JPH03145473A

JPH03145473A - 新規なイミダゾール酢酸誘導体

Info

Publication number: JPH03145473A
Application number: JP28083389A
Authority: JP
Inventors: Masaru Saida; 斉田　勝; Toshitaka Inoue; 井上　寿孝; Noriyuki Fujimoto; 藤本　典行; Yoshihiro Tagami; 田上　義洋; Kanji Noda; 野田　寛治
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1989-10-27
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1991-06-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬品とし
て有用な新規なイミダゾール酢酸誘導体に関するもので
ある。

〔従来の技術〕

２位に硫黄原子を有する４、５−ジフェニルイミダゾー
ル誘導体については、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙ、　　２８．１１８
８−１１９４　（１９８５）、特公昭６０−１１７０２
号等に、また、２位にアルカン酸を有するものについて
は、Ｏｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａｐｐｌ、　ＥＰ　４５０８
１号等に報告されている。しかしながら、２位に硫黄原
子を有し、かつ１位に酢酸残基を有するものに関しては
全く開示がなく、それを示唆する記載もない。ましてや
抗炎症・鎮痛作用を有することはもちろん知られていな
い。

〔発明が解決しようとする問題点〕

アスピリン、インドメタシンをはじめとする酸性系非ス
テロイド消炎剤は、塩基性消炎剤に比し明確な作用を有
する反面、胃腸管障害等の副作用を併せ持っている。そ
の為、低年齢者あるいは高齢者の使用に際し、その副作
用軽減の為の対応を余儀無くされているのが現状である
。

〔問題を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、より優れた抗炎症・鎮痛作用を有
すると共に、より副作用の少ない消炎剤を開発すること
を目的に鋭意研究を続けたところ、本発明の目的とする
新規なイミダゾール酢酸誘導体を合成することにより本
発明を完成した。

すなわち、本発明のイミダゾール酢酸は、下記−形成（
１）（式中、１７１．　Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基
。

ハロゲン原子を、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基を、
Ａは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基を
、ｎはＯ〜２の整数を意味する）で表わされるイミダゾ
ール酢酸誘導体及びその医薬として有用な塩類に関する
ものである。

上記−形成について具体的に説明する。低級アルコキシ
基とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、　１ｓ
ｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、　ｉｓ。

ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシ等の炭素数１〜６個の
アルコキシ基を、低級アルキル基とは、メチルエチル、
ｎ−プロピル、　１ｓｏ−プロピル、ｎ−フチル、　１
ｓｏ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル等の炭素数１〜６個のアルキル基を、ハロ低
級アルキル基とは、１個あるいは複数個のハロゲン原子
で置換された低級アルキル基を、ハロゲン原子とは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

また、医薬として許容される塩類は、リチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩等の無機塩及びトリエチルアミン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機塩であるが、これらに限定されるもの
ではない。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物あるいはその塩類を医
薬として用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤と
共に錠剤、カプセル剤、注射剤。

小側など、適宜の網形として経口的または非経口的に安
定に投与することができる。投与量は、投与対象の症状
１年齢、性別等に応じて適宜決定されるが、通常成人に
対して経口投与する場合、化合物（１）あるいはそれら
の塩類を１同量１〜３００■程度１日１〜３回程度投与
するのが好ましい。

次に本発明化合物の製造法について述べる。本発明化合
物は、以下に記載する方法によって収率よく得ることが
できるが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでは
ない。

製造法１（Ｉａ）（式中、Ｒ１，１ｔＺ、　Ｒ３は前記と同じ意味を有す
る。

ただし、Ｒ３≠Ｈ，）反応は、−形成（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（
Ｉ［Ｉ）で表わされる化合物を適当な溶媒中、塩基の存
在下で加熱下に反応させ、中間体アミノケトンを生成さ
せた後、さらにチオシアン酸塩を加えて加熱することに
より、−形成（ｒａ）で表わされる化合物を得ることが
できる。ここで、反応溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、ベンゼン、トルエン、キシレン等が、塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等が用いられるが、これらに限
定されるものではない。

製造法２（Ｉａ）（式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ａは前記と同じ意味
を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。ただし、Ｒ
３，Ａ≠Ｈ，）反応は、−形成（Ｉａ）で表わされる化合物と一般式（
ＴＶ）で表わされる化合物を適当な溶媒中、塩基の存在
下で室温下あるいは加熱下に混合することにより、−形
成（Ｉｂ）で表わされる化合物を得ることができる。こ
こで、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ア
セトン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド等が、塩基としては、トリエチ
ルアミン、トリーｎ−プロピルアミン、とリジン、コリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク
−７−エン（以下、ＤＢＵと略記）、水酸化ナトリウム
、炭酸カリウム等が用いられるが、これらに限定される
ものではない。

製造法３（式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ３，Ａ、　　ｎは前記と同
じ意味を有する。ただし、Ｒ’、Ａ＃Ｈ；ｎ≠０゜）反
応は、−形成（Ｉｂ）で表わされる化合物を適当な方法
で酸化することにより、−形成（Ｉｃ）で表わされる化
合物を得ることができる。

製造法４（Ｉｂ）（Ｉａ−ｃ）（式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ａ、　　ｎは前記と
同じ意味を有する。ただし、Ｒ３≠Ｈ，）反応は一般式（Ｉａ−ｃ）で表わされる化合物を酸ある
いはアルカリを触媒として加水分解することにより、−
形成（Ｉｄ）で表わされる化合物を得ることができる。

〔実施例〕

以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。た
だし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない
。

実施例１ベンゾイン４３．２　ｇ　、グリシンエチルエステル塩
酸塩２８．２　ｇ　、炭酸水素ナトリウム１６．４ｇを
少量のトルエンを含むエタノール中、１時間加熱還流し
た。これにチオシアン酸アンモニウム１５．２　ｇを加
え一夜加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、水を加え
てクロロホルムで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去することにより、２−メ
ルカプト−４，５−ジフェニルイミダゾール−１−酢酸
エチル３７．２　ｇを得た。

ｍｐ　：　２０８〜２１０℃ ＩＲ：　１７５０．１２１４ｃｍ−’ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）　　：　３３８（Ｍつ実施例２アニン４フ２５塩１３ｇ．炭酸水素ナトリウム７、５ｇを少量のトルエ
ンを含むエタノール中、１時間加熱還流した。

放冷後、これにチオシアン酸アンモニウム７、０ｇを加
え一夜加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、水を加え
てクロロホルム抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去することにより、２−メル
カプトル４．５ービス（４−メトキシフェニル）イミダ
ゾール−１−酢酸エチル２０ｇを得た。

ｍｐ　：　２０１〜２０３℃ ［Ｒ　：　１７５６ｃｍ−’ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）　　：　　３９８（Ｍ”）実施例３２−メルカプト−４，５−ビス（４−クロロフェニル）
イミダゾール−１−酢Ｍエチル９．０ｇ，　ＤＢＵ３．
４ｇをテトラヒドロフラン中、室温で攪拌しながら、ヨ
ウ化メチル３．８ｇを滴下、そのまま３０分間攪拌した
。減圧下に溶媒を留去し、希塩酸を加えてクロロホルム
抽出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、クロロホルム／酢酸エチルを展開溶媒
とするシリカゲルカラムにて分離を行うことにより、２
−メチルチオ−４．５−ビス（４−クロロフェニル）イ
ミダゾール−１−酢酸エチル７、５ｇを得た。

ｍｐ　：　１０９．５〜１１０．５℃ ＩＲ　：　１７５６．　１２１２ｃｍ−’ＭＡＳＳ（ｎ
＋／ｅ）　：　４２ＨＭ”）実施例４２−メルカプト−４．５−ジフェニルイミダゾール−１
−酢酸エチル６、２ｇ，ＤＢＵ　２．８ｇをテトラヒド
ロフラン中、室温で攪拌しながら、１，１．　１−トリ
フルオロ−２−ヨードエタン４．２ｇを滴下、そのまま
２．５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、希塩酸を
加えてクロロホルム抽出、水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、クロロホルム／酢
酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離を
行うことにより、２−（２，２．２−１−リフルオロエ
チル）千オー４．５ジフェニルイミダゾール−１＝酢酸
エチル５．５ｇを得た。

ｍｐ　：　９０．５〜９２℃ ＩＲ　：　１７５０ｃｍ−’ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）　：　４２０（Ｍ”）実施例５２−メルカプト−４，５−ジフェニルイミダゾール−１
−酢酸エチル５．０ｇ，’ＤＢＵ　２．２ｇをテトラヒ
ドロフラン中、室温で攪拌しながら、ヨウ化メチル２．
５ｇを滴下、そのまま３０分間撹拌した。

溶媒を減圧下に留去し、希塩酸を加えてクロロホルム抽
出、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した、減圧下に
溶媒を留去し、クロロホルム／酢酸エチルを展開溶媒と
するシリカゲルカラムにて分離を行うことにより、２−
メチルチオ−４，５−ジフェニルイミダゾール−１−酢
酸エチル４．８ｇを得た。

ＩＲ：　１７５２．１２１２ｃｍ−’ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）　　：　３５２（Ｍつ実施例６２−メチルチオ−４，５−ビス（４−クロロフェニル）
イミダゾール−１−酢酸エチル２．５ｇ、ｍ−クロロ過
安息香酸１．２ｇをジクロロメタン中、水冷下２時間撹
拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、クロロホルム／酢酸エチルを展開溶
媒とするシリカゲルカラムにて分離を行うことにより、
２−メチルスルフィニル−４，５−ビス（４−クロロフ
ェニル）イミダゾール−１−酢酸エチル２．３ｇを得た
。

ｍｐ　：　１７３〜１７５℃ ＩＲ：　　１７５２．１２１８，１０５０ｃ＋ｎ−’Ｍ
ＡＳＳ（ｍ／ｅ）　　：　　４３６（Ｍ”）実施例７２−メチルチオ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル
）イミダゾール−１−酢酸エチル２．２ｇ。

ｍ−クロロ過安息香酸２．５ｇをジクロロメタン中、室
温で２時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム／酢酸エ
チルを展開溶媒とするシリカゲルカラムにて分離を行う
ことにより、２−メチルスルホニル−４，５−ビス（４
−メトキシフェニル）イミダゾール−１−酢酸エチル２
．２ｇを得た。

ｍｐ　：　１４４．５〜１４６℃ ＩＲ：　１７４Ｂ、　１３２３．１１５２ｃｍ−’ｐ１
八Ｓへ（ｍ／ｅ）　　二　４４４（Ｍ”）実施例８２−メルカプト−４，５−ジフェニルイミダゾール−１
−酢酸エチル１．９ｇを濃塩酸１０ｍ１．酢酸２０ｍ１
中、１．５時間加熱還流し、水を加えて一夜冷却、生じ
た結晶をろ取することにより、２−メルカプト−４，５
−ジフェニルイミダゾール−１−酢酸１．６ｇを得た。

ｍｐ　：　２４１〜２４３℃　（ｄｅｃ、）ＩＲ：　３
３００〜２３００．１７３４ｃｍ−’ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ
）　：　３１０（Ｍ”）実施例９２−メチルチオ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル
）イミダゾール−１−酢酸エチル１．４ｇを濃塩酸７−
１．酢酸１４ｍ１中、２時間加熱還流した。

減圧下に濃縮し、水を加えてクロロホルム抽出、水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、生じた結晶をエタノールから再結晶することにより
、２−メチルチオ−４，５〜ビス（４−メトキシフェニ
ル）イミダゾール−１−酢ＭＯ，９０ｇを得た。

ｍｐ　：　１９３〜１９５℃（ｄｅｃ、）ＩＲ：　３５
００〜２５００．１７２１ｃｍ−’ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）
　：　３８４（Ｍ”）実施例１０２−メチルスルフィニル−４，５−ジフェニルイミダゾ
ール−１−酢酸エチル１．９　ｇ　、水酸化ナトリウム
０．４１　ｇをエタノール／水中、３０分間加熱還流し
た。放冷後、濃塩酸を加えて生じた結晶をろ取すること
により、２−メチルスルフィニル−４゜５−ジフェニル
イミダゾール−１−酢酸１．６ｇを得た。

ｍｐ　：　１９１〜１９３℃　（ｄｅｃ、）ＩＲ：　３
５００〜２５００．１７２３．１００１０Ｏ４’ＭＡＳ
Ｓ（ｍ／ｅ）　：　３４０（Ｍ”）実施例１１〜１９実施例１〜ＩＯの方法に準じて次表の本発明化合物を合
成した。

〔発明の効果〕

種々の薬理実験により、本発明化合物は優れた抗炎症・
鎮痛作用を有し、かつ副作用が少なく安全であることが
判明した。

従って、本発明化合物は抗炎症・鎮痛作用を有する医薬
品として有用な化合物である。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子、低級アルコキシ基
、ハロゲン原子を、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基
を、Ａは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基を、ｎは０〜２の整数を意味する）で表わされるイミ
ダゾール酢酸誘導体及びその医薬として有用な塩類。