KR930000168B1 - 비페닐메탄 유도체 화합물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 약제로서 뛰어난 활성을 나타내는 축합 이미다졸 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 고혈압 및/또는 심기능 부전 치료제로서 유용한, 신규한 비페닐메탄유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
전 일본인의 약 20%, 즉 약 1천만명이상의 일본인들이 고혈압을 앓고 있고, 고혈압은 여러 뇌질환, 심장질환등의 심각한 위험 인자이다. 실제로 티아지드 저혈압 이뇨제, β-차단항체, 칼슘 길항질, ACE 억제인자등이 고혈압 약물요법에 임상적으로 사용되어 왔다.
그러나 고혈압의 원인과 병상이 매우 달라서 한가지 약만을 사용하여서는 모든 유형이 고혈압을 상당하게 조절하기는 어렵다. 더욱이, 안전성에 있어서, β-차단항체는 부작용으로 심기능 저하 및 기관지 활약을 초래하고, 이뇨제는 고요산혈증, 비정상적인 당대사 및 비정상적인 지방 대사와 같은 부작용을 초래하고, 반면에 ACE 억제인자는 부작용으로 기침을 초래한다.
상기한 상황하에서, 여러가지 메카니즘을 통해 그 효과를 나타내는 다른 유형의 더 나은 혈압강하제가 감망되어 왔다.
본 발명자들은 비펩티드성 안기오텐신 II 길항작용 활성이 있는 화합물에 관해 수년동안 광범위하고 철저하게 연구한 결과, 후술하는 비페닐메탄 유도체가 뛰어난 활성이 있음을 발견하였다. 본 분야에서 제시된 안기오텐신 II 길항작용 활성이 있는 이미다졸 화합물의 예로는 일본 특허 공개 제 148777/1979, 71073/1981, 71074/1981, 98270/1982, 157768/1983 및 23868/1988에 개시되어 있는 것들이 있다. 또한, 일본 특허 공개 제 24068/1987에는 4, 5, 6, 7-테트라히드로-1H-이미다조[4, 5,-C]피리딘-6-카르복실산 유도체가 제시되어 있다. 상기한 화합물중 어떤 것도 이하 기재될 본 발명의 화합물과 구조면에서 다른다.
본 발명식 식(I) :
의 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
식중, R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화알킬, -S-R7, -SO2-R7, -C=C-R7 또는 (CH2)p-OR7이고, R7은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 할로겐화알킬이고, p는 0 또는 1이고, -A1=A2-A3=A4-는 -CH=CH-CH=CH1, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- 또는 -CH=N-CH=N-이고, R2와 R3는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 카르바모일 또는 시아노이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 1H-테트라졸-5-일, 카르복실(-COOH) 또는 카르복실 에스테르이고, R6은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 저급알콕시이다.
바람직하게는 R5는 카르복실 또는 1H-테트라졸-5-일이다. R5는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기가 있는 카르복실 에스테르일수도 있다.
바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및 시클로프로필로부터 선택되는 알킬이고: -A1=A2-A3=A4-는 -CH=CH-CH=N-이다.
바람직하게는 R2는 A1상의 수소이고 R3는 A3상의 메틸; R2는 A1상의 메틸이고 R3는 A3상의 메틸 ; 또는 R2는 A1상의 메틸이고 R3는 A3상의 수소이다.
R4가 수소이고 R6이 수소인것이 바람직하다.
다음의 2가지 화합물이 가장 바람직하다 : 7-메틸-2-n-프로필-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-[(2'-카르복실비페닐-4-일)메틸]-2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
다음의 화합물들이 바람직하다.
2-에틸-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-7-메틸-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
2-시클로프로필-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-[{5'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-7-메틸-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-에틸티오-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시-5'-크롤로비페닐-4-일)메틸)-2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
2-n-프로필-3[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
2-메톡시-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
2-시클로프포필-5, 7-디메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-시클로프포필-5, 7-디메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
5, 7-디메틸-2-n-프로필-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-n-프로필-5, 7-디메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
2-에톡시-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
7-메틸-2-n-프로폭시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
7-메틸-2-(1-프로피닐)-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
2-에틸티오-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-에틸-7-메틸--3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
2-에톡시-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
5, 7-디메틸-2-메톡시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
5, 7-디메틸-2-n-프로폭시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-에톡시-7-메틸--3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-메톡시-7-메틸--3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-7-메틸-2-n-프로폭시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-5, 7-디메틸-2-에톡시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-5, 7-디메틸-2-메톡시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-5, 7-디메틸-2-프로폭시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
본 발명은 또한 앞에서 정의한 것처럼 약리학적으로 효과적인 양의 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 및 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약리학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 앞에서 정의한 것처럼 약리학적으로 효과적인 양의 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여함으로써 고혈압 또는 심기능 부전을 예방하고 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에는 하기 일반식(I) :
으로 나타내는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염이 포함된다.
식중, R1은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐화알킬기 또는 식 -S-R7, (식중, R7은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는 할로겐화 알킬기이다)으로 나타내는 기이고, -A1=A2-A3=A4-는 식 -CH=CH-CH=CH-로 나타내는 기, 식 -N=CH-CH=CH-로 나타내는 기 식, -N=CH-CH=CH-으로 나타내는 기, 식 -CH=N-CH=CH-로 나타내는 기 식 -CH=CH-N=CH-로 나타내는 기 또는 식 -CH=CH-CH=N-으로 나타내는 기이고, R2와 R3는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 카르바모일기 또는 시아노기이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬이고:
으로 나타내는 기 또는 카르복실기이고 : R6는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기 또는 저급 알콕시기이다.
본 발명의 화합물의 R2,R3및 R4에 대한 상기 정의에서 "저급 알킬기"란 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻하며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-부틸, n-펜틸(아밀), 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1, 2-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸 3-메틸펜틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 3, 3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1, 1, 2-트리메틸프로필, 1, 2, 2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필기가 있는데, 이중에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필기 등이 바람직하고, 메틸과 에틸기가 가장 바람직하다.
특히 메틸기는 R4의 정의에서 저급 알킬기로서 가장 바람직하다.
R2,R3및 R4에 대한 상기 정의에에 사용되는 "저급 알콕시기"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시와 같이 상기한 저급알킬기로부터 유도된 저급 알콕시를 뜻하는데 이 중에서 메톡시가 가장 바람직하다.
R2,R3및 R4의 정의에서 "할로겐원자"는 염소원자, 브롬원자, 플로오르원자 등을 뜻한다.
R1의 정의에서 "알킬기"는 탄소수가 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다.
알킬기로는 상기한 탄소수 1 내지 6인 알킬기외에도, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실기와 분지쇄 알킬기가 속한다. 이 중에서 탄소수 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하고, 특히 바람직한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 n-펜틸기가 있다. R1에 대한 상기 바람직한 구체예는 R7에도 적용될 수 있다.
"할로겐화 알킬기"는 상기한 것과 같은 알킬기의 어느 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐원자, 특히 플루오르 원자로 치환된 기를 뜻한다. "시클로알킬기"는 예컨대 탄소수가 3 내지 6인 시클로알킬기를 뜻하고, 시클로프로필과 시클로부틸기가 가장 바람직하다.
식 -A1=A2-A3=A4-로 나타내는 기는
① 식 -CH=CH-CH=CH-로 나타내는 기;
② 식 -N=CH-CH=CH-로 나타내는 기
③ 식 -CH=N-CH=CH-로 나타내는 기
④ 식 -CH=CH-N=CH-로 나타내는 기; 또는
⑤ 식 -CH=CH-CH=N-으로 나타내는 기를 뜻한다.
본 발명의 화합물에서 이미다졸 고리와 축합되는 부분의 구체적인 예로는 다음 기를 들 수 있다.
본 발명에서, 식 -A1=A2-A3=A4-로 나타내는 기는 바람직하게는 식 (5) -CH=CH-CH=N-으로 나타내는 기이고, 식 (2) -N=CH-CH=CH-로 나타내는 기가 그 다음이다.
싱가힌 벤즈이미다졸 또는 이미다졸피리딘 고리는 상기한 R2와 R3로 치환될 수도 있따. 치환기의 바람직한 예로는 저급 알킬기이고, 가장 바람직한 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리는 메틸기로 하나 치환된 것이다.
"약리학적으로 허용되는 염"이란 본 발명에서 사용될 수 있는 한 어떤 염이라도 되고, 그 예로는 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 염산염, 브롬산염, 메탄술폰산염 및 황산염을 들 수 있다.
더욱이, 상기한 화합물중에 어떤것은 수화물 또는 광학적 활성 이성질체로 존재할수도 있따. 이러한 화합물들은 물론 본 발명의 영역에 속한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 방법을 이제 설명할 것이다.
R5가 식로 나타내어지는 테트라졸일기인 일반식(I)로 나타내는 화합물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4R6및 식 -A1=A2-A3=A4-으로 나타내는 기는 각각 앞에서 정의한 것과 같고 X는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다.
(제1단계)
일반식(II)로 나타내는 축합된 이미다졸 유도체를 종래의 방법으로 일반식(III)의 니트릴 화합물과 축합하여 일반식(IV)로 나타낸 화합물을 제조한다.
상기 반응은 통상 염기존재하에서 행해진다. 염기의 예로는 수소화나트륨, 수소화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 알코올레이트, tert-부톡시칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민이 있다.
디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디옥산, 알코올, 아세톤 등이 반응을 위한 용매로서 바람직하다.
식에서 X는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이고, 할로겐원자는 염소, 브롬, 요오드등이다.
본 방법에서 특히 바람직한 그 예로는 염기로 수소화리튬 또는 수소화나트륨을 사용하여 디메틸포름아미드 같은 비양성자성 극성 용매중에서 (1)의 금속염을 형성하고, 그런다음 비페닐메틸할로겐화물[X=Cl, Br]을 사용하여 0℃에서 실온까지 알킬화를 행하는 것으로 이루어지는 것과, 나트륨 알코올레이트를 염기로 사용하여 알코올중에 (1)의 나트륨염을 형성하고, 그런다음 비페닐메틸할로겐화물 [X=Cl, Br]을 사용하여 실온에서 알킬화를 행하는 것으로 이루어지는 것이 있다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 일반식(III)으로 나타내는 화합물은 예컨대 A. I. 메이어즈등의 J. Org. Chem., 43, 1372(1978)나 일본 특허 공개 제 2368/1988호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
(제2단계)
일반식(IV)으로 나타내는 화합물을 비양성자성 극성 용매중에서 가열함으로써 일반식(V)로 나타내는 아지드와 반응시켜 일반식(VI)으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(VI)으로 나타내는 화합물은 바람직하게는 염화암모늄[J. P. Hurwitz et al., J. Org. Chem., 26, 3392(1961) 참조]. 트리에틸아민 염산염[P. P. Bernstein et al., Synthesis, 1133(1987) 참조], 또는 피리딘 염산염[H. Nakai et al., J. Med. Chem., 31, 84(1988) 참조]과 같은 아민염의 존재하에서 디메틸포름 아미드, N-메틸피롤리돈 또는 1, 3-디메틸-2-이미다졸리돈과 같은 용매중에서 교반하면서 120 내지 150℃에서 아지드화나트륨을 가열함으로써 합성될 수 있다.
R1이 -(CH2)p-OR7, p가 0이고 R7이 알킬일때, R1이 알콕시인 출발화합물(II)는 상기한 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 방법은 R1이 -S-알킬인 출발 화합물(II)을 사용하여 단계(I)와 (II)를 행하고, 그런다음 R1이 -SO2-알킬인 얻은 화합물(VI')을 산화하고, 술포닐 화합물(VI')을 R7이 알킬이고, M이 나트륨과 칼륨같은 금속인 -R7OM을 가진 화합물과 반응시켜 R1이 알콕시인 최종 화합물을 얻는다.
제조 방법 2
R5이 카르복실기인 일반식(I)로 나타내는 화합물은 예컨대 하기 방법으로 제조될 수 있다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4R6및 식 -A1=A2-A3=A4-으로 나타내는 기는 각각 앞에서 정의한 것과 같다.
(제1단계)
이 단계에서, 일반식(II)로 나타내는 축합된 이미다졸 유도체는 종래의 방법으로 일반식(VII)로 나타내는 에스테르와 축합되어 일반식(VIII)으로 나타내는 화합물이 제조된다.
R8은 카르복실산과 결합하여 에스테르를 생성할 수 있기만 하면 어떤기라도 되고 그 대표적인 예로는 메틸과 에틸기를 들 수 있다.
본 반응은 염기 존재하에서 통상 행해진다. 염기의 바람직한 예로는 수소화나트륨, 수소화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 알코올레이트, tert-부톡시칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민을 들 수 있다.
반응을 위한 용매의 바람직한 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디옥산, 알코올 및 아세톤이 있다.
식에서, X는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이고, 할로겐원자는 염소, 브롬, 요오드이다.
본 방법에서 특히 바람직한 그 예로는 염기로 수소화리튬 또는 수소화나트륨을 염기로 사용하여 디메틸포름아미드 같은 비양성자성 극성 용매중에서 (1)의 금속염을 형성하고, 비페닐메틸할로겐화물[X=Cl, Br]을 사용하여 0℃에서 실온까지 알킬화를 행하는 것으로 이루어지는 것과, 염기로서 나트륨 알코올레이트를 사용하여 알코올중에 (1)의 나트륨 염을 형성하고, 나서 비페닐메틸할로겐화물 [X=Cl, Br]을 사용하여 실온에서 알킬화를 행하는 것으로 이루어지는 것이 있다.
(제2단계)
이 단계에서, 일반식(VIII)으로 나타내는 에스테르는 가수분해되어 본 발명의 목적한 물질중 하나, 즉 일반식(IX)으로 나타내는 화합물이 제조된다. 에스테르는 종래의 방법으로 가수분해된다. R8이 메틸 또느 에틸기와 같은 저급 알킬기일 경우, 에스테르는 예컨대 에탄올과 수산화나트륨 수용액으로 이루어지는 혼합 용매중에서 환류하면서 에스테르를 가열함으로써 카르복실산으로 용이하게 변환될 수 있다.
염기에 의한 가수분해가 바람직하기는 하지만, 카르복실산의 보호기를 제거할 수 있기만 하면 어떤 방법이라도 좋다.
앞에서 나타낸 것처럼, 본 발명의 화합물은 R5가 테트라졸일인 방법(I)으로 제조될 수 있고, 축합된 이미다졸(II)과 비페닐메탄 화합물(II)은 축합에 의해 서로 반응하고, R5로서 시아노는 화합물(V)로써 테트라졸로 변환된다. R5이 카르복실 또는 카르복실 에스테르일 경우, 방법(II)에 따라 축합 이미다졸(II)과 비페닐메탄화합물(VII)은 축합되어 R5로서 -COOR8의 카르복실 에스테르를 가진 화합물(VIII)을 생성한다. R5가 -COOH인 화합물(VIII)을 가수분해하여 얻어질 수 있다.
본 발명 화합물의 효과는 하기의 약리학적 실험예로써 더욱 상세히 설명될 것이다.
약리학적 실험예
1. 실험방법
(1) 토끼의 대동맥 조각을 사용한 안기오텐신 II 구축 길항작용
체중이 2 내지 3㎏인 수컷 뉴질랜드 흰색 토끼를 펜토바르비탈소듐으로 마취시키고 흉부 대동맥을 제거하였다. 너비가 1.5 내지 2㎜이고 길이가 15 내지 20㎜인 대동맥의 나사선형 표본을 그로부터 준비하고 크랩스 중탄산염 용액(Krebs bicarbonate(mM):NaCl 118.4, KCI 4.7, CaCl22.0, MgSO4·7H2O 1.2, NaHCO325.0, KH2PO41.2, 글루코스 11.1)을 함유한 10ml 마그너스(Maguns)조에 현탁시켰다. 10-5M인도메타신을 여기에 가하여 프로스타글란딘에 영향을 없앤다. 크럽스 용액을 37℃로 유지하고 95% O2-5% CO2로 버블링한다.
1g의 초기 장력을 조각에 가하고 이 조각을 약 1시간동안 방치해두었다. 그런다음 50mM의 KCI을 가하여 구축울 유도하였다. 구축이 안정화된후 조각을 세척하였다. 상기한 과정을 2회 반복하고 제2구축을 100% 구축으로 취하였다. 그런다음 안기오텐신 II를 누가적으로 10-10로부터 3×10-6까지 가하여 투여량-반응곡선을 만들었다. 안기오텐신 II 길항제의 길항활성을 연구할때, 10-5M인도메타신을 가하기 40분전에 시험화합물을 10-6내지 10-9M의 농도를 가하여 오른쪽으로 투여량-반응곡선의 이동을 관찰하였다.
구축은 등척 피에조전기변환기(니혼 고오덴사제 TB611T)를 사용하여 반송파 증폭기(AP620G 또는 AP621G, 니혼 고오덴사제)를 통하여 멀티-펜 레코더(R-10, 리까 덴끼 고오교오사제)에 기록하였다. 안기오텐신 II 길항제의 효능은 쉴드(Schild)방정식을 사용하여 pA2값의 농도[즉 활성제제 2의 투여량 비율을 만드는 경쟁적 길항제의 농도]의 음의 로그값(-log)을 계산하여 측정하였다. 결과는 표 1에 나타내었다.
(2) 차단된 신경절이 있는 마취된 쥐(Wistar Kyoto)에 있어서의 안기오텐신 II의 승압 반응의 억제
9내지 25주렁의 위스타 교오또 수컷쥐(Charles River Japan)를 50㎎/㎏의 펜토바르비탈소듐으로 복막내에 마취시키고, 경동맥과 결정맥에 카뉼레를 삽입하였다. 경동맥 카뉼레를 피에조전기 변환기(TB-2000T)에 연결하고 다원기록기 시스템(RM-6000, 니혼 고오덴사제)로 반송파 증폭기(AP-601G, 니혼고오덴사제)와 펄스파의 적분을 이용한 평균 혈압 측정판(니혼 고오덴사제)을 통해 기록하였다. 10㎎/㎏의 펜톨리늄을 경정맥 카뉼레를 통해 정맥내 투여하여 신경철 차단을 행하였다. 혈압이 안정화된 후 0.003 내지 0.1 또는 0.3㎍/㎏의 안기오텐신 II를 각 투여량에서의 승압 반응이 실질적으로 복귀되도록 하는 시간 간격으로(2 내지 3분)정맥내에 누가적으로 투여하여 투여량-반응 곡선을 만들었다. 그런후에 0.1 내지 10㎎/㎏의 시험화합물을 정맥내 투여하고, 시험화합물 투여후 3분이 지난후 0.03 내지 1㎍/㎏의 안기오텐신 II를 다시 정맥내 투여하여 투여량-승압 반응 곡선의 오른쪽으로의 이동율을 측정하였다. 투여량-승압 반응 곡선이 오른쪽으로 약 2배 이동하도록 하는데 필요한 투여량(C≒ED50, ㎎/㎏, i. v.)은 길항제의 투여량(A, ㎎/㎏, i. v.)과 상기한 이동률(B)로부터 측정하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
2. 실험 결과 :
본 발명의 화합물에(시험 화합물) 대한 약리학적 실험결과 (1)과 (2)는 표 1에 주어져 있다.
[표 1]
상기한 약리학적 실험예로부터, 본 발명의 화합물은 현저하게 뛰어난 안기오텐신 II 길항 작용이 있음이 명백하다.
또한, 상기한 표1에 열거한 화합물 번호 1, 2, 5및 6을 0.5%MC(메틸셀룰로스)에 현탁시키고, 이 현탁액을 8주렁 수컷 SD(Sprague Dawley) 쥐(4마리쥐/1군)에 100㎎/㎏/일의 투여량으로 7일동안 경구 투여하였다.
최종 투여후 24시간이 될때까지 쥐를 관찰하였다.
결과로서, 상기한 화합물(화합물 번호 1, 2, 5 및 6)을 투여한 모든 군에서 죽은 쥐가 관찰되지 않았다.
따라서, 안기오텐신 II 길항 작용으로, 본 발명의 화합물은 고혈압의 치료와 예방에 유용하고, 심기능 부진의 치료와 예방에 유용하고, 안기오텐신 I길항 작용이 유용한 기타 질병의 치료와 예방에 유용하다.
구체적으로는, 본태성고혈압증, 신성고혈압증, 신성고혈압증, 신혈관성고혈압증 또는 악성고혈압증과 같은 고혈압증 치료 및 예방제, 또한 심기능부전의 치료 및 예방제로서 유용하다. 더욱이, 상기한 것처럼 본 발명의 화합물은 매우 안전하고, 이것으로 본 발명이 매우 가치가 있게 된다.
본 발명의 화합물을 약제로서 사용할 경우, 이것은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 증상; 환자의 연령 성별, 체중 및 환자의 감도의 차이; 투여 방법; 투여 시간 및 간격 및 제약학적인 제제의 특성, 배합 및 종류; 및 활성성분의 종류등에 따라 달라지고, 따라서 투여량에 특별한 제한은 없다.
경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상 성인에 대해 1일∼3회, 1 내지 1,000㎎, 바람직하게는 약 5 내지 500㎎의 투여량으로 투여된다.
주사의 경우, 투여량은 통상 약 1 내지 3,000㎍/㎏, 바람직하게는 약 3 내지 1,000㎍/㎏이다.
경구투여용 고체 제제를 조제할 경우, 활성 성분을 부형제, 필요하다면, 결합제, 분해제, 윤활제, 착색제, 교정제등과 혼합하고 나서 종래의 방법으로 정제, 제피 정제, 과립제, 산제 및 캡슐제를 만든다.
부형제의 예로는 락토스, 코온 스타아치, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 결정성 셀룰로스 및 이산화규소가 있다. 결합제의 예로는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라가칸트, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 시트르산 칼슘, 댁스트린 및 펙틴이 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 및 경화 식물유를 들 수 있다. 약제에 첨가하는 것이 공식적으로 허용된 어떤 착색제도 착색제로 사용가능하다.
교정제의 예로는 카카오분말, 멘톨, 방향성 분말, 멘타 분말, 보르네올 및 분말 계피가 있다. 당의, 젤라틴 제피 및 필요하다면 기타 적당한 제피를 이러한 정제 및 과랍에 첨가할 수도 있다.
주사액을 조제할 경우, pH조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 안정화제, 강장제, 방부제 등을 활성 성분에 가하고 나서 종래의 방법에 따라 정맥내, 피하 및 근육내 주사액을 조제한다.
이 경우에 이 제제는 종래의 방법으로 동결건조한다.
현탁제의 예로는 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트(Polysorbate)80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아고무, 분말 트라가칸트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 있다.
가용화제의 예로는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴 아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골(Macrogol)및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르가 있다.
안정화제의 예로는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 및 에테르를 들 수있고, 방부제의 예로는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸이 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음 실시예로써 이제 설명할 것이다.
본 발명은 이것에만 제한되지 않는다는 것은 언급할 필요조차 없다.
실시예와는 별도로, 본 발명의 목적 물질을 제조하는데 사용되는 출발물질의 제조에 대한 제조예가 주어진다.
화학 구조식에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기, n-Pr는 n-프로필기, n-Bu는 n-부틸기를 나타낸다.
제조예 1
4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드
염화티오닐 120ml를 실온에서 4-클로로-2-아니스산 75hg을 적가하고 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축하여 결정화하였다.
이 결정을 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다.
제조예 2
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 80g을 염화메틸렌 350ml을 용해시키고, 이 용액을 -5℃로 냉각하였다. 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드를 염화 메틸렌 180ml에 용해시키고나서 냉각시킨 용액에 서서히 적가하였다.
적가한후, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 결정을 염화메틸렌으로 세척하였다.
희석된 염산을 여액에 가하고 나서 상분리하여 유기층을 얻었다.
유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 그런다음 농축하였다.
염화티오닐 120ml을 실온에서 106g의 결과의 유성물질에 천천히 적가하였다.
혼합물을 1시간 더 교반하고 나서 농축하였다.
물을 농축물에 가하여 용해시키고, 수산화나트륨 수용액을 이 용액에 가항 pH값을 11로 조정하였다.
클로로포름을 여기에 가하고 혼합물을 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 나서 농축하였다.
잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하였다. 수율은 62.3g이었다.
·NMR(90㎒, CDCL3, δ값) : 7.65(d, 1H, J=8㎐), 7.00∼6.81(m, 2H), 4.05(s, 2H), 3.87(s, 3H), 1.39(s, 6H)
제조예 3
2-(4-클로로-4'-메톡시페닐-2-일)-4, 4-디메틸옥사졸린
46.0g의 4-브로모툴루엔의 THF용액(450ml)를 질소 기류중에서 마그네슘 6.38g에 적가하였다. 40분동안 환류가열한후, 반응 혼합물을 실온에서 30g의 2-(4-클로로-4'-메톡시페닐-2-일)-4, 4-디메틸옥사졸린의 THF용액(260ml)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 나서 냉각하고, 염화암모늄 수용액을 여기에 가했다.
이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 묽은 수산화나트륨 용액과 식염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고나서 농축하여 표제화합물 38g을 조야한 형태로서 제조하였다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.64(d, 1H, J=8㎐), 7.40∼7.00(m, 6H), 3.79(s, 2H), 2.38(s, 3H), 1.29(s, 6H)
제조예 4
4-클로로-2-(4-메틸비페닐)벤조산
4.6N 염산 500ml를 2-(4-클로로-4'-메톡시페닐-2-일)-4, 4-디메틸옥사졸린 38g에 가하고, 이 혼합물을 36시간 동안 환류가하였다. 환류된 용액을 냉각시킨 후, 에테르와 에틸 아세테이트로 이루어지는 혼합 용매로 추출하고, 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고나서 농축하였다. 잔류물을 THF-이소프로필에테르-헥산으로 재결정하여 표제 화합물 17.5g을 얻었다.
·m. p.(℃) : 14.3∼146
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 9.30(ds, 1H), 7.87(1H, d, J=8㎐), 7.46∼7.20(m, 2H), 7.18(s, 4H), 2.38(s, 3H)
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 하기의 출발 물질들은 제조예 1 내지 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
(1) 3-메톡시-2-(4-메틸페닐)벤조산
·m. p.(℃) : 180.5∼181
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 9.40(ds, 1H), 7.55∼6.98(m, 3H), 7.06(s, 4H), 3.73(s, 3H), 2.38(s, 3H)
(2) 4-메톡시-2-(4-메틸페닐)벤조산
·m. p.(℃) : 176∼179
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 9.40(ds, 1H), 7.96(1H, d, J=8㎐), 7,18(s, 4H), 6.97∼6.66(m, 2H), 3.84(s, 3H), 2.39(s, 3H)
(3) 5-클로로-2-(4-메틸페닐)벤조산
·m. p.(℃) : 143∼145
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 10.05(ds, 1H), 7.88(1H, d, J=2㎐), 7,49(dd, 1H, J=2㎐, 8㎐), 7.26(d, 1H, J=8㎐), 7.16(s, 4H), 2.37(s, 4H)
(5) 4-메톡시-2-(4-메틸페닐)벤조산
·m. p.(℃) : 176∼179
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 9.40(ds, 1H), 7.37∼6.82(m, 7H), 3.81(s, 3H), 2.32(s, 3H)
제조예 5
4-클로로-2-(4-메틸페닐)벤즈아미드
염화티오닐 40ml를 4-클로로-2-(4-메틸페닐)벤조산 12.4g에 적가하고 이 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다.
이 방법에 있어서, 툴루엔을 가하여 염화티오닐을 가능한한 많이 증류제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 120ml에 용해시키고, 암모니아 기체를 내부온도 -12 내지 -5℃에서 이 용액에 불어넣었다.
물과 클로로포름을 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 상 분리하였다.
유기층을 물로 세척하고나서, 무수 황산마그네슘으로서 건조시켰다.
건조된 유기층을 농축하고나서 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 9.1g을 얻었다.
·m. p.(℃) : 162∼163.5
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.72(ds, 1H), 7.42∼7.08(m, 2H), 7.16(s, 4H), 2.39(s, 3H)
제조예 6
4-클로로-2-(4-메틸페닐)벤조니트릴
염화티오닐 26ml를 4-클로로-2-(4-메틸페닐)벤조산 8.9g에 적가하고 이 혼합물을 2.5시간동안 환류가열하였다. 여분의 염화 티오닐을 톨루엔을 사용하여 가능한한 많이 증류제거하였다.
잔류물을 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르 -n-헥산의 혼합 용매로 제결정하여 7.2g의 생성물을 제조하였다.
·m. p.(℃) : 48∼50℃
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.66(d, 1H, J=8㎐), 7.60∼7.15(m, 6H), 2.38(s, 3H)
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 하기의 출발 물질들은 제조예 5 내지 6에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
(1) 3-메톡시-2-(4-메틸페닐)벤조니트릴
·m. p.(℃) : 94.5∼96
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.45∼7.10(m, 7H), 3.78(s, 3H), 2.41(s, 3H)
(2) 4-메톡시-2-(4-메틸페닐)벤조니트릴
·m. p.(℃) : 121∼123
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.66(1H, d, J=8㎐), 7.50∼7.15(m, 4H), 7.00∼6.78(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.42(s, 3H)
(3) 5-클로로-2-(4-메틸페닐)벤조니트릴
·m. p.(℃) : 111∼113.5
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.75∼7.15(m, 7H), 2.42(s, 3H)
(4) 5-메톡시-2-(4-메틸페닐)벤조니트릴
·m. p.(℃) : 152∼155
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.45∼6.93(m, 7H), 3.91(s, 3H), 2.44(s, 3H)
제조예 7
2-(4-브로모메틸페닐)4-클로로벤조니트릴
4-클로로-2-(4-메틸페닐)벤조니트릴 6.83g, N-브로모숙신이미드 5.34g, 및 α, α'-아조비스-(이소부티로니틀릴)0.1g을 사염화탄소 220ml중에서 2시간 동안 환류가열하였다. 숙신이미드를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하였다.
잔류물을 테트라히드로푸란-이소프로필 에테르 혼합 용매로부터 결정화하였다. 수율은 5.6g 이었다.
·m. p.(℃) : 122∼125
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.69(d, 2H, J=8㎐), 7.52(s, 4H), 7.48(d, 1H, J=2㎐), 7.40(dd, 1H, J=2㎐, 8㎐), 4.53(s, 2H)
제조예 8
메틸 2-(4-메틸페닐)벤조에이트
메탄올 12ml중에 황산 6g을 2-(4-메틸페닐)벤조산 3.2g에 가하고[A. I. Meyers et al., J. Org. Chem., 43, 1372(1978참조], 혼합물을 8시간 동안 환류가하였다. 환류된 용액을 냉각시키고 빙수에 따르고 수성 암모니아로 약알칼리화하고 에테르로 추출하였다.
추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 추출물을 농축하고, 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정하여 표제화합물 2.4g을 제조하였다.
·m. p.(℃) : 54∼57
제조예 9
메틸 2-(4-브로모에틸페닐)벤조에이트
메틸 2-(4-브로모에틸페닐)벤조에이트 2.0g, N-브로모숙신이미드 1.6g 및 α, α'-아조비스-(이소부티로니트릴)0.5g을 사염화탄소 110ml중에서 2시간 동안 환류가열하였다. 숙신이미드를 여과하여 제거하였다.
여액을 농축하고 잔류물을 n-헥산-이소프로필 에테르의 혼합 용매로부터 재결정하여 표제화합물 1.6g을 제조하였다.
·m. p.(℃) : 50∼51
제조예 10
(1) 2-아미노-4-n-프로필피리딘
4-n-프로필피리딘 75g(0.62M)과 소듐 아미드 28g(0.73M)을 크실렌 250㎎에 가하고, 이 혼합물을 10시간 동안 환류 가열하였다.
물을 얼음으로 냉각시키면서 조금씩 반응 혼합물에 가하여 여분의 소듐 아미드를 분해시키고 나서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올50 : 1-20 :1)로 정제하였따. 수율은 33g이었다(흑자주색 고체)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.90(d, 1H, J=5㎐), 6.46(d, 1H, J=5㎐), 6.28(d, 1H, J=1㎐), 4.50(ds, 2H), 2.44(t, 2H, J=7㎐), 1.82∼1.30(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7㎐)
(2) 2, 3-디아미노-4-n-프로필피리딘
2-아미노-4-n-프로필피리딘 33g(0.24M)을 얼음으로 냉각하면서 25℃이하의 내부온도로 농축 황산 120ml에 소량씩 가했다.
농축 질산 17ml(0.38M)을 얼음 냉각하면서 20℃이하의 내부온도로 여기에 가했다. 적가하고나서 냉각욕을 제거하고 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 방치해 두었따. 온도를 서서히 올리고 혼합물을 1시간동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 따르고, 농축 수성 암모니아를 여기에 가해 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증류하여 2-아미노-3-니트로-4-n-프로필피리딘과 2-아미노-5-니트로-4-프로필피리딘의 고체 혼합물을 제조하였다.
이 혼합물을 메탄올에 현탁시키고 필라듐 탄소 존재하에서 촉매 수소화하였다. 필라듐 탄소를 여과하여 제거하고 용매를 진공하에서 증류제거하였다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율은 2.6g이었다(갈색 결정)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.55(d, 1H, J=5㎐), 6.50(d, 1H, J=5㎐), 3.80(ds, 4H), 2.47(t, 2H, J=7㎐), 1.88∼1.40(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7㎐)
(3) 2-에틸-7-n-프로필-이미다조[4, 5-b]피리딘
2, 3-디아미노-4-n-프로필피리딘 2.6g(0.017M)과 프로피온산 1.4ml(0.019M)을 인산 15ml에 가하고, 혼합물을 140 내지 150℃에서 20시간 동안 가열하였다.
실온으로 냉각시키고, 차가운 NaOH 수용액을 따르고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증류 제거하여 실질적으로 순수한 갈색, 유질의 목적 화합물을 얻었다.
수율은 2.8g이었다(이 화합물은 하기위 원료(29)를 제조하는데 있어 출발물질로 사용되었다.)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.10(d, 1H, J=5㎐), 7.02(d, 1H, J=5㎐), 3.10(q, 4H, J=7㎐), 2.08∼1.68(m, 2H), 1.56(t, 3H, J=7㎐), 1.04(t, 3H, J=7㎐)
제조예 11
2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
시클로프로판카르복실산 30ml와 인산(85%) 70ml를 2, 3-디아미노-4-메틸피리딘 15g에 가하고, 이 혼합물을 내부온도 130℃에서 12시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 물 420ml중의 140g의 수산화칼륨 용액에 따르고 클로로포름으로 추출하였다.
추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서 농축하였다.
잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 에탄올=97:3)으로 정제하였다.
수율은 14.1g이었고 생성물을 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로부터 재결정하여 표제 화합물을 융점이 203 내지 204℃인 순수한 형태로 얻었다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 2.68(s, 3H), 2.50∼2.10(m, 1H), 1.40∼1.12(m, 4H)
제조예 12
하기 화합물을 상기한 제조예 10(3)과 제조예 11에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 이 화합물들은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에서 출발물질로 사용된다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.02(d, 1H, J=5㎐), 3.06(t, 2H, J=7㎐), 2.68(s, 3H), 2.14∼1.70(m, 2H), 1.70∼1.10(m, 2H), 0.97(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 13.01(bs, 1H), 8.22(s, 1H), 3.01(t, 2H, J=7㎐), 2.72(s, 3H), 2.20∼1.70(m, 2H), 1.08(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.12(d, 1H, J=1㎐), 7.81(d, 1H, J=1㎐), 3.02(t, 2H, J=7㎐), 2.49(s, 3H), 2.20∼1.72(m, 2H), 1.08(s, 3H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 12.80(d, 1H), 8.31(d, 1H, J=2㎐), 8.12(d, 1H, J=2㎐), 2.86(q, 2H, J=7㎐), 1.33(t, 3, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.24(d, 1H, J=5㎐), 7.06(d, 1H, J=5㎐), 4.00(qunit, 1H, J=8㎐), 2.75(s, 3H), 2.86∼1.96(m, 6H).
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.01(d, 1H, J=5㎐), 3.40(q, 2H, J=8㎐), 2.66(s, 3H), 1.48(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.14(d, 1H, J=3㎐), 6.67(d, 1H, J=5㎐), 4.10(t, 3H), 3.00(t, 2H, J=8㎐), 2.20∼1.70(m, 2H), 1.08(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.23(d, 1H, J=5㎐), 7.02(d, 1H, J=5㎐), 4.88(s, 2H), 3.57(s, 3H), 2.70(s, 3H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.10(d, 1H, J=5㎐), 7.10∼6.60(m, 2H), 6.46(dd, 1H, J=5㎐, 1㎐), 2.55(s, 3H), 1.99(dd, 3H, J=6㎐, 1㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.34∼8.02(m, 3H), 7.64∼7.36(m, 3H), 7.03(d, 1H, J=5㎐), 2.64(s, 3H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.04(d, 1H, J=5㎐), 6.92(d, 1H, J=5㎐), 3.50∼3.00(m, 1H), 2.52(m, 3H), 2.24∼1.46(m, 8H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.97(1H, s), 8.84(1H, s), 2.87(2H, t, J=8㎐), 1.88∼1.78(2H, m), 0.96(3H, t, J=8㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 6.90(1H, s), 2.98(2H, t, J=8㎐), 2.66(3H, s), 2.65(3H, s), 1.94∼1.85(2H, m), 1.037(3H, t, J=8㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 6.84(1H, s), 2.66(3H, s), 2.58(3H, s), 2.21∼2.15(1H, m), 1.26∼1.22(2H, m), 1.12∼1.07(2H, m)
제조예 13
2-n-부틸-1-{(5'-클로로-2'-시아노비페닐-4-일)메틸}벤즈이미다졸
2-n-부틸벤즈이미다졸 522g을 디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고 수소화나트륨 130g에 적가하였다.
혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 10ml의 디메틸포름아미드에 용해된 920㎎의 2-(4-브로모메틸페닐)-4클로로벤조니트릴을 여기에 적가하였다.
혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 여과하였다.
유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고나서 농축하였다.
잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 에탄올=98 : 2)로 정제하였다(수율 : 1.12g)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.82∼6.95(m, 11H), 5.38(s, 2H), 2.83(t, 2H, J=7㎐), 2.00∼1.15(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
제조예 14
3-{(2'-시아노비페닐-4-일)메틸}-2-에틸-3H 이미다조[4, 5-b]피리딘
2-에틸이미다조[4, 5-b]피리딘 735㎎을 디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고 수소화나트륨 220㎎에 적가하였다.
혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 디메틸포름아미드 15ml에 용해된 2-(4-브로모메틸페닐)벤조니트릴 1.4g을 여기에 적가하였다.
혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고, 물과 에틸아세테이트를 잔류물에 가했다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 용리액을 2% 에탄올-98% 클로로포름으로부터 5% 에탄올-95% 클로로포름으로 서서히 변화시키면서 용출하여 지역 이성질체를 분리하였다. 첫번째 용출된 분획은 목적한 표제 화합물이었다,(수율 : 800㎎)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.34(d, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.02(d, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.78∼6.95(m, 9H), 5.55(s, 2H), 2.87(q, 2H, J=7㎐), 1.42(t, 3H, J=7㎐)
다음으로 용출된 분획은 1-{(2'-시아노비페닐-4-일)메틸}-2-에틸-1H-이미다조[4, 5-b]피리딘이었다(수율 : 200㎎)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.53(d, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.82∼6.90(m, 10H), 5.41(s, 2H), 2.93(q, 2H, J=7㎐), 1.47(t, 3H, J=7㎐)
세번째 용출된 분획은 4-{(2'-시아노-비페닐-4-일)메틸}-2-에틸-1H-이미다조[4, 5-b]피리딘이었다(수율 : 570㎎)
제조예 15
(a) 2-n-부틸-1[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1H이미다조[4,5-c]피리딘과 (b) 2-n-부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
2-n-부틸이미다조[4, 5-b]피리딘 6.0g(0.37M)과 2-(4-브로모메틸페닐 )-벤조니트릴 10g(0.037M)을 디메틸포름아미드 50ml에 현탁시키고, 수소화나트륨 1.6g(0.040M)을 교반하면서 실온에서 즉시 여기에 가했다. 첨가후 30분이 지난뒤 물을 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
첫번째로 용출된 분획은 2-n-부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘이고(수율 : 160㎎, 갈색 유질물질), 다음으로 용출돈 분획은 2-n-부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)-메틸]-1H-이미다조[4, 5-c]피리딘이고(수율 : 200㎎, 갈색 유질물질)이었다.
(a)·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.60(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.82∼7.00(m, 9H), 5.46(s, 2H), 2.92(t, 2H, J=7㎐), 2.08∼1.30(m, 4H), 0.96(t, 3H, J=7㎐)
(b) ·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 9.04(s, 1H), 8.32(d, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.80∼7.00(m, 9H), 5.40(s, 2H), 2.90(t, 2H, J=7㎐), 2.07∼1.20(m, 4H), 0.96(t, 3H, J=7㎐)
제조예 16
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로서 이용할 수 있는 하기 화합물은 제조 실시예 13 내지 15에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
제조된 화합물의 화학 구조식은 이하 기재할 것이다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.85∼7.62(m, 1H), 7.45∼6.85(m,10H), 5.40(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.86(t, 2H, J=7㎐), 2.02∼1.10(m, 4H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) :8.34(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.01(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.78∼7.06(m, 9H), 5.56(s, 2H), 2.83(t, 2H, J=7㎐), 2.00∼1.56(m, 2H), 1.54∼1.05(m, 4H), 0.87(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.86∼7.00(m, 11H), 5.40(s, 2H), 2.86(t, 2H, J=7㎐), 2.03∼1.15(m, 4H), 0.93(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.33(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.01(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.74∼7.05(m, 8H), 5.56(s, 2H), 2.83(t, 2H, J=7㎐), 2.00∼1.15(m, 4H), 0.92(t, 3H, 7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.34(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.02(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.72∼7.05(m, 8H0, 5.56(s, 2H), 2.84(t, 2H, J=7㎐), 2.00∼1.17(m, 4H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.34(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.01(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.75∼7.05(m, 6H), 7.00∼6.82(m, 2H), 5.56(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=7㎐), 2.02∼1.15(m, 4H), 0.93(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.83∼7.35(, 4H), 7.33∼6.98(m, 5H), 6.98∼6.77(m, 2H), 5.40(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.87(t, 2H, J=8㎐), 2.06∼1.22(m, 4H), 0.94(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.34(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.02(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.75∼7.12(m, 8H), 5.57(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 2.10∼1.62(m, 2H), 1.02(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.34(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.01(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.80∼7.00(m, 8H), 5.56(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 2.12∼1.58(m, 2H), 1.02(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, DMSO, -d6, δ값) : 7.85∼7.00(m, 12H,), 5.39(s, 2H), 2.84(t, 2H, J=7㎐), 2.04∼1.20(m, 4H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.80∼6.70(m, 11H), 5.36(s, 2H), 2.85(t, 2H, J=7㎐), 2.04∼1.20(m, 4H), 0.95(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.80∼6.70m, 11H), 5.32(s, 2H), 2.86(t, 2H, J=7㎐), 2.04∼1.24(m, 4H), 0.96(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.30(dd, 1H, J=5㎐, 1㎐), 7.98(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.78∼7.04(m, 9H), 5.54(s, 2H), 2.86(t, 2H, J=7㎐), 2.02∼1.22(m, 4H), 0.94(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.28(dd, 1H, J=5㎐, 1㎐), 7.96(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.50∼6.96(m, 8H), 5.52(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.84(t, 2H, J=7㎐), 2.04∼1.16(m, 4H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.30(dd, 1H, J=5㎐, 1㎐), 7.96(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.80∼7.08(m, 9H), 5.54(s, 2H), 2.84(t, 2H, J=7㎐), 2.10∼1.16(m, 2H), 1.04(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.84∼7.60(m, 1H), 7.52∼∼6.98(m, 10H), 5.36(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.88(t, 2H, J=7㎐), 2.04∼1.20(m, 4H), 0.95(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.49(dd, 1H, J=5㎐, 1㎐), 8.07∼7.01(m, 10H), 5.48(s, 2H), 2.90(t, 2H, J=7㎐), 2.04∼1.10(m, 4H), 0.93(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.06(m, 8H), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 5.54(s, 2H), 2.85(t, 2H, J=7㎐), 2.70(s, 3H), 2.04∼1.60(m, 2H), 1.02(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.76∼7.08(m, 8H), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 5.54(s, 2H), 2.88(q, 2H, J=7㎐), 2.72(s, 3H), 1.40(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.17(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.10(m, 8H), 7.02(d, 1H, J=5㎐), 5.52(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.63(s, 3H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.08(m, 8H), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 5.52(s, 2H), 2.86(t, 2H, J=6㎐), 1.96∼1.16(m, 4H), 0.92(t, 3H, J=6㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.23(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼6.99(m, 14H), 5.60(s, 2H), 2.76(s, 3H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.12(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.10(m, 8H), 6.94(d, 1H, J=5㎐), 5.62(s, 2H), 2.64(s, 3H), 2.36∼2.14(lm, 1H), 1.40∼0.90(m, 4H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.06(m, 8H), 6.98(d, 1H, J=5㎐), 5.56(s, 2H), 3.44∼2.90(lm, 1H), 2.70(s, 3H), 2.40∼1.40(m, 8H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.22(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.12(m, 8H), 7.03(d, 1H, J=5㎐), 5.54(s, 2H), 3.08(t, 2H, J=6㎐), 2.89(q, 2H, J=6㎐), 2.10∼1.70(m, 2H), 1.38(t, 3H, J=6㎐), 1.06(t, 3H, J=6㎐).
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.18(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼6.94(m, 9H), 5.48(s, 2H), 3.80∼3.40(m, 1H), 2.74(s, 3H),2.66∼1.88(m, 6H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.18(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.10(m, 8H), 7.01(d, 1H, J=5㎐), 5.57(s, 2H), 3.10∼2.80(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.04∼1.60(m, 6H), 1.34(d, 3H, 6㎐), 0.84(t, 3H, J=6㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.18(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.10(m, 8H), 7.02(d, 1H, J=5㎐), 5.56(s, 2H), 2.76(d, 2H, J=6㎐), 2.40∼1.08(m, 1H), 1.00(d, 6H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.20(d, 1H, J=5㎐), 7.84∼6.90(m, 9H), 5.57(s, 2H), 3.40∼3.00(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.37(s, 6H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.38(d, 1H, J=2㎐), 8.13(d, 1H, J=2㎐), 7.82∼7.10(m, 8H), 5.51(s, 2H), 2.87(q, 2H, J=7㎐), 1.41(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.18(d, 1H, J=6㎐), 7.80∼7.08(m, 8H), 6.68(d, 1H, J=6㎐), 5.52(s, 2H), 4.10(s, 3H), 2.80(t, 2H, J=6㎐), 2.10∼1.64(m, 2H), 1.01(t, 3H, J=6㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.28(d, 1H, J=6㎐), 7.80∼7.20(m, 8H), 7.06(d, 1H, J=6㎐), 5.68(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.40(s, 3H), 2.72(s, 3H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.17(d, 1H, J=5㎐), 7.84∼7.28(m, 8H), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 6.16(q, 1H, J=8㎐), 2.80(t, 2H, J=6㎐), 2.69(s, 3H), 2.17(d, 3H, J=8㎐), 2.00∼1.60(m, 2H), 0.98(t, 3H, J=6㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.74(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.61(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.51∼7.39(m, 6H), 6.99(d, 1H, J=5㎐), 5.46(s, 2H), 3.40(q, 2H, J=7㎐), 2.65(s, 3H), 1.45(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.74(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.61(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.51∼7.39(m, 6H), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 5.46(s, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65(s, 3H)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.96(d, 1H, J=8㎐), 7.80∼7.07(m, 9H), 5.51(s, 2H), 2.83(q, 2H, J=8㎐), 1.40(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.20(d, 1H, J=5㎐), 7.72∼7.05(m, 7H), 7.03(d, 1H, J=5㎐), 5.55(s, 2H), 2.83(t, 2H, J=7㎐), 2.69(s, 3H), 2.02∼1.60(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.18(d, 1H, J=1㎐), 7.85∼7.05(m, 9H), 5.53(s, 2H), 2.81(t, 2H, J=7㎐), 2.47(s, 3H), 2.08∼1.61(m, 2H), 1.01(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.26(s, 1H), 7.78∼7.05(m, 9H), 5.51(s, 2H), 2.83(t, 2H, J=7㎐), 2.71(s, 3H), 2.03∼1.57(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.75(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.63(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.49(2H, d, J=8㎐), 7.46(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.43(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.30(2H, d, J=8㎐), 6.88(1H, s), 5.64(sH, s), 2.59(6H, s), 1.93∼1.86(1H, m), 1.19∼1.15(2H, m), 1.03∼0.98(2H, m)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 9.20(1H, s), 9.06(1H, s), 8.17(1H, s), 7.76(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.64(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.56(2H, d, J=8㎐), 7.48∼7.43(4H, m), 5.54(2H, s)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 9.09(1H, s), 8.97(1H, s), 7.75(1H, d, J=8㎐), 7.63(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.52(2H, d, J=8㎐), 7.45(1H, d, J=8㎐), 7.44(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.28(2H, d, J=8㎐), 5.52(2H, s), 2.85(2H, t, J=8㎐), 1.94∼1.85(2H, m), 1.03(3H, t, J=8㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.75(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.62(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.49∼7.41(4H, m), 7.23(2H, d, J=8㎐), 6.91(1H, s), 5.54(2H, s), 2.78(2H, t, J=8㎐), 2.64(3H, s), 2.60(3H, s), 1.82∼1.73(2H, m), 0.98(3H, t, J=8㎐)
제조예 17
(1) 4-클로로-2, 3-디아미노피리딘
2-아미노-4-클로로-3-니트로피리딘 3.6g을 메탄올 21ml와 진한 염산 24ml에 가하고, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다.
분말 철을 혼합물에 소량씩 가했다. 가하고 나서 10분 지난뒤 혼합물을 얼음냉각시킨 농축 수성 암모니아에 따르고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에서 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2CI2: MeOH=20:-10:1)로 정제하고 2-아미노-4-클로로-3-니트로피리딘 2.6g을 자백색 결정으로서 제조하였다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.20(d, 1H, J=5㎐), 6.48(d, 1H, J=5㎐), 5.74(bs, 2H), 4.87(bs, 2H)
(2) 7-클로로-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
4-클로로-2, 3-디아미노피리딘 500㎎을 THF에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 860㎎, N-히드록시벤조트리아졸 570㎎ 및 n-부티르산 0.4ml를 계속해서 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 나서 고체를 여과하여 제거하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 모액과 세척액을 모으고 용매를 진공하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2CI2: MeOH=40:1)로 정제하였다. 용매를 진공하에서 증류 제거하여 얻은 고체를 140℃로 가열하였다. 고체의 온도를 30분후 실온으로 되돌리고, 이 고체를 컬럼 크로마토그래피(CH2CI2: MeOH=20:1)로 정제하여 약간의 불순물을 함유한 7-클로로-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘 200㎎을 제조하였다.
(3) 7-클로로-2-n-프로필-3-[(2'-메톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
앞에서 제조한 7-클로로-2-n-프로필-3H-이미다조 [4, 5,-b]피리딘 200㎎과, 메틸 2-(4-브로모메틸페닐)벤조에이트 380㎎을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 수소화나트륨 50㎎을 이 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 20분안 교반하고, 물을 여기에 가하고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에서 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(벤젠 : 에틸아세테이트=40:1-20:1) 목적한 생성물을 무색 유질 물질로서 제조하였다. 수율은 140㎎이었다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.23(d, 1H, J=5㎐), 7.82(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.30(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.27∼7.23(m, 3H), 7.16(d, 2H, J=8㎐), 5.53(s, 2H), 3.61(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=8㎐), 1.88∼1.78(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=8㎐)
제조예 18
(1) 2-메르캅토-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
에탄올 30ml에 용해시킨 수산화칼륨 5g을 이황화탄소 15ml와 메탄올 60ml중이 2, 3-디아미노-4-메틸 피리딘 15g의 용액에 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 2시간동안 환류하였다. 물과 농축 염산 7ml를 여기에 가하고 아세트산을 가하여 이 혼합물을 약산성 화하였다. 침전된 고체를 여과하여 회수하였다. 고체를 소량의 메탄올로 2회 세척하고 나서 건조시켜 2-메르캅토-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 12.3g을 점토상 고체로서 얻었다.
·NMR(400㎒, DMSO-d6) : 13.0(bs, 1H), 12.83(bs, 1H), 7.95(d, 1H, J=5㎐), 6.94(d, 1H, J=5㎐), 2.36(s, 3H)
(2) 7-메틸-2-메틸티오-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
수소화나트륨 130㎎을 실온에서 디메틸포름아미드 중의 2-메르캅토-7-메틸 -3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 500㎎의 용액에 가했다. 혼합물을 10분동안 교반하고 요오도메탄 0.21ml를 여기에 가하고 30분동안 반응시켰다. 물을 이 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에서 증류 제거하였다. 결과의 고체를 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 잔류물을 7-메틸-2-메틸티오-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘 210㎎을 질척한 황생 고체로서 제조하였다.
(3) 7-메틸-2-메틸티오-3-[(2'-메톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-3H -이미다조[4, 5,-b]피리딘
7-메틸-2-메틸티오-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘 200㎎과, 메틸 2-(4-브로모메틸페닐)벤조에이트 370㎎을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 48㎎의 수소화나트륨을 실온에서 교반하면서 용액에 가했다. 반응을 30분동안 진행되도록 하였다.
물을 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(벤젠 : 에틸아세테이트=10:1-3:2) 목적한 화합물을 무색 유질 물질로서 얻었다.
수율은 60㎎이었다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.23(d, 1H, J=5㎐), 7.82(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.30(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.27∼7.23(m, 3H), 7.16(d, 2H, J=8㎐), 5.53(s, 2H), 3.61(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=8㎐), 1.88∼1.78(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=8㎐)
제조예 19
2-시클로프로필-3-[(2'-메톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
디메틸포름아미드 30ml중에 용해시킨 2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘 1.64g을 수소화나트륨 400㎎에 적가하였다.
이 혼합물을 실온에서 30분안 교반하고, 디메틸포름아미드 20ml중에 용해시킨 메틸 2-(4-브로모메틸페닐)벤조에이트 3.1g을 여기에 적가하였다. 이 혼합물을 10분안 교반하고 나서 냉각시키고, 염화 암모늄수용액을 여기에 가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 3회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 에탄올=99:1) 하였따.
첫번째로 용출된 이성질체는 표제 화합물이었다.(수율 : 1.32㎎)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.85∼7.63(m, 1H), 7.56∼7.10(m, 1H), 7.22(s, 4H0, 6.98(d, 1H, J=5㎐), 5.62(s, 2H), 3.60(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.10∼1.80(m, 1H), 1.30∼0.82(m, 4H)
2-히드록시메틸-3-[(2'-메톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸]-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
1M 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액 50ml(50mmol)을 3-[(2'-메톡시카르보닐-비페닐-4-일)메틸]-2-메톡시메틸-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘 3.3g(8.2mmol)의 디클로로메탄 용액 100ml에 교반하고 얼음으로 냉각하면서 조금씩 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 더 교반하였다. 메탄올을 교반하고 얼음으로 냉각하면서 생성 혼합물에 적가하고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 물과 혼합하고 중탄산나트륨으로 중성화하였다. 이것을 아세트산으로 약산화하고 따라내어 물을 제거하였다. 메탄올을 잔류물에 가하고 감압하에서 증류 제거하였다. 에탄올-이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적한 화합물 2.4g을 얻었다.
제조예 20
하기 화합물을 제조예 17 내지 19에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.80∼6.85(m, 12H), 5.42(s, 2H), 3.58(s, 3H), 2.79(t, 2H, J=7㎐), 1.85∼1.00(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.21(d, 1H, J=5㎐), 7.90∼7.72(m, 1H), 7.58∼6.94(s, 8H), 5.52(s, 2H), 3.59(s, 3H), 2.87(q, 2H, J=8㎐), 2.69(s, 3H), 1.35(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.20(d, 1H, J=5㎐), 7.93∼7.74(m, 1H), 7.55∼6.90(m, 8H), 5.53(s, 2H), 3.59(s, 3H), 2.83(t, 2H, J=7㎐), 2.69(s, 3H), 1.95∼1.56(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.20(d, 1H, J=5㎐), 7.86∼7.68(m, 1H), 7.57∼6.92(m, 8H), 5.52(s, 2H), 3.60(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=7㎐), 2.69(s, 3H), 1.96∼1.14(m, 4H), 0.91(t, 3H, J=7㎐)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 8.21(d, 1H, J=5㎐), 7.80(d, 1H, J=8㎐), 7.50(t, 1H, J=8㎐), 7.39(t, 1H, J=8㎐), 7.29(d, 1H, J=8㎐), 7.23(d, 2H, J=8㎐), 7.14(d, 2H, J=8㎐), 7.03(d, 1H, J=5㎐), 5.56(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.24∼3.13(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.36(d, 6H, J=7㎐)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 8.22(d, 1H, J=5㎐), 7.81(d, 1H, J=8㎐), 7.50(t, 1H, J=8㎐), 7.40(t, 1H, J=8㎐), 7.30(d, 1H, J=8㎐), 7.24(d, 2H, J=8㎐), 7.24(d, 2H, J=8㎐), 7.18(d, 2H, J=8㎐), 7.04(d, 1H, J=5㎐), 5.51(s, 2H), 3.61(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.58(s, 3H)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.79(d, 1H, J=8㎐), 7.49(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.38(td, 1H, J=8㎐), 7.35∼7.29(m, 3H), 7.23(t, 1H, J=8㎐), 6.99(dd, 2H, J=5㎐, 1㎐), 5.44(s, 2H), 3.59(s, 3H), 3.39(q, 2H, J=8㎐), 2.64(s, 3H), 1.44(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 8.28(d, 1H, J=5㎐), 8.00(d, 1H, J=8㎐), 7.75(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.46(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.38(d, 1H, J=8㎐), 7.31∼7.11(m, 4H), 7.05(d, 1H, J=5㎐), 5.65(s, 2H), 4.65(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.71(s, 3H)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 8.23(1H, d, J=5㎐), 7.73(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.61(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.48(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.40(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.28(2H, d, J=8㎐), 7.24(2H, d, J=8㎐), 7.14(1H, d, J=5㎐), 5.64(2H, s), 4.73(2H, s), 3.56(3H, s), 2.59(3H, s)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 9.08(1H, s), 8.97(1H, s), 7.84(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.53(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.42(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.31(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.28(2H, d, J=8㎐), 7.20(2H, d, J=8㎐), 5.50(2H, s), 3.61(3H, s), 2.86(2H, t, J=8㎐), 1.95∼1.85(2H, m), 1.04(3H, t, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 7.80(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.51(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.30(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.31(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.23(2h, d, J=8㎐), 7.15(2H, d, J=8㎐), 6.90(1H, s), 5.51(sH, s), 3.59(3H, s), 2.77(2H, t, J=8㎐), 2.64(3H, s), 2.60(3H, s), 1.81∼1.72(2H, m), 0.98(3H, t, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDC3L, δ값) : 7.80(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.50(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.39(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.31(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.24(2H, d, J=8㎐), 7.21(2H, d, J=8㎐), 7.21(2H, d, J=8㎐), 6.87(1H, s), 5.60(2H, s), 3.60(3H, s), 2.58(6H, s), 1.94∼1.87(1H, m), 1.19∼1.15(2H, m), 1.02∼0.97(2H, m)
실시예 1
2-n-부틸-[(5'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
제조예 8에서 제조한 2-n-부틸-1-[(5'-클로로-2'-시아노비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸 1.2g, 이지드화나트륨 910㎎및 염화암모늄 750㎎을 내부온도 120℃에서 반응 용매로서의 디메틸포름아미드 50ml중에서 교반하면서 50시간동안 가열하였다. 냉각시킨후 묽은 수산화나트륨 용액과 에틸 아세테이트를 여기에 가해 상분리하여 물이 많은 층을 얻었다. 물이 많은 층을 아세트산으로 약산화하고 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 잔류물을 실리카켈 크로마토그래피하였다(클로로포름 : 에탄올 : 아세트산 = 98 : 2: 0.2)
목적한 표제 화합물의 분획을 농축하고 나서 에틸 아세테이트-이소프로필에테르메탄올로부터 재결정하였다. 수율은 450㎎이었다.
·m. p.(℃) : 152∼155
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 7.70∼7.00(m, 7H), 7.06(s, 4H), 5.50(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 1.90∼1.00(m, 4H), 0.87(t, 3H, J=7㎐)
실시예 2
2-에틸-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 10g(0.027M), 아지드화나트륨 5.3g(0.08M)및 트리에틸아민 염산염 5.6g(0.041M)을 N-메틸피롤리돈 70ml에 현탁시켰다. 오일욕의 온도를 교반기로 교반하면서 20분에 걸쳐 150 내지 160℃로 올렸다. 온도를 6시간후에 실온으로 되돌리고 물을 가했다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(50ml×3)로 세척하였다. 물이 많은 층을 아세트산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증류제거하였다. 잔류물로서의 흑갈색 유질 물질을 중압 컬럼 크로마토그래피(SiO2, ACOEt: EtOH =40 :1 - 20:1 - 10: 1)로 정제하였다.
수율은 갈색 유질 물질로서 11g이었다. 이 유질 물질을 에틸 아세테이트로 용해시키고 활성탄을 여기에 가했다. 혼합물을 50℃에서 15분동안 교반하고나서 자연여과하였다(변색이 크게 일어나지는 않았다.) 용매를 진공하에서 증류제거하고 생성물을 헥산디클로로메탄으로부터 결정화하였다. 수율은 4.9g이었다. 생성물은 백색 결정이었다.
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.19(d, 1H, J=5㎐), 7.89∼7.41(m, 4H), 7.23∼6.91(m, 5), 5.53(m, 2H), 2.86(q, 2H, J=6㎐), 2.59(m, 3H), 1.18(t, 3H, J=6㎐)
실시예 3
7-메틸-2-n-프로필-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 5g, 아지드화나트륨 5.85g및 트리에틸아민 염산염 6.19g을 내부온도 138℃에서 반응 용매로서의 N-메틸피롤리돈 120ml에서 교반하면서 8시간 동안 가열하였다.
냉각후 묽은 수산화나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 여기에 가하여 상분리하여 물이 많은 층을 얻었다. 물이 많은 층을 아세트산으로 약산화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 4회 세척하였다. 메탄올을 세척한 추출물에 가하여 유기층에 첨전된 결정을 용해시키고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다.(클로로포름 : 에탄올 : 아세트산=97 : 3 : 0.2)
목적한 표제 화합물의 분획을 농축하고, 에탄올로부터 재결정하였다.
수율은 4.6g이었다. 융점은 200 내지 202℃였다.
·NMR(90㎒, CDC3L, δ값) : 8.14(d, 1H, J=5㎐), 7.87∼7.32(m, 4H), 7.18∼6.92(m, 5), 5.49(s, 1H), 2.78(t, 2H, J=7㎐), 2.55(s, 3H), 1.94∼1.43(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
실시예 4
하기 화합물들을 실시예 1 내지 3에 기재한 방법에 따라 합성하였다. 합성된 화합물의 명칭, 화학 구조식 및 물리적 상수들은 이하 기재할 것이다.
(1) 2-n-부틸-[(2'-메톡시-6'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·m. p.(℃) : 230.5∼233
·NMR(90㎒, DMSO-d6,δ값) : 7.65∼7.00(m, 7H), 6.98(s, 4H), 5.45(s, 2H), 3.71(s, 3H), 2.78(t, 2H, J=7㎐), 1.85∼1.05(m, 4H), 0.87(t, 3H, J=7㎐)
(2) 2-n-펜틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 158∼161
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.29(dd, 1H, J=5㎐), 7.99(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.80∼7.35(m, 4H), 7.24(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.06(s, 4H), 5.51(s, 2H), 2.81(t, 2H, J=8㎐), 1.90∼1.00(m, 6H), 0.83(t, 3H, J=7㎐)
(3) 2-n-부틸-[(4'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·m. p.(℃) : 202∼204
·NMR(90㎒, DMSO-d6,δ값) : 7.78∼6.95(m, 7H), 7.03(s, 4H), 5.49(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 1.90∼1.00(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=7㎐)
(4) 2-n-부틸--5-메톡시-1-[(2'-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-일)메틸]벤즈이미다졸
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.79∼7.43(m, 4H), 7.37(d, 1H, J=9㎐), 7.14(d, 1H, J=3㎐), 7.07(s, 4H), 6.81(dd, 1H, J=9㎐, 3㎐), 5.45(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.78(t, 2H, J=6㎐), 1.85∼1.10(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=6㎐)
(5) 2-n-부틸-4-카르바모일-1-[(2'-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.95∼6.84(m, 11H), 5.53(s, 2H), 2.90(t, 2H, J=6㎐), 1.93∼1.13(m, 4H), 0.87(t, 3H, J=6㎐)
(6) 2-n-부틸-5-히드록시-1-[(2'-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.79∼6.76(m, 10H), 6.67(dd, 1H, J=9㎐, 3㎐), 5.39(s, 2H), 2.77(t, 2H, J=6㎐), 1.87∼1.11(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=6㎐)
(7) 2-n-부틸-3-[(2'-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.34(dd, 1H, J=5㎐, 1㎐), 8.02(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.81∼7.41(m, 4H), 7.27(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.07(s, 4H), 5.55(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=6㎐), 1.90∼1.13(m, 4H), 0.87(t, 3H, J=6㎐)
(8) 2-n-부틸-1-[(5'-메톡시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·m. p.(℃) : 140∼143
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.66∼7.30(m, 3H), 7.25∼6.80(m, 8H), 5.47(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 1.90∼1.05(m, 4H), 0.87(t, 3H, J=7㎐)
(9) 3-[(5'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.29∼(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.00(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.75∼7.30(m, 3H), 7.25(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.09(s, 4H), 5.52(s, 2H), 2.79(t, 2H, J=7㎐), 1.95∼1.45(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=7㎐)
(10) 3-[(4'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 180∼183
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.29(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.99(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.80∼7.37(m, 3H), 7.25(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.06(s, 4H), 5.51(s, 2H), 2.79(t, 2H, J=7㎐), 1.95∼1.42(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
(11) 2-n-부틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.85(s, 1H), 8.27(d, 1H, J=5㎐), 7.75∼7.25(m, 5H), 7.19∼6.84(m, 4H), 5.50(s, 2H), 2.86(t, 2H, J=6㎐), 1.92∼1.08(m, 4H), 0.85(t, 3H, J=6㎐)
(12) 2-n-프로필-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-1H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.31(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.88(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.76∼7.32(m, 2H), 7.16(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.06(s, 4H), 5.53(s, 2H), 2.88(t, 2H, J=6㎐), 1.90∼1.16(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=6㎐)
(13) 2, 7-디메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.12(d, 1H, J=5㎐), 7.64∼7.24(m, 4H), 7.10∼6.96(m, 5H), 5.44(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.53(s, 3H)
(14) 2-n-부틸-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.14(d, 1H, J=5㎐), 7.60∼7.20(m, 4H), 7.16∼6.80(m, 5H), 5.46(s, 2H), 2.84(t, 2H, J=7㎐), 2.60(s, 2H, J=7㎐), 1.84∼1.10(m, 4H), 0.96(t, 3H, J=6㎐)
(15) 7-메틸-2-페닐-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸 ]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.22(d, 1H, J=5㎐), 7.80∼7.30(m, 9H), 7.16(d, 1H, J=5㎐), 7.04∼6.80(m, 4H), 5.56(s, 2H), 2.65(s, 3H)
(16) 2-시클로프로필-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.06(d, 1H, J=5㎐), 7.60∼7.16(m, 4H), 7.12∼6.88(m, 5H), 5.54(s, 2H), 2.50(s, 3H), 2.40∼2.04(m, 1H), 1.08(d, 4H, J=6㎐)
(17) 2-시클로펜틸-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.08(d, 1H, J=5㎐), 7.70∼7.20(m, 4H), 7.10∼6.80(,m, 5H), 5.50(s, 2H), 3.50∼0.04(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.10∼1.40(m, 8H)
(18) 2-에틸-7-n-프로필-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) :8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.68∼7.18(m, 4H), 7.10∼6.90(m, 5H), 5.44(s, 2H), 3.10∼2.60(m, 4H), 2.0∼1.60(m, 2H), 1.18(t, 3H, J=6㎐), 0.96(t, 3H, J=6㎐)
(19) 2-시클로부틸-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.14(d, 1H, J=5㎐), 7.64∼7.20(m, 4H), 7.16∼6.84(s, 5H), 5.38(s, 2H), 3.90∼3.60(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55∼1.80(m, 6H)
(20) (±) 7-메틸-2-(1-메틸프로필)-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.14(d, 1H, J=5㎐), 7.64∼7.24(m, 4H), 7.12∼6.86(m, 5H), 5.50(s, 2H), 3.22∼2.84(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.96∼1.42(m, 2H), 1.21(d, 3H, J=6㎐), 0.76(t, 3H, J=6㎐)
(21)7-메틸-2-(2-메틸프로필)-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.64∼7.26(m, 4H), 7.16∼6.86(m, 5H), 5.48(s, 2H), 2.74(d, 2H, J=6㎐), 2.60(s, 3H), 2.38∼2.00(m, 1H), 3.96(d, 6H)
(22) 2, 7-디에틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.18(d, 1H, J=5㎐), 7.62∼7.20(m, 4H), 7.14∼6.96(m, 5H), 5.46(s, 2H), 3.00(q, 2H, J=6㎐), 2.86(q, 2H, J=6㎐), 1.36(t, 3H, J=6㎐), 1.32(t, 3H, J=6㎐)
(23) 2-n-부틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·m. p.(℃) : 232∼235
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.80∼7.34(1m, 6H), 7.33∼6.95(m, 2H), 7.05(s, 4H), 5.48(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 1.93∼1.08(m, 4H), 0.88(t, 3H, J=7㎐)
(24) 2-n-부틸-4-메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.79∼7.41(m, 4H), 7.39∼6.87(m, 7H), 5.50(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 2.54(s, 3H), 1.86∼1.20(m, 4H), 0.88(t, 3H, J=7㎐)
(25) 2-n-부틸-5-플루오르-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.75∼7.27(m, 6H), 7.19∼6.87(m, 5H), 5.49(s, 2H), 2.81(t, 2H, J=7㎐), 1.85∼1.13(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=7㎐)
(26) 2-n-부틸-5-플루오르-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.57∼7.30(m, 6H), 7.25∼6.87(m, 5H), 5.49(s, 2H), 2.78(t, 2H, J=7㎐), 1.87∼1.11(m, 4H), 0.84(t, 3H, J=7㎐)
(27) 2-N-부틸-3-[(4'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 161∼163
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.28(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.99(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.82∼7.35(m, 3H), 7.24(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.07(s, 4H), 5.51(s, 2H), 2.81(t, 2H, J=8㎐), 1.90∼1.00(m, 4H), 0.85(t, 3H, J=7㎐)
(28) 2-에틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 142∼145
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.34(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.02(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.75∼7.37(m, 4H), 7.24(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.06(s, 4H), 5.50(s, 2H), 2.83(q, 2H, J=7㎐), 1.25(t, 3H, J=7㎐)
(29) 2-n-부틸-3-[(5'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.29(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 3.00(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.75∼6.90(m, 4H), 7.09(s, 4H), 5.52(s, 2H), 2.81(t, 2H, J=7㎐), 1.90∼1.05(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=7㎐)
(30) 2-n-부틸-3-[(5'-메톡시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.29(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.99(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.57(d, 1H, J=9㎐), 7.33∼6.80(m, 7H), 5.51(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 1.90∼1.05(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=7㎐)
(31) 2-n-부틸-3-[(4'-메톡시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.33(dd, 1H, J=5㎐, 1㎐), 8.03(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.59∼6.80(m, 8H), 5.53(s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=6㎐), 1.93∼1.10(m, 4H), 0.88(t, 3H, J=6㎐)
(32) 2-n-프로필-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 226∼229.5
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.30(dd, 1H, J=5㎐), 8.01(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.82∼7.37(m, 4H), 7.26(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.09(s, 3H), 5.54(s, 2H), 2.79(t, 2H, J=6㎐), 1.95∼1.39(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=6㎐)
(33) 2-n-프로필-3-[(4'-메톡시-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다졸
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.73∼7.03(m, 7H), 7.00(s, 4H), 5.46(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.82(t, 2H, J=66), 1.88∼1.12(m, 4H), 0.86(t, 3H, J=6㎐)
(34) 2-n-부틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]벤즈이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.84(s, 1H), 8.21(d, 1H, J=5㎐), 7.79∼7.34(m, 5H), 7.07(s, 4H), 5.57(s, 2H), 2.88(t, 2H, J=6㎐), 1.92∼1.08(m, 4H), 0.84(t, 3H, J=6㎐)
(35) 2-이소프로필-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄염
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.14(d, 1H, J=5㎐), 7.60∼6.80(m, 9H), 5.48(s, 2H), 4.90(bs, 4H), 3.42∼3.00(m, 1H), 2.56(s, 3H), 1.23(d, 6H, J=7㎐)
(36) 2-브로모-2-에틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.38(d, 1H, J=2㎐), 8.27(d, 1H, J=2㎐), 7.70∼6.85(m, 8H), 5.48(s, 2H), 2.83(q, 2H, J=7㎐), 1.24(t, 3H, J=7㎐)
(37)5-클로로-2-에틸-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 분해
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.07(d, 1H, J=8㎐), 7.70∼7.35(m, 4H), 7.31(d, 1H, J=8㎐), 7.07(s, 4H), 5.46(s, 2H), 2.81(q, 2H, J=7㎐), 1.24(t, 3H, J=7㎐)
(38) 3-[{5'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-7-메틸-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 157∼159
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.14(d, 1H, J=8㎐), 7.75∼7.48(m, 3H), 7.08∼6.97(m, 5H), 5.49(s, 2H), 2.78(t, 2H, J=7㎐), 2.55(s, 3H), 1.92∼1.45(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
(39) 6-메틸-2-n-프로필-3-[(2'-(테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸 ]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 144∼147
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.12(d, 1H, J=1㎐), 7.88∼7.26(m, 5H), 7.05(s, 4H), 5.47(s, 2H), 2.77(t, 2H, J=7㎐), 0.91(t, 3H, J=7㎐)
(40) 6-클로로-7-메틸-2-n-프로필-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 233∼235
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.27(s, 1H), 7.75∼7.30(m, 4H), 7.05(s, 4H), 5.48(s, 2H), 2.79(t, 2H, J=7㎐), 2.58(s, 3H), 1.93∼1.45(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
(41)7-메톡시-2-n-프로필-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4 -일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 130∼135
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.11(d, 1H, J=5㎐), 7.60∼6.88(m, 8H), 6.80(d, 1H, J=5㎐), 5.42(s, 4H), 4.04(s, 3H), 2.76(t, 2H, J=7㎐), 1.96∼1.50(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7㎐)
(42) 2-메톡시메틸-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 127∼135
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) :8.18(d, 1H, J=5㎐), 7.60∼6.94(m, 9H), 5.48(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.60(s, 3H)
(43) 7-메틸-2-n-프로필-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄
·m. p.(℃) : 118∼130
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.10(d, 1H, J=5㎐), 7.68∼7.36(m, 4H), 7.32∼6.92(m, 5H), 6.02(q, 1H, J=8㎐), 2.80(t, 2H, J=6㎐), 2.56(s, 3H), 2.06(d, 3H, J=8㎐), 1.96∼1.50(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=6㎐)
(44) 2-에틸티오-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄
·m. p.(℃) : 149∼159
·NMR(400㎒, CDCL3+DMSO-d6, δ값) : 8.08(d, 1H, J=5㎐), 7.68(dd, 1H, J=7㎐, 1㎐), 7.48(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.44∼7.37(m, 2H), 7.19(d, 2H, J=8㎐), 7.09(d, 2H, J=8㎐), 6.99(d, 1H, J=5㎐), 4.97(s, 2H), 3.38(q, 2H, J=7㎐), 2.61(s, 3H), 1.45(t, 3H, J=7㎐)
(45) 7-메틸-2-에틸티오-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 암모늄
·m. p.(℃) : 150∼175
·NMR(90㎒, CDCL3+DMSO-d6, δ값) : 8.10(d, 1H, J=5㎐), 7.66(dd, 1h, J=8㎐, 1㎐), 7.50∼7.36(m, 3H), 7.19(d, 2H, J=8㎐), 7.14(d, 2H, J=8㎐), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 5.36(s, 2H), 2.79(s, 3H), 2.62(s, 3H)
(46) 2-에톡시-5, 7-디메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
(47) 5, 7-디메틸-2-메톡시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
(48) 5, 7-디메틸-2-n-프로폭시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
실시예 5
3-{2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
에탄올 40ml와 10%수산화나트륨 수용액 20ml를 2-시클로프로필-3-{2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 1.32g에 가하고 이 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다.
반응 혼합물을 30ml로 농축하고 냉각하고 2N 염산과 아세트산으로 중성화하고 침전된 결정을 여과하여 모으고 물로부터 재결정하였다.
수율은 1.03g이었다.
·m. p.(℃) : 221∼224
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.12(d, 1H, J=5㎐), 8.75∼8.20(m, 4H), 7.26(s, 4H), 7.04(d, 1H, J=5㎐), 5.63(s, 2H), 2.50∼2.05(m, 1H), 1.24∼0.90(m, 4H)
하기 화합물들을 실시예 5에 기재한 방법에 따라 합성하였다. 합성된 화합물의 명칭, 화학구조식 및 물리적 상수는 이하 기재될 것이다.
(1) 2-부틸-1-{(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}벤즈이미다졸
·m. p.(℃) : 233∼235
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.75∼6.90(m, 12H), 5.48(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 1.95∼1.05(m, 4H), 0.84(t, 3H, J=7㎐)
(2) 3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 222∼224
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.75∼6.96(m, 9H), 5.52(s, 2H), 2.86(q, 2H, J=7㎐), 2.57(s, 3H), 1.27(t, 3H, J=7㎐)
(3) 3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-7-메틸-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 260∼263
·NMR(90㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.75∼6.95(m, 9H), 5.53(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=7㎐), 2.56(s, 3H), 2.00∼1.48(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7㎐)
(4) 2-n-부틸-3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 230∼232
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.68(d, 1H, J=8㎐), 7.52(t, 1H, J=8㎐), 7.41(t, 1H, J=8㎐), 7.30(d, 1H, J=8㎐), 7.60(d, 2H, J=8㎐), 7.15(d, 2H, J=8㎐), 7.07(d, 1H, J=5㎐), 5.52(s, 2H), 2.83(t, 2H, J=8㎐), 2.54(s, 3H), 1.72∼1.60(m, 2H), 1.40∼1.28(m, 2H), 0.84(t, 3H, J=8㎐)
(5) 3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-2-이소프리필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 241∼244
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.17(d, 1H, J=5㎐), 7.70(d, 1H, J=8㎐), 7.54(t, 1H, J=8㎐), 7.43(t, 1H, J=8㎐), 7.33(d, 1H, J=8㎐), 7.27(d, 2H, J=8㎐), 7.16(d, 2H, J=8㎐), 7.10(d, 1H, J=5㎐), 5.56(s, 2H0, 3.45∼3.20(m, 1H), 2.58(s, 4H), 1.25(d, 6H, J=7㎐)
(6) 3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-2, 7-디메틸-7-3H-이미다조 [4, 5-b]피리딘
·m. p.(℃) : 257∼259
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.70(d, 1H, J=8㎐), 7.54(t, 1H, J=8㎐), 7.43(t, 1H, J=8㎐), 7.33(d, 1H, J=8㎐), 7.28(d, 2H, J=8㎐), 7.20(d, 2H, J=8㎐), 7.08(d, 1H, J=5㎐), 5.52(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.54(s, 3H)
(7) 7-메틸-2-(1-프로페틸)-3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.14(d, 1H, J=5㎐), 7.67(d, 1H, J=8㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.29(d, 1H, J=8㎐), 7.27∼7.10(m, 5H), 7.08(d, 1H, J=5㎐), 6.78(d, 1H, J=15㎐), 5.59(s, 2H), 2.56(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.96(d, 3H, J=8㎐)
(8) 7-클로로-2n-프로필-3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(400㎒, CDCI3+DMSO-d6, δ값) : 8.19(d, 1H, J=5㎐), 7.82(d, 1H, J=7㎐), 7.44(t, 1H, J=7㎐), 7.34(t, 1H, J=7㎐), 7.29∼7.20(m, 4H), 7.11(d, 2H, J=8㎐), 5.49(s, 2H), 2.81(t, 2H, J=8㎐), 1.84∼1.73(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=8㎐)
(9) 7-메틸-2-메틸티오-3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(400㎒, CDCI3+DMSO-d6, δ값) : 8.13(d, 1H, J=5㎐), 7.80(dd, 1H, J=7㎐, 1㎐), 7.47(td, 1H, J=7㎐, 1㎐), 7.39∼7.28(m, 6H), 7.00(d, 1H, J=5㎐), 5.41(s, 2H), 2.79(s, 3H), 2.64(s, 3H).
(10) 7-메톡시메틸-7-메틸-3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.23(d, 1H, J=5㎐), 7.67(d, 1H, J=8㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.30(d, 1H, J=8㎐), 7.26∼7.13(m, 4H), 7.13(d, 1H, J=5㎐), 5.55(s, 2H), 4.66(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.56(s, 3H)
(11) 2-시클로부틸-7-메틸-3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.15(d, 1H, J=5㎐), 7.69(d, 1H, J=8㎐), 7.52(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.42(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.31(d, 1H, J=8㎐), 7.25(d, 2H, J=8㎐), 7.13(d, 2H, J=8㎐), 7.08(d, 1H, J=5㎐), 5.43(s, 2H), 3.81(quint, 1H, J=8㎐), 2.58(s, 3H), 2.45∼2.33(m, 2H), 2.25∼2.16(m, 2H), 2.06∼1.93(m, 1H), 1.90∼1.80(m, 1H)
(12) 2-에틸티오-7-메틸-3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.11(d, 1H, J=5㎐), 7.02(d, 1H, J=8㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.41(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.34∼7.22(m, 5H), 7.04(d, 1H, J=5㎐), 5.41(s, 2H), 3.39(q, 2H, J=8㎐), 2.58(s, 3H), 1.44(t, 1H, J=8㎐).
(13) 3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
(14) 3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-2-메톡시-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
(15) 3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-7-메틸-2-n-프로폭시-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
(16) 3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-5, 7-디메틸-2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
(17) 3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-5,7-디메틸-2-메톡시-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
(18)3-[(2'-카르복시비페닐-4-일)-메틸}-5,7-디메틸-2-n-프로폭시-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
실시예 6
2-에틸술포닐-7-메틸-3[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
2-에틸티오-7-메틸-3[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 6.4g(150mmol)을 디클로로메탄 150ml에 분산시켰다. 메타-클로로-피벤조산 3.94g(23mmol)의 디클로로메탄 150ml을 40분에 걸쳐 이 용액에 적가하는 한편 교반하고 물과 얼음으로 냉각하였다.
혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다.
반응 생성 혼합물을 10% 중황산나트륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수 용액으로 별개로 세척하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 취하고 나서 수성 황산 마그네슘으로 건조시켰다.
용매를 감압하에서 증류해내고 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피하여 에틸아세테이트와 메탄올(9:1v/v)의 용출액으로부터 상기 표에 화합물 5.93g을 얻었다.
실시예 7
2-메톡시-7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 28%멘탄올 용액의 420㎎(2.2mmol)을 디클로메탄 150ml에 분산된 2-에틸술포닐-7-메틸-3[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸 ]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 .44g(0.96mmol)의 메탄올 용액 10ml에 가했다.
혼합물을 40분 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 물과 혼합하고 2N HCI로 중성화하였다.
디클로로메탄으로 추출한 추출물을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올과 에테르로 재결정하여 상기 표제 화합물 300㎎을 얻었다.
실시예 7-1
2-에톡시-7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘을 실시예 7에 나타낸 것과 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 8
2-n-부톡시-7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
n-부탄올 100㎎(1.3mmol), tert-부톡시화 칼륨 400㎎(3.6mmol)및 DMF의 혼합물을 80℃로 5분간 가열하였다.
2-에틸-술포닐-7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 300㎎(0.65mmol)을 이 혼합물에 가하고, 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성 혼합물을 물과 혼합하고 2n HCI로 중성화하였다.
디클로로메탄층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에테르-헥산-디클로로메탄으로 처리하거나 재결정하여 목적한 화합물 140㎎을 얻었다.
하기 화합물들은 상기한 것과 동일한 제조 방법으로 생성하였다.
7-메틸-2-n-프로폭시-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
2-이소프로폭시-7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
2-시클로프로필메톡시-7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
실시예 9
7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]-1, 3-디히드로 -2-옥소-이미다조[4, 5-b]피리딘
2-메톡시-7-메틸-3-[(2-'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 90㎎(0.23mmol)과 48% Hbr lml의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 물과 혼합하여 결정을 생성시키고, 이 결정을 꺼내고 물로 세척하여 목적한 화합물 70㎎을 얻었다.
실시예 10
2-히드록시메틸-7-메틸-3-[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸 ]-1, 3-디히드로-2-옥소-이미다조[4, 5-b]피리딘
2-메톡시-7-메틸-3-[(2-'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 410㎎(1mmol)의 디클로로메탄 30ml를 교반하고 얼음으로 냉각시켰다. 이 단계동안에 1M 삼브롬화 붕소의 디클로로메탄 용액 10ml(10mmol)을 조금식 적가하였다. 혼합물 실온에서 12시간 더교반하였다.
반응 생성 혼합물을 교반하면서 냉각하였다. 이 동안에 메탄올을 조금씩 가했다. 요앰를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 물과 혼합하고 중탄산나트륨으로 중성화하고 아세트산으로 약산화하고 물을 따라내었다. 잔류물을 에탄올과 혼합하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔류물을 이소프로필에테르로 재결정하여 목적한 화합물 330㎎을 얻었다.
실시예 11
2-클로로메틸-7-메틸-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
디클로메탄 20ml와 2-히드록시메틸-7-메틸-3[(2'(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 2.2g(5.5mmol)의 혼합물을 교반하고, 얼음으로 냉각하였다. 이 단계에서 염화티오닐 1.6ml을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반하고 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 물과 혼합하고 중탄산나트륨으로 중성화하고, 아세트산으로 약산화하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
디클로로메탄을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 재결정하여 상기 표제 화합물 1.37㎎을 얻었다.
실시예 12
3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]-2-히드록시메틸-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘
2-히드록시메틸--3-[(2'(1H-메톡시카르보닐-비페닐-4-일)메틸]-7-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 500㎎(1.3mmol)의 10% 수산화나트륨 용액 8ml와 에탄올 20ml의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다.
불용성 물질을 제거해내고 여액을 농축하였다. 잔류물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 세척하였다.
수성층을 2N 염산과 아세트산으로 약산성하였다. 결정의 침전물을 꺼내어 물로 세척하고 건조시켜 목적한 화합물 400㎎을 얻었다.
실시예 13
전술한 실시예와 제조예에 따라 하기 화합물을 얻었다.
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.50(d, 1H, J=5㎐), 7.64∼7.51(4H, m), 7.48(1H, dd, J=1㎐, 5㎐), 7.17(2H, d, J=8㎐), 7.04(2H, d, J=8㎐), 5.82(2H, s), 3.52(2H, q, J=7㎐), 2.66(3H, s), 1.22(3H, t, J=7㎐).
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.0(1H, d, J=5㎐), 7.64(2H, d, J=8㎐), 7.56(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.51(1H, d, J=8㎐), 7.16(2H, d, J=8㎐), 7.04(2H, d, J=8㎐), 7.01(1H, d, J=5㎐), 5.23(2H, s), 4.14(3H, s), 2.48(3H, s)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.99(1H, d, J=5㎐), 7.652(2H, d, J=8㎐), 7.56(1H, t, J=8㎐), 7.51(1H, d, J=8㎐), 7.18(2H, d, J=8㎐), 7.04(2H, d, J=8㎐), 7.00(1H, d, J=5㎐), 5.21(2H, s), 4.57(2H, q, J=7㎐), 2.46(3H, s), 1.37(3H, t, J=7㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.00(1H, d, J=5㎐), 7.65(2H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.57(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.51(1H, d, J=8㎐), 7.20(2H, d, J=8㎐), 7.05(2H, d, J=8㎐), 7.00(1H, d, J=5㎐), 5.24(2H, s), 4.48(2H, t, J=7㎐), 2.47(3H, s), 1.81∼1.73(2H, m), 0.93(3H, t, J=7㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.00(1H, d, J=5㎐), 7.65(2H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.56(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.18*2H, d, J=8㎐), 7.04(2H, d, J=8㎐)
7.00(1H, d, J=5㎐), 5.21(2H, s), 4.52(2H, t, J=7㎐), 2.47(3H, s), 1.77∼1.70(2H, m), 1.41∼1.32(2H, m), 0.90(3H, t, J=7㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.98(1H, d, J=5㎐), 7.64(2H, d, J=8㎐), 7.56(1H, t, J=8㎐), 7.51(1H, d, J=8㎐), 7.18(2H, d, J=8㎐), 7.04(2H, d, J=8㎐), 6.99(1H, d, J=5㎐), 5.35∼5.30(1H, m), 5.18(2H, s), 2.47(3H, s), 1.36(6H, d, J=6㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.99(1H, d, J=5H), 7.64(2H, d, J=8㎐), 7.55(1H, t, J=8㎐), 7.50(1H, d, J=8㎐), 7.21(2H, d, J=7㎐), 7.05(2H, d, J=7㎐), 6.99(1H, d, J=5㎐), 5.23(2H, s), 4.38(2H, d, J=8㎐), 2.46(3H, s), 1.36∼1.25(1H, m), 0.63∼0.50(2H, m), 0.41∼0.35(2H, m)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 11.36(1H, S), 7.83(1H, d, J=5㎐), 7.66(2H, d, J=8㎐, 1㎐), 7.65(1H, d, J=8㎐), 7.56(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.52(1H, d, J=8㎐), 7.32(2H, d, J=8㎐), 7.04(2H, d, J=8㎐), 6.89(1H, d, J=5㎐), 5.00(2H, s), 2.31(3H, s)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.19(1H, d, J=5㎐), 7.61(2H, t, J=8㎐), 7.52(1H, t, J=8㎐), 7.47(1H, d, J=8㎐), 7.14(2H, d, J=8㎐), 7.11(1H, d, J=5㎐), 7.03(2H, d, J=8㎐), 5.56(2H, s), 4.67(sH, s), 2.55(3H, s)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 9.15(1H, s), 8.92(1H, s), 8.72(1H, s), 7.61(2H, d, J=7㎐), 7.53(1H, d, J=7㎐), 7.46(1H, d, J=7㎐), 7.24(2H, d, J=7㎐), 7.03(2H, d, J=7㎐), 5.48(2H, s)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 9.07(1H, s), 8.90(1H, s), 7.66(2H, d, J=8㎐), 7.57(1H, t, J=8㎐), 7.52(1H, d, J=8㎐), 7.14(2H, d, J=8㎐), 7.07(2H, d, J=8㎐), 5.52(2H, s), 2.84(2H, t, J=8㎐), 1.78∼1.692H, m), 0.93(3H, t, J=8㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.18(1H, d, J=5㎐), 7.66(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.51(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.40(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.30(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.23(4H, s), 7.09(1H, d, J=5㎐), 5.57(2H, s), 4.70(2H, s), 2.54(3H, s)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.27(1H, d, J=5㎐), 7.68∼7.64(2H, m), 7.56(1H, t, J=8㎐), 7.51(1H, d, J=8㎐), 7.18(1H, d, J=5㎐), 7.18(2H, d, J=8㎐), 7.04(2H, d, J=8㎐), 5.60(2H, s), 5.05(2H, s), 2.60(3H, s)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.63(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.61(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.54(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.48(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.01(4H, s), 6.91(1H, s), 5.43(2H, s), 2.68(2H, t, J=8㎐), 2.47(6H, s), 1.68∼1.59(2H, m), 0.87(3h, t, J=8㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.60(1H, d, J=8㎐), 7.45(1H, t, J=8㎐), 7.37(1H, t, J=8㎐), 7.27(1H, d, J=8㎐), 7.26(2H, d, J=8㎐), 7.08(2H, d, J=8㎐), 6.92(1H, s), 5.46(2H, s), 2.73(2H, t, J=8㎐), 2.49(6H, s), 1.74∼1.65(2H, m), 0.89(3H, t, J=8㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 9.08(1H, s), 8.91(1H, s), 7.71(1H, d, J=8㎐), 7.55(1H, t, J=8㎐), 7.44(1H, t, J=8㎐), 7.34(1H, d, J=8㎐), 7.30(2H, d, J=8㎐), 7.23(2H, d, J=8㎐), 5.54(2H, s), 2.89(2H, t, J=8㎐), 1.81∼1.75(2H, m), 0.95(3H, t, J=8㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.67(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.65(1H, d, J=8㎐), 7.57(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.52(1H, d, J=8㎐), 7.12(2H, d, J=8㎐), 7.05(2H, d, J=8㎐), 6.92(1H, s), 5.54(2H, s), 2.49(3H, s), 2.44(3H, s), 2.17∼2.11(1H, M), 0.99∼0.95(4H, m)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 7.71(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.55(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.44(1H, td, J=8㎐, 1㎐), 7.34(1H, dd, J=8㎐, 1㎐), 7.29(2H, d, J=8㎐), 7.23(2H, d, J=8㎐), 6.95(1H, s), 5.60(2H, s), 2.49(3H, s), 2.45(3H, s), 2.25∼2.18(1H, m), 1.05∼1.00(4H, m)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.12(d, 1H, J=5H), 7.66∼7.60m, 2H), 7.54(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.49(dd, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.08(d, 2H, J=8㎐), 7.05(d, 1H, J=5㎐), 7.02(d, 2H, J=8㎐), 5.45(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.48(s, 3H)
·NMR(400㎒, DMSO, δ값) : 8.54(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=5㎐), 7.68∼7.62(m, 2H), 7.56(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.49(d, 1H, J=8㎐), 7.24(d, 2H, J=8㎐), 7.12(d, 1H, J=5㎐), 7.05(d, 2H, J=8㎐), 5.49(s, 2H), 2.58(s, 3H)
·NMR(400㎒, CDCl3, δ값) : 8.22(d, 1H, J=5㎐), 7.74(d, 1H, J=8㎐), 7.62(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.51∼7.40(m, 4H), 7.27(d, 2H, J=8㎐), 7.05(d, 1H, J=5㎐), 5.54(s, 2H), 2.69(s, 3H), 2.60(s, 3H)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.32(d, 1H, J=5㎐), 8.24∼8.17(bs, 1H), 7.40(d, 1H, J=8㎐), 7.63(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.52(d, 2H, J=8㎐), 7.48∼7.39(m, 4H), 7.11(d, 1H, J=5㎐), 5.59(s, 2H), 2.72(s, 3H)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.16(d, 1H, J=5㎐), 7.02(d, 1H, J=5㎐), 2.73(s, 3H), 2.68(s, 3H)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.30(d, 1H, J=5㎐), 8.28(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=5㎐), 2.70(s, 3H)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.36(dd, 1H, J=5㎐), 8.03(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.81(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.31(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.24(d, 2H, J=8㎐), 7.23(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 7.18(d, 2H, J=8㎐), 5.54(s, 2H), 3.61(s, 3H), 2.87(q, J=8㎐), 1.41(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : .33(dd, 1H, J=5㎐), 7.95(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.82(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.52(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.41(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.33(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.27(s, 4H), 7.21(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 5.67(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.06∼1.96(m, 1H), 1.28∼1.21(m, 2H), 1.11∼1.04(m, 2H)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.46(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.84(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.55∼7.49(m, 2H), 7.41(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.31(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.28(d, 2H, J=8㎐), 7.15(d, 2H, J=8㎐), 7.09(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 5.51(s, 2H), 3.64(s, 3H), 2.07∼1.95(m, 2H), 1.43∼1.35(m, 2H), 1.16∼1.08(m, 2H)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.19(d, 1H, J=5㎐), 7.70(d, 1H, J=8㎐), 7.37(d, 1H, J=2㎐, 8㎐), 7.31(d, 1H, J=2㎐), 7.25∼7.20(m, 4H), 7.01(d, 1H, J=5㎐), 5.63(s, 2H), 3.61(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.00∼1.92(m, 1H), 1.24∼1.17(m, 2H), 1.08∼1.00(m, 2H)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 7.95(d, 1H, J=8㎐), 7.82(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.31(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.25(d, 2H, 8㎐), 7.23(d, 1H, J=8㎐, 7.17(d, 2H, J=8㎐), 5.49(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.83(q, 2H, J=8㎐), 1.39(t, 3H〈 J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 7.86(dd, 1H, J=8㎐), 7.53(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.46(d, 1H, J=8㎐), 7.42(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.32(d, 1H, J=8㎐), 7.27(d, 2H, J=8㎐), 7.14(d, 1H, J=8㎐), 7.06(d, 2H, J=8㎐), 5.38(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.93(q, 2H, J=8㎐), 1.46(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.40(d, 1H, J=2㎐), 8.14(d, 1H, J=2㎐), 7.83(dd, 1H, J=8㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.30(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.25(d, 2H, J=8㎐), 7.17(d, 2H, J=8㎐), 5.50(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.87(q, 2H, J=8㎐), 1.40(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.18(d, 1H, J=2㎐), 7.82∼7.19(m, 2H), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.40(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.30(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.23(d, 2H, J=8㎐), 7.15(d, 2H, J=8㎐), 5.51(s, 2H), 361(s, 3H), 2.80(t, 2H, J=8㎐), 2.48(s, 3H), 1.90∼1.78(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.28(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.51(td, 1H, J=8㎐, 1㎐, 7.41(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.31(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.25(d, 2H, J=8㎐), 7.15(d, 2H, J=8㎐), 5.50(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.83(t, 2H, J=8㎐), 2.72(s, 3), 1.87∼1,75(m, 2H), 1.01(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(400㎒, CDCl3,, δ값) : 8.30(d, 1H, J=5㎐), 7.83(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.52(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.41(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.32(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.27(d, 2H, J=8㎐), 7.02(d, 2H, J=8㎐), 6.83(d, 1H, J=5㎐), 5.71(s, 2H), 3.63(s, 3H), 1.98∼1.89(m, 1H), 1.39∼1.32(m, 2H), 1.11∼1.03(m, 2H)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.32(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 8.20(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.70(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.54(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.44(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.34(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.30∼7.24(m, 3H), 7.20(d, 2H), 5.56(s, 2H), 2.89(q, 2H, J=8㎐), 1.29(t, 3H, J=8㎐)
·m. p.: 246.5∼248.5℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.27(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.92(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.71(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.54(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.43(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.34(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.29(s, 4H), 7.23(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 5.67(s, 2H), 2.37∼2.19(m, 1H), 1.13∼1.02(m, 4H)
·m. p.: 227∼229℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.31(dd, 1H, J=1㎐, 5㎐), 7.94(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.71(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.54(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.43(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.34(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.31(d, 2H, J=8㎐), 7.24(d, 2H, J=8㎐), 7.17(dd, 1H, J=5㎐, 8㎐), 5.69(s, 2H), 2.41∼2.33(m, 1H), 1.19∼1.06(m, 4H)
·m. p.: 256∼259℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.13(d, 1H, J=5㎐), 7.74(d, 1H, J-8㎐), 7.51(dd, 1H, J=2㎐, 8㎐), 7.40(td, 1H, J=2㎐), 7.31(d, 2H, J=8㎐), 7.27(d, 2H, J=8㎐), 7.05(d, 1H, J=5㎐), 5.65(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.32∼2.24(m, 1H), 1.08∼1.00(m, 4H)
·m. p.: 248∼251℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 12.75(bs, 1H), 8.10(d, 1H, J=8㎐), 7.72(d, 1H, J=8㎐), 7.55(t, 1H, J=8㎐), 7.44(t, 1H, J=8㎐), 7.37∼7.32(m, 2H), 7.31(d, 2H, J=8㎐), 7.18(d, 2H, J=8㎐), 5.53(s, 2H), 2.87(q, 2H, J=8㎐), 1.28(t, 3H, J=8㎐)
·m. p.: 280∼282℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 12.74(bs, 1H), 8.06(d, 1H, J=8㎐), 7.71(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.55(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.44(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.33(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.32∼7.28(m, 3H), 7.16(d, 2H, J=8㎐), 5.60(s, 2H), 2.93(q, 2H, J=8㎐), 1.30(t, 3H, J=8㎐)
·m. p.: 235∼237℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.42(d, 1H, J=2㎐), 8.32(d, 1H, J=2㎐), 7.71(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.55(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.44(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.33(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.28(d, 2H, J=8㎐), 7.20(d, 2H, J=8㎐), 5.55(s, 2H), 2.91(q, 2H, J=8㎐), 1.28(t, 3H, J=8㎐)
·m. p.: 208∼210℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.16(d, 1H, J=2㎐), 7.83(d, 1H, J=2㎐), 7.70(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.54(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.43(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.33(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.27(d, 2H, J=8㎐), 7.17(d, 2H, J=8㎐), 5.53(s, 2H), 2.82(t, 2H, J=8㎐), 2.42(s, 3H), 1.80∼1.70(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=8㎐)
·m. p.: 189∼191℃
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 12.73(bs, 1H), 8.31(s, 1H), 7.71(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.55(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 7.44(td, 1H, J=8㎐, 1㎐), 733(dd, 1H, J=1㎐, 8㎐), 7.28(d, 2H, J=8㎐), 7.18(d, 2H, J=8㎐), 5.55(s, 2H), 2.85(t, 2H, J=8㎐), 2.61(s, 3H), 1.80∼1.69(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=8㎐)
·NMR(400㎒, DMSO-d6, δ값) : 8.16(d, 1H, j=5㎐), 7.70(d, 1H, J=8㎐), 7.54(t, 1H, J=8㎐), 7.43(t, 1H, J=8㎐), 7.35(d, 1H, J=8㎐), 7.32(d, 2H, J=8㎐), 7.02(d, 2H, J=8㎐), 6.90(d, 1H, J=5㎐), 5.83(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.31∼2.23(m, 1H), 1.15∼1.02(m, 4H)
Claims (10)
- 다음 식(I) :의 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염. 식중, R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화알킬, -S-R7, -SO2-R7, -C=C-R7 또는 (CH2)p-OR7이고, R7은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 할로겐화알킬이고, p는 0 또는 1이고, -A1=A2-A3=A4-는 -CH=CH-CH=CH1, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- 또는 -CH=N-CH=N-이고, R2와 R3는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 카르바모일 또는 시아노이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 1H-테트라졸-5-일, 카르복실(-COOH) 또는 카르복실 에스테르이고, R6은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 저급알콕시이다.
- 제1항에 있어서, R5가 카르복실인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, R5가 1H-테트라졸-5-일인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, R5가 탄소수가 1 내지 6인 알킬이 있는 카르복실 에스테르인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및 시클로프로필로부터 선택되는 알킬인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서,-A1=A2-A3=A4-가 -CH=CH-CH=N-인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, R2는 A1상의 수소이고 R3는 A3상의 메틸; R2가 A1상의 메틸이고 R3가 A3상의 메틸이거나 R2가 A1상의 메틸이고 R3가 A3상의 수소인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, R4가 수소이고 R6이 수소인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 7-메틸-2-n-프로필-3-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘 또는 3-[(2'-카르복실비페닐-4-일)메틸]-2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물중의 하나인 것을 특징으로 하는 비페닐메탄 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.2-에틸-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-7-메틸-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘2-시클로프로필-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-[{5'-클로로-2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-7-메틸-2-n-프로필-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-에틸티오-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시-5'-크롤로비페닐-4-일)메틸)-2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘2-n-프로필-3[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘2-메톡시-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘2-시클로프포필-5, 7-디메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-시클로프포필-5, 7-디메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘5, 7-디메틸-2-n-프로필-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-n-프로필-5, 7-디메틸-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘2-에톡시-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘7-메틸-2-n-프로폭시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘7-메틸-2-(1-프로피닐)-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘2-에틸티오-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-에틸-7-메틸--3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘2-에톡시-7-메틸-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘5, 7-디메틸-2-메톡시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘5, 7-디메틸-2-n-프로폭시-3-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일}메틸]-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-에톡시-7-메틸--3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-2-메톡시-7-메틸--3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-7-메틸-2-n-프로폭시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-5, 7-디메틸-2-에톡시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-5, 7-디메틸-2-메톡시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘3-{(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸}-5, 7-디메틸-2-프로폭시-3H-이미다조[4, 5,-b]피리딘
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