JPH0460989B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式［Ｉ］ ［式中、R₁は水素原子またはメチル基を、R₂は
水素原子を、R₃はアセチルアミノ基、３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基ま
たは２，３−エポキシプロポキシ基を示す。］ で表わされるオキサジアジン誘導体に関する。 オキサジアジンに関しては、その化学的、物理
的性質に関していくつかの報告が有る。オキサジ
アジンの数種の異性体のうち、本発明に関係する
１，３，４−オキサジアジン−２−オン誘導体に
関しては、例えばM.Rosenblumらにより、その
化学的性質および熱による異性化などの研究が報
告されている［J.Amer.Chem.Soc.、85、3874（’
63）、ibid.、87、5716（’65）］。また、D.G.
Hollandらによるオキサジアジン誘導体に関する
合成報告がある〔Rec.Trav.Chem.、83、1047
（’64）〕。また、G.E.社はオキサジアジン誘導体
に関して、熱可塑性有機重合体の発泡剤として使
用できることを開示している〔特開昭52−35264、
特開昭52−36678〕。しかしながら、いずれの場合
もオキサジアジン誘導体の医薬的有用性について
はふれられていない。 本発明者らは、前記したオキサジアジン誘導体
について鋭意検討の結果、新規化合物が存在する
こと、及びそれらの化合物が医薬的に有用である
ことを見出し本発明に到達した。すなわち、本発
明化合物は後に詳述するように、血小板凝集抑制
作用、抗高血圧作用などの薬理作用を有し、抗血
栓剤、抗高血圧剤などの循環用器薬として有用で
ある。 なお、一般式［Ｉ］で表わされるオキサジアジ
ン誘導体のR₃の置換基の位置については２，３，
４位のいずれかをも含む。 一般式［Ｉ］の化合物は、例えば以下の方法で
合成できる。 ［式中、R₁およびR₃は前と同じ意味を有する。］
すなわち、一般式［］で表わされるヒドラゾン
誘導体を適当な塩基、例えば、ナトリウム金属、
ナトリウムハイドライド、ナトリウムアルコキシ
ド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどの存在下、適当
な溶媒、例えば水、アルコール、DMF、アセト
ン、エーテル、ベンゼンなどに溶解させて反応を
進行させる。この際、反応温度は０〜100℃の範
囲が望ましい。このようにして生成した［］の
化合物は一般式［Ｉ］に含まれるものであるが、
さらに一般式［Ｉ］のR₂の置換基を導入する場
合は、まず一般式［］の化合物をナトリウムハ
イドライド、ナトリウムアルコキシドなどでナト
リウム塩とし、さらに相当する試薬、例えばエチ
レンカーボネート、ジエチルアミノエチルクロラ
イドなどと反応させることにより得られる。な
お、一般式［］の化合物はそれ自体は新規化合
物であるが、合成は公知の方法で行うことがで
き、例えば下記の反応例によつて合成される。 ［式中、R₁およびR₃は前と同じ意味を有し、Ｘ
はハロゲンを表わす。］ 本発明の一般式［Ｉ］で表わされるオキサジア
ジン誘導体には、医薬として許容されうる塩、例
えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との
塩、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸など
の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムなどとの金属塩などが含まれる。 以上のようにして製造される一般式［Ｉ］の化
合物は、哺乳動物、例えばヒト、サル、イヌ、ウ
サギ、ラツトなどに対して血圧降下作用を有し、
さらにこれら哺乳動物の血小板凝集抑制作用をも
有する。このことより、一般式［Ｉ］の化合物お
よびその塩は循環器用薬として有益であるが、こ
れを医薬として用いる場合には、それ自体あるい
は適当な薬理学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合して粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの形で、経口的または非経口的に投与
することができる。投与量は対象疾患、症状、投
与対象、投与方法などによつて異なるが、成人に
対して高血圧治療薬、血液凝固阻止薬などの循環
器用薬として投与する場合には、経口投与では１
日量１〜200mg、静注では１日量１〜200mgを２〜
３回に分けて投与するのが好ましい。 以下、実施例を挙げ本発明をさらに詳しく説明
する。実施例記載の化合物の中いくつかは、熱に
より発泡分解して明確な融点を示さないので、か
かる化合物の融点は掲載していない。 参考例 １ α−ヒドロキシ−ｐ−クロロアセトフエノン−
Ｎ−カ−ボエトキシヒドラゾン２ｇをエタノール
20mlに溶解し、水素化ナトリウム（50％水溶液）
100mgを加えた後、室温で１日攪拌した。溶媒を
留去し、水を５ml加え、2N塩酸で中和した後、
塩化メチレン50mlにより抽出し、抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣
をメチレン−ヘキサンより再結晶し、無色プリズ
ム晶として融点219〜220℃の５−（４−クロロフ
エニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキ
サジアジン−２−オンが1.2ｇ得られた。 参考例１と同様の反応によつて、以下の化合物
（実施例１〜９）が得られた。 実施例 １ ５−（４−アセトアミノフエニル）−３，６−ジ
ヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オ
ン：融点242〜244℃（分解） 実施例 ２ ５−（４−アセトアミノフエニル）−６−メチル
−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジア
ジン−２−オン：融点214〜215℃（分解） 実施例 ３ ５−（３−アセトアミノフエニル）−６−メチル
−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジア
ジン−２−オン 実施例 ４ ５−（４−ヒドロキシフエニル）−３，６−ジヒ
ドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン
1.0ｇをメチルエチルケトン20mlおよびDMF10ml
の混合溶媒に溶解し、エプブロモヒドリン1.0ｇ
および炭酸カリウム720mgを添加した後、80℃で
１日攪拌した。析出塩を濾去し、母液を減圧乾固
させ、アルコールより再結晶し、融点142〜144℃
の５−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエ
ニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサ
ジアジン−２−オンが0.9ｇ得られた。 実施例 ５ 実施例４と同様な反応により、５−［４−（２，
３−エポキシプロポキシ）フエニル］−６−メチ
ル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジア
ジン−２−オンが得られた。 実施例 ６ 実施例４と同様な反応により、５−［２−（２，
３−エポキシプロポキシ）フエニル］−６−メチ
ル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジア
ジン−２−オンが得られた。 実施例 ７ ５−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエ
ニル］−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサ
ジアジン−２−オン0.9ｇをメタノール30mlに溶
解し、イソプロピルアミン２mlを添加した後、２
時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣を
シリカゲルカラム上で精製し、融点148〜151℃の
５−［４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フエニル］−３，６−ジヒドロ
−１，３，４−オキサジアジン−２−オンが0.62
ｇ得られた。 実施例 ８ 実施例７と同様な反応により、５−［４−（３−
イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）フエニル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ
−１，３，４−オキサジアジン−２−オンを得
た。 実施例 ９ 実施例７と同様な反応により、５−［２−（３−
イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）フエニル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ
−１，３，４−オキサジアジン−２−オンを得
た。 評価例 本発明の化合物の薬理作用は、例えば以下の方
法で試験した。 １ コラーゲン誘発血小板凝集の抑制作用 健常な日本白色種のウサギを無麻酔下で背位
に固定し、頸動脈にカニユーレを挿入して採血
した。血液はカニユーレから直接3.8％クエン
酸ナトリウム溶液中に採り、遠心分離する事に
より多血小板血漿（PRP）を分取した。血小
板凝集の測定にはBryston社製アグリゴメータ
ーを使用し、一定量のPRP中に本発明の化合
物または対照薬としてのアスピリンの一定モル
量を一定量の緩衝液とDMFの混合溶媒に溶解
した液を加え、一定量のコラーゲンを添加し、
血小板凝集を誘発させた。凝集抑制作用の強さ
は光の透過度の変化より算出した。結果の一部
を表１に示した。ただし、記号は以下の意味を
表わす。 ±；アスピリン以下、 ＋；アスピリン程度、 ＋＋；アスピリンの２〜10倍、 ＋＋＋；アスピリンの10〜100倍 ２ 抗高血圧作用 雄性20週令以上の高血圧発症後の高血圧自然
発症ラツト（SHR）を17時間絶食して使用し
た。無麻酔下、尾動脈の収縮期血圧を悲観血的
方法により薬物投与前、投与後、１、２、４、
６および24時間後に測定した。また対照薬とし
てヒドララジンを用いた。収縮期血圧が190mm
Hgまたはそれ以上の３〜５匹のラツトを一群
とし、被検体を0.2％CMC溶液に溶解または懸
濁させ、経口投与した。結果の一部を表１に示
した。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式［Ｉ］ ［式中、R₁は水素原子またはメチル基を、R₂は
   水素原子を、R₃はアセチルアミノ基、３−イソ
   プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基ま
   たは２，３−エポキシプロポキシ基を示す。］ で表わされるオキサジアジン誘導体。