Ｃ，Ｌ、　）ｍｇ／ｋｇインドメタノン　３．７（０，６，２３， ８）アスピリン　１４５．４（３３，１，、６４５，６）フェニルブタシン　２ ６．２（２，３，２９１，（１）このアッセイで試験すると、本発明の化合物お よび抗炎症性薬物エトドラ、りは以下の結果を与えた 表■ 各実施例　投与量水　阻害率（％）　経口ＥＤ、。

￥経口的に投与 これらの結果は試験した化合物かラット・カラゲナン足部浮腫アッセイで活性を 有することを示し、このことは急性の炎症反応に対する効果を証するものである 。

この実施例のアッセイは、試験化合物がヒト全血中の５−リポキシゲナーゼを阻 害する能力を測定する。

このアッセイは以下のようにして実施する：血液は男性供血者から５０〜ｌｏｏ ｍｌの量で得る。白血球数および百分率数をめる。２ｍｌの血液を１５ｍ１ポリ プロピレン製試験管に入れる。化ｌをジメチルスルホキシドに可溶化し、ｐＨ７ ，４のリン酸緩衝食塩水中における１０％ウシ血清アルブミンで１＝ＩＯに希釈 し、血１ｆｆｌ中の最終ジメチルスルホキッド濃度を０１％とする。次いで、化 合物を３７°ＣのＭ通水浴中の血液に１０分間添加した後、３０μＭカルシウム イムノファー［＾２３１ｇ７　：ングマ（Ｓｉｇｍａ）］を添加する。イオノフ ァーを投与した後、全血試料を混合し、震盪水浴中、３７°Ｃて２０分間インキ ュベートする。試料を水浴中に入れ、直ちにエチレングリコール−ビス−（β− アミ７エチルエーテル）−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ“−四酢酸（ｌｏｍＭ）を 添加することによってインキュヘー／ヨンを停止させる。試料を混合し、４℃、 １２００Ｘｇて１５分間遠心分離する。ＲＩＡまたはＥＬＩＳＡによって評１１ Ｉｆｉするための試料の調製は、以下のプロトフルによって実施する。血漿を試 験管から取り出し、８ＩＩｌｌのメタノールを含む１５＋＋＋］のプロピレン製 試験管に入れ、次いでポルテックスミキサーにかけてタンパクを沈殿させる。試 料は一７０℃で一晩保存する。翌日、試料を４°ＣＣ１２００Ｘで１５分間遠心 分離腰沈殿物をベレット化する。試料をサバント・スピード・バック（Ｓａｖａ ｎｔ　５ｐｅｅｄ　ｖａｃ）ａ縮機で乾燥させ、水冷ＲＩＡまたはＥＬＩＳ＾緩 衝液で元の用量に再生し、アッセイするまで一７０°Ｃて保存する。エイコサノ イド（ＬＴＢ４、ＴｘＢ、、およびＰＧＥ、）のアッセイは、［３Ｈ］−ＲＩＡ キットまたはＥＬＩＳ＾キット［ＬＴＢ４−アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ） 、Ｔ　ｘ　Ｂ　、、およびＰＧＥ２−ケイメンケミカル（Ｃａｙｍｅｎ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ）］の製造業者によって説明されているように実施する。

２ｍｌの血液中の全エイコサノイドレベルを計算し、ｎｇ７１０１１好中球とし て表す。有意性は対照との最小有意差（ＬＳＤ）比較による偏差の一方向分析に よって決定しくｐ≦００５）、ＩＣ５ｏ（μＭ）は回帰分析によって決定する［ フィニイ（Ｆｉｎｎｅｙ）、１９７８年］。薬物の効果は、対照値からの変化率 （％）として表される。

イノビトロでの試験化合物は、ジメチルスルホキシド中に可溶化し、リン酸緩衝 食塩水中における１０％ウシ血清アルブミンで１：１０に希釈し、血液中の最終 ノメチルスルホキシド濃度を０．１％とする。

このアッセイで試験される本発明の化合物に関する結果は表ＩＸに示す。

表■ 各実施例　用量　ＬＴＢ、の の化合物　（μＭ）　阻害率（％） Ａ−６４０７７５７２ Ｌ−６６３，５３６３９６ 国際調査報告 、ユい、、、□ｌ　ＡｅＭｔＭｗＭ軸、ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０６２５１ＦＯＩ ＩＩＩｐｃｌＩｌｓ〜７１０ｔ＋ｕｏｍｅ＋ＰｎｗＩｌｖＰ１１η１．Ｐ！Ｍ１ ２日ｆ）５１９１国際調査報告 ＬＩＳ　９００６２５１ ＳＡ　４２５０５ 国際調査報告 ｕｓ　９００６２５１ ＳＡ　４２５０５

Claims (47)

【特許請求の範囲】
1. １．式： Ａ（ＣＨ２）ｎＯ−Ｂ ［式中、Ａは、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、フェノキシエチル、フェノキシフェニルま たは式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｘは−Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｚは▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ−；Ｒ１は水 素、低級アルキル、フェニル、またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル ； Ｒ２は水素または低級アルキル；あるいはＲ１およびＲ２は共にベンゼン環を形 成し；Ｒ３は水素または低級アルキルを意味する）、ｎは１〜２； Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼・▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；（式中 、Ｒ４は−ＣＯ２Ｒ２，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；ｍは０〜３； Ｒ５は▲数式、化学式、表等があります▼；あるいはフェニル、またはハロ、低 級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級アルキルスルホニルで 置換されたフェニル；Ｒ６はＡ（ＣＨ２）ｎＯ−またはハロ；ただし、Ｒ６がハ ロのとき、Ｒ５は▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ７は低級アルキル； Ｙは−ＣＨ２−または−Ｏ−； Ｒ６は低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３；Ｒ９は▲数式、化学式、 表等があります▼または−ＣＨ２Ｒ１０；Ｒ１０は低級アルキル、フェニル；カ ルボキシ、ハロ、低級アルキルチオもしくは低級アルキルスルフィニルで置換さ れたフェニル；ピリジル、フラニルまたはキノリニル；Ｒ１１は低級アルキルま たはフェニルを意味する）を意味する］で示される化合物およびその薬理学的に 許容される塩。
2. ２．３−［（４−クロロフェニル）メチレン］−［２−メチル−６−（２−キノ リニルメトキシ）］−３Ｈ−インデン−１−酢酸である請求項１記載の化合物。
3. ３．２−メチル−３−［［４−（メチルチオ）フェニル］−メチレン］−６−（ ２−キノリニルメトキシ）−３Ｈ−インデン−１−酢酸である請求項１記載の化 合物。
4. ４．２−メチル−３−［［（４−メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］− ６−（２−キノリニルメトキシ）−３Ｈ−インデン−１−酢酸である請求項１記 載の化合物。
5. ５．５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（２−キノリニルメトキシ）フェ ニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
6. ６．２−メチル−３−［［４−メチルチオ）フェニル］メチレン］−６−［（２ −ナフチル）メトキシ）］−３Ｈ−インデン−１−酢酸である請求項１記載の化 合物。
7. ７．３−［（４−クロロフェニル）メチレン］−［２−メチル−６−（２−キノ リニルメトキシ）］−３Ｈ−インデン−１−酢酸である請求項１記載の化合物。
8. ８．３−［（４−クロロフェニル）メチレン］−［２−メチル−６−（２−キノ リニルメトキシ）］−３Ｈ−インデン−１−酢酸メチルエステルである請求項１ 記載の化合物。
9. ９．１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−６−（２−キノリニル メトキシ）ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸である請求項１記載の化 合物。
10. １０．１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−６−（キノリニルメトキシ ）ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸である請求項１記載の化合物。
11. １１．１−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−６−（２−キノリニルメト キシ）ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸である請求項１記載の化合物 。
12. １２．１−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−６−（２−キノリニルメト キシ）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸である請求項１記載の化合物。
13. １３．１，３，４，９−テトラヒドロ−１−プロピル−６−（２−キノリニルメ トキシ）ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸である請求項１記載の化合 物。
14. １４．１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−６−（２−キノリニルメト キシ）ピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸メチルエステルである請求項 １記載の化合物。
15. １５．１，３，４．９−テトラヒドロ−１，１−ジメチル−６−（２−キノリニ ルメトキシ）ピラノ［３，４−ｂ］インドールである請求項１記載の化合物。
16. １６．１，３，４，９−テトラヒドロ−１，１−ジエチル−６−（２−キノリニ ルメトキシ）ピラノ［３，４−ｂ］インドールである請求項１記載の化合物。
17. １７．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−キノリ ニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３酢酸である請求項１記載の化合物。
18. １８．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−キノリ ニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチルエステルである請求項１記 載の化合物。
19. １９．１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（２−キノリニルメト キシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
20. ２０．１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（２−キノリニルメト キシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸メチルエステルである請求項１記載の化合 物。
21. ２１．２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１，２−（キノリニルメ チル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
22. ２２．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（ヘキシルオキシ）−２− メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
23. ２３．２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１−（２−キノリニルメ チル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルである請求項１記載 の化合物。
24. ２４．α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−９−（２−キノリニルメ チル）−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸である請求項１記載の化合物。
25. ２５．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−Ｎ−（メチル）− Ｎ−（ヒドロキシ）−５−（２−キノリニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３ −アセトアミドである請求項１記載の化合物。
26. ２６．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−Ｎ−（フェニルス ルホニル）−５−（２−キノリニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−アセト アミドである請求項１記載の化合物。
27. ２７．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−キノリ ニルメトキン）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
28. ２８．１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−キノリ ニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
29. ２９．１−［（フェニル）メチル−２−メチル］−５−（２−キノリニルメトキ シ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
30. ３０．１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−キ ノリニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物 。
31. ３１．２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１−［［４−（２−キノ リニルメトキシ）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求 項１記載の化合物。
32. ３２．２−メチル−１−ペンチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１Ｈ−イ ンドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
33. ３３．１−ヘキシル−２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１Ｈ−イ ンドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
34. ３４．１−ヘブチル−２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１Ｈ−イ ンドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
35. ３５．１−メチル−２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１Ｈ−イン ドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
36. ３６．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−キノリニルメトキシ ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
37. ３７．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−ナフタ レニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
38. ３８．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（フェニルメ トキシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
39. ３９．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−ピリジ ニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
40. ４０．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２−ベンゾ チアゾリルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化合 物。
41. ４１．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−フェ ニル−４−チアゾリル）メトキシ］−１Ｈ−トインドール−３−酢酸である請求 項１記載の化合物。
42. ４２．１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−［［２−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−４−チアゾリル］メトキシ］−１Ｈ−インド ール−３−酢酸である請求項１記載の化合物。
43. ４３．１−［（フェニル）メチル］−２−メチル−５−［（２−フェニル−４− チアゾリル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−３−酢酸である請求項１記載の化 合物。
44. ４４．２−メチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−１−［［４−（２−キノ リニルメトキシ）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸である請求 項１記載の化合物。
45. ４５．Ｎ−［［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−（２ −キノリニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−Ｎ′−ヒド ロキシ尿素である請求項１記載の化合物。
46. ４６．ａ）最終生成物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ６はＡ（ＣＨ２）ｎＯ−を意味する］で示される場合には、ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ３は上記と同意義である］で示される化合物を式：Ａ（ＣＨ２）ｎ− Ｘ ［式中、Ａおよびｎは上記と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］で示される 化合物でエーテル化した後、トリエチルホスフォノアセテートとの反応、得られ た酢酸エステル中間体の加水分解、次いで適当に置換されたべンズアルデヒドと の反応を行い、中間体に所望のＲ５ＣＨ＝部分を導入して所望の最終生成物を得 ること；あるいはｉｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＣＯＯＲ３部分のＲ３は低級アルキルを意味する］で示される中間体 を適当に置換されたベンズアルデヒドと反応させ、該中間体に所望のＲ５ＣＨ＝ 部分を導入し、次いで該中間体を式：Ａ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ ［式中、Ａおよびｎは上記と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］で示される 化合物でエーテル化し、必要に応じて、中間体を加水分解してＲ３が水素である 最終生成物を得ること；またはｂ）最終生成物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ６はハロ、Ｒ５は▲数式、化学式、表等があります▼を表し、Ｒ３お よびｎは上記と同意義である］で示される場合には、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａおよびｎは上記と同意義である］で示される化合物と反応させ、必要 に応じて、最終生成物である遊離酸をエステル化すること；ｃ）最終生成物が式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａおよびｎは上記と同意義である］で示される場合には、 ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式： Ａ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ ［式中、Ａおよびｎは上記と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］で示される 化合物でエーテル化し、必要に応じて、エステル官能基−ＣＯ２Ｒ３または−Ｃ Ｏ２Ｒ２を有する中間体を加水分解して−ＣＯ２Ｒ２または−ＣＯ２Ｒ３部分の Ｒ２またはＲ３が水素である化合物を得ること；さらにｉｉ）中間体化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ を式：Ｒ９ｈａｌ［式中、Ｒ９は上記と同意義であり、ｈａｌはハロ原子を意味 する］で示される化合物と反応させて最終生成物：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を得ること；または ｄ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ［式中、−ＣＯ２Ｒ２または−ＣＯ２Ｒ３部 分はエステル官能基を意味する］で示される化合物を加水分解して該部分のＲ２ またはＲ３が水素である化合物またはその薬理学的に許容される塩を得ること； または ｅ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物を薬理学的に許容される塩 に変換することの１つからなる請求項１記載の化合物を製造する方法。
47. ４７．請求項４６に実質的に記載された、または上に記載され、実施例１Ｅ、１ Ｆ、１Ｇ、２、３、４、５Ｂ、５Ｃ、６Ｃ、６Ｅ、６Ｆ、７、８Ｅ、９Ｄ、１０ Ｄ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ａ、１６Ｃ、１６Ｄ、１７、 １８、１９、２０、２１Ｆおよび２２〜４２のいずれか１つに説明されている方 法。