JPH0368555A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれを含有する心臓血管疾患又は高血圧治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】 本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基及び
ニトロ基がら成る群より選択された基の１〜２個にて置
換されたアリル基又はベンゾオキサジアゾル基を示し、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を示し、Ｒ２は、炭素数４個以
下の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル又はフェニル基を
示し、Ｒ３は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のア
ルキル基を意味する） で表される１、４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造
方法及びこれを有効成分として含有する心臓血管疾患又
は高血圧治療剤に関する。 ［従来の技術］ 従来、上記本発明の一般式（１）と類似な化合物として
、式（Ｉ）中−ＣＨ，ＹＲ２がアルコキシエチルである
化合物［ｅ照ニスペイン特許第５３７，４２７号（１９
８５）　］及びアルキルチオエチルである化合物［西独
特許出願第２．７４７，５１３号（１９７９）　］が知
られており、これらはカルシウムイオン移動阻害剤とし
て血管拡張作用を示すと報告されている。 ［発明が解決しようとする課題］ しかし、上記化合物の血管拡張作用は充分でないため、
より優秀な血管拡張作用を呈し、心臓疾患及び高血圧治
療を効果的に遂行し得る治療剤の開発が要望されていた
。 ［譚題を解決するための手段］ 斯くの如き実状において、本発明者等は種々の化合物を
合成し、その薬理効果を検討した結果、上記一般式（Ｉ
）にて表示される１゜４−ジヒドロピリジン誘導体が上
記の条件を満足させる優秀な心臓疾患及び高血圧治療効
果を有することを見出し、本発明を完成した。 従って、本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）にて表示
される新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体を提供す
るものである。 本発明の第２の目的は、一般式（１）にて表示される１
、４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法を提供するも
のである。 本発明の第３の目的は、一般式（Ｉ）にて表示される１
、４−ジヒドロピリジン誘導体を有効成分として含有す
る心臓疾患及び高血圧治療剤を提供するものである。 本発明の上記一般式（１）で表される１゜４−ジヒドロ
ピリジン誘導体は、文献末記載の新規化合物であるが、
例えば、次の反応式に従って、一般式（ＩＩ　”）の１
．４−ジヒドロピリジンカルボキシル酸化合物を一般式
（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造され得
る。 Ｒ１ （式中、Ｒ１は水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基及び
ニトロ基から成る群より選択された基の１〜２個にて置
換されたアリル基又はベンゾオキサジアゾル基を示し、
Ｙは、酸素又は硫黄原子を示し、Ｒ２は、炭素数４個以
下の直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル又はフェニル基を
示し、Ｒ３は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のア
ルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を示す） 本方法は、一般式（ＩＩ　）の化合物に対し一般式（ｍ
）の化合物を１〜１．５モル使用し、適当な溶媒中、好
ましくは２０〜７０℃の温度で、必要によってトリエチ
ルアミン、炭酸カルシウムのような酸受容体の存在下で
２〜８時間程度反応させることにより実施される。 使用される溶媒には、反応に悪影響を与えない限り特別
な制限はないが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド等が好ましいものとして例示さ
れる。 反応が終了した後、必要に従って反応生成物を有機溶媒
又は水混和性有機溶媒、混合溶媒等に溶解した後脱水し
、減圧濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー、再結
晶等により精製することにより本発明化合物（Ｉ）を得
ることができる。 更に、本発明の製造方法において、出発物質として使用
される一般式（ＩＩ　）の化合物は、公知の方法に従っ
て製造することができる［参照；特開昭５５−６４５７
０号及びＣｈｅ＊、Ｂｅｒ。 ６９．１６１０　　（１９３６）等コ　。 次に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対し血管拡張作
用を試験した結果を示す。 本発明の化合物等のカルシウムイオンの細胞内移動阻害
能力は、兎の摘出された下向大動脈におけるカルシウム
イオン濃度の増加に伴う収縮反応を抑制する程度を指標
として測定する。　即ち、兎の下向大動脈を摘出し、横
４ｍｍ、１５ａ＋ｍ程度の切片に作る。これをクララプ
スヘンセルライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　
）、＊ｔｉ！ｉ液が入っているマグナス（Ｍａｇｎｕｓ
　）管内に入れ、一方の端は管の底に固定させ、他の端
は電子式張力変換器へ付着させて大動脈の収縮力変化を
記録する。　　１時間のあいだ緩衝液の中で安定化させ
た後、塩化カリウム濃度が３５ｍＭになるよう塩化カリ
ウム溶液を加えて大動脈の最大収縮程度を記録する。 その後、マグナス管内の緩衝液を新鮮な緩衝液にて数回
交換して洗浄する。　約１時間の後、大動脈が再び安定
化されれば、本発明の化合物で前処理した後、前の試験
を繰り返すのである。 上記試験を化合物の濃度別に実施し、３５ｍＭ塩化カリ
ウム溶液投与に依る下向大動脈の最大収縮反応を５０％
抑制させる化合物の濃度、即ち、血管収縮抑制濃度（Ｉ
Ｃｓａ）として求める。　その結果を第１表に示した。 第　　　１　　　表 本発明化合物の血管収縮抑制効果ＩＣ５゜第１表より明
らかな如く、本発明の一般式（１）の化合物は対照化合
物に比して卓越な血管収縮抑制作用を有することを示し
ている。 従って、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、高血圧治療
及び／又は冠状動脈不全症、狭心症及び心筋閉塞症の如
き心臓疾患治療剤として使用され得るものである。 また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、マウスに対す
る急性毒性（ＬＤ５゜）値が経口投与において４００　
ｍｇ／ｋｇ以上であり、毒性が極く低いものである。 本発明の一般式（１）の化合物を心臓血管疾患及び高血
圧治療剤として使用する場合、投与量は投与経路、症状
等によって異なるが、経口投与の場合、成人に対し一日
当り ０．０６〜１１０１Ｉ／ｋｇ程度、非経口投与の場合に
は０．００６〜１１ｇ／ｋｇ程度を、１回〜数回に分け
て投与するのが好ましい。 本発明の心臓血管疾患及び高血圧治療剤は、経口又は非
経口のいずれの方法によっても投与することが出来る。 　そして、これに適した各種の剤型、例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、液剤等の経口投
与剤；皮下、筋肉若しくは静脈内注射、輸液混合用剤又
は坐剤等の非経口投与剤等にすることができる。 上記製剤化は自体公知の方法によってなし得る。　即ち
、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を、ゼラチン、澱粉、
マンニトル等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；
結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤；硬質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と適宜組み
合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤又はトローチ剤を製造することができる。　更
に、液剤、注射剤を滅菌蒸留水又は生理食塩水の如き液
体担体を使用し、公知の方法に従い製造することができ
る。　特に、液体の場合、有機溶媒と水に溶解する分子
量２００〜５０００のポリエチレングリコール溶液に一
般式（Ｉ）の化合物１〜５００ｑを溶解させて製造する
ことができる。この場合、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
又はポリビニルアルコールの如き潤滑剤、チメロサル、
フェノール又はベンジルアルコールの如き防腐剤を含有
することができる。　更に、必要によって、食塩又は白
糖の如き等張化剤、局所麻酔剤、安静剤又は！１衝液を
含むこともできる。 ［実施例］ 次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。 実施例　１゜ ２．６−ジメチル−４−（３°−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チルチ オメチルエステル５−メチルエステル の製造ニ アセトニトリル３０＋ａｌに２，６−ジメチル−４−（
３°−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸５−モノメチルエステル３．３２
ｇ、トリエチルアミン２．５ｍｌ及びクロロメチルメチ
ルスルファイド０．９ａ＋１を加えた後、６５°Ｃにお
いて３時間のあいだ加熱する。溶媒を減圧濃縮した後、
残留物をエチルアセテートと水の混合溶媒に溶かす。油
状層を分離した後、無水芒硝で脱水する。溶媒を減圧濃
縮した後、オイル状の残留物を、吸着剤としてシリカゲ
ルを、溶出剤としてエチルアセテート−ヘキサン混合物
（１：３）を使用するクロマトグラフィに付した後、溶
出液を減圧濃縮して得た黄色固体をメタノールで再結晶
する。 融点：１２８〜１３０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：２．３　　（ｓ
、３Ｈ）、　　２．４　　（ｓ、６Ｈ）。 ３．７　　（ｓ、３Ｈ）、５．２　　（ｓ、２Ｈ）。 ６．４　　（ｓ、ＩＨ）、７．１−８．６　　（ｍ。 ４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３３２３　　（ＮＨ）、　　１７０１．　１６４８（Ｃ
＝０　） 実施例２゜ ２．６−ジメチル−４−（３°−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チルチ オメチルエステル５−エチルエステル の製造： 実施例１と同一な方法で合成した。 収率：　　２．５ｇ（６１％） 融点＝　１３８〜１４０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：１．２　　（ｔ
、３Ｈ）、２．０　　（ｓ、３Ｈ）。 ２．３　　（ｄ、６Ｈ）、４．１　　（ｑ、２Ｈ）。 ５゜１　　（ｓ、ＬＨ）、６．２　　（ｓ、ＬＨ）＊７
．６−８．２　　（ｍ、４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｖａ−’　： ３３２６　　（ＮＨ）、　　１６９６　　（Ｃ＝Ｏ）実
施例３゜ ２．６−ジメチル−４−（３’−二トロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンＭ３−
メチルチ オメチルエステル５−イソプロピルエ ステルの製造： 実施例１と同一な方法で合成した。 収率：　　０．７８ｇ（１９％） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：１．０−１．５
　　（ｄ、６Ｈ）。 ２．１　　（ｓ、３Ｈ）、２．４　　（ｓ、６Ｈ）。 ５．１　　（ｍ、４Ｈ）、６．０　　（ｓ、ＬＨ）。 ７．２−８．３　　（ｍ、４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋１−電　： ３３４５　　（ＮＨ）、１６９９　　（Ｃ＝０）実施例
４゜ ２．６−ジメチル−４−（３’−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−フ
ェニル チオメチルエステル５−メチルエステ ルの製造： ３．３２ｇの２．６−ジメチル−４−（３’ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノメチルエステルと、０．７ｇの炭酸カリウ
ム、１．７ｇのヨード化カリウム及び１．３４ｉ１のク
ロロメチルフェニルスルファイドとを３０ｍ１のＤＭＦ
中において１２時間のあいだ室温にて撹拌した後、反応
液を水に希釈しジクロロメタンにて抽出する。　ジクロ
ロメタン溶液を飽和食塩水で数回洗浄した後、更に１０
％水性水酸化ナトリウムで数回洗浄する。　無水芒硝に
て脱水した後、減圧濃縮して生じた残留物をエタノール
に溶かし、次いで冷却させれば結晶が得られる。 収率：　　０．７ｇ　（１５，４％） 融点：　１５５〜１５７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｇ）　　δ　：２．４　　（
ｓ、６Ｈ）、３．７　　（ｓ、３Ｈ）。 ５．１　　（ｓ、ＬＨ）、５．４　　（ｓ、２Ｈ）。 ６．２　　（ｓ、ＬＨ）、７．２−８．０　　（ｍ。 ９Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３３３７　　（ＮＨ）、１７０７　　（Ｃ＝Ｏ）実施ｆ
１１５゜ ２．６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エ
チルチ オメチルエステル５−メチルエステル の製造： 実施例１と同一な方法で製造した。 収率：　　１．９ｇ（４７％） 融点：１１６〜１１８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ　：１．２　　（ｔ
、３Ｈ）、２．２−２．８　　（ｍ。 ８Ｈ）、３．７　　（ｓ、３Ｈ）、５．２（ｓ、ＬＨ）
、６．５　　（ｓ、ＩＨ）。 ７．２−８．２　　（ｍ、４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ａ−’： ３３４１　　（ＮＨ）、　　１７０４．　１６５４（Ｃ
＝Ｏ） 実施例６゜ ２．６−ジメチル−４−（２°、３′−ジクロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メ チルチオメチルエステル５−メチルエ ステルの製造： テトラヒドロフラン３０ａ＋１に２．６−ジメチル−４
−（２’、３”−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸　５−モノメチルエ
ステル　１．７８ｇと１ｓ＋１のトリエチルアミンを加
えて溶解させた後、クロロメチルメチルスルファイド０
．４２＋１を加える。　還流下において４時間のあいだ
撹拌した後、減圧濃縮し、溶媒を除去する。　残留物に
　１００ｍ１のジクロロメタン及び５０ｍ１の水を加え
た後、油状層を１０％水性水酸化ナトリウム３０００１
１にて洗浄する。　ジクロロメタン層を無水芒硝を使用
して脱水した後、真空下において蒸発させる。 得られた残留物を吸着剤としてシリカゲル、溶出剤とし
てエチルアセテート−ヘキサン混合物（１：３）を使用
するクロマトグラフィに付した後、溶出液を真空下にお
いて蒸発させて得た白色固体をエチルエーテル−ヘキサ
ン混合物を使用して再結晶する。 収率：　　０．４６ｇ　（２１，６％）融点＝　１６５
〜１６６℃ ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：２．１　　（ｓ
、３Ｈ）　　　２．３　　（ｄ、６Ｈ）３．６　　（ｓ
、３Ｈ）、　　５．１　　（ｓ、２Ｈ）５．５　　（ｓ
、ＩＨ）、　　５．８　　（ｓ、ＬＨ）６．９−７．５
　　（ｍ、３Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　　）　　ｃｍ　−１：３３３７　
　（ＮＨ）　　　　１７０１．　１６６１（Ｃ＝Ｏ） 実施例　７゜ ２．６−ジメチル−４−（２”−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−メチルチオメチルエステル５−メ チルエステルの製造： ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−モノメチルエステル１．７ｇと、
クロロメチルメチルスルフッ４１１ｍｌを使用し、実施
例６と同一な方法にて合成した。 収率：　　０．８２ｇ（３９％） 融点：　１０４〜１０７℃ ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：２．１　　（ｓ
、３Ｈ）、２．４　　（ｄ、６Ｈ）。 ３．７　　（ｓ、３Ｈ）。 ４．９−５．１　　（ｄ、２Ｈ） ５．６　　（ｓ、ＬＨ）、５．９　　（ｓ、ＬＨ）。 ７．２−７．７　　（ｍ、４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３３１９　　（ＮＨ）、　　１７０３゜１６７７　　（
Ｃ＝０） ２．６−ジメチル−４−（２，−トリプルオ実施例　８ ２．６−ジメチル−４−（３’−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
トキシ メチルエステル５−メチルエステルの 製造： ２．６−ジメチル−４−（３’−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンＭ５−モ
ノメチルエステル ２．２ｇとブロモメチルメチルエーテル０．５ｍｌを使
用し、実施ｆｆ１Ｉ６と同一な方法で合成した。 収＄：　　１．５５ｇ（３９％） 融点＝　１３３〜１３４℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：２．４　　（ｄ
、６Ｈ）、３．４　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７　　（ｓ、３Ｍ）、５．２　　（ｍ、２Ｈ）。 ６．４　　（ｓ、ＩＨ）、７．２−８．２　　（ｍ。 ４Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｖａ　−１：３３４０　　
（ＮＨ）、　　１７０７゜１６５４　　（Ｃ＝０） 実施例　９゜ ２．６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
トキシ メチルエステル５−イソプロピルエス テルの製造： ２．６−ジメチル−４−（３”−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−モ
ノイソプロピルエステル２．５ｇと、ブロモメチルメチ
ルエーテル０．５３ｍ１を使用し、実施例６と同一な方
法で合成した。 収率：　　０．８ｇ（２８％） 融点＝　１２６〜１２８℃ ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：１．３　　（ｑ
、６Ｈ）、２．４　　（ｄ、ｓＨ）。 ３．４　　（ｓ、３Ｈ）、５．２　　（ｍ、４Ｈ）。 ６．１　　（ｓ、ＩＨ）、７．２−８．２　　（ｍ。 ４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ａ−１： ３３４０　　（ＮＨ）、１６９９．１６５１（Ｃｍ０　
） 実施例　１０゜ ２．６−ジメチル−４−（３°−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エ
トキシ メチルエステル５−メチルエステルの 製造： ２．６−ジメチル−４−（３”−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−モ
ノメチルエステル ３．３２　ｇと、クロロメチルエチル上テール１６１ｇ
を使用し、実施例６と同一な方法で合成した。 融点＝１１５〜１１６℃ ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．２　（ｔ、３Ｈ）、２．４　（ｄ、６Ｈ）。 ３．５　（ｑ、２Ｈ）、５．２　（ｍ、２Ｈ）。 ６．２　（ｓ、ＬＨ）、７．２−８．４　（ｍ。 ４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１： ３３３９　（ＮＨ）、１７１０　（Ｃｍ０）実施例　１
１゜ ２．６−ジメチル−４−（２″、３−ジクロロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−メ トキシメチルエステル５−メチルエス テルの製造： ２．６−ジメチル−４−（２’、３−ジクロロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
５−モノメチルエステ３．５−ジカルボン酸　５−モノ
メチルエステル１．７８ｇと、ブロモメチルメチルエー
テル０．５■ｌを使用し、実施例６と同一な方法で合成
した。 収率：　　０．６２ｇ（３１％） 融点：　１３０〜１３１℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３）　　δ　：２．３　　（ｄ
、６Ｈ）、３．２　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．６　　（ｓ、３Ｈ）、５．０−５．５　（（１゜２
Ｈ）、５．５　　（ｓ、ＩＨ）、６．０（ｓ、ＬＨ）、
６．９−７．５　（ｍ、３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ−’
： ３３２９　　（Ｎ）ｌ）、１７０１．１６６６（Ｃｍ０
　） 実施例　１２゜ ２．６−ジメチル−４−（２’、１°、３゜−ベンズオ
キサジアゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メチルチオメチルエステル５− メチルエステルの製造： ２．６−ジメチル−４−（２″、１°、３″−ベンズオ
キサジアゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−モノメチルエステル１．７ｇと、ク
ロロメチルメチルスルファイド１■ｌを使用し、実施例
６と同一な方法で合成する。 収率：　　０．６２ｇ（３２％） 融点：　１２１〜１２３℃ 盲Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　　Ｃ１ｓ　）　　δ　：２．
０　　（ｓ、３Ｈ）、２．４　　（ｄ、６Ｈ）。 ３．６　　（ｓ、３Ｈ）、５．１　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．５　　（ｓ、ＬＨ）、６．５　　（ｓ、ＬＨ）。 ７．２−７．７　　（ｍ、３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３３００　　（ＮＨ）、　　１６９９．　１６４６（Ｃ
ｍ０） 実Ｗ、醒　１３゜ ２．６−ジメチル−４’−（２−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チルチ オメチルエステル５−メチルエステル の製造： ２．６−ジメチル−４−（２’−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−モ
ノメチルエステル ３．５ｇとクロロメチルメチルスルファイド０．９ｇを
使用し、実施例６と同一な方法で製造する。 収率：　６５％　融点二　６３〜７３℃ＩＨ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　δ　：２．０　　（ｓ、３Ｈ）、２．
３　　（ｄ、６Ｈ）。 ３．５　　（ｓ、３Ｈ）、５．０　　（ｄ、２Ｈ）。 ５．６　　（ｓ、ＩＨ）、７．３−７．８　　（ｍ。 ４Ｈ）、９．１　　（ｓ、ＬＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４８４　　（ＮＨ）、　　１６７０　　（Ｃ＝０）実
施例　１４゜ 錠　　　剤　： 通常の方法により下記成分量を混合し、１０００錠を製
造した。更に、この錠剤は必要に応じて糖衣錠、フィル
ムコーティング錠になすことができる。 実施例１で製造した化合物 乳　　糖 とうもろこし澱粉 結晶セルロース メチルセルロース ステアリン酸マグネシウム ｇ ０ｇ ５ｇ ５ｇ １．５ｇ ｇ 計 １０７．５ｇ／１０００錠 実施例　１５゜ カプセル剤： 通常の方法により下記成分量を混合した後微細に粉砕し
た後、均一混合物になるよう充分に撹拌した後、均一な
硬質カプセル １０００個に充填した。 実施例１より得た化合物 乳糖 澱粉 タルク ステアリン酸マグネシウム ０ｇ ０ｇ ０ｇ ｇ 　ｇ 計 １２６ｇ／１０００カプセル 実施例　１６゜ 注射剤： 実施例１で得た化合物 ポリエチレングリコール 食塩 ｇ ０．９ｇ ０．９ｇ ポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエート　　　　　　０．４ｇソジウムメ
タル ビススルファイド　　　　　　　　０．１ｇバラヒドロ
キシ 安息香酸メチル　　　　　　　　０．１８ｇパラヒドロ
キシ 安息香酸プロピル　　　　　　　０．０２ｇ注射用滅菌
蒸留水　　　　　　　　１００ａ＋１パラヒドロキシ安
息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ソジ
ウムビススルファイドと食塩を８０℃で撹拌しながら５
０１１の蒸留水に溶解させ、４０°Ｃで冷却させた後、
実施例１で得た化合物とポリエチレングリコールとポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートとを加え溶解
させる。　製造された溶液に注射用蒸留水を加えて好ま
しい容積とした後滅菌濾過する。 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素
   原子、ジフルオロメトキシ基、ト リフルオロメチル基及びニトロ基から成る 群より選択された基の１〜２個にて置換さ れたアリル基又はベンゾオキサジアゾル基 を示し、Ｙは、酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ＾２は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状の低級ア
   ルキル又はフェニル基を示し、 Ｒ＾３は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のアルキ
   ル基を意味する） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導 体。 ２、上記一般式（ I ）の化合物中、Ｒ＾１がニトロフ
   ェニル基、トリフルオロフェニル 基、ジクロロフェニル基又はベンゾオキサ ジアゾル基である第１項記載の１，４−ジ ヒドロピリジン誘導体。 ３、上記一般式（ I ）の化合物中、Ｒ＾２がメチル基
   、エチル基又はフェニル基である 第１項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘 導体。 ４、上記一般式（ I ）の化合物中、Ｒ＾３がメチル基
   、エチル基又はイソプロピル基で ある第１項記載の１，４−ジヒドロピリジ ン誘導体。 ５、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素
   原子、ジフルオロメトキシ基、ト リフルオロメチル基及びニトロ基から成る 群より選択された基の１〜２個にて置換さ れたアリル基又はベンゾオキサジアゾル基 を示し、Ｒ＾３は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状
   のアルキル基を示す） で表される化合物を次の一般式（III） ＸＣＨ＿２ＹＲ＾２ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ＾２は、炭素数４個以
   下の直鎖又は分枝鎖状の低級ア ルキル又はフェニル基を示す） で表される化合物と反応させることを特徴 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の通りであ
   る） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導 体の製造方法。 ６、反応温度が２０〜７０℃であることを 特徴とする第５項記載の１，４−ジヒドロ ピリジン誘導体の製造方法。 ７、溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロ フラン及びジメチルホルムアミドから選ば れたものであることを特徴とする第５項又 は第６項記載の１，４−ジヒドロピリジン 誘導体の製造方法。 ８、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素
   原子、ジフルオロメトキシ基、ト リフルオロメチル基及びニトロ基から成る 群より選択された基の１〜２個で置換され たアリル基又はベンゾオキサジアゾル基を 示し、Ｙは、酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ＾２は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状の低級ア
   ルキル又はフェニル基を示し、 Ｒ＾３は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のアルキ
   ル基を意味する） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導 体を有効成分として含有する心臓血管疾患 又は高血圧治療剤。