DD299301A5

DD299301A5 - Biphenylmethanderivate sowie dessen pharmakologische verwendung

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Publication number: DD299301A5
Application number: DD90344302A
Authority: DD
Inventors: Kazutoshi Miyake; Masayuki Masukura; Naoki Yoneda; Osamu Hiroshima; Nobuyuki Mori; Hiroki Ishihara; Takashi Musha; Toshiyuki Matsuoka; Sachiyuki Hamano; Norio Minami
Original assignee: ��@�K@�Kk��
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-28
Publication date: 1992-04-09
Also published as: FI94527B; EP0420237A1; DE69032414T2; DE69025687T2; DE69030631D1; DE69030631T2; ES2085876T3; EP0628557A1; PT95464B; KR910006287A; JPH03236377A; CA2026533A1; JPH07224059A; ATE152451T1; GR3019239T3; NO904202L; AU6307590A; NO176912B; ATE167186T1; DE69032414D1

Abstract

Es wird ein Biphenylmethanderivat der allgemeinen Formel (I) sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung beschrieben, worin bedeuten R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, halogeniertes Alkyl, SR7, SO2R7, CCR7 oder (CH2)pOR7, wobei R7 Wasserstoff, ein Alkyl, ein Cycloalkyl oder ein halogeniertes Alkyl ist, wobei p 0 oder 1 ist; A1A2A3A4 CHCHCHCH, NCHCHCH, CHNCHCH, CHCHNCH, CHCHCHN oder CHNCHN; R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Carbamoyl oder Cyano; R4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl; R5 1H-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (COOH) oder ein Carbonsaeureester; und R6 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder Niedrigalkoxy. Diese Verbindungen eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienzen. Formel (I){Biphenylmethanderivat; Wasserstoff; Alkyl; Cycloalkyl; halogeniertes Alkyl; Halogen; Niedrigalkyl; Niedrigalkoxy; Carbamoyl; Cyano}

Description

¹⁰ 293304

Biphenylmethanderivat sowie dessen pharmakologische

Verwendung

ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG:

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kondensierte Imidazolverbindung und pharmakolgisch akzeptable Salze davon, die eine ausgezeichnete Wirksamkeit als Arzneimittel entfalten. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein neues Biphenylmethanderivat und pharmakologisch akzeptable Salze davon, die als ein therapeutisches Mittel für Hypertonie und/oder als ein therapeutisches Mittel für Herzinsuffizienz nützlich sind,

CHARAKTERISTIK DES BEKANNTEN STANDES DER TECHNIK:

Etwa 20 % der Japaner, d.h. etwa 20 Millionen Japaner oder mehr, leiden an Hypertonie und die Hypertonie stellt einen ernsthaften Risikofaktor von verschiedenen cerebralen Krankheiten, Herzkrankheiten usw. dar. In der Praxis werden nun blutdrucksenkende Thiazid-Diuretika, ß-Blocker, Kalzium-Antagonisten, ACE-Inhibitoren usw. klinisch für die medikamentöse Behandlung von Hypertonie verwendet.

JJ,

239309

Jedoch sind der Ursprung und die Pathologie von Hypertonie sehr unterschiedlich und es ist schwierig, alle Typen von Hypertonie durch die Verwendung von nur einem Arzneimittel signifikant zu steuern. Im Hinblick auf die Sicherheit ist weiterhin zu bemerken, dass der ß-Blocker Herzdepression und einen Angriff auf die Bronchien als Nebenwirkungen verursacht. Das Diuretikum hat Mebeneffekte, wie beispielsweise einen erhöhten Blut-Harnsäurespiegel, abnormalen Zuckerstoffwechsel und abnormalen Fettstoffwechsel, während der ACE-Inhibitor Husten als Nebeneffekt verursacht.

Aufgrund der oben erwähnten Umstände sind verschiedene Arten von besseren, hypotonisch wirkenden Mitteln noch erwünscht, die ihre Wirkungen durch verschiedene Mechanismen entfalten.

Die Erfinder haben jahrelang umfassende und intensive Untersuchungen hinsichtlich einer Verbindung vorgenommen, die eine Nicht-Peptid-Angiotensin II-antagonistische Wirksamkeit aufweist. Als ein Ergebnis konnte ermittelt werden, dass das folgende Biphenylmethanderivat eine ausgezeichnete Wirksamkeit aufweist.

Beispiele der Imidazolverbindung, die eine Angiotensin II-antagonistische Wirksamkeit aufweist, und die bisher vorgeschlagen wurde, enthalten solche, die in den JP-OSen 148788/1979, 71073/1981, 71074/1981, 98270/1982, 157768/1983 und 23868/1988 beschrieben sind.

Weiterhin schlägt die JP-OS 240683/1987 4,5,6,7-Tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäurederivate vor. Alle der dort beschriebenen Verbindungen sind unterschiedlich von den Verbindungen der vorliegenden

12 2353ΟΛ

Erfindung, die hinsichtlich der Struktur nachfolgend beschrieben werden.

ZIEL DER ERFINDUNG:

Die Erfindung stellt ein Biphenylmethanderivat zur Verfügung, welches die Formel (I) aufweist

R^z A^z— A³ R³ worin bedeuten:

R Wasserstoffatom, ein Alkyl, ein Cycloalkyl, ein

7 7 7 halogeniertes Alkyl, -S-R , -SO₉-R , -C=¹C-R oder

7 7 -(CH₉) -OR , wobei R Wasserstoff, ein Alkyl, ein

Δ Ρ (

Cycloalkyl oder ein halogeniertes Alkyl bedeutet, wobei p 0 oder 1 ist;

-A¹=A²-A³=A⁴- bedeutet -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- oder -CH=N-CH=N-;

2 3 R und R jeweils Wasserstoff, ein Halogen, ein Niedrigalkyl, ein Niedrigalkoxy, ein Carbamoyl oder Cyano;

4 R Wasserstoff oder ein Niedrigalkyl;

R lH-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder ein Carbonsäureester; und

R Wasserstoff, ein Halogen, Hydroxyl oder ein Niedrignlkoxy;

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.

Es ist bevorzugt, dass R Carboxyl oder lH-Tetrazol-5-yl bedeutet. R kann ein Carbonsäureester mit einem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es ist bevorzugt, dass R ein Alkyl ist, welches aus Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Cyclopropyl

12 3 4 ausgewählt ist; und A =A -A =A - bedeutet -CH=CH-CH=N-.

2

Es ist bevorzugt, dass R ein Wasserstoffatom an A

3 3 2

und dass R Methyl an A ist; dass R Methyl an A

3 3 2

und R Methyl an A ist; oder dass R Methyl an A

3 3

und R Wasserstoff an A ist.

4 6 Es ist bevorzugt, dass R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.

Die folgenden beiden Verbindungen sind am meisten bevorzugt:

7-Methyl-2~n-propyl-3-[(2¹-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.

299304

Die folgenden Verbindungen sind bevorzugt:

2-Ethyl-7-methyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[ (2 '-Carboxybipheny 1-4-yl)methyl]--7-methy 1-2-n-propy 1-3H-imittazo[ %, 5-b] pyridin

2-Cyclopropyl-7-raethyl-3-t(2'-(IH-tetrazo 1-5-yl)bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(5^>-Chloro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-7-methy1-2-n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[ (2 ' -Cai-boxybipheny.l-4-yl)methyl]-2-ethylthio-7-methy 1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxy-5'-chlorobiphenyl-4-yl)methyl]-2-cyclopropyl-7-methy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-n-Propyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Methoxy-7-methyl-3-[(2^l-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methy1]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Cyclopropy1-5,7-dimethyl-3-[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybipheny1-4-yl)methyI]-2-CyClOpTOPyI-S,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5,7-Dimethyl-2-n-propyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-Γ(2'-Carboxybipheny1-4-yl)methy1]-2-n-propy1-5,7-dimet hy 1-3H-imiclazo[4,5-b] pyridin

2-Ethoxy-7-methyl-3[(2¹-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

7-Methyl-2-n-propoxy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

7-Methyl-2-(l-propynyl)-3-[(2· -<lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo [4, 5-b] pyridin

2-Ethylthio-7-methyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-7-methyl TH-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Ethoxy-5_/7-dimethyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5, 7-Dimethyl-2-methoxy-3-[ (2 ^|X-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5,7-Dimethyl-2-n-propoxy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxy-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-methoxy-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3- [ (2 ' -Carboxybiphenyl-4-yl)methyl] -7-tnethyl-2-n-ρropoxy- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3- 'l (2 '-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5,7-dimethyl-2-ethoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[ (2 '-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5_/7-dirtiethyl-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5,7-dimethyl-2-propoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Die Erfindung stellt weiterhin eine pharmakologische Zusammensetzung zur Verfugung, die eine pharmakologisch effektive Menge des Biphenylmethanderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salesz davon, wie oben definiert, und einen pharmakologisch akzeptablen Träger enthält.

Diese Erfindung beinhaltet ebenfalls ein Verfahren zur Verhinderung und zur Behandlung von Hypertonie oder Herzinsuffizienz, indem eine pharmakologisch effektive Menge des Biphenylmethanderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, die oben definiert sind, einem Patienten verabreicht wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten ein Biphenylmethanderivat, welches durch die folgende allgemeine Formel (I) definiert ist, sowie pharmakologisch akzeptable Salze davon:

³ R³

A³ R

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, oder eine

7 Gruppe, die durch die Formel -S-R dargestellt ist

7 (worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe ist);

12^4 -A =A -A"=A - eine Gruppe, die durch die Formel -CH=CH-CH=CH- dargestellt ist, eine Gruppe, die durch die Formel -N=CH-CH=CH- dargestellt ist, eine Gruppe, die durch die Formel -CH=N-CH=CH- dargestellt ist, eine Gruppe, die druch die Formel -CH=CH-N=CH- dargestellt ist, oder eine Gruppe, die durch die Formel -CH=CH-CH=N- dargestellt ist;

R und R , die gleich oder verschieden voneinander sein können, jeweils ein Viasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Cyanogruppe;

4 R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe;

R eine Gruppe, die durch die Formel

ie ,29930Λ

H N — N

Ii /} lH-Tetrazol-5-yl

N — N

dargestellt ist, oder eine Carboxylgruppe; und

R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe.

Der Ausdruck "Niedrigalkylgruppe" bei der oben

2 3 4 dargestellten Definition von R , R und R bei den erfindungsgemässen Verbindungen soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele davon enthalten Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropylgruppen, wobei Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppen usw. bevorzugt sind und wobei Methylgruppen und Ethylgruppen am meisten gewünscht sind. Insbesondere ist eine Methylgruppe als Niedrigalkylgruppe

4 bei der Definition von R besonders bevorzugt.

Der Ausdruck "Niedrigalkoxygruppe"/ der für die Definition

2 3 4 von R , R und R verwendet wird, soll eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, die sich von der oben genannten Niedrigalkylgruppe ableitet, beispielsweise Me'choxy, Ethoxy und n-Propoxy, wobei eine Methoxygruppe am meisten bevorzugt ist.

2 Der Ausdruck "Halogenatom" in der Definition von R , R und R soll ein Chloratom, ein Bromatom, ein Fluoratom oder dergleichen bedeuten.

Der Ausdruck "Alkylgruppe" in der Definition von R soll vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen. Die Alkylgruppe enthält, neben den oben beschriebenen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl- und n-Decylgruppen und verzweigte Alkylgruppen. Von diesen sind die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt und insbesondere bevorzugte Beispiele davon enthalten Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und n-Pentylgruppen.

Die oben gezeigten bevorzugten Beispiele für R können·

7 ebenfalls fur R gelten.

Der Ausdruck "halogenierte Alkylgruppe" soll eine Gruppe bedeuten, bei der irgendeines oder mehrere der Wasserstoffatome der Alkylgruppe, die oben definiert ist, durch ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, substituiert ist.

Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" soll beispielsweise eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

20 .293 3<Μ

und Cyclopropyl- und Cyclobutylgruppen sind am meisten bevorzugt.

12 3 4 Die Gruppe, die durch die Formel -A =A -A =A dargestellt ist, soll folgende Bedeutungen aufweisen:

(1) eine Gruppe, die durch die Formel >-CH=CH-CH=CH-dargestellt ist;

(2) eine Gruppe, die durch die Formel -N=CH-CH=CH-dargestellt ist;

(3) eine Gruppe, die durch die Formel -CH=N-CH=CH-dargestellt ist,

(4) eine Gruppe, die durch die Formel -CH=CH-N=CH-dargestellt ist; oder

(5) eine Gruppe, die durch die Formel -CH=CH-CH=N-dargestellt ist.

Spezifische Beispiele des Bereiches, der mit einem Imidazolring in der erfindungsgemässen Verbindung kondensiert ist, enthalten die folgenden Gruppen:

«2 93 30-1

R² N

N N —

it

R^! N

Erfindungsgemäss ist die Gruppe, die durch die Formel

12 3 4 A =A -A =A - dargestellt ist, am meisten bevorzugt eine Gruppe, die durch die Formel (5) -CH=CH-CH=N-dargestellt ist, und eine Gruppe, die durch die FOrmel (2) -N=CH-CH=CH- dargestellt ist, kommt als nächstes.

Der oben beschriebene Benzimidazol- oder Imidazopyridinring kann durch die oben beschriebenen Reste

2 3 R und R substituiert sein. Bevorzugte Beispiele des Substituenten enthalten eine Niedrigalkylgruppe, und der am meisten bevorzugte Benzimidazol- oder Imidazopyridinring ist ein Ring, der durch eine Methylgruppe monosubstituiert ist.

Der Ausdruck "pharmakologisch akzeptables Salz" kann irgendein Salz sein, soweit es erfindungsgemäss verwendet werden kann, und Beispiele davon enthalten ein Ammoniumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Hydrochlorid, Hydrobromid, Methansulfonat und Sulfat.

Weiterhin können einige der oben genannten Verbindungen als Hydrat oder als die optisch aktiven Isomere vorliegen. Es ist selbstverständlich, dass diese Verbindungen vom Umfang dieser Erfindung mitumfasst werden.

Repräsentative Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung werden nachfolgend beschrieben.

HERSTELLUNGSVERFAHREN 1:

Eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, durch die Formel

dargestellt ist, worin R eine Tetrazolylgruppe ist, die

Il />-

N — N

dargestellt ist, kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden:

N N-H

A¹ A< A²— A³ R³

X-CH

V- R⁶

(1. Schreitt) Kondensation

( ΠΙ )

Base

(IV)

(2. Schritt)

X-N₃ (V)

(VI)

12 3 Bei den oben beschriebenen Formeln haben R , R , R , R , R und eine Gruppe, die durch die Formel

12 14 A =A -A* =A - dargestellt ist, jeweils die gleiche Bedeutung wie oben erwähnt und X ist ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe.

Erster Schritt:

Ein kondensiertes Imidazolderivat, welches durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist, wird mit einer Nitrilverbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, durch ein übliches Verfahren kondensiert, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt ist.

Die oben beschriebene Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für diese Base sind Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumalkoholat, tert-Butoxykalium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin. ·

Diemethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dioxan, Alkohol, Aceton, etc., sind als Lösungsmittel für die Reaktion bevorzugt.

Bei den Formeln bedeutet X ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, und das Halogenatom kann Chlor, Brom, Jod oder dergleichen sein.

26 .299 3cM

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren enthalten insbesondere bevorzugte Beispiele davon ein Verfahren, welches darin besteht, dass ein Metallsalz von (1) in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durch die Verwendung von Lithiumhydrid oder Natriumhydrid als eine Base gebildet wird und dass dann bei einer Temperatur von 0⁰C bis Raumtemperatur durch die Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X = Cl, Br) eine Alkylierung durchgeführt wird. Ein anderes Beispiel besteht darin, dass ein Natriumsalz von (1) in einem Alkohol durch die Verwendung von Natriumalkoholat als Base gebildet wird und dass dann die Alkylierung bei Raumtemperatur durch die Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X = Cl, Br) durchgeführt wird.

Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, die als ein Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren verwendet werden kann, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches beispielsweise in A.I. Meyers et al, J. Org. Chern., 43, 1372 (1978) oder in JP-OS 23868/1988 beschrieben ist.

Zweiter Schritt:

Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt ist, kann mit einem Azid, welches durch die allgeine Formel (V) dargestellt ist, durch Erhitzen in einem aprotischen polaren Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt ist.

Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VI)

dargestellt ist, kann vorzugsweise durch Erhitzen von Natriumazid in Gegenwart eines Aminsalzes, beispielsweise Ainmoniumchlorid (vgl. J.P. Hurwitz et al, J. Org. Chem. , 26, 3392 (1961)), Triethylaminhydrochlorid (vgl. P.P. Bernstein et al, Synthesis, 1133 (1987)) oder einem Pyridinhydrochlorid (vgl. H. Nakai et al, J. Med. Chem., 31, 84 (1988)) synthetisiert werden, während,in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon, bei einer Temperatur von 120 bis 150⁰C gerührt wird.

17 7

Wenn R -(CH₉) -OR ist, wobei ρ 0 und R ein

" 1

Alkyl ist, kann die Ausgangsverbindung (II), bei der R ein Alkoxy ist, in dem oben gezeigten Verfahren verwendet werden. Ein anderes Verfahren besteht darin, dass die Schritte (I) und (II) unter Verwendung der Ausgangsverbindung (II), bei der R -S-Alkyl ist, durchgeführt werden, dass dann die erhaltene Verbindung (VI¹), bei der R -SO₂-Alkyl ist, oxidiert wird und dass die SuIfonylverbindung (VI') mit einer Verbindung zur

7 7

Reaktion gebracht wird, die R OM aufweist, wobei R ein Alkyl ist, wobei M ein Metall, beispielsweise Natrium und Kalium, ist, um eine Endverbindung zu erhalten, bei, der R Alkoxy ist.

HERSTELLUNGSVERFAHREN 2:

Eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, worin R eine Carboxylgruppe ist, kann beispielsweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden:

R¹

-I

» V

R^z A²— A³ R³

(1. Schritt) Kondensation ·!> Base

(W)

R¹ R⁴

V-R'

COOR

³ R³

R² A¹— A³ R

(2. Schritt)

Hydrolyse

V-R¹

COOH (K)

A¹

R² A²— A³ R

³ R³

12 3 Bei den oben angegebenen Formeln sind R , R , R , R und eine Gruppe, die durch die Formel

12 3 4 -A =A -A =A - dargestellt wird, jeweils wie oben angegeben definiert.

Erster Schritt:

Bei diesem Schritt wird ein kondensiertes Imidazolderivat, welches durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist, mit einem Ester, der durch die allgemeine Formel (VII) dargestellt ist, durch das konventionelle Verfahren kondensiert, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel (VIII) dargestellt ist.

R kann irgendeine Gruppe sein, soweit sie mit einer Carbonsäure zur Bildung eines Esters kombiniert werden kann, und repräsentative Beispiele davon enthalten Methyl- und Ethylgruppen.

Die vorliegende Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bevorzugte Beispiele der Base enthalten Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumkarbonat,_t Natriumkarbonat, Natriumalkoholat, tert-Butoxykalium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylethy1amiη.

Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels für die Reaktion sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dioxan, Alkohol und Aceton.

Bei den Formeln bedeutet X ein Halogenatom, eine

Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, und das Halogenatom ist Chlor, Brom oder Jod.

Bei dem vorliegenden Verfahren enthalten insbesondere bevorzugte Beispiele davon ein Verfahren, das darin besteht, dass ein Metallsalz von (I) in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durch die Verwendung von Lithiumhydrid oder Natriumhydrid als Base gebildet wird, und dass dann bei einer Temperatur von 0⁰C bis Raumtemperatur die Alkylierung durch die Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X = Cl, Br) durchgeführt wird. Ein anderes Verfahren besteht darin, dass ein Natriumsalz von (1) in einem Alkohol durch die Verwendung von Natriumalkoholat als Base gebildet wird und dass dann die Alkylierung bei Raumtemperatur durch die Verwendung eines Biphenylmethylhalogenids (X = Cl, Br) durchgeführt wird.

Zweiter Schritt:

Bei diesem Schritt wird der Ester, der durch die ' allgemeine Formel (VIII) dargestellt wird, hydrolysiert, um eine der erfindungsgemäss beabsichtigten Substanzen herzustellen, d.h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (IX) dargestellt ist.

Der Ester wird durch das konventionelle Verfahren hydrolysiert. Wenn R eine Niedrigalkylgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, ist, kann der Ester leicht in eine Karbonsäure umgewandelt werden,

beispielsweise durch Erhitzen des Esters unter Rückflusskochen in einem gemischten Lösungsmittel, welches Ethanol und eine wässrige Natriumhydroxidlösung enthält. Obwohl die Hydrolyse durch eine Base bevorzugt ist, kann irgendein Verfahren angewandt werden, soweit es die Schutzgruppe der Karbonsäure eliminieren kann.

Wie oben gezeigt ist, kann die erfindungsgemässe Verbindung, bei der R Tetrazolyl ist, durch das Verfahren (I) hergestellt werden. Ein kondensiertes Imidazol (II) und eine Biphenylmethanverbindung (III) werden miteinander durch Kondensation umgesetzt und die für R stehende Cyanogruppe wird in Tetrazol mit Hilfe einer Azidverbindung (V) umgewandelt.

Wenn R Carboxyl oder Carboxylester ist, werden entsprechend dem Verfahren (II) ein kondensiertes Imidazol (II) und eine Biphenylmethanverbindung (VII) kondensiert, um eine Verbindung (VIII) zu erzeugen, bei der R ein Karbonsäureester-COOR bedeutet. Die Verbindung, bei der R -COOH ist, kann durch Hydrolysieren der Verbindung (VIII) erhalten werden.

Die Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachfolgend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele hinsichtlich eines pharmakologischen Experimentes noch detaillierter beschrieben.

BEISPIELE FÜR EIN PHARMAKOLOGISCHES EXPERIMENT: A. Experimentelles Verfahren:

•j ί*

(1) Angiotensin II-Kontraktur-Antagonismus durch Verwendung von Aortastreifen von Kaninchen:

Ein männliches weisses Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg wurde mit Pentobarbitalnatrium anästhetisiert und die Toraxaorta wurde entfernt. Eine spiralförmige Präparation der Aorta mit eine,r Breite von 1,5 bis 2 mm und einer Länge von 15 bis 20 mm wurde davon hergestellt und in einem 10 ml-Magnus-Behälter, der eine Krebs-Bicarbonat-Lösung enthielt, suspendiert (Krebs-Bicarbonat (mM): NaCl 118,4, KCl 4,7, CaCl_ 2,0, MgSO₄.7H₂O 1,2, NaHCO₃ 25,0, KH₃PO₄ 1,2, Glukose 11,1). 10~ M Indomethacin wurde dazugegeben, um den Einfluss von Prostaglandin zu eliminieren. Die Krebslösung wurde bei 37°C gehalten und mit 95 % O₂-5 % CO₂ sprudeln gelassen. Eine Anfangstension von 1 g wurde auf den Streifen ausgeübt und der Streifen wurde etwa 1 Stunde stehen gelassen. Dann wurden 50 mM KCl dazugegeben, um die Kontraktur zu induzieren. Nachdem die Kontraktur stabilisiert war, wurde der Streifen gewaschen. Das oben genannte Verfahren wurde zweimal wiederholt und die zweite Kontraktur wurde als 100 % Kontraktur genommen.

Danach wurde Angiotensin II akkumulativ von 10~ bis 3 χ 10~ dazugegeben, um eine Dosis-Reaktions-Kurve zu erzeugen. Bei der Untersuchung der antagonistischen Wirksamkeit de:s Angiotension II-Antagonisten wurde eine Testverbindung in einer Konzentration von 10~ bis

-9 -10

10 M 40 Minuten vor der Zugabe von 10 M Angiotensin hinzugegeben, um die Verschiebung der Dosis-Reaktionskurve nach rechts zu beobachten. Die Kontraktion wurde auf einem Vielstift-Aufzeichner (R-IO,

33 299 3<M

hergestellt von Rika Denki Kogyo Co., Ltd.) durch einen Trägerverstärker (AP620G oder AP621G, hergestellt von Nihon Roden Corp.) aufgezeichnet, wobei von einem isometrischen, piezoelektrischen Umwandler (TB611T, hergestellt von Nihon Roden Corp.) Gebrauch gemacht wurde. Die Wirksamkeit des Angiotensin II-Antagonisten wurde durch Berechnung des negativen Logarithmus (-log) einer Ronzentration von einem pA„-Wert (d.h. eine Ronzentration eines konkurrierenden Antagonisten, durch die das Dosisverhältnis des aktiven Mittels 2 wird) durch die Verwendung der Schildgleichung ermittelt. Die Ergebnisse sir.d in Tabelle 1 angegeben.

(2) Inhibition der blutdruckerhöhenden Reaktion von Angiotensin II bei einer anästhetisierten Ratte (Wistar Ryoto), die blockierte Ganglien aufweist:

Eine männliche, 9 bis 25 Wochen alte Wistar Ryoto-Ratte (Charles River Japan) wurde mit 50 mg/kg Pentobarbitalnatrium intraperitoneal anästhetisiert, und die Halsschlagader und das Jugulum wurden kanülisiert. Die Halsschlagaderkanüle wurde mit einem piezoelektrischen, Umwandler (TP-200T) verbunden und die Aufzeichnung wurde mit einem Polygraph-System (RM-6000, hergestellt von Nihon Roden Corp.) durch einen Trägerverstärker (AP-601G, hergestellt von Nihon Roden Corp.) und eine Messtafel für den durchschnittlichen Blutdruck (Nihon Roden Corp.), die die Integration der Pulswellen verwendet, durchgeführt. 10 mg/kg Pentolinium wurden intravenös durch die Halsschlagaderkanüle verabreicht, um eine Ganglienblockade durchzuführen. Nachdem der Blutdruck stabilisiert war,

299

wurden 0,003 bis 0,1 oder 0,3,ug/kg Angiotensin II akkumulativ intravenös in solchen Zeitintervallen verabreicht, dass die blutdrucksteigernde Reaktion bei jeder Dosis im wesentlichen wiederhergestelt war (2 bis Minuten), wodurch eine Dosis-Reaktions-Kurve erzeugt wurde. Dann wurden 0,1 bis 10 mg/kg der Testverbindung intravenös verabreicht, und 0,03 g bis l.ug/kg Angiotensin II wurden erneut 3 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung intravenös verabreicht, um die Rate der Verschiebung der

Dosis-Blutdrucksteigerungsreaktions-Kurve nach rechts zu ermitteln. Eine Dosis (C, = ED₅₀/ mg/kg, i.V.), die notwendig ist, um etwa eine doppelte Verschiebung der Dosis-Blutdrucksteigerungsreaktions-Kurve nach rechts zu ergeben, wurde durch die Dosis des Antagonisten (A, mg/kg, i.v.) und die oben beschriebene Verschiebungsrate (B) bestimmt.

A C = (mg/kg, i.v.)

B/2

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

B. Experimentelle Ergebnisse:

Die Ergebnisse der pharmakologischen Experimente (1) und (2) mit den erfindungsgemässen Verbindungen (Testverbindungen) sind in Tabelle 1 angegeben.

TABELLE 1 (Teil,/ )

Verb J Nr.

chemische Struktur der TestverbindungPA,

notwend.Dosis,um etwa eine doppelte Verschiebung der Blutdrucksteiqerunqsreaktion von Anqiotensin nach rechts zu ergeben (mg/kg i.v.)

n-Äu

8.11

0.7 4

9.08

0. 1 5

n-Pr

O)

8.81

\ / N=N¹ 0.4 4

Et

Ό)

8.00

Br-

K ·*' ^NH

Ν—— ti 1.5 7

n-Pr

^Me-\O/

N '

\ N

10.33

0.0 2

Et

"•-(O

\ / N=N0.0 1

TABELLE 1 (Teil ^)

Verb Nr.

chemische Struktur der Testverbindung

notwend.Dosis,um etwa eine doppelte Verschiebung der Slutdrucksteiqerunqsreaktion von Anqiotensin nach rechts zu ergeben (mg/kg i.v.)

CH₂-CH: \/ CH

N N-CHz

He

10.64

0.0 2

n-Bu N N-CKi

,O/

OiIe 8.37

\ I N=N0.7

Et

7.83

\ / N=N 1.3

CH₃-CHj

CH

K N-CH-

"•-(Ο/

9.18

0.4

EtS

N Ν —CHj

9.74

\ / N=N 0.0

TABELLE 1 (Teil .J)

Verb Nr..

chemische Struktur der Testverbindung

HeS ί

He

n-Pr Λ

Et

η-Pr

Et

n-Pr A

K Αΐ

COOH

Ν N

N=N

N;<

COOH

COOH 9.28 8.068.538.878.508.45

0. 1

0.6

0.3

0.2

0. 1

TABELLE 1 (Teil If)

Verb] Nr.

chemische Struktur der TestverbindungPA,

COOH8.67

0.0 7

COOH8.31

0.2

• EtS

3.28

0.4

10.94

0.0 7

TABELLE 1 (Teil ST)

erb. r.

chemische Struktur der Test- j pA„ Verbindungnotwend.Dosis,um J etwa eine doppelt^ Verschiebung der Blutdrucköteiqerunqsreaktion von Anqiotensin nach rechts zu ergeben (mg/kg i.V.)

n-Pr

10.62

0.040

8.94

0.080

10.86

0.015

Me

N-CII

Me

9.23

0.021

TABELLE 1 (Teil (, )

Verb Nr.

chemische Struktur der Testverbindung notwend.Dosis,um etwa eine doppelte Verschiebung der Blutdrucksteiqerungsreaktion von Anqiotensin nach rechts zu ergeben (mg/kg i.v.)

N-CII₂

10.58

0.0084

N-CII

9.43

0.034

C=C-Me

nAui

Lh'9.05

0.040

8.47

CUOII0.060

9.

0.016

Aufgrund der oben beschriebenen Beispiele des pharraakologischen Experimentes ist offensichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen ausgezeichneten Angiotensin II-Antagonismus aufweisen.

Weiterhin wurden die in der oben genannten Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen mit den Nr. 1, 2,,5 und 6 in 0,5 % MC (Methylzellulose) suspendiert und die Suspension wurde 8 Wochen alten, männlichen SD (Sprague Dawley)-Ratten (4 Ratten pro Gruppe) in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag 7 Tage lang oral verabreicht. Die Ratten wurden bis 24 Stunden nach der letzten Verabreichung beobachtet. Als Ergebnis zeigte sich, dass in allen Gruppen, denen die oben beschriebenen Verbindungen (Verbindungen Nr. 1, 2, 5 und 6) verabreicht wurden, ein Tod nicht beobachtet wurde.

Daher sind aufgrund des Angiotensin II-Antagonismus die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich für die Behandlung und Verhinderung von Hypertonie, Herzinsuffizienz und anderen Krankheiten, für die der Angiotensin-Antagonismus nützlich ist. Insbesondere sind sie als tnerapeutisches und vorbeugendes Mittel für , Hypertonie, beispielsweise essentielle, tenale, renovaskuläre oder maligne Hypertonie nützlich, und weiterhin sind sie als therapeutisches und vorbeugendes Mittel für Herzinsuffizienz nützlich. Wie oben beschrieben wurde, weisen die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls eine grosse Sicherheit auf, was die vorliegende Erfindung sehr wertvoll macht.

Wenn die erfindungsgemässeu Verbindungen als Pharmazeutikum verwendet werden, können sie oral oder

parenteral verabreicht werden. Die Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen kann in Abhängigkeit von dem Symptom, Alter, Geschlecht, Gewicht und Unterschied in der Empfindlichkeit der Patienten, dem Verfahren dor Verabreichung, der Zeit und den Intervallen der Verabreichung, und den Eigenschaften, der Formulierung und der Art einer pharmazeutischen Herstellung s,owie der Art an aktiven Bestandteilen usw. variieren, so dass in bezug auf die Dosis keine besondere Beschränkung existiert.

Im Fall der oralen Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise in einer Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg pro Erwachsenem und pro Tag in ein bis drei Portionen verabreicht. Im Fall der Injektion liegt die Dosis üblicherweise bei etwa 1 bis 3000.ug/kg, vorzugsweise bei etwa 3 bis lOOO.ug/kg.

Wenn ein fester Stoff für die orale Verabreichung hergestellt wird, wird der aktive Bestandteil mit einem Träger und, falls erforderlich, einem Bindemittel, einem Disintegrator, einem Gleitmittel, einem Farbstoff, einem Korrigens usw. vermischt, gefolgt von der Herstellung ν,οη Tabletten, überzogenen Tabletten, Körnern, Pulvern und Kapseln durch das übliche verfahren.

Beispiele der Träger enthalten Lactose, Maisstärke, Sucrose, Glukose, Sorbit, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid. Beispiele für d-is Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyviny.lether, Ehylzellulose, i<iethylzellulose, Gummiarehikum, Traganth, Gelatine, She Hack, Hydroxypropylzellulose,

Hydroxypropylmethylzellulose, Kalziumzitrat, Dextrin und Pectin. Beispiele für das Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Silica und hydrogeniertes Pflanzenöl. Irgendein Farbstoff, dessen Zugabe zu pharmazeutischen Mitteln offiziell erlaubt ist, kann als Färbemittel verwendet werden. Beispiele für das Korrigens sind Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Menthapulver, Borneol und gepulverte Zimtrinde. Es ist selbstverständlich, dass ein Zuckerüberzug, ein Gelatineüberzug und, falls erforderlich, geeignete andere Überzüge auf diese Tabletten und Körner aufgebracht werden können.

Wenn Injektionen hergestellt werden, werden ein pH-Modifizierer, ein Pufferungsmittel, ein Suspensionsmittel, ein Auflösungsmittel, ein Stabilisator, ein Tonizitätsmittel, ein Konservierungsmittel, usw., zu dem aktiven Bestandteil hinzugegeben, mit der anschliessenden Herstellung von intravenösen, subkutanen und intramuskulären Injektionen, entsprechend dem üblichen Verfahren. In diesem Fall können die Herstellungen durch das konventionelle Verfahren lyophilisiert werden.

Beispiele des Suspensionsmittels sind Methylzellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylzellulose, Gummiarabikum, pulverförmiges Traganth, Natriumcarboxymethylzellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat.

Beispiele für das Auflösungsmittel sind Polyoxyethylenhydrogeniertes Castoröl, Polysorbat 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und Ethylester von Castoröl-Fettsäuren.

Beispiele für den Stabilisator sind Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether, und Beispiele für das Konservierungsmittel sind Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorokresol.

Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Selbstverständlich ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf diese Beispiele beschränkt.

Abgesehen von den Beispielen werden Herstellungsbeispiele für die Herstellung eines Ausgangsmaterials zugegeben, welches zur Herstellung der erfindungsgemässen Zielverbindung verwendet wird.

Bei den chemischen Strukturformeln bedeuten Me eine Methylgruppe, Et eine Ethylgruppe, n-Pr eine n-Propylgruppe und n-Bu eine n-Butylgruppe.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

4-Chlor0-2-methoxybenzoylchlorid:

Ci Oils

TqT

120 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu 75 g 4-Chloro-2-anissäure hinzugegeben,

4 5 299 3(M

und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Kristallisation konzentriert. Die Kristalle wurden für die nachfolgende Reaktion ohne Reinigung verwendet.

HERSTELLUNGSBEISP'EL 2 2-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyloxazolin:

.0He

-CH₃

80 g 2-Amino-2-methyl-l-propanol wurden in 350 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt. 4-Chloro-2-methoxybenzoylchlorid wurde in 180 ml Methylenchlorid gelöst und dann langsam , tropfenweise zu der gekühlten Lösung hinzugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Kristalle wurden mit Methylenchlorid gewaschen. Verdünnte Salzsäure wurde zu dem Filtrat hinzugegeben und dann wurde eine Phasentrennung vorgenommen, um eine organische Phase zu erhalten. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. 120 ml Thionylchlorid

wurden bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zu 106 g der resultierenden öligen Substanz hinzugegeben. Die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt und dann konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat zur Auflösung hinzugegeben und eine wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zu der Lösung hinzugegeben, um den pH-Wert auf 11 einzustellen. Chloroform wurde dazugegeben und die Mischung wuvde extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt. Die Ausbeute betrug 62,3 g.

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,65 (d, IH, J=8 Hz), 7,00-6,81 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,39 (s, 6H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

2-(4-Chloro-4'-methylenbiphenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin:

Eine THF-Lösung (450 ml) von 46,0 g 4-Bromotoluol wurde tropfenweise zu 6,38 g Magnesium unter

47 2993cm

Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluss für eine Dauer von 40 Minuten wurde die Reaktionsmischung tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer THF-Lösung (260 ml) mit 30 g

2-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyloxazolin hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann abgekühlt und wässriges Ammoniumchlorid wurde dazugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, um 38 g der Titelverbindung in roher Form herzustellen.

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,64 (d, IH, J=8 Hz), 7,40-7,00 (m, 6H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,29 (s, 6H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

4-ChIoro-2-(4-methyIphenyl)benzoesäure:

COOH

500 ml 4,6 N Salzsäure wurden zu 38 g 2-(4-Chloro-4'-methylbipheny1-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin

und die Mischung wurde für eine Dauer von 36 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen wurde diese unter Rückfluss gekochte Lösung mit einem gemischten Lösungsmittel extrahiert, welches Ether und Ethylacetat enthielt, dann wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschiiessend konzentriert. Der Rest wurde aus THF-Isopropylether-Hexan

rekristallisiert, um 17,5 g der Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt: 143,5 bis 146⁰C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

9,30 (bs, IH), 7,87 (IH, d, J=8 Hz), 7,46-7,20 (m, 2H), 7,18 (s, 4H), 2,38 (s, 3H)

Die folgenden Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet wurden, wurden nach dem Verfahren hergestellt, welches in den Herstellungsbeispielen 1 bis 4 beschrieben ist.

(1) 3-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoesäure: Schmelzpunkt: 180,5 bis 181°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

9,40 (bs, IH), 7,55-6,98 (m, 3H^, 7,06 (s, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)

(2) 4-Methoxy-2-(4-methylphenyi)benzoesäure: Schmelzpunkt: 176 bis 179°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

9,40 (bs,- IH), 7,96 (d, IH, J=8 Hz), 7,18 (s, 4H),

6,97-6,66 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)

(3) 5-Chloro-2-(4-methylphenyl)benzoesäure: Schmelzpunkt: 143 bis 145°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

10,05 (bs, IH), 7,88 (d, IH, J=2 Hz), 7,49 (dd, IH, J=2 Hz, 8 Hz), 7,26 (d, IH, J=8 Hz), 7,16 (s, 4H), 2,37 (S, 4H)

(4) 5-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoesäure:

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

9,40 (bs, IH), 7,37-6,82 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s,

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

4-Chloro-2-(4-methy!phenyl)benzamid:

N.-(O

so

40 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise zu 12,4 g 4-Chloro-2-(4-methylphenyl)benzoesäure hinzugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert. Bei diesem Verfahren wurde Toluol dazugegeben, um das Thionylchlorid soweit wie möglich abzudestillieren. Der Rest wurde in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und Ammoniakga,s wurde in die Lösung bei einer Innentemperatur von. -12 bis -5°C hineingeblasen. Wasser und Chloroform wurden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und mit der Reaktionsmischung wurde eine Phasentrennung durchgeführt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und dann aus Tetrahydrofuran-Isopropylether rekristallisiert, um 9,1 g der Titelverbindung zu ergeben.

Schmelzpunkt: 162 bis 163,5°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,72 (d, IH, J=8 Hz), 7,42-7,08 (m, 2H), 7,16 (s, 4H), 2,39 (s, 3H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

4-Chloro-2-(4-methylphenyl)benzonitril

si

26 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise zu 8,9 g 4-Chloro-2-(4-methylphenyl)benzamid hinzugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde soweit wie möglich abdestilliert, wobei Toluol verwendet wurde. Der Rest wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran, Isopropylether und n-Hexan rekristallisiert, um 7,2 g eines Produktes herzustellen.

Schmelzpunkt: 48 bis 50⁰C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,66 (d, IH, J=8 Hz), 7,60-7,15 (m, 6H), 2,38 (s, 3H)

Die folgenden Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung verwendet wurden, wurden nach dem Verfahren hergestellt, das in den Herstellungsbeispielen 5 und 6 beschrieben ist.

(1) 3-Methoxy--2-(4-methylphenyl)benzonitril: Schmelzpunkt: 94,5 bis 96°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,45-7,10 (m, 7H), 3,78 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)

(2) 4-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitril: Schmelzpunkt: 121 bis 123°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,6u (d, IH, J=8 Hz), 7,50-7,15 (m, 4H), 7,00-6,70 (m,

2H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)

(3) 5-Chloro-2-(4-methylphenyl)benzonitril Schmelzpunkt: 111 biü 113,5°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert): 7,75-7,15 (S, 7H), 2,42 (s, 3H)

(4) 5-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitril Schmelzpunkt: 152 bis 155°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,45-6,93 (m, 7H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 2-(4-Bromomethylphenyl)4-chlorobenzonitril:

Br-CH₂

6,83 g 4-Chloro-2-(4-methylphenyl)benzonitril, 5,34 g N-Brornosuccinimid und 0,1 g

alpha,alpha'-Azobis(isobutyronitril) wurden in 220 ml Tetrachlorkohlenstoff für eine Dauer von 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Succinimid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran und Isopropylether kristallisiert. Die Ausbeute betrug 5,6 g.

Schmelzpunkt: 122 bis 125°C

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,69 (d, 2H, J=8 Hz), 7,52 (s, 4H), 7,48 (d, IH, J=2 Hz), 7,40 (dd, IH, J=2 Hz, 8 Hz), 4,53 (s, 2H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 Methyl-2-(4-methylphenyl)benzoat

COOHe

6 g Schwefelsäure in 12 ml Methanol wurden zu 3,2 g 2-(4-Methylphenyl)benzoesäure hinzugegeben (vgl. A.I. Meyers et al, J. Org. Chem. 43, 1372 (1978)) und die Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die unter Rückfluss gekochte Lösung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit wässrigem Ammoniak schwach

alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Extrakt wurde konzentriert und der Rest wurde aus η-Hexan rekristallisiert, um 2,4 g der Titelverbindung herzustellen.

Schmelzpunkt: 54 bis 57°C

HERSTELLUNGSBEISPIEL 9

Methyl-2-(4-bromornethylphenyl)benzoat:

BrCH;

2,0 g Methyl-2-(4-methylphenyl)benzoat, 1,6 g N-Bromosuccinimid und 0,05 g

alpha,alpha'-Azobis(isobutyronitril) wurden in 110 ml , Tetrachlorkohlenstoff für eine Dauer von 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Succinimid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rest wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus n-Hexan-Isopropylether rekristallisiert, um 1,6 g der Titelverbindung herzustellen.

Schmelzpunkt: 50 bis 51°C

HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 (1) 2-Amino-4-n-propylpyridin:

n-Pr

ΙΟΙ

75 g (0,62 M) 4-n-Propylpyridin und 28 g (0,73 M) Natriumamid wurden zu 250 ml Xylol hinzugegeben und die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde in kleinen Portionen unter Eiskühlung zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um überschüssiges Natriumamid zu zersetzen, und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Säulenchromatografie (Dichloromethan-Methanol 50:1 bis 20:1) gereinigt). Die Ausbeute betrug 33 g (schwärzlich-purpurfarbener Feststoff).

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,90 (d, IH, J=5 Hz), 6,46 (dd, IH, J=5 Hz, 1 Hz), 6,28 (d, IH, J=I Hz), 4,50 (bs, 2H), 2,44 (t, 2H, J=7 Hz), 1,82-1,30 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=7 Hz)

(2) 2,3-Diamino-4-n-propylpyridin:

N NH

33 g (0,24 M) 2-Amino-4-n-propylpyridin wurden in kleinen Portionen zu 120 ml konzentrierter Schwefelsäure bei einer Innentemperatur von 25°C oder weniger unter Eiskühlung hinzugegeben. 17 ml (0,38 M) konzentrierter Salpetersäure wurden bei einer Innentempertur von 20⁰C oder weniger unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben. Nach der Vollendung der tropfenweisen Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Temperatur wurde graduell erhöht und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 95°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und konzentriertes wässriges Ammoniak wurde dazugegeben, um die Mischung alkalisch zu machen, mit anschliessender Extraktion mit Ethylacetat. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um eine feste Mischung aus 2-Amino-3-nitro-4-n-propylpyiridin mit 2-Amino-5-nitro-4-n-propylpyridin herzustellen.

Die Mischung wurde in Methanol suspendiert und katalytisch in Gegenwart von Palladiumkohlenstoff hydriert. Der Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelchromatografie gereinigt. Die Ausbeute betrug 2,6 g (brauner Kristall).

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,55 (d, IH, J=5 Hz), 6,50 (d, IH, J=5 Hz), 3,80 (bs, 4H), 2,47 (t, 2H, J=7 Hz), 1,88-1,40 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=7 Uz)

(3) 2-Ethyl-7-n-propyl-imidazo[4,5-b]pyridin

2,6 g (0,017 M) 2,3-Diamino-4-n-propylpyridin und 1,4 ml (0,019 M) Propionsäure wurden zu 15 ml Phosphorsäure hinzugegeben und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 140 bis 150⁰C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in eine kalte wässrige NaOH-Lösung gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestil]iert, um das beabsichtigte, im wesentlichen reine, braune, ölige Produkt herzustellen. Die Ausbeute betrug 2,9 g (diese Verbindung wr.rde als Ausgangsmaterial zur Herstellung des folgenden Rohmaterials (29) verwendet.

NMR (90 MHz, CDCl-, delta-Wert):

8,10 (d, IH, J=5 Hz), 7,02 (d, IH, J=5 Hz), 3,10 (q, 4H, J=7 Hz), 2,08-1,68 (m, 2H), 1,56 (t, 3H, J=7 Hz), 1,04 (t, 3H, J=7 Hz)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

2-Cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

58 39930/1

30 ml Cyclopropancarbonsäure und 70 ml Phosphorsäure (85 %) wurden zu 15 g 2,3-Diamino-4-methylpyridin hinzugegeben und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei einer Innentemperatur von 130⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in eine Lösung von 140 g Kaliumhydroxid in 420 ml Wasser gegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatografie (Chloroform:Ethanol = 97:3) gereinigt. Die Ausbeute betrug 14,1 g und das Produkt wurde aus Ethylacetat-Isopropylether rekristallisiert, um die Titelverbindung in reiner Form herzustellen, die einen Schmelzpunkt von 203 bis 204⁰C aufweist.

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,00 (d, IH, J=5 Hz), 2,68 (s, 3H), 2,50-2,10 (m, IH), 1,40-1,12 (m, 4H)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12

Die folgenden Verbindungen wurden nach dpm Verfahren hergestellt, das in dem oben genannten

Ferstellungsbeispiel 10(3) und Herstellungsbeispiel 11 beschrieben ist. Diese Verbindungen werden als Ausgangsmaterial für das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet.

pry.-..

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,15 (d, IH, J«=5 Hz), 7,02 (d, IH, J=5 Hz), 3,06 (t, 2H, J=7 Hz), 2,68 (s,- 3H), 2,14-1,70 (m, 2H), 1,70-1,10 (m, 2H), 0,97 Γ , 3H, J=7Hz)

n-Pr

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

13,01 (bs, IH), 8,22 (s, IH), 3,01 (t, 2H, J=7 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,20-1,70 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J=7 Hz)

n-Pr

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta Wert):

8,12 (d, IH, J=I Hz), 7,81 (d, IH, J=I Hz), 3,02 (t, 2H, J=7 Hu), 2,49 (s, 3H), 2,20-1,72 (m, 2H), 1,08 (s, 3H)

Br

Et

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

12,80 (bs, IH), 8,31 (d, IH, J=2 Hz), 8,12 (d, IH, J=2 Hz), 2,86 (q, 2H, J=7 Hz), 1,33 (t, 3H, J=7 Hz)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,24 (d, IH, J=5 Hz), 7,06 (d, IH, J=5 Hz), 4,00 (quint, IH, J=8 Hz), 2,75 (s, 3H), 2,86-1,96 (m, 6H)

' ^iJ-.-Ob ο β 4(Κ

N N

MMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,15 (d, IH, J=5 Kz), 7,01 (d, IH, J=5 Hz), 3,40 (q, 2H,

J=8 Hz), 2,56 (s, 3H), 1,48 (t, 3H, J=8 Hz)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,14 ( d, IH, J=5 Hz), 6,67 (d, IH, J=5 Hz), 4,10 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J=8 Hz), 2,20-1,70 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J=8 Hz) ₍

Me

COX'

299ΖΟΛ

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,23 (d, IH, J=5 Hz), 7,02 (d, IH, J=«5 Hz), 4,88 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

Me

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,10 (d, IH, J=5 Hz), 7,10-6,60 (m, 2H), 6,46 (dd, IH, J=15 Hz, 1 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,99 (dd, 3H, J=6 Hz, 1 Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,34-8,02 (m, 3H), 7,64-7,36 (m, 3H), 7,03 (d, IH, J=5 Hz), 2,64 (s, 3H)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,04 (d, IH, J«=5 Hz), 6,92 (d, IH, J=5 Hz), 3,50-3,00 (m, IH), 2,52 (m, 3H), 2,24-1,46 (m, 8H)

n-Pr

NMR (400 MHz. DMSO-dg, delta-Wert):

8,97 (IH, s), 8,84 (IH, s), 2,87 (2H, t, J«8 Hz), 1,88-1,78 (2H, m), 0,96 (3H, t, J=8 Hz)

n-Pr

ll

^vMe

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

6,90 (IH, s), 2,98 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,94-1,85 (2H, m), 1,037 (3H, t, J=8 Hz)

Me

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

6,84 (IH, s), 2,66 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,21-2,15 (IH, π), 1,26-1,22 (2H, m) , 1,12-1,07 (2H, m)

HERSTELLUNGSBEISPIEL· 13

2-n-Butyl-l-[(5'-chloro-2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol

n-Bu

522 g 2-n-Butylbenzimidazol wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise zu 130 g Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und 920 mg ,

2-(4-Bromomethylphenyl)-4-chlorobenzonitril, die in 10 ml Dimethylformamid gelöst waren, wurden tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Rest gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatografie (Chloroform:Ethanol = 98:2) gereinigt (Ausbeute: 1,12 g).

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,82-6,95 (m, HH), 5,38 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J=7 Hz), 2,00-1,15 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

HERSTELLUNGSBriISPIEL 14

3-t(2'-Cyanobipheny1-4-yl)methyl]-2-ethyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin:

.V-CK₂ -(O HO

735 mg 2-Ethylimidazo[4,5-b]pyridin wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise zu 220 mg Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und 1,4 g 2-(4-Bromomethylphenyl)benzonitril, welches in 15 ml Dimethylformamid gelöst war, wurde tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Rest hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatografie gerainigt und

66 3993CM

die Elution wurde durchgeführt, indem der Eluent graduell geändert wurde, und zwar von 2 % Ethanol/98 % Chloroform bis hin zu 5 %Ethanol/95 % Chloroform, um Regioisomere zu trennen. Die erste eluierte Fraktion war die beabsichtigte Titelverbindung (Ausbeute: 800 mg).

NMR (90 MHz, CDCl-, delta-Wert):

8,34 (dci, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,02 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,78-6,95 (m, 9H), 5,55 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, J«7 Hz), 1,42 (t, 3H, J=7 Hz)

Die nächste eluierte Fraktion war l-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin (Ausbeute: 200 mg).

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,53 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,82-6,90 (m, 10H), 5,41 (s, 2H), 2,93 (q, 2H, J=7 Hz), 1,47 (t, 3H, J=7 Hz)

Die dritte eluierte Fraktion war 4-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-4H-imidazo[4,5-b]pyridin (Ausbeute: 570 mg).

N-CH₂

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,07 (d, IH, J=7 Hz), 7,82-7,26 (m, 9H), 7,02 (dd, IH, J=7 Hz, 7 Hz), 5,88 (s, 2H), 3,09 <q, 2H, J=7 Hz), 1,49 (t, 3H, J=7 Hz)

Die Strukturen der Regioisomeren wurden durch Messung des NOE (nuclear oveihouser effect) bestimmt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 15

(a) 2-n-Butyl-l-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-lH~imidazo-[4,5-c]pyridin und (b) 2-n-Butyl-3-[ (2 ' -cyanobiphenyl-4,-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin:

2b. S.0«-068"64OA

CN

6.0 g (0,37 M) 2-n-Butylimidazo[4,5-c]pyridin und 10 g (0,037 M) 2-(4-Bromomethylphenyl)-benzonitril wurden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und 1,6 g (0,040 M) Natriumhydrid wurden bei Raumtemperatur unter Rühren auf einmal dazugegeben. 30 Minuten nach der Zugabe wurde Wasser dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rest wurde durch Sxlikagelchromatografie gereinigt. Die erste eluierte Fraktion war 2-n-Butyl-3-[ (2 '-cyanobiphenyl-4-yl)methy₍l]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (Ausbeute: 160 mg, braune ölige Substanz). Die nächste eluierfce Fraktion war 2-n-Butyl-l-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-l-imidazo[4,5-c]pyridin (Ausbeute: 200 mg, braune ölige Substanz).

(a) NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,60 (s, IH), 8,38 (d, IH, J=5 Hz), 7,82-7,00 (m, 9H),

5,46 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J=7 Hz), 2,08-1,30 (m, 4H),

0,96 (t, 3H, J=7 Hz)

(b) NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert): .

9,04 (s, IH), 8,32 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,00 (m, 9H),

5,40 (S, 2H), 2,90 (t, 2H, J=7 Hz), 2,07-1,20 (m, 4H),

0,96 (t, 3H, J=7 Hz)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 16

Die folgenden Verbindungen, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen nützlich sind, wurden nach dem Verfahren hergestellt, welches in den Herstellungsbeispielen 13 bis 15 beschrieben ist.

Die chemische Strukturformeln der hergestellten Verbindungen werden nachfolgend angegeben.

η -Bu

M -CH

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,85-7,62 (m, IH), 7,45-6,85 (m, 10H), 5,40 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J=7 Hz), 2,02-1,10 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J=7 Jz)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,34 (dd, IH, J«l Hz, 5 Hz), 8,01 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,78-7,06 (m, 9H), 5,56 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J=7 Hz), 2,00-1,56 (m, 2H), 1,54-1,05 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz)

n-Bu

-CH

oWo

C 2.

CN

NMR (90 MHz, CDCl-, delta-Wert).

7,86-7,00 (m, 11H), 5,40 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J=7 Hz), 2,03-1,15 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J=7 Hz)

n-Bu

N-CH₂

O ')

.29330/1

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,33 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,01 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,74-7,05 (m, 8H), 5,56 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J=7 Hz), 2,00-1,15 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

(5)

n-3u

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,34 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,02 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,72-7,05 (m, 8H), 5,56 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7 Hz), 2,00-1,17 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

(6)

OMe

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,34 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,01 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,75-7,05 (m, 6H), 7,00-6,82 (m, 2H), 6,56 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J=7 Hz), 2,02-1,15 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J=7 Hz)

2as.9ü-U686404

n-Bu

N-CH₂

OHe

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,83-7,35 (m, 4H), 7,33-6,98 (m, 5H), 6,98-6,77 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J=8 Hz), 2,06-1,22 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J=7 Hz)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,34 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,02 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,75-7,12 (m, 8H), 5,57 (s, 2K), 2,82 (t, 2H, J=7 Hz), 2,10-1,62 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J=7 Hz)

?äii.9u-U686404

n-Pr

N-CH₂

OMO

CN

C I

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,34 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,01 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,80-7,00 (m, 8H), 5,56 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J>=7 Hz), 2,12-1,58 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J=7 Hz)

CN

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

7,85-7,00 (m, 12H), 5,39 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7 Hz), 2,04-1,20 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,80-6,70 (m, HH), 5,36 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=7 Hz), 2,04-1,20 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J=7 Hz)

U8.9.-G686404

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,80-6,70 (m, HH), 5,32 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J=7 Hz), 2,04-1,24 (m, 4H), 0,96 (t, 3H, J=7 Hz)

CONH;

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,30 (dd, IH, J=5 Hz, 1 Hz), 7,98 (dd, IH, J«8 Hz, 1 Hz), 7,78-7,04 (m, 9H), 5,54 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J=7 Hz), 2,02-1,22 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J=7 Hz)

CN

OMe

ziii 9,-0686404

NMR (90 MHz, CDCl₃₁ delta-Wert):

8,28 (dd, IH, J=5 Hz, 1 Hz), 7,96 (dd, IH, J»8 Hz, 1 Hz), 7,50-6,96 (m, 8H), 5,52 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,84 (t, 2H, J=7 Hz), 2,04-1,16 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J»7 Hz)

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,30 (dd, IH, J=5 Hz, 1 Hz), 7,96 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,80-7,08 (m, 9H), 5,54 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7 Hz), 2,10-1,66 (m, 2H), 1,04 (t, 3H, J=7 Hz)

OHe

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,84-7,60 (m, IH), 7,52-6,98 (m, 10H), 5,36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J=7 Hz), 2,04-1,20 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J=7 Hz)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,49 (dd, IH, J=5 Hz, 1 Hz), 8,07-7,01 (m, 10H), 5,48 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J=7 Hz), 2,04-1,10 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J=7_v Hz)

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,06 (m, 8H), 7,00 (d, IH, J=5 Hz), 5,54 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J»7 Hz), 2,70 (s, 3H), 2,04-1,60 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J»7 Hz)

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,76-7,08 (m, 8H), 7,00 (d, IH, J=5 Hz), 5,54 (s, 2H), 2,88 (q, 2H, J=7 Hz), 2,72 (s, 3H),

1,40 (t, 3H, J=7 Hz) ,

28. b.

29930-4

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert): 8,17 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,10 (in, 8H), 7,02 (d, IH,

J=5 Hz), 5,52 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,63 (s, 3H)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert): 8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,08 (m, 8H), 7,00 (d, IH,

J=5 Hz), 5,52 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J=6 Hz), 1,96-1,16 (m,

4H), 0,92 (t, 3H, J=6 Hz)

CN

209.-0686404

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,23 (d, IH, J=5 Hz), 7,00-6,99 (m, 14H), 5,60 (s, 2H), 2,76 (s, 3H)

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,12 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,10 (m, 8H), 6,94 (d, IH, J=5 Hz), 5,62 (5, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,36-2,14 (m, IH), 1,40-0,90 (ra, 4H)

' H

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,06 (m, 8H), 6,98 (d, IH, J«5 Hz), 5,56 (s, 2H), 3,44-2,90 (m, IH), 2,70 (s, 3H), 2,40-1,40 (m, 8H)

n-Pr

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,22 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,12 (m, 8H), 7,03 (d, IH, J=5 Hz), 5,54 (s, 2H), 3,08 (t, 2H, J=6 Hz), 2,89 (q, 2H, J=6 Hz), 2,10-1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J=6 Hz), 1,06 (t, 3H, J=6 Hz) ,

: 28. y.9.-

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,18 (d, IH, J«5 Hz), 7,80-6,94 (m, 9H), 5,48 (s, 2H), 3,80-3,40 (m, IH), 2,74 (s, 3H), 2,66-1,88 (m, 6H)

(29)

NMR (90 MHz, CDC1_, delta-Wert):

8,18 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,10 (m, 8H), 7,01 (d, IH, J=5 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,10-2,80 (m, IH), 2,72 (s, 3H), 2,04-1,60 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J=6 Hz), 0,84 (t, 3H, J=6 Hz)

(30)

CN

.299304

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,18 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,10 (m, 8H), 7,02 (d, IH, J=5 Hz), 5,56 (s, 2H), 2,76 (d, 2H, J=6 Hz), 2,40-1,08 (m, IH), 1,00 (d, 6H)

CN

Me Me

Yh

-o

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,20 (d, IH, J=5 Hz), 7,84-6,90 (m, 9H), 5,57 (s, 2H), 3,40-3,00 (m, IH), 2,70 (s, 3H), 1,37 (s, 6H, J=7 Hz)

23.9.90-OB864O4

«599304

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,38 (d, IH, J=2 Hz), 8,13 (d, IH, J=»2 Hz), 7,82-7,10 (m, 8H), 5,51 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, J=7 Hz), 1,41 (t, 3H, J=7 Hz)

OMe

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,18 (d, IH), J=6 Hz), 7,80-7,08 (m, 8H), 6,68 (d, IH, J=6 Hz), 5,52 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J=6 Hz), 2,10-1,64 (m, 2H), 1,01 (t, 3H, J=6 Hz)

2a-9.9ü-O6864O4

0-CH:

CN¹

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,28 (d, IH, J=6 Hz), 7,80-7,20 (m, 8H), 7,06 (d, IH, J=6 Hz), 5,68 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,17 (d, IH, J=5 Hz), 7,84-7,28 (m, 8H), 7,00 (d, IH, J=5 Hz), 6,16 (q, IH, J=8 Hz), 2,80 (t, 2H, J=6 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,17 (d, 3H, J=8 Hz), 2,00-1,60 (m, 2H), 0,98 (<b, 3H, J=6 Hz)

28. .4,90-0686404

CN

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,15 (d, IH, J=5 Hz), 7,74 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,61 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51-7,39 (m, 6H), 6,99 (d, IH, J=5 Hz), 5,46 (s, 2H), 3,40 (q, 2H, J=7 Hz), 2,65 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7 Hz)

SHe

V 9.9u-0686404

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,15 (d, IH, J=5 Hz), 7,74 (d, IH, J=8 Hz), 7,61 (td, IH, j=8 Hz, 1 Hz), 7,51-7,39 (m, 6H), 7,00 (d, IH, J=5 Hz), 5,46 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,96 (d, IH, J=8 Hz), 7,80-7,07 (m, 9H), 5,51 (s, 2H), 2,83 (q, 2H, J=8 Hz), 1,40 (t, 3H, J=8 Hz)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,20 (d, IH, J=5 Hz), 7,72-7,05 (m, 7H), 7,03 (d, IH,

J=5 Hz), 5,55 (S, 2H), 2,83 (t, 2H, J=7 Hz), 2,69 (s, 3H),

2,02-1,60 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=7 Hz)

>:a· a 9 - - u s s 6 40 **

Λ9.9 3<M

NMR (90 MHz, CDCl.,, delta-Wert) :

8,17 (d, IH, J».l Hz), 7,85-7,05 (m, 9H), 5,53 (s, 2H),

2,81 (t, 2H, J=7 Hz), 2,47 (s, 3H), 2,08-1,61 (m, 2H),

1,01 (t, 3H, J=7 Hz)

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,26 (S, IH), 7,78-7,05 (m, 9H), 5,51 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J=7 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,03-1,57 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=7 Hz)

23.U9U-O6864OA

KJ-n*-\J-<J

»•\J CN

Me

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,75 (IH, dd, J=8 Hz, IHz), 7,63 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,49 (2H, d, J=8 Hz), 7,46 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,43 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 6,88 (IH, s), 5,64 (2H, s), 2,59 (6H, s), 1,93-1,86 (IH, m), 1,19-1,15 (2H, m> 1,03-0,98 (2H, m)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

9,'20 (IH, s), 9,06 (IH, s), 8,17 (IH, s), 7,76 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,64 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 7,48-7,43 (4H, m), 5,54 (2H, s)

2a ö:9ü-06S640A

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

9,09 (IH, s), 8,97 (IH, s), 7,75 (IH, d, J=B Hz), 7,63 (]H, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,52 (2H, d, J=8 Hz), 7,45 (IH, d, J«:8 Hz), 7,44 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 5,52 (2H, s), 2,85 (2H, t, J-8 Hz), 1,94-1,85 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=8 Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,75 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,62 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,49-7,41 (4H, m), 7,23 (2H, d, J«=8 Hz), 6,91 (IH, s), 5,54 (2H, s), 2,78 (2H, t, J=8 Hz), 2,64 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,82-1,73 (2H, m), 0,98 (3H, t, J«8 Hz)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 17

4-Chloro-2,3-diaminopyridin:

3,6 g 2-Amino-4-chloro-3-nitropyridin wurden zu 21 ml Methanol und 24 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und

2aü9d:O.68'64O4

die Mischung wurde heftig gerührt. Pulveriges Eisen wurde in kleinen Portionen zu der Mischung gegeben. 10 Minuten nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung auf eisgekühltes, konzentriertes, wässriges Ammoniak gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rest wurde durch , Silikagelchromatografie gereinigt (CH₃Cl₂:MeOH =20:1 bis 10:1), um 2,6 g 4-Chloro-2,3-diaminopyridin in Form von purporröten-weissen Kristallen zu erhalten.

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Werfc):

7,20 (d, IH, J=5 Hz), 6,48 (d, IH, J=5 Hz), 5,74 (bs, 2H), 4,87 (bs, 2H)

(2)

7-Chloro-2--n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

500 mg 4-Chloro-2,3-diaminopyridin wurden in THF gelöst und 860 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 570 mg n-Hydroxybenzotriazol und 0,4 ml n-Buttersäure wurden aufeinanderfolgend dazugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Der Feststoff wurde sorgfältig mit Ethylacetat gewaschen. Die Mutterlösung und die Waschflüssigkeit wurden gesammelt und das Lösungsmittel

2Re.S0-ü6864Q4

wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelchromtografie (CH₂Cl₂:MeOH = 40:1) gereinigt. Der Feststoff, der durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhalten wurde, wurde auf 140⁰C erhitzt. Nach Minuten wurde die Tempertur des Feststoffes auf Raumtemperatur gebracht und der Feststoff wurde durch Säulenchromatografie (CH₀Cl₀:MeOH = 20:1) gereinigt, um 200 mg 7-Chloro-2-n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin zu erhalten, welches einige Verunreinigungen enthielt.

(3) 7-Chloro-2-n-propyl-3-[(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

COOHe / r λ \

Zi

200 mg des oben hergestellten

7-Chloro-2-n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridins und 380 mg Methyl-2-(4-bromomethylphenyl)benzoat wurden in Dimethylformamid gelöst, und 50 mg Natriumhydrid wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und Wasser wurde dazugegeben, mit anschliessender Extraktion mit Ethylacetat. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rest wurde durch

2-Π. 9-11-0686404.

Silikagelchromatografie (Benzol!Ethylacetat =40:1 bis 20:1) gereinigt, um das beabsichtigte Produkt als eine farblose ölige Substanz herzustellen. Die Ausbeute betrug 140 mg.

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,23 (d, IH, J=5 Hz), 7,82 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,30 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,27-7,23 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J=8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J=«8 Hz), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=8 Hz)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 18

(1) 2-Mercapto-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

5 g Kaliumhydroxid, welches in 30 ml Ethanol.gelöst war, wurde bei einer Temperatur von 20⁰C oder weniger zu einer Lösung von 15 g 2,3-Diamino-4-methylpyridin in 15 ml Kohlenstoffdisulfid und 60 ml Methanol tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Wasser und 7 ml konzentrierter Salzsäure wurden dazugegeben und dann wurde Essigsäure dazugegeben, um die Mischung leicht sauer zu machen. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration

wiedergewonnen. Der Feststoff wurde zweimal mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und dann getrocknet, um 12,3 g 2-Mercapto-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als einen lehmigen Feststoff zu erhalten.

NMR (400 MHZ, DMSO-d_c):

13,01 (bs, IH), 12,83 (bs, IH), 7,95 (d, IH₁, J=5 Hz), 6,94 (d, IH, J=5 Hz), 2,36 (s, 3H)

(2) 7-Methyl-2-methylthio-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

SfIe

130 mg Natriumhydrid wurden bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung aus 500 mg 2-Mercapto-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin in Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und 0,21 ml Jodomethan wurden dazugegeben/ mit anschliessender 30 Minuten langer Reaktion. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der resultierende Feststoff wurde mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen, um 210 mg

7-Methyl-2~methylthio-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als einen schmutzig-gelben Feststoff zu erhalten.

2U Jo;Ü686404

96 299304

(3) 7-Methyl-2-methylthio-3-[(2'-methoxycarbonylbi-

phenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

COOMe

200 mg 7-Methyl-2-methylthio-3H-imidazo[4_/5-b]pyridin und 370 mg Methyl-2-(4-bromomethylphenyl)-benzoat wurden in Dimethylformamid gelöst und 48 mg Natriumhydrid wurden bei Raumtemperatur zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktion konnte 30 Minuten lang stattfinden. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelchromatografie (Benzol:Ethylacetat = 10:1 bis 3:2) gereinigt, um das beabsichtigte Produkt als eine farblose ölige Substanz herzustellen. Die Ausbeute betrug 60 mg. ₍

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,23 (d, IH, J=5 Hz), 7,82 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,30 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,27-7,23 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J=8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J=8 Hz), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=8 Hz)

2ä'iJ.9iJ-U6ö6404

97 MQ 30t

HERSTELLUNGSBEISPIEL 19

2-Cyclopropyl-3-[(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl] 7-raethy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

N-CHz-

COOHe

1,64 g 2-Cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, welches in 30 ml Dimethylformamid gelöst war, wurden tropfenweise zu 400 mg Natriumhydrid hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und 3,1 g Methyl-2-(4-bromomethylphenyl)benzoat, welches in 20 ml Dimethylformamid gelöst war, wurden tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann gekühlt und eine wässrige Ammoniumchloridlösung wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde dreimal mit Wasser g'ewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Mit dem Rest wurde eine Säulenchromatografie durchgeführt

(Chloroform:Ethanol = 99:1). Das erste eluierte Isomer war die Titelverbindung (Ausbeute: 1,32 g).

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,85-7,63 (in, IH), 7,56-7,10 (m, IH), 7,22 (s, 4H), 6,98 (d, IH, J=5 Hz), 5,62 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,10-1,80 (m, IH) , 1,30-0,82 (m, 4H)

a 1)90-0686404

2-Hydroxymethyl-3-[(2'-methoxycarbonyl-bipheny1-4-yl)methyl], -7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

50 ml (50 mmol) einer Dichloromethan-Lösung von 1 M Bortribromid wurden langsam tropfenweise zu 100 ml einer Dichloromethanlosung aus 3,3 g (8,2 mmol) 3-[ (2 ' -Methoxycarbonyl-biphenyl-4-yl)methyl_%] -2-methoxymethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin hinzugegeben, während gerührt wurde und mit Eis gekühlt wurde. Die Mischung wurde weiterhin 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde tropfenweise zu der Produktmischung hinzugegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wurde, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Wasser gemischt und mit Natriumbikarbonat neutralisiert. Er wurde mit Essigsäure leicht sauer gemacht und abdekantiert, um das Wasser zu entfernen. Methanol wurde zu dem Rest hinzugegeben und bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde aus Ethanol-Isopropylether rekristallisiert, um 2,4 g der beabsichtigten Verbindung zu erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 20

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren hergestellt, welches in den Herstellungsbeispielen 17 bis 19 beschrieben ist.

n-Bu

COOHe

2ä.H.9ü-Oü-86.4O4

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,80-6,85 (m, 12H), 5,42 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,79 (t,

2H, J=7 Hz), 1,85-1,00 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=7 Hz)

COOHe

NMR <90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,21 (d, IH, J=5 Hz), 7,90-7,72 (m, IH), 7,58-6,94 (s, 8H), 5,52 (S, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,87 (q, 2H, J=8 Hz), 2,69 (S, 3H), 1,35 (t, 3H, J=8 Hz)

COOMe

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,20 (d, IH, J=5 Hz), 7,93-7,74 (m, IH), 7,55-6,90 (m, 8H), 5,53 (S, 2H), 3,59 (S, 3H), 2,83 (t, 2H, J=7 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,95-1,56 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=7 Hz)

n-Bu

COOHe

ä 9.9(1-0686^04

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,20 (d, IH, J=5 Hz), 7,86-7,68 (m, IH), 7,57-6,92 (m, 8H), 5,52 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J=7 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,96-1,14 (m, 4H), 0,91 (t, 3H, J=7 Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,21 (d, IH, J=5 Hz), 7,80 (d, IH, J=8 Hz), 7,50 (t, IH, J=8 Hz), 7,39 (t, IH, .7=8 Hz), 7,29 (d, IH, J=8 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 7,03 (d, IH, J=5 Hz), 5,56 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, IH), 2,71 (s, 3H), 1,36 (d, 6H, J=7 Hz)

He

COOHe

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,22 (d, IH, J=5 Hz), 7,81 (d, IH, J»8 Hz), 7,50 (t, IH, J=8 Hz), 7,40 (t, IH, J=8 Hz), 7,30 (d, IH, J=8 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8 Hz), 7,04 (d, IH, J=5 Hz), 5,51 (S, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (S, 3H)

COOHe

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,15 (d, IH, J=5 Hz), 7,79 (d, IH, J=8 Hz), 7,49 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,38 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,23 (d, IH, J=8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J=5 Hz, 1 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,39 (q, 2H, J=8 Hz), 2,64 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J=8 Hz)

2ft 9.90-0686404

0-CH:

COOMe

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,28 (d, IH, J=5 Hz), 8,00 (d, IH, J=8 Hz), 7,75 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,46 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,38 (d, IH, J=8 Hz), 7,31-7,11 (m, 4H), 7,05 (d, IH, J=5 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

' 2Ä 9.9Ü-O6S6404

29 9 3 cm

(ίο)

MeO

Me

COOMe

(ii)

(12)

n-PrO

COOMe

BtO

Me-Q

COOMe

Me

(Ϊ3)

MeO

COOMe

Me

COOMe

CII₂OII

CO₂Me

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,23 (IK, d, J=5 Hz), 7,73 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,61 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,48 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 7,14 (IH, d, J=5 Hz), 5,64 <2H, s,), 4,73 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,59 (3H, s)

n-Pr

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

9,08 (IH, s), 8,97 (IH, s), 7,84 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,53 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,42 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (IH, dd, JfC Hz, 1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,20 (2H, d, ,7=8 Hz), 5,50 (2H, s), 3,61 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=8 Hz), 1,95-185 (2H, m), 1,04 (3H, t, J=O Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,80 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51 (IH, td, J»8 Hz, 1 Hz), 7,39 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8 Hz), 6,90 (IH, s), 5,51 (2H, s), 3,59 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=8 Hz), 2,64 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,81-1,72 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=8 Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert): ₍

7,80 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,50 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,39 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 7,21 (2H, d, J=8 Hz), 6,87 (IH, s), 5,60 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,58 (6H, s), 1,94-1,87 (IH, m), 1,19-1,15 (2H, m), 1,02-0,97 (2H, m)

BEISPIEL 1

2-n-Butyl-l-([5^l-chlpro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4· yl]methyl)benzimidazol:

1,2 g 2-n~Butyl-l-[(5'-chloro-2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]benzimidazol/ welches gemäss Herstellungsbeispiel 8 hergestellt wurde, 910 mg Natriumazid und 750 mg Ammoniumchlorid wurden unter Rühren in 50 ml Dimethylformamid als Reaktionslösungsmittel bei einer inneren Temperatur von 125°C für eine Dauer von 50 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden eine verdünnte Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat zur Phasentrennung dazugegeben, wodurch eine wässrige Phase erhalten wurde. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure leicht sauer gemacht, mit Chloroform extrahiert und mit Wasser , gewaschen. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit dem Rest wurde eine Silikagelchromatografie (Chloroform:Ethanol:Essigsäure = 98:2:0,2) durchgeführt. Eine Fraktion der beabsichtigten Titelverbindung wurde konzentriert und dann aus Ethylacetat-Isopropylethermethanol rekristallisiert. Die Ausbeute betrug 450 mg.

Schmelzpunkt: 152 bis 1S5°C

23.19-1)-06 8.6404

*:' # - .· ,.- ·

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,70-7,00 (m, 7H), 7,06 (s, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7 Hz), 1,90-1,00 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J»7 Hz)

BEISPIEL 2

2-Ethyl-7-methyl-3-([2'-(lH-tetrazoi-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

N -CH₂

10 g (0,027 M) 3-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 5,3 g (0,081 M) Natriumazid und 5,6 g (0,041 M) Triethylaminhydrochlorid wurden in 70 ml N-Methylpyrrolidon suspendiert. Die Temperatur eines Ölbades wurde innerhalb von 20 Minuten auf 150 bis 160⁰C unter Rühren mit einem Rührer angehoben. Die Temperatur wurde nach 6 Stunden auf Raumtemperatur gesenkt und Wasser wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml χ 3) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat (100 ml χ 5) extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Als Rest ergab sich eine schwarz-braune, ölige Substanz, die durch

20.90-0686404

ioo 299304.

Mitteldruck-Säulenchromatografie (SiO₂, AcOEt:EtOH « 40:1 - 20:1 - 10:1) gereinigt wurde. Die Ausbeute betrug 11 g. Es wurde eine braune ölige Substanz erhalten.

Diese ölige Substanz wurde in Ethylacetat gelöst und Aktivkohle wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 50⁰C gerührt und dann wurde eine spontane Filtration durchgeführt (eine beachtliche Entfärbung konnte nicht erreicht werden). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und das Produkt wurde aus Hexan-Dichloromethan kristallisiert. Die Ausbeute war 4,9 g. Das Produkt war ein weisser Kristall.

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

ο .

8,19 (d, IH, J=5 Hz), 7,89-7,41 (m, 4H), 7,23-6,91 (m, 5H), 5,53 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J=6 Hz), 2,59 (rn, 3H), 1,18 (t, 3H, J=6 Hz)

BEISPIEL 3

7-Methyl-2-n-propyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

5,3 g 3-[(2^l-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-methyl-2-npropyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridih, 5,85 g Natriumazid und 6,19 g Triethylaminhydrochlorid wurden 8 Stunden lang unter Rühren in 120 ml N-Methylpyrrolidon als Reaktionslösungsmittel bei einer inneren Temperatur von 138°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden eine verdünnte wässrige Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat dazugegeben, um eine Phasentrennung hervorzurufen, um somit eine wässrige Phase zu erhalten. Die wässrige Phase , wurde mit Essigsäure leicht angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen. Methanol wurde zu dem gewaschenen Extrakt hinzugegeben, um die ausgefällten Kristalle in der organischen Phase zu lösen, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert Und mit dem Rest wurde eine Silikagelchromatografie (Chloroforni:Ethanol:Essigsäure = 97:3:0,2) durchgeführt. Eine Fraktion der Titelverbindung wurde konzentriert und aus Ethanol rekristallisiert. Die Ausbeute betrug 4,6 g. Der Schmelzpunkt lag bei 200 bis 202⁰C.

ν NMR (90 MHz, DMSO-d,., delta-Wert):

ο »

8,14 (d, IH, J=5 Hz), 7,87-7,32 (m, 4H), 7,18-6,92 (m, 5H), 5,49 (s, IH), 2,78 (t, 2H, J=7 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,94 -1,43 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

BEISPIEL 4

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren hergestellt, welches in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben

ΖΟΛ

ist. Die Namen der Verbindungen, ihre chemische Strukturformeln sowie die physikalischen Konstanten der hergestellten Verbindungen werden nachfolgend angegeben,

(1) 2-n-Butyl-l-([2'-methoxy-6^I-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)benzimidazol:

n-Bu

OHe

Schmelzpunkt: 230,5 bis 233°C

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

7,65-7,00 (m, 7H), 6,98 (s, 4H), 5,45 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J=7 Hz), 1,85-1,05 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz)

(2) 2-n-Pentyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

π - C 5 H

Ill

3<M

Schmelzpunkt: 158 bis 161⁰C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert): 8,29 (dd, IH, J»5 Hz), 7,99 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,80-7,35 (m, 4H), 7,24 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,06 (s, 4H), 5,51 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=8 Hz), 1,90-1,00 (m, 6H), 0,83 (t, 3H, J=7 Hz)

(3) 2-n-Butyl-l-([4'-chloro-2'-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)benzimidazo1:

n-3u

Schmelzpunkt: 202 bis 204⁰C

NMR (90 MHz, DMSO-d,, delta-Wert):

7,78-6.95 (m, 7H), 7,03 (s, 4H), 5,49 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7 Hz), 1,90-1,00 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=7 Hz)

(4) 2-n-Butyl-5-methoxy-l-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bipheny1-4-y1]methy1)benzimidezo1:

.299 3<M

ιοί y-~^

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

7,79-7,43 (m, 4H), 7,37 (d, IH, J=9 Hz), 7,14 (d, IH, J=3 Hz), 7,07 (s, 4H), 6,81 (dd, IH, J=9 Hz, 3 Hz), 5,45 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J=6 Hz), 1,85-1,10 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=6 Hz) '

(5) 2-n-Butyl-4-carbatnoyl-l-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)

biphenyl-4-yl]methyl)benzimidazol:

CONH;

29930Ί

NMR (90 MHz, DMSO-dg-delta-Wert):

7,95-6,84 (m, HH), 5,53 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J=6 Hz), 1,93-1,13 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J«6 Hz)

(6) 2-n-Butyl-5-hydroxy-l-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)

bipheny1-4-yl]methyl)benzimidazo1:

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

7,79-6,76 (m, 10H), 6,67 (dd, IH, J=9 Hz, 3 Hz), 5,39 (s, 2H), 2,77 (t, 2H, J=6 Hz), 1,87-1,11 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J='6 Hz)

(7) 2-n-Butyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

2a.-8.90-O6864.O4

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,34 (dd, IH, J=5 Hz, 1 Hz), 8,02 (dd, IH, J=O Hz, 1 Hz), 7,81-7,41 (m, 4H), 7,27 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,07 (s, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=6 Hz), 1,90-1,13 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J=6 Hz)

(8) 2-n-Butyl-l-([5'-methoxy-2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bipheny1-4-y1]methy1)benzimidezo1:

n-Bu

N -CH₂

OMe

Schmelzpunkt: 140 bis 143°C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

7,66-7,30 (m, 3H), 7,25-6,80 (m, 8H), 5,47 (s, 2H), 3,84 (S, 3H), 2,82 (t, 2H, J=7 Hz), 1,90-1,05 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz)

(9) 3-([5'-Chloro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4· yl]methyl)-2-n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Pr

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8/29 (dd,.lH, J=I Hz, 5 Hz), 8,00 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,75-7,30 (m, 3H), 7,25 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,09 (s, 4H), 5,5.1 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J-=7 Hz), 1,95-1,45 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J=7 Hz)

(10) 3-([4'-Chloro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-2-n-propy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Pr

C SL

Schmelzpunkt: 180 bis 183°C

NMR (90 MHz, DMSO-d,., delta-Wert):

8,29 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,99 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,80-7,37 (m, 3H), 7,25 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,06 (s,

4H), 5,51 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J=7 Hz), 1,95-1,42 (m,

2H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

28Λ9ύ·ϋ6864Ο4

(11) 2-n-Butyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphe.nyl-4-

yl]methyl)-3H-imidazo[4 , .-cJpyridin-Ammoniumsalz:

.V-N Il

H-N NH₃ H

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,85 (s, IH), 8,27 (d, IH, J=5 Hz), 7,75-7,25 (m, 5H), 7,19-6,84 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J=6 Hz), 1,92-1,08 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, J=6 Hz)

(12) 2-n-Propyl-l-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)bipher:;l-4·

yl]methyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin:

K /> η Λ

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,31 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,88 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,76-7,32 (m, 2H), 7,16 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,06 (s, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=6 Hz), 1,90-1,16 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=6 Hz)

(13) 2,7-Dimethyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4·

yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ar.imoniumsalz:

He

N-N

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

8,12 (d, IH, J=5 Hz), 7,64-7,24 (m, 4H), 7,10-6,96 (m> 5H), 5,44 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (s, 3H)

(14) 2-n-Butyl-7-methyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bipheny1-4-yljmethyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-Ammoniumsalz:

2a 9.9U-O6Ö64O4

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

8,14 (d, IH, J=5 Hz), 7,60-7,20 (m, 4H), 7,16-6,80 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7 Hz), 2,60 <S, 2H, J=7 Hz), 1,84-1,10 (m, 4H), 0,96 (t, 3H, J=6 Hz)

(15) 7-Methyl-2-phenyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ammoniumsalz:

NH₃

NMR (90 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,22 (d, IH, J=5 Hz), 7,80-7,30 (m, 9H), 7,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,04-6,80 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)

(16) 2-Cyolopropyl-7-methyl-3-([2'~(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4, 5--b.':pyridin-Ammoniumsalz:

He

NH₃

NMR (90 MHz, DMSO-d,, delta-Wert):

8,06 (d, IH, J«5 Hz), 7,60-7,16 (m, 4H), 7,12-6,88 (m, 5H), 5,54 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,40-2,04 (m, IH), 1,08 (d, 4H, J=6 Hz)

(17) 2-Cyclopentyl-7-methyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ammonium-

2 B. y O ϋ - CJ 6 B 6 4 O A

NMR (90 MHz, DMSO-d.., delta-Wert) :

8,08 (d, IH, J=5 Hz), 7,70-7,20 (m, 4H), 7,10-6,80 (m, 5H), 5,50 (s, 2H), 3,50-3,04 (m, IH), 2,56 (s, 3H), 2,10-1,40 (m, 8H)

(18) 2-Ethyl-7-n-propyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphe-

nyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ammoniur.isalz:

η-Pr

MH:

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,68-7,18 (m, 4H), 7,10-6,90 (m, 5H), 5,44 (s, 2H), 3,10-2,60 (m, 4H), 2,0-1,60 (m, 2H), 1,18 («:, 3H, J=6 Hz), 0,96 (t, 3H, J«6 Hz)

(19) 2-Cyclooutyl-7-methyl-3-([2¹-(lH-te.trazol-5-yl)-bipheny1-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ammoniumsalz:

Ne

NH₃

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,14 (d, IH, J=5 Hz, 7,64-7,20 (m, 4H), 7,16-6,84 (s, 5,38 (S, 2H), 3,90-3,60 (m, IH), 2,60 (s, 3H)-, 2,55-1,80 (m, 6H)

(20) (±) 7-Methyl-2-(l-methylpropyl)-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)bipheny1-4-yUrnethy1-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-Ammoniumsalz:

Η 9.10-0686404

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,14 (d, IH, J=5 Hz), 7,64-7,24 (m, 4H), 7,12-6,86 (m, 5H), 5,50 (s, 2H), 3,22-2,84 (m, IH), 2,58 (s, 3H), 1,96-1,42 <m, 2H), 1,21 (d, 3H, J=6 Hz), 0,76 (t, 3H, 6 Hz)

(21) 7-Methyl-2-(2-methylpropyl)-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)bipheny1-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ammoniumsalz:

NK₃

2Ä 9.9Ö-Ü686404

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert)ί

8,15 (d, IH, J»5 Hz), 7,64-7,26 (m, 4H), 7,16-6,86 (m, 5H), 5,48 (s, 2H), 2,74 (d, 2H, J-6 Hz), 2,60 <S, 3H), 2,38-2,00 (m, IH), 3,96 (d, 6H)

(22) 2,7-Dimethyl-3-([2^t-(lH-tetrazol-5^yl)biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ammoniumsalz:

Et

N-N Il N-N

NH;

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,;P (d, IH, J=5 Hz), 7,62-7,20 (m, 4H), 7,14-6,96 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 3,00 (q, 2H, J=6 Hz), 2,86 (q, 2H, · J=6 Hz), 1,36 (t, 3H, J=6 Hz), 1,32 (t, 3H, J=6 Hz)

(23) 2-n-Butyl-l-([2*-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)benzimidazol:

124

Schmelzpunkt: 232 bis 235°C

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

b 7,80-7,34 (m, 6H), 7,33-6,95 (m, 2H), 7,05 (s, 4H), 5,48 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7 Hz), 1,93-1,08 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=7 Hz)

(24) 2-n-Butyl-4-methyl-l-([2^>-(lH-tetrazol-5-yl)-

biphenyl-4-yl]methyl)benzimidazol-Ammoniumsalz:

; 2ÄJi.9j-ü686'404

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

7,79-7,41 (m, 4H), 7,39-6,87 (m, 7H), 5,50 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J»7 Hz), 2,54 (s, 3H), 1,86-1,20 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=7 Hz)

(25) 2n-Butyl-5-fluoro-l-([2'-(lH-tetrazpl-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)benzimidazol:

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

* D

7,75-7,27 (m, 6H), 7,19-6,87 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 2,8,1 (t, 2H, J=7 Hz), 1,85-1,13 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=7 Hz)

(26) 2-n-Butyl-5-fluoro-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl) bipheny1-4-yl]methyl)benzimidazo1:

· 2R a 9U.-0686404

299304

NMR (90 MHz, DMSO-dL, delta-Wert):

7,57-7,30 (m, 6H), 7,25-6,87 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 2,78 (t, 2H, J=7 Hz), 1,87-1,11 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J=7 Hz)

(27) 2-n-Butyl-3-([4⁽-chloro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bipheny1-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Bu

Schmelzpunkt: 161 bis 163°C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,28 (dd, IH, J=I Hz, 5 Ha), 7,99 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,82-7,35 (m, 3H), 7,24 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,07 (s, 4H), 5,51 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=8 Hz), 1,90-1,00 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, J«7 Hz)

(28) 2-Ethyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Schmelzpunkt: 142 bis 145⁰C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,34 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,02 (dd, IH, J=I Hz, 8Hz), 7,75-7,37 (m, 4H), 7,24 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,06 (s, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,83 (q, 2H, J=7 Hz), 1,25 (t, 3H, J=7 Hz)

(29) 2-n-Butyl-3-([5'-chloro-2¹-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Bu

N-CH₈-(O/

NMR (90 MHz, PMSO-dg, delta-Wert): 8,29 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,00 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,75-^,90 (m, 4H), 7,09 (s, 4H), 5,52 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7 Hz), 1,90-1,05 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=7 Hz)

28. y.9,-ü686404

(30) 2-n-Butyl-3-([5^l-methoxy-2'-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl) -3H-imidazo [4,5-b]pyridin:

OMe

NMR (90 MHz, DMSO-d.., delta-Wert): 8,29 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,99 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,57 (d, IH, J=9 Hz), 7,33-6,80 (m, 7H), 5,51 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J=7 Hz), 1,90-1,05 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=7 Hz)

(31) 2-n-Butyl-3-([4'-methoxy-2'-(lH-tetrazol-5-yl)

biphenyl-4~yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

OMe

219 90-0686404

.2993CM

NMR (90 MHz, DMSO-d,, delta-Wert):

8,33 (dd, IH, J=5 Hz, 1 Hz), 8,03 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,59-6,80 (m, 8H), 5,53 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J=6 Hz), 1,93-1,10 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, J=6 Hz)

(32) 2-n-Propyl»3-([2^t-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:.

Schmelzpunkt: 226 bis 229,5°C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert): ,

8,30 (dd, IH, J«=5 Hz), 8,01 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,82-7,37 (m, 4H), 7,26 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,09 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J=6 Hz), 1,95-1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=6 Hz)

(33) 2-n-Propyl-3-([4'-methoxy-2^l-(lH-tetrazol-5-yl). bipheny1-4-yl]methyl)benzimidazo1:

2090-0686404

OHe

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

7,73-7,03 (m, 7H), 7,00 (s, 4H), 5,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J=6 Hz), 1,88-1,12 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J=6 Hz)

(34) 2-n-Butyl-l-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl)benzimidazo[4,5-c]pyridin-Ammoniumsalz:

Η 9.93-0686404

NMR (90 MHz, DMSO-d,, delta-Wert):

8,84 (s, IH), 8,21 (d, IH, J=5 Hz), 7,79-7,34 (m, 5H), 7,07 (s, 4H), 5,57 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=6 Hz), 1,92-1,08 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J=6 Hz)

(35) 2-Isopropyl-7-methyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)-

biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-rb]pyridin-Ammoniumsalz:

N -CH₂

N = N

• NH₃

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,14 (d, IH, J=5 Hz), 7,60-6,80 (m, 9H), 5,48 (s, 2H), 4,90 (bs, 4H), 3,42-3,00 (m, IH), 2,56 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J=7 Hz)

(36) 2-Bromo-2-ethyl-3-(t2'-(lH-tetrazol-5-yl)-

biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Et

2R 9.'90-OJR86404

299304

NMR (90 MHz, DMSO-dg, de .ta-Wert):

8,38 (d, IH, J=2 Hz), 8,27 (d, IH, J=2 Hz), 7,70-6,85 (m, 8H), 5,48 (s, 2H), 2,83 (q, 2H, J=7 Hz), 1,24 (t, 3H, Je7 Hz)

(37) 5-Chloro-2-ethyl-7-methyl-3-(t2'-.(lH-tetrazol-5-

yl)bipheny1-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Schmelzpunkt: 258⁰C (Zersetzung)

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,07 (d, IH, J=8 Hz), 7,70-7,35 (m, 4H), 7,31 (d, IH, J=8 Hz), 7,07 (s, 4H), 5,46 (s, 2H), 2,81 (q, 2H, J=7 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7 Hz)

(38) 3-([5¹-Chloro-2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl)-7-methyl-2-n-propy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

2 B. 0 93-060640^

Schmelzpunkt: 157 bis 159°C

NMR (90 MHz, DMSO-d., delta-Wert):

8,14 (d, IH, J=8 Hz), 7,75-7,48 (m, 3H), 7,08-6,97 <m, 5H), 5,49 (s, 2H), 2,78 (t, 2H, J=7 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,92-1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

(39) 6-Methyl-2-n-propyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Pr

Schmelzpunkt: 144 bis 147°C

NMR (90 MHz, DMSO-d,., delta-Wert):

8,12 (d, IH, J=I Hz), 7,88-7,26 (m, 5H), 7,05 (s, 4H), 5,47 (s, 2H), 2,77 (t, 2H, J=7 Hz), 0,91 (t, 3H, J=7 Hz)

(40) 6-Chloro-7-methyl-2-n-propyl-3-(t2^l-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Pr

U-0.90-068640^

Schmelzpunkt: 233 bis 235°C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,27 (s, IH), 7,75-7,30 (m, 4H), 7,05 (s, 4H), 5,48 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J=7 Hz), 2,58 (s, 3H), 1,93-1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

(41) 7-Methoxy-2-n-propyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylJmethyl)-3H-imidazot4,5-b]pyridin:

Me

Schmelzpunkt: 130 bis 135°C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,11 (d, IH, J=5 Hz), 7,60-6,88 (m, 8H), 6,80 (d, IH, J=5 Hz), 5,42 (s, 4H), 4,04 (s, 3H), 2,76 (t, 2H, J=7 Hz), 1,96-1,50 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J=7 Hz)

(42) 2-Methoxymethyl-7-methyl-3-(l2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

0-CH3

Schmelzpunkt: 127 bis 135°C NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,18 (d, IH, J=5 Hz), 7,60-6,94 (m, 9H), 5,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,60 (s, 3H)

(43) 7-Methyl-2-n-propyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphen

yl-4-yl]methyl)-3H-iiUidazo[4,5-b]pyridin-Ammoniumsalz:

Me 1

NH:

2äS.ik-0686404

.299304

Schmelzpunkt: 118 bis 130⁰C

NMR (90 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,10 (d, IH/ J-5 Hz), 7,68-7,36 (m, 4H), 7,32-6,92 (m, 5H), 6,02 (q, IH, J=8 Hz), 2,80 (t, 2H, J«6 Hz), 2,56 (s, 3H), 2,06 (d, 3H, J=8 Hz), 1,96-1,50 (m, 2H), 0,96 (t, 3H,

J=6 Hz) , .

(44) 2-Ethylthio-7-methyl-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyriäin-Ammoniumsalz:

NH:

Schmelzpunkt: 149 bis 159°C

NMR (400 MHz, CDCl₀ + DMSO-d_c, delta-Wert): 8,08 (d, IH, J=5 Hz), 7,68 (dd, IH, J=7 Hz, 1 Hz), 7,48 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,19 (d, 2H, J=8 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8 Hz), 6,99 (d, IH, J=5 Hz), 4,97 (s, 2H), 3,38 (q, 2H, J=7 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7 Hz)

(45) 7-Methyl-2-methylthio-3-(f2'-(lH-tetrazol-5-yl)-

biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Ammoniumsalz:

He

fill

Schmelzpunkt: 150 bis 175°C

NMR (400 MHz, CDCl₀ + DMSO-d_c, delta-Wert):

8,10 (d, IH, J=5 Hz), 7,66 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,50-7,36 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J=8 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 7,00 (d, IH, J=5 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,62 (s, 3H)

(46) 2-Ethoxy--5,7-dimethyl-3-([2¹-(lH-tetrazol-5-yl) bipheny1-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Me

(47) 5,7-Dimethyl-2-methoxy-3-([2'-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

(48) 5_/7-Dimethyl-2-n-propoxy-3([2'-(lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl!methyl)-3H-imidazo[4/5-b]pyridin:

BEISPIEL 5

3-[2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo[4/5-b]pyridin:

COOH

.28.9.90-0686404

139 ,2993P4

40 ml Ethanol und 20 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 1,32 g 2-Cyclopropyl-3-[2 -carboxybiphenyl-4-yl)methyl]^-methyl-SH-imidazo[4,5-b]-pyridin hinzugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 30 ml konzentriert, gekühlt und mit 2 N Salzsäure und Essigsäure neutralisiert, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Wasser rekristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,03 g.

Schmelzpunkt: 221 bis 224°C

NMR (90 MHz, DMSO-d _c , delta-Wert):

8,12 (d, IH, J=5 Hz), 8,75-8,20 <m, 4H), 7,26 (s, 4H), 7,04 (d, IH, J=5 Hz), 5,63 (s, 2H), 2,50-2,05 (m, IH), 1,24-0,90 (m, 4H)

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren hergestellt, welches in Beispiel 5 beschrieben ist. Die Namen, chemischen Strukturformeln und physikalischen Konstanten der hergestellten Verbindungen werden

nachfolgend angegeben. ,

(1) 2-Butyl-l-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-benzimidazol:

n-Bu

COOH

28.990-0686404

299,304

Schmelzpunkt: 233 bis 235°C

NMR (90 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

7,75-6,90 (m, 12H), 5,48 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7 Hz), 1,95-1,05 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J=7 Hz)

(2) 3-t(2^l-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

COOH

Schmelzpunkt: 222 bis 224⁰C

NMR (90 MHz, DMSO-d,, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,75-6,96 (m, 9H), 5,52 (s, 2H), 2,86 (q, 2H, J=7 Hz), 2,57 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J=7 Hz)

(3) 3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-7-methyl-2-n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Pr

-c..^oWö\

COOH

20.90-068640.4

Schmelzpunkt: 260 bis 263°C

NMR (90 MHz₇ DMSO-dg, delta-Wert):

3,15 (d, IH, J=5 Hz), 7,75-6,95 (m, 9H), 5,53 (s, 2H),

2,82 (t, 2H, J=7Hz), 2,56 (s, 3H), 2,00-1,48 (m, 2H),

0,94 (t, 3H, J=7 Hz)

(4) 2-n-Butyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

n-Bu

COOH

Schmelzpunkt: 230 bis 232°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,15 (d, IH, J=5 Hz), 7,68 (d, IH, J=8 Hz), 7,52 (t, IH, J=B Hz), 7,41 (t, IH, J=8 Hz), 7,30 (d, IH, J=8 Hz), 7,60

(d, 2H, J=8 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8 Hz), 7,07 (d, IH, J=5 Hz), 5,52 (S, 2H), 2,83 (t, 2H, J=8 Hz), 2,54 (s, 3H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J=8 Hz)

(5) 3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-isopropyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

2J 9.90-068.6.40^

COOH

Schmelzpunkt: 241-244°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,17 (d, IK, J=5 Hz), 7,70 (d, IH, J-8 Hz), 7,54 (t, IH, J=8 Hz), 7,43 (t, IH, J=8 Hz), 7,33 (d, IH, J=8 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8 Hz), 7,10 (d, IH, J=5 Hz), 5,56 (S, 2H), 3,45-3,20 (m, IH), 2,58 (s, 4H), 1,25 (d, 6H, J=7 Hz)

(6) 3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2,7-dimethyl-

3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

N — CH2-/O

COOH

Schmelzpunkt: 257 bis 259°C

2 a* 9.- 9 0-0686404

293304

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,70 (d, IH, J=8 Hz), 7,54 (t, IH, J=8 Hz), 7,43 (t, IH, J=8 Hz), 7,33 (d, IH, J=8 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8 Hz), 7,08 (d, IH, J=5 Hz), 5,52 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H)

(7) 7-Methyl-2-(l-propenyl)-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

He

COOH

NMR (400 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

8,14 (d/ IH, J=5 Hz), 7,67 (d, IH, J=8 Hz), 7,51 (td, IH, J=S Hz, 1 Hz), 7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,29 (d, IH, J=8 Hz), 7,27-7,10 (m, 5H), 7,08 (d, IH, J=5 Hz), 6,78 (d, IH, J=15 Hz), 5,59 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,96 (d, 3H, J=8 Hz)

(8) 7-Chloro-2-n-propyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

23.9-9Ü-O6864O4

ϊκ · '

COOH

NMR (400 MHz, CDCl₃ + DMSO-dg, delta-Wert):

8,19 (d, IH, J=5 Hz), 7,82 (d, IH, J=7 Hz), 7,44 (t, IH,

J=7 Hz), 7,34 (t, IH, J=7 Hz), 7,29-7,20 (m, 4H), 7,11 (d,

2H, J=8 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=8 Hz), 1,84-1,73

(m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=8 Hz)

(9) 7-Methyl-2-methylthio-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

COOH

2Ä.-9.9Ü.-O6864O4

NMR (400 MHz, CDCl₃ + DMSO-dg, delta-Wert): 8,13 (d, IH, J=5 Hz), 7,80 (dd, IH, J=7 Hz, 1 Hz), 7,47 (td, IH, J=7 Hz, 1 Hz), 7,39-7,28 (m, 6H), 7,00 (d, IH, J=5 Hz), 5,41 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,64 (s, 3H)

(10) 7-Methoxymethyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]--3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

O-Me

COOH

NMR (400 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert): 8,.23 (d, IH, J=5 Hz), 7,67 (d, IH, J=8 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,30 (d, IH, J=8 Hz), 7,26-7,13 (m, 4H), 7,13 (d, IH, J=5 Hz), 5,55 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,56 (s, 3H)

(11) 2-Cyclobutyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

2M90-Q6864O4

299Βΰ4

CqT "Χ>

COOH

NMR (400 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

8,15 (d, IH, J=5 Hz), 7,69 (d, IH, J=8 Hz), 7,52 (td, IH,

J=8 Hz, 1 Hz), 7,42 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (d, IH,

J=8 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8 Hz), 7,13 (d, 2H, J«8 Hz), 7,08

(d, IH, J=5 Hz), 5,43 (s, 2H), 3,81 (quint, IH, J=8 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,45-2,33 (m, 2H) , 2,25-2,16 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, IH), 1,90-1,80 (m, IH)

(12) 2-Ethylthio-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yi)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Me

SEt

COOH

2fU9ü-ü6864O4

NMR (400 MHz, CDCl₃ + DMSO-dg,delta-Wert): 8,11 (d, IH, J«5 Hz), 7,02 (d, IH, J=8 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,41 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,34-7,22 (m, 5H), 7,04 (d, IH, J«5 Hz), 5,41 (s, 2H), 3,39 (q, 2H, J=>8 Hz), 2,58 (s, 3H), 1,44 (t, IH, J=8 Hz)

(13) 3-[(2 ^t-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxy-7-methyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin:

(14) 3-[(2'-Carboxybipheny1-4-yl)methyl]-2-methoxy-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine

(15) 3-[(2¹-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-7-methyl-2-n-propoxy-3H-imidazo-t4,5-b]pyridin:

28.9.90-ÜÖ864O4

n-PrO Ν/^,

Ν-CII

(16) 3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5_/7-dimethyl-

2-ethoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

COOII

(17) 3-[(2^l-Carboxybiphenyl-4-yl)methylJ-5_/7-diraethyl-2-methoxy-3H-imidazo[4/5-b]pyridin:

^cü0"

(18) 3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5,7-dimethyl-

2-n-propoxy-3H-imidazot4/5-b]pyridin:

n-Prü

BEISPIEL 6

2-Ethylsulfonyl-7-methyl-3 [ (2'-(lH-t-.etrazol-5-yl)biphenyl-4-y1)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

6,4 g (15 mmol) 2-Ethylthio-7-methyl-3[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl~4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 150 ml Dichloromethan dispergiert. 150 ml einer Dichloromethanlosung aus 3,94 g (23 mmol) m-Chloro-perbenzoesäure wurden tropfenweise innerhalb von 40 Minuten zu der Lösung hinzugegeben, während die Mischung bewegt und mit Wasser und Eis gekühlt wurde. D₍ie Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsproduktmischung wurde getrennt mit 10 %-iger wässriger Lösung aus Natriumbisulfat, einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbikarbonat und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die Dichloromethanphase wurde abgetrennt und verwendet, dann mit wässrigem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rest wurde chromatografisch mit Silikagel

20.90-0686404

150 39301

behandelt, um 5,93 g der oben genahnten Verbindung aus dem Eluat von Ethylacetat und Methanol (9:1 V/V) zu erhalten.

BEISPIEL 7

2-Methoxy-7-methyl-3[(2¹-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

420 mg (2,2 mmol) einer 28 %-igen Methanollösung aus Natriummethoxid wurden zu 10 ml einer Methanollösung aus 0,44g (0,96 mmol) 2~Ethylsulfonyl-7-methyl-3[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin gegeben, welches in 150 ml Dichlormethan dispergiert war. Die Mischung wurde 40 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde bei einem verminderten Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Wasser gemischt und mit 2 N HCl neutralisiert. Ein Extrakt mit Dichloromethan wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit , Ethanol und Ether zur Rekristallisation behandelt, um 300 mg der oben genannten Verbindung zu erhalten.

BEISPIEL 7-1

2-Ethoxy-7-methyl-3[(2·-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)met.hyl]-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin wurde in der gleichen Art erhalten, wie es in Beispiel 7 gezeigt ist.

28.9.90^0686404

BEISPIEL 8

2-n-Butoxy-7-methyl-3[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Eine Mischung aus 100 mg (1/3 mmol) n-Butanol/ 4^0 rag (3,6 mmol) Kalium-tert-butoxid und DMF wurde 5 Minuten lang bei 8O⁰C erhitzt. 300 mg (0,65 mmol) 2-Ethyl~sulfonyl-7-methyl-3[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurden zu der Mischung hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionaproduktmischung wurde mit Wasser gemischt, neutralisiert mit 2 N HCl und mit Dichloromethan extrahiert. Die Dichloromethanphase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rest wurde mit Ether-Hexan-Dichloromethan zur Rekristallisation behandelt, um 140 mg der Titelverbindung zu erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden durch das gleiche Herstellungsverfahren hergestellt, wie es oben gezeigt ist:

7-Methyl-2-n-propoxy-3[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Isopropoxy-7-methyl-3[(2'-(lH , 5-b]pyridin

2-Cyclopropylmethoxy-7-methyl-3t(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

BEISPIEL 9

7-₁Methyl-3[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-l,3-dihydro-2-oxo-imidazo[4,5-b]pyridin:

Eine Mischung aus 90 mg 0,23 mmol 2-Methoxy-7-raethyl-3t(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl) methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 1 ml 48 %-iges HBr wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Produktmischung wurde mit Wasser vermischt, um Kristalle zu erzeugen, die herausgenommen und mit Wasser gewaschen wurden, um 70 mg der Titelverbindung zu erhalten.

BEISPIEL 10

2-Hydroxymethyl-7-methyl-3-[(2'-{lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

30 ml einer Dxchloromethanlosung aus 410 mg (1 mmol) 2-Methoxy-methyl-7-methyl-3t(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurden gerührt und mit Eis gekühlt. Während dieses Schrittes wurden 10 ml (10 mmol) einer Dxchloromethanlosung aus 1 M Bortribromid langsam tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur weiterhin gerührt. Die Reaktionsproduktmischung wurde unter Rühren gekühlt. Während dieses Schrittes wurde Methanol langsam hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Wasser gemischt, mit Natriumbikarbonat neutralisiert, mit

153 29Β3ΟΛ

Essigsäure schwach angesäuert und abdekantiert, um das Wasser zu entfernen. Der Rest wurde mit Methanol vermischt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Isopropylether zur Rekristallisation behandelt, um 300 mg der beabsichtigten Verbindung zu erhalten.

{ BEISPIEL 11

2-Chloromethyl-7-methyl-3[(2 * -(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Eine Mischung aus 20 ml Dichloromethan und 2,2g (5,5 mmol) 2-Hydroxymethyl-7-methyl-3[(2·-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde gerührt und mit Eis gekühlt. Während dieses Schrittes wurden 1,6 ml Thionylchlorid hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur weiterhin gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Wasser gemischt, mit ^v' Natriumbikarbonat neutralisiert, mit Essigsäure schwach angesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Die Dichloromethanphase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Dichloromethan zur Rekristallisation behandelt, um 1,37 mg der beabsichtigten Verbindung zu erhalten.

!a'9,90-0686404

BEISPIEL 12

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)raethyl]-2-hydroxymethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:

Eine Mischung aus 8 ml einer wässrigen 10 %-igen Natriumhydroxidlösung aus 500 mg (1,3 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-[(2'-methoxycarbqnyl-biphenyl-4-yl)-methyl]-7-methyl-3H-imidazo[4/5-b]pyridin und 20 ml Ethanol wurden 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Stoffe wurden entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde mit Wasser vermischt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 N Salzsäure und Essigsäure leicht angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden herausgenommen und mit Wasser gewaschen und getrocknet/ um 400 mg der Titelverbindung zu erhalten.

BEISPIEL 13

Nach einem der vorgenannten Beispiele und »

Herstellungsbeispiele wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

:t9.9il· 0-6-86404

2993CM

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,50 (IH, d, J=5 Hz), 7,64-7,51 (4H, m), 7,48 (IH, dd, J=I Hz, 5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8 Hz), 5,02 (2H, s), 3,52 (2H, q, J=7 Hz), 2,66 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7 Hz)

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,0 (IH, d, J=5 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51 (IH, d, J=8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8 Hz), 7,01 (IH, d, J=5 Hz), 5,23 (2H, s,), 4,14 (3H, S), 2,48 (3H, s)

NMR (400 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

7,99 (IH, d, J=5 Hz), 7,65 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (IH, t,

J=«8 Hz), 7,51 (IH, d, J=8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,04

(2H, d, J=8 Hz), 7,00 (IH, d, J=5 Hz), 5,21 (2H, s), 4,57

(2H, q, J=7 Hz), 2,46 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7 Hz)

Γ Λ

11

.299304

(4)

NMR (400 MHz, DMSO-d_g, delta-Wert):

8,00 (IH, d, J=5 Hz), 7,65 (2H, dd. J=8 Hz, 1 Hz), 7,57 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51 (IH, d, J=8 Hz), 7,20 (2H, d, J=8 Hz), 7,05 (2H, d, J=8 Hz), 7,00 (IH, d, J=5 Hz), 5,24 (2H, s), 4,48 (2H, t, J=7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,81-1,73 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=7 Hz)

(5)

O (CH₂)oCHo

NMR (400 MHz, DMSO-dg- delta-Wert): _t

8,00 (IH, d, J=5 Hz), 7,65 (2H, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,56 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8 Hz), 7,00 (IH, d, J=5 Hz), 5,21 (2H, s), 4,52 (2H, t, J=7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,77-1,70 (2H, m), 1,41-1,32 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7 Hz)

28 9 90-0686404

(6)

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

7,98 (IH, d, J=5 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (IH, t, J=8 Hz), 7,51 (IH, d, J=8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, d, J«*8 Hz), 6,99 (IH, d, J=5 Hz), 5,35-5,30 (IH, m), 5,18 (2H, s), 2,47 (3H, s), 1,36 (6H, d, J=6 Hz)

O-CII:

N^ .N-ClI

Me-Q

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

7,99 (IH, d, J=5 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,55 (IH, t, J=8 Hz), 7,50 (IH, d, J=8 Hz), 7,21 (2H, d, J=7 Hz), 7,05 (2H, d, J=7 Hz), 6,99 (IH, d, J=5 Hz), 5,23 (2H, s), 4,38 (2H, d, J=8 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36-1,25 (IH, m), 0,63-0,50 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)

2ft 9.90-O6864O4

Me

N-CII₂

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

11,36 (IH, s), 7,83 (IH, d, J=5 Hz), 7,66 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,65 (IH, d, J=8 Hz), 7,56 (IH, td, J»8 Hz, 1 Hz), 7,52 (IH, d, J«8 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8 Hz), 6,89 (IH, d, J=5 Hz), 5,00 (2H, s), 2,31 (3H, s)

CIIiOII ^AN-CII

Me

-O

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,19 (IH, d, J=5 Hz), 7,61 (2H, t, J=8 Hz), 7,52 (IH, t, J=8 Hz), 7,47 (IH, d, J=8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8 Hz), 7,11 (IH, d, J=5 Hz), 7,03 (2H, d, J=8 Hz), 5,56 (2H, s), 4,67 (2H, s), 2,55 (3H, s)

2tty/9d-068640.4

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

9,15 (IH, s), 8,92 (IH, s), 8,72 (IH, s), 7,61 (2H, d, J=7 Hz), 7,53 (IH, d, J»7 Hz), 7,46 (IH, d, J=7 Hz), 7,24 (2H, d, J=7 Hz), 7,03 (2H, d, J=7 Hz), 5,48 (2H, s)

NMR (400 MHz, DMSO-d,, delta-Wert):

9,07 (IH, s), 8,90 (IH, s), 7,66 (2H, d, J=8 Hz), 7,57 (IH, t, J=8 Hz), 7,52 (IH, d, J=8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8 Hz), 7,07 (2H, d, J=8 Hz), 5,52 (2H, s), 2,84 (2H, t, J=8 Hz), 1,78-1,69 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=8 Hz)

23.9.9 ij - 0 6 8 6 4 0 4

ZdS 304

(12)

CII₂OII

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,18 (IH, d, J=5 Hz), 7,66 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,30 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,23 (4H, s), 7,09 (IH, d, J=5 Hz), 5,57 (2H, s), 4,70 (2H, s), 2,54 (3H, s)

(13)

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert): ₍

8,27 (IH, d, J=5 Hz), 7,68-7,64 (2H, m), 7,56 (iH, t, J=8 Hz), 7,51 (IH, d, J=8 Hz), 7,18 (IH, d, J=5 Hz), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8 Hz), 5,60 (2H, s), 5,05 (2H, s), 2,60 (3H, s)

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):..

7,63 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,61 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,54 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,48 (IH, dd, J«8 Hz, 1 Hz), 7,01 (4H, S), 6,91 (IH, s), 5,43 (2H, s), 2,68 (2H, t, J=8 Hz), 2,47 (6H, s), 1,68-1,59 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=8 Hz)

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert): ,

7,60 (IH, d, J=8 Hz), 7,45 (IH, t, J=8 Hz), 7,37 (IH, t, J-8 Hz), 7,27 (IH, d, J=8 Hz), 7,26 (2H, d, J=8 Hz), 7,08 (2H, d, J=8 Hz), 6,92 (IH), 5,46.(2H, s), 2,73 (2H, t, J=8 Hz), 2,49 (6H, S), 1,74-1,65 (2H, ro), 0,8« (3H, t, J-8. Hz)

28.9.90-0686404

n-Pr

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

9,08 (IH, s), 8,91 (IH, s), 7,71 (IH, d, J=8 Hz), 7,55 (IH, t, J=8 Hz), 7,44 (IH, t, J=8 Hz), 7,34 (IH, d, J=8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 5,54 (2H, S), 2,89 (2H, t, J=8 Hz), 1,81-1,75 (2H, m), 0,95 (3H, t, J=8 Hz)

NMR (400 MHz, DMSO-d₆, delta-Wert):

7,67 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,65 (IH, d, J=8 Hz), 7,57 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,52 (IH, d, J=8 Hz), 7,12 (2H, d, J=8 Hz), 7,05 (2H, d, j=8 Hz), 6,92 (IH, s), 5,54 (2H, s), 2,49 (3H, S), 2,44 (3H, s), 2,17-2,11 (IH, m), 0,99-0,95 (4H, m)

28. Ü.90-O6864O4

(18)

299304

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert)ί

7,71 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,55 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,44 (IH, td, J=8 Hz, 1 Hz), 7,34 (IH, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 6,95 (IH, s), 5,60 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,25-2,18 (IH, m), 1,05-1,00 (4H, m)

(19)

C=C-Me

N-CH

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,12 (d, IH, J=5 Hz), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,54 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,49 (dd, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8 Hz), 7,05 (d, IH, J-S.Hz), 7,02 (d, 2H, J=8 Hz), 5,45 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)

ayii-0686404

ti 4^ .^*ι Ii

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert) :_

8,54 (s, IH), 8,23 (d, IH, J=5 Hz), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,56 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,49 (d, IH, J=8 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8 Hz), 7,12 (d, IH, J=5 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,58 (s, 3H)

C=C-Me

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,22 (d, IH, J=5 Hz), 7,74 (d, IH, J=8 Hz), 7,62 (td, ,1H, J=8 Hz, 1 Hz), 7,51-7,40 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J=8 Hz), 7,05 (d, IH, J=5 Hz), 5,54 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (s,

.2.a Iy 0^068640-4

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,32 (d, IH, J=5 Hz), 8,24-8,17 (bs, IH), 7,40 d, IH, J-8 Hz), 7,63 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8 Hz), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,11 (d, IH, J=5 Hz), 5,59 (s, 2H), 2,72 (s, 3H)

C=C-Me ^l

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,16 (d, IH, -J-5 Hz), 7,02 (d, IH, J=5 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,68 (s, 3H)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,30 (d, IH, J=5 Hz), 8,28 (s, IH), 7,09 (d, IH, J=5 Hz), 2,70 (s, 3H)

"28.-9('0-06864(M

ZS3301

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,36 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,03 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,81 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hk),

7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,24 (d, 2H, J=8 Hz), 7,23 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 7,18

(d, 2H, J=8 Hz), 5,54 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,87 (q,

J=8 Hz), 1,41 (t, 3H, J=8 Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,33 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,95 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,82 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,52 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz),

7,41 (td, IH, J=8 <\z, 1 Hz), 7,33 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,27 (s, 4H), 7,21 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 5,67 (s, 2H),

3,63 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, IH), 1,28-1,21 (m, 2H),

1,11-1,04 (m, 2H)

13.90-0686404

(27)

N-CII₂

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,46 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,41 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,28 (d, 2H, J«=8 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8 Hz), 7,09 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 2H)

C"!

(28)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,19 (d, IH, J=5 Hz), 7,70 (d, IH, J=8 Hz), 7,37 (dd, IH, J=2 Hz, 8 Hz), 7,31 (d, IH, J=2 Hz), 7,25-7,20 (m, 4H), 7,01 (d, IH, J=5 Hz), 5,63 (s, 2H), 3,61 (S, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, IH), 1,24-1,17 (m, 2H), 1,08-1,00 (m,

28.8.90-0686404

299304

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

7,95 (d, IH, J=8 Hz), 7,82 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8 Hz), 7,23 (d, IH, J=8 Hz), 7,17 (Cl, 2H, J=8 Hz), 5,49 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,83 (q, 2H, J=8 Hz), 1,39 (t, 3H, J=*8 Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert): ,

7,86 (d, IH, J=8 Hz), 7,53 (td, IH, J=8 Hz, 1- Hz), 7,46 (d, IH, J=8 Hz), 7,42 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,32 (d, IH, J=8 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8 Hz), 7,14 (d, IH, J=8 Hz), 7,06 (d, 2H, J=8 Hz), 5,38 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,93 (q, 2H, J=8 Hz), 1,46 (t, 3H, J=8 Hz)

23. 19 0-068640 4

(31)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,40 (d, IH, J=2 Hz), 8,14 (d, IH, J=2 Hz), 7,83 (dd, IH, JeI Hz, 8 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,30 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,87 (q, 2H, J=8 Hz), 1,40 \t, 3H, J=8 Hz)

(32)

n-Pr

N-CH:

NMR (400 MHa₁ CDCl₃, delta-Wert): ,

8,18 (d, IH, J=2 Hz), 7,82-7,19 (m, 2H), ",51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,30 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8 Hz), 5,51 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J=8 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=8 Hz)

2ä 9.911-0686404

n-Pr

N-CII₂

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,28 (s, IH), 7,82 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,51 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,41 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,31 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, J»8 Hz), 2,72 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,01 (t, 3H, J=8 Hz)

NMR (400 MHz, CDCl₃, delta-Wert):

8,30 (d, IH, J=5 Hz), 7,83 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,52 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,41 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,32 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,27 (d, 2H, J«8 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8 Hz), 6,83 (d, IH, J=5 Hz), 5,71 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, IH), 1,39-1,32 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H)

28. Β.90-0686404

(35)

Schmelzpunkt: 235 bis 238°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,32 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 8,20 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,70 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,54 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,44 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,34 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,20 (d, ZH), 5,56 (s, 2H), 2,89 (q, 2H, J=8 Hz), 1,29 (t, 3H, J=8 Wz)

(36)

Schmelzpunkt: 246,5 bis 248,5°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,27 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,92 (dd, IH, J~l Hz, 8 Hz),

7,71 (dd, IH, J=I H;j, 8 Hz), 7,54 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz),

7,43 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,34 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,29 (s, 4H), 7,23 (dd, IH, J=5 Hz, 8 Hz), 5,67 (s, 2H), 2,37-2,19 (m, IH), 1,13-1,02 (m, 4H)

28.9.9Q-0.686404

CO₂II

Schmelzpunkt: 227 bis 229°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,31 (dd, IH, J=I Hz, 5 Hz), 7,94 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,71 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,54 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz),

7,43 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,34 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz),

7,31 (d, 2H, J=8 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8 Hz), 7,17 (dd, IH,

J=5 Hz, 8 Hz), 5,69 (s, 2H), 2,41-2,33 (m, IH), 1,19-1,06 (m, 4H)

CO₂II

Schmelzpunkt: 256 bis 259°C

NMR (400 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

8,13 (d, IH, J=5 Hz), 7,74 (d, IH, J=8 Hz), 7,51 (dd, IH, J=2 Hz, 8 Hz), 7,40 (d, IH, J=2 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8 Hz), 7,05 (d, IH, J=5 Hz), 5,65 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, IH), 1,08-1,00 (m, 4H)

28L 990-O6Ö64O4

^C02Ü

Schmelzpunkt: 248 bis 251°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

12,75 (bs, IH), 8,10 (d, IH, J=8 Hz), 7,72 (d, IH, J-8. Hz), 7,55 (t, IH, J=8 Hz), 7,44 (t, IH, J=8 Hz), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,31 (d, 2H, J=8 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8 Hz), 5,53 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, J=8 Hz), 1,28 (t, 3H, J=8 Hz)

Schmelzpunkt: 280 bis 282°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

12,74 (bs, IH), 8,06 (d, IH, J=8 Hz), 7,71 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,55 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,44 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J=8 Hz), 5,60 (s, 2H), 2,93 (q, 2H, J-8 Hz), 1,30 (t, 3H, J=8 Hz)

399304

Schmelzpunkt: 235 bis 237°C

NMR (400 MHz, DMSO-dg, delta-Wert):

8,42 (d, IH, J»2 Hz), 8,32 (d, IH, J=2 Hz), 7,71 (dd, IH,

JeI Hz, 8 Hz), 7,55 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,44 (td, IH,

J=8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,28 (d, 2H,

J«8 Hz, 7,20 (d, 2H, J=8 Hz), 5,55 (s, 2H), 2,91 (q, 2H, J=8 Hz), 1,28 (t, 3H, J=8 Hz)

n-Pr

Schmelzpunkt: 208 bis 21O⁰C

NMR (400 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=2 Hz), 7,83 (d, IH, J=2 Hz), 7,70 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,54 (td, IH, J«8 Hz, 1 Hz), 7,43 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8 Hz), 5,53 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, J=8 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=8 Hz)

2-a 99Ü-Ü686404

n-Pr

Schmelzpunkt: 189 bis 191°C

NMR (400 MHz, DMSO-d_c, delta-Wert):

12,73 (bs, IH), 8,31 (s, IH), 7,71 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,55 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,44 (td, IH, J=8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, IH, J=I Hz, 8 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8 Hz), 5,55 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=8 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,80-1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J=8 Hz)

NMR (400 MHz, DMSO-d,, delta-Wert):

8,16 (d, IH, J=5 Hz), 7,70 (d, IH, J=8 Hz), 7,54 (t, IH, J=8 Hz), 7,43 (t, IH, J=8 Hz), 7,35 (d, IH, J=8 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8 Hz), 6,90 (d, IH, J=5 Hz), 5,83 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, IH), 1,15-1,02 (m, 4H)

2a9.-90-O6864O4

Claims

P A T E N T A N S P P Il C H E

1. Biphenylmethanderivat der Formel (I):

worin bedeuten:

R Wasserstoff, ein Alkyl, ein Cycloalkyl, ein halogeniertes Alkyl, -S-R , -SO₉-R , -CsC-R

2-Ethoxy-5_/7-dimethyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Ethylthio-7-methyl-3-L(2 -(lH-tet:nzol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyi\i.3ia

2-Ethoxy-7-methy1-3[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Cyclopropyl-5_/7-dimethyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Methoxy-7-methy1-3-t(2'-(IH-tetrazol-5-yl)bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazot4,5-b]pyridin

2-n-Propyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-3H-imidazo[4_/5-b]pyridin

2-Cyclopropyl-7-methyl-3-t(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

methyl]-7-methyl-2-n-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-Ethyl-7-methyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2 gekennzeichnet , dass R Wasserstoff

2 -2993O4

R lH-Tetrazol-5-yl, Carboxyl (-COOH) oder ein Carbonsäureester; und

R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder Niedrigali oxy;

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon. 2. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch

akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch g e k e η

bedeutet.

gekennzeichnet , dass R Carboxyl

3-[ (2 '-Carboxybiphenyl-^-ylJmethylJ-S. 7-dimethyl-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5,7-dimethyl-2-ethoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-7-methy1-2-n-propoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-methoxy-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxy-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-CaLboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-n-propyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-cyclopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxy-5'-chlorobiphenyl-4-yl)methyl]-2-cyclopropyl-V-methyl-SH-imidazo[4,5-b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethylthio-7-ruethyl-3H-imidazo[4,5 b]pyridin

3-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-7-methyl-2-npropyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

29330-1

3. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R lH-Tetrazol-5-yl ist.

4 gekennzeichnet , dass R Wasserstoff und R Wasserstoff ist.

4. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R ein Carbonsäureester mit einer Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist.

4
R Wasserstoff oder ein Niedrigalkyl;.

5,7-Dimethyl-2-n-propoxy-3-[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5,7-Dimethyl-2-methoxy-3-[(2¹-(lH-tetrazol-5-yl)bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5,7-Dimethyl-2-n-propyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bipheny1-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R ein Alkyl ist, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst: Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Cyclopropyl.

6. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet , dass -A^l=A²-A³=A⁴- -CH=CH-CH=N- bedeutet.

Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch

7-Methyl-2-(l-propynyl)-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-?H-imidazoL4,5-b]pyridin

7-Mer.hyl-2-n-propoxy-3-[ (2 '-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

7 7 oder -(CH₂) -OR , wobei R Wasserstoff, ein

Alkyl, ein Cycloalkyl oder ein halogeniertes Alkyl bedeutet und wobei ρ O oder 1 ist;

R und R jeweils Wasserstoff, ein Halogen, ein Niedrigalkyl, ein Niedrigalkoxy, ein Carbamoyl oder Cyano;

8. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch

9. Piphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass es 7-Methyl-2-n-propyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bipho-y?.- <i-yl)methyl]-3H-imidazot4,5-b]pyridin oder 3-1(2'-Carboxylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-cyclopropyl-7-methy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ist.

10. Biphenylmethanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass es eine der folgenden Verbindungen ist:

11. Pharmakologische Zusanunensetzung, die eine pharmakologisch effektive Menge an dem Biphenylmethanderivat oder einem pharmakolog'.^ch akzeptablen Salz davon nach Anspruch 1 und einen pharmakologisch akzeptablen Träger enthält.

12 3 4
Gruppe -A"«A -A =A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, worin X ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine

p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet und worin R eine Alkylgruppe ist,

und anschliessende Reaktion des erhaltenen Kondensationsproduktes mit einem geeigneten Reaktionsmittel unter Erhalt der gewünschten Verbindung.

12. Verwendung des Biphenylmethanderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Vorbeugung und Behandlung von Hypertonie bei einem Menschen.

13. Verwendung des Biphenylmethanderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Vorbeugung und Behandlung von Herzinsuffizienz bei einem Menschen.

13 3 '2

an A und R Methyl an A ist; oder dass R Methyl an A und R Wasserstoff an A ist.

13 3 2

an A und R Methyl an A ist; dass R Methyl

14. Verfahren zur Herstellung eines
Biphenylmethanderivates der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10, durch Kondensation eines Imidazolderivates (II)

R¹

'' NH

A¹ A⁴

R² A^z— A³ R³
mit einer Biphenymethanverbindung (III)) oder (VII)

2993ΟΛ

R⁴

R⁶

COOR" (VII)

v;orin R , R , R , R und R sowie die

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , dass in dem Biphenylmethanderivat der allgemeinen Formel (I) R lH-Tetrazol-5-yl ist und dass das Kondensationsprodukt mit einem Azid durch Erhitzen in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel umgesetzt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , dass das Azid durch X-N_ definiert ist, worin X ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe ist.

17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch

gekennzeichnet , dass in dem Biphenylmethanderivat der allgemeinen Formel (I) R eine Carboxygruppe ist und dass das Kondensationsprodukt hydrolysiert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydrolyse durch Erhitzen des erhaltenen Kondensationsproduktes in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und wässrigem Natriumhydroxid durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet , dass die Hydrolyse in Gegenwart einer Base erfolgt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet , dass die Kondensationsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , dass als Base Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumalkoholat, t-Butoxykalium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin oder Diisopropylethylamin verwendet wird.

299304

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet , dass die Kondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , dass das₍ Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dioxan, Alkohol und Aceton.