JP3096757B2 - ３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体Info
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、蛋白安定化作用および
脂質過酸化物生成抑制作用を有し、白内障治療剤等の医
薬として有用な新規３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジン誘導体に関する。
脂質過酸化物生成抑制作用を有し、白内障治療剤等の医
薬として有用な新規３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明化合物の基本骨格である３−オキ
ソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体の２位にベンジリ
デン基を有する化合物が除草剤（アメリカ特許第３９２
３７０９号）となることは報告されているが、医薬への
応用について研究されたものは未だ報告されていない。
ソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体の２位にベンジリ
デン基を有する化合物が除草剤（アメリカ特許第３９２
３７０９号）となることは報告されているが、医薬への
応用について研究されたものは未だ報告されていない。
【０００３】一方、３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジン骨格の酸素原子が硫黄原子となっている３−オキソ
−１，４−ベンゾチアジン誘導体の２位にベンジリデン
基を有する化合物が、活性酸素消去作用や脂質過酸化物
生成抑制作用を有することが報告されている（特開平１
−２８７０７７）。
ジン骨格の酸素原子が硫黄原子となっている３−オキソ
−１，４−ベンゾチアジン誘導体の２位にベンジリデン
基を有する化合物が、活性酸素消去作用や脂質過酸化物
生成抑制作用を有することが報告されている（特開平１
−２８７０７７）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】白内障は、水晶体が混
濁し視力を失う難治性眼疾患である。白内障の発症要
因、機序およびその治療法等については古くから種々研
究されているものの、効果的な薬物は非常に少ないのが
現状である。
濁し視力を失う難治性眼疾患である。白内障の発症要
因、機序およびその治療法等については古くから種々研
究されているものの、効果的な薬物は非常に少ないのが
現状である。
【０００５】水晶体中の過酸化物の増加が白内障の発症
に関係するといわれており、脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物が白内障に有効であると報告されている
（Current Eye Res., 5, 37 (1986)）。また、白内障患
者では水晶体中の蛋白の変性がみられることも報告され
ている（眼科 19, 1283 (1977)）。
に関係するといわれており、脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物が白内障に有効であると報告されている
（Current Eye Res., 5, 37 (1986)）。また、白内障患
者では水晶体中の蛋白の変性がみられることも報告され
ている（眼科 19, 1283 (1977)）。
【０００６】これらのことから、脂質過酸化物生成抑制
作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特
に有用であると考えられる。しかしながら、この２つの
作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行な
われておらず、このような化合物の開発が望まれてい
た。
作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特
に有用であると考えられる。しかしながら、この２つの
作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行な
われておらず、このような化合物の開発が望まれてい
た。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は２
位にベンジリデン基が置換した３−オキソ−１，４−ベ
ンゾチアジン誘導体が脂質過酸化物生成抑制作用を有す
るとの情報（特開平１−２８７０７７）を基に、骨格を
２−ベンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジンに変え、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行な
った。
位にベンジリデン基が置換した３−オキソ−１，４−ベ
ンゾチアジン誘導体が脂質過酸化物生成抑制作用を有す
るとの情報（特開平１−２８７０７７）を基に、骨格を
２−ベンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジンに変え、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行な
った。
【０００８】まず、本発明者等はヒドロキシ基とtert.-
ブチル基を置換基として有するトルエン誘導体が抗酸化
作用を有することに着目した。抗酸化剤は脂質の過酸化
物生成を抑制する効果があるので、ベンジリデン基のフ
ェニル環にアルキル基やヒドロキシ基等の各種置換基を
導入し、脂質過酸化物生成抑制効果に対する置換基の役
割について検討した。その結果、ベンジリデン基のフェ
ニル環にヒドロキシ基と低級アルキル基を導入すること
により、優れた脂質過酸化物生成抑制作用を有する化合
物が得られることがわかった。
ブチル基を置換基として有するトルエン誘導体が抗酸化
作用を有することに着目した。抗酸化剤は脂質の過酸化
物生成を抑制する効果があるので、ベンジリデン基のフ
ェニル環にアルキル基やヒドロキシ基等の各種置換基を
導入し、脂質過酸化物生成抑制効果に対する置換基の役
割について検討した。その結果、ベンジリデン基のフェ
ニル環にヒドロキシ基と低級アルキル基を導入すること
により、優れた脂質過酸化物生成抑制作用を有する化合
物が得られることがわかった。
【０００９】次に、ヒドロキシ基と低級アルキル基を導
入したベンジリデン基を２位に有する１，４−ベンゾオ
キサジン骨格を基本骨格とし、４位に種々の置換基を有
する新規化合物を合成し、蛋白安定化作用を有する化合
物を見い出すべく検討した結果、４位に酸性基であるカ
ルボキシル基、テトラゾリル基、ホスホリル基またはス
ルホニル基で置換されたアルキル基を導入すると蛋白安
定化作用を示すことを見い出した。
入したベンジリデン基を２位に有する１，４−ベンゾオ
キサジン骨格を基本骨格とし、４位に種々の置換基を有
する新規化合物を合成し、蛋白安定化作用を有する化合
物を見い出すべく検討した結果、４位に酸性基であるカ
ルボキシル基、テトラゾリル基、ホスホリル基またはス
ルホニル基で置換されたアルキル基を導入すると蛋白安
定化作用を示すことを見い出した。
【００１０】これらの知見より、２−ベンジリデン−３
−オキソ−１，４−ベンゾオキサジンの４位が酸性基で
あるカルボキシル基、テトラゾリル基、ホスホリル基ま
たはスルホニル基で置換されたアルキル基で置換され、
さらにベンジリデン基のフェニル環がヒドロキシ基と低
級アルキル基で置換された化合物が脂質過酸化物生成抑
制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つことを見い出し
た。
−オキソ−１，４−ベンゾオキサジンの４位が酸性基で
あるカルボキシル基、テトラゾリル基、ホスホリル基ま
たはスルホニル基で置換されたアルキル基で置換され、
さらにベンジリデン基のフェニル環がヒドロキシ基と低
級アルキル基で置換された化合物が脂質過酸化物生成抑
制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つことを見い出し
た。
【００１１】
【発明の開示】本発明は下記一般式[I] で表わされる化
合物またはその塩類（以下、本発明化合物とする）、そ
の白内障治療剤としての医薬用途および一般式[II]で表
わされる合成中間体（以下、本発明中間体とする）に関
するものである。
合物またはその塩類（以下、本発明化合物とする）、そ
の白内障治療剤としての医薬用途および一般式[II]で表
わされる合成中間体（以下、本発明中間体とする）に関
するものである。
【００１２】
【化５】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。
シ基を示す。
【００１３】Ｒ2 は低級アルキル基を示す。
【００１４】Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、保護基
で保護されていてもよいヒドロキシ基または低級アルコ
キシ基を示し、該低級アルキル基は保護基で保護されて
いてもよいヒドロキシ基、アミノ基または低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよい。
で保護されていてもよいヒドロキシ基または低級アルコ
キシ基を示し、該低級アルキル基は保護基で保護されて
いてもよいヒドロキシ基、アミノ基または低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよい。
【００１５】Ｒ4 はエステルまたはアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基、テトラゾリル基、エステル
またはアミドに変換されていてもよいホスホリル基、エ
ステルまたはアミドに変換されていてもよいスルホニル
基を示す。
いてもよいカルボキシル基、テトラゾリル基、エステル
またはアミドに変換されていてもよいホスホリル基、エ
ステルまたはアミドに変換されていてもよいスルホニル
基を示す。
【００１６】Ｒ5 はシアノ基または低級アルコキシ基を
示す。
示す。
【００１７】Ａはアルキレン基を示す。以下同じ。］ 上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アル
キル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソ
プロピル、tert.-ブチル、（ジメチル）エチル等の１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を
示す。
キル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソ
プロピル、tert.-ブチル、（ジメチル）エチル等の１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を
示す。
【００１８】低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、te
rt.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルコキシ基を示す。
シ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、te
rt.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルコキシ基を示す。
【００１９】アルキレン基とはメチレン、エチレン、プ
ロピレン、テトラメチレン、ヘプタメチレン、デカメチ
レン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等
の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレン基を示す。
ロピレン、テトラメチレン、ヘプタメチレン、デカメチ
レン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等
の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレン基を示す。
【００２０】ヒドロキシ基の保護基とは、メタンスルホ
ニル等の低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル
やｐ−トルエンスルホニル等のアリールスルホニル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル等の低級アルカノイ
ル、メトキシメチル等の低級アルコキシメチル、ベンゾ
イル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシメチルま
たはトリメチルシリル等のようにヒドロキシ基の保護基
として汎用されるものを示す。
ニル等の低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル
やｐ−トルエンスルホニル等のアリールスルホニル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル等の低級アルカノイ
ル、メトキシメチル等の低級アルコキシメチル、ベンゾ
イル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシメチルま
たはトリメチルシリル等のようにヒドロキシ基の保護基
として汎用されるものを示す。
【００２１】エステルとは、メチルエステル、エチルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル、ベンジルエス
テル等のアリール低級アルキルエステル等のようにエス
テルとして汎用されるものを示す。
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル、ベンジルエス
テル等のアリール低級アルキルエステル等のようにエス
テルとして汎用されるものを示す。
【００２２】アミドとは、アンモニアとのアミド、メチ
ルアミン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アル
キルアミンとのアミド、ベンジルアミン等のアリール低
級アルキルアミンとのアミド等のようにアミドとして汎
用されるものを示す。
ルアミン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アル
キルアミンとのアミド、ベンジルアミン等のアリール低
級アルキルアミンとのアミド等のようにアミドとして汎
用されるものを示す。
【００２３】アリールとは、フェニル、ナフチル、ピリ
ジルのような芳香族を示す。
ジルのような芳香族を示す。
【００２４】本発明において、医薬として許容される塩
の例としてナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム
塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等の有機
アミンとの塩、また、塩酸、硫酸、硝酸等の無機の酸と
の塩が挙げられる。
の例としてナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム
塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等の有機
アミンとの塩、また、塩酸、硫酸、硝酸等の無機の酸と
の塩が挙げられる。
【００２５】本発明化合物の代表的な合成法を下記の
１）〜４）に示す。
１）〜４）に示す。
【００２６】１）Ｒ4 がエステルまたはアミドに変換さ
れていてもよいカルボキシル基である化合物
れていてもよいカルボキシル基である化合物
【化６】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を示す。］ 上記式[III] で表わされる化合物と式[IV]で表わされる
化合物とを塩基存在下で反応させて式[V] で表わされる
化合物を得、続いてこれを脱水することにより、式[VI]
で表わされる化合物が得られる。次いで、式[VI]で表わ
される化合物と式[VII] で表わされる化合物とを塩基の
存在下で反応させることにより、式[I]で表わされる本
発明化合物が得られる。また、式[V] で表わされる化合
物のベンゾオキサジン環２位のベンジル基のα位のヒド
ロキシ基が適当な置換基に変換されていても、上記と同
様に二重結合を有する式[VI]で表わされる化合物に導く
ことができる。尚、式[III] で表わされる化合物は Xia
n らの文献（Synthesis, 8 51 (1984) ）記載の方法によ
り合成することができる。
はアリールスルホニル基を示す。］ 上記式[III] で表わされる化合物と式[IV]で表わされる
化合物とを塩基存在下で反応させて式[V] で表わされる
化合物を得、続いてこれを脱水することにより、式[VI]
で表わされる化合物が得られる。次いで、式[VI]で表わ
される化合物と式[VII] で表わされる化合物とを塩基の
存在下で反応させることにより、式[I]で表わされる本
発明化合物が得られる。また、式[V] で表わされる化合
物のベンゾオキサジン環２位のベンジル基のα位のヒド
ロキシ基が適当な置換基に変換されていても、上記と同
様に二重結合を有する式[VI]で表わされる化合物に導く
ことができる。尚、式[III] で表わされる化合物は Xia
n らの文献（Synthesis, 8 51 (1984) ）記載の方法によ
り合成することができる。
【００２７】２）Ｒ4 がテトラゾリル基である化合物
【化７】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を示す。］ 上記式[VI]で表わされる化合物と式[VIII]で表わされる
化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、式[I
X]で表わされる化合物が得られる。次いで、式[IX]で表
わされる化合物とアジ化ナトリウムとを反応させること
により、Ｒ4 がテトラゾリル基である本発明化合物（式
[X] ）が得られる。式[IX]で表わさせる化合物はＲ4 に
テトラゾリル基を導入するための合成中間体として特に
有用な新規化合物である。
はアリールスルホニル基を示す。］ 上記式[VI]で表わされる化合物と式[VIII]で表わされる
化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、式[I
X]で表わされる化合物が得られる。次いで、式[IX]で表
わされる化合物とアジ化ナトリウムとを反応させること
により、Ｒ4 がテトラゾリル基である本発明化合物（式
[X] ）が得られる。式[IX]で表わさせる化合物はＲ4 に
テトラゾリル基を導入するための合成中間体として特に
有用な新規化合物である。
【００２８】３）Ｒ4 がエステルまたはアミドに変換さ
れていてもよいホスホリル基である化合物
れていてもよいホスホリル基である化合物
【化８】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を示す。
はアリールスルホニル基を示す。
【００２９】Ｙは低級アルコキシ基を示す。
【００３０】Ｒ6 、Ｒ7 は同一かまたは異なって、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、フェニルオキシ基、フェ
ニル低級アルキルオキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基またはアリール低級アルキルアミノ基を示す。］ 上記式[VI]で表される化合物と式[XI]で表わされる化合
物とを塩基の存在下で反応させることにより、式[XII]
で表わされる化合物が得られる。次に、この化合物をハ
ロゲン化トリメチルシリルと反応させ、次いでトリアル
キルホスファイトと反応させることにより、Ｒ4 がホス
ホリル基のエステルである本発明化合物（式[XIII]）を
得ることができる。また、式[VI]で表される化合物と式
[XIV] で表される化合物とを塩基の存在下反応させるこ
とによっても、Ｒ4 がホスホリル基、そのエステルまた
はアミドである本発明化合物（式[XIII]）を得ることが
できる。
ロキシ基、低級アルコキシ基、フェニルオキシ基、フェ
ニル低級アルキルオキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基またはアリール低級アルキルアミノ基を示す。］ 上記式[VI]で表される化合物と式[XI]で表わされる化合
物とを塩基の存在下で反応させることにより、式[XII]
で表わされる化合物が得られる。次に、この化合物をハ
ロゲン化トリメチルシリルと反応させ、次いでトリアル
キルホスファイトと反応させることにより、Ｒ4 がホス
ホリル基のエステルである本発明化合物（式[XIII]）を
得ることができる。また、式[VI]で表される化合物と式
[XIV] で表される化合物とを塩基の存在下反応させるこ
とによっても、Ｒ4 がホスホリル基、そのエステルまた
はアミドである本発明化合物（式[XIII]）を得ることが
できる。
【００３１】式[XII] で表わさせる化合物はＲ4 にホス
ホリル基を導入するための合成中間体として特に有用な
新規化合物である。
ホリル基を導入するための合成中間体として特に有用な
新規化合物である。
【００３２】４）Ｒ4 がエステルまたはアミドに変換さ
れていてもよいスルホニル基である化合物
れていてもよいスルホニル基である化合物
【化９】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を示す。
はアリールスルホニル基を示す。
【００３３】Ｒ8 はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
フェニルオキシ基、フェニル低級アルキルオキシ基、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基またはアリール低級アル
キルアミノ基を示す。］ 上記式[VI]で表わされる化合物と式[XV]で表わされる化
合物とを塩基の存在下で反応させることにより、Ｒ4 が
スルホニル基、そのエステルまたはアミドである本発明
化合物（式[XVI] ）を得ることができる。
フェニルオキシ基、フェニル低級アルキルオキシ基、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基またはアリール低級アル
キルアミノ基を示す。］ 上記式[VI]で表わされる化合物と式[XV]で表わされる化
合物とを塩基の存在下で反応させることにより、Ｒ4 が
スルホニル基、そのエステルまたはアミドである本発明
化合物（式[XVI] ）を得ることができる。
【００３４】本発明化合物中のヒドロキシ基は、反応の
前または後に汎用される方法に従って、前述した保護基
により保護してもよく、その保護基は汎用される方法に
より脱離させることができる。
前または後に汎用される方法に従って、前述した保護基
により保護してもよく、その保護基は汎用される方法に
より脱離させることができる。
【００３５】ベンゾオキサジンの４位に置換したカルボ
キシル基、ホスホリル基またはスルホニル基は、汎用さ
れる方法を用いて反応の前または後にエステルやアミド
に変換することができる。
キシル基、ホスホリル基またはスルホニル基は、汎用さ
れる方法を用いて反応の前または後にエステルやアミド
に変換することができる。
【００３６】逆に、エステルやアミドは、汎用される方
法を用いて加水分解させ、カルボン酸、ホスホン酸、ス
ルホン酸とすることができる。
法を用いて加水分解させ、カルボン酸、ホスホン酸、ス
ルホン酸とすることができる。
【００３７】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述のような塩類としてもよい。
法により前述のような塩類としてもよい。
【００３８】尚、本発明化合物には立体異性体や光学活
性体も存在するが、それらはいずれも本発明に包含され
る。例えば、本発明化合物はベンジリデン基を有するの
でＺ−体とＥ−体が存在するが、本発明はそれらを全て
包含するものである。
性体も存在するが、それらはいずれも本発明に包含され
る。例えば、本発明化合物はベンジリデン基を有するの
でＺ−体とＥ−体が存在するが、本発明はそれらを全て
包含するものである。
【００３９】本発明化合物において、好ましい置換基の
組合せを有するものは次のとおりである。
組合せを有するものは次のとおりである。
【００４０】ａ） Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ3 が低級ア
ルキル基、Ｒ4 がカルボキシル基、テトラゾリル基、ホ
スホリル基またはスルホニル基である化合物。
ルキル基、Ｒ4 がカルボキシル基、テトラゾリル基、ホ
スホリル基またはスルホニル基である化合物。
【００４１】ｂ） Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 がtert.-
ブチル基、Ｒ3 がtert.-ブチル基、Ｒ4 がカルボキシル
基、テトラゾリル基、ホスホリル基またはスルホニル基
である化合物。
ブチル基、Ｒ3 がtert.-ブチル基、Ｒ4 がカルボキシル
基、テトラゾリル基、ホスホリル基またはスルホニル基
である化合物。
【００４２】本発明化合物のうち特に好ましい化合物
は、 ａ） ４−カルボキシメチル−２−（３，５−ジ−ter
t.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン、 ｂ） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン、および、 ｃ） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンで
ある。
は、 ａ） ４−カルボキシメチル−２−（３，５−ジ−ter
t.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン、 ｂ） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン、および、 ｃ） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンで
ある。
【００４３】本発明中間体において、好ましい置換置の
組合せを有するものは次のとおりである。
組合せを有するものは次のとおりである。
【００４４】ａ） Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ3 が低級ア
ルキル基である化合物。
ルキル基である化合物。
【００４５】ｂ） Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 がtert.-
ブチル基、Ｒ3 がtert.-ブチル基である化合物。
ブチル基、Ｒ3 がtert.-ブチル基である化合物。
【００４６】本発明中間体のうち特に好ましい中間体
は、 ａ） ４−シアノメチル−２−（３，５−ジ−tert.-ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、お
よび、 ｂ） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンで
ある。
は、 ａ） ４−シアノメチル−２−（３，５−ジ−tert.-ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、お
よび、 ｂ） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンで
ある。
【００４７】脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作
用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考え
られるが、この２つの作用を併せ持つ化合物に関する研
究については未だ行なわれておらず、このような化合物
の開発が望まれていた。
用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考え
られるが、この２つの作用を併せ持つ化合物に関する研
究については未だ行なわれておらず、このような化合物
の開発が望まれていた。
【００４８】そこで、本発明者等はこの課題について鋭
意検討した結果、２−ベンジリデン−３−オキソ−１，
４−ベンゾオキサジンの４位が酸性基であるカルボキシ
ル基、テトラゾリル基、ホスホリル基またはスルホニル
基で置換されたアルキル基で置換され、さらにベンジリ
デン基のフェニル環がヒドロキシ基と低級アルキル基で
置換された化合物が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安
定化作用とを併せ持つことを見い出した。
意検討した結果、２−ベンジリデン−３−オキソ−１，
４−ベンゾオキサジンの４位が酸性基であるカルボキシ
ル基、テトラゾリル基、ホスホリル基またはスルホニル
基で置換されたアルキル基で置換され、さらにベンジリ
デン基のフェニル環がヒドロキシ基と低級アルキル基で
置換された化合物が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安
定化作用とを併せ持つことを見い出した。
【００４９】本発明では、上記化学構造を有する新規化
合物が主体となるが、これは当然の事ながらヒドロキシ
基はヒドロキシ基の保護基として汎用されている保護基
で保護されていてもよく、カルボキシル基、ホスホリル
基、スルホニル基はエステルやアミドの形に変換されて
いてもよく、また塩に導かれていてもよい。これらの保
護基や誘導体は、合成手段、化合物の安定化、プロドラ
ッグ化等の種々の目的に応じて用いられる。
合物が主体となるが、これは当然の事ながらヒドロキシ
基はヒドロキシ基の保護基として汎用されている保護基
で保護されていてもよく、カルボキシル基、ホスホリル
基、スルホニル基はエステルやアミドの形に変換されて
いてもよく、また塩に導かれていてもよい。これらの保
護基や誘導体は、合成手段、化合物の安定化、プロドラ
ッグ化等の種々の目的に応じて用いられる。
【００５０】本発明化合物の構造的特徴は上記のとおり
であるが、その中でもベンジリデン基のフェニル環の置
換基に関して好ましい例を述べると、ヒドロキシ基が４
位に位置するのが好ましく、さらにヒドロキシ基の隣接
位置に低級アルキル基が置換されているのが好ましい。
すなわち、低級アルキル基が３位に置換しているか、３
位と５位の両方に置換している化合物が好ましい。ま
た、低級アルキル基についてはメチル基、イソプロピル
基またはtert.-ブチル基がより好適な例である。本発明
化合物の作用効果を調べるため、まず最初に牛血清アル
ブミンを用いて蛋白安定化作用を調べる実験を行なっ
た。
であるが、その中でもベンジリデン基のフェニル環の置
換基に関して好ましい例を述べると、ヒドロキシ基が４
位に位置するのが好ましく、さらにヒドロキシ基の隣接
位置に低級アルキル基が置換されているのが好ましい。
すなわち、低級アルキル基が３位に置換しているか、３
位と５位の両方に置換している化合物が好ましい。ま
た、低級アルキル基についてはメチル基、イソプロピル
基またはtert.-ブチル基がより好適な例である。本発明
化合物の作用効果を調べるため、まず最初に牛血清アル
ブミンを用いて蛋白安定化作用を調べる実験を行なっ
た。
【００５１】詳細については薬理試験の項で示すが、本
発明化合物は優れた蛋白安定化作用を有していた。
発明化合物は優れた蛋白安定化作用を有していた。
【００５２】次に、本発明化合物の脂質過酸化物生成抑
制作用を調べるため、ラット肝ミクロゾームを用いて実
験を行なった。その結果、本発明化合物が優れた脂質過
酸化物生成抑制作用を有することがわかった。
制作用を調べるため、ラット肝ミクロゾームを用いて実
験を行なった。その結果、本発明化合物が優れた脂質過
酸化物生成抑制作用を有することがわかった。
【００５３】これらの結果から、本発明化合物が脂質過
酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持ってお
り、抗白内障剤として有用であることがわかった。
酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持ってお
り、抗白内障剤として有用であることがわかった。
【００５４】また、蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成
抑制作用を有する化合物は抗炎症剤となることも報告さ
れており（Lancet, 2, 443 (1966) ）、本発明化合物は
抗炎症剤としても有用であると期待される。
抑制作用を有する化合物は抗炎症剤となることも報告さ
れており（Lancet, 2, 443 (1966) ）、本発明化合物は
抗炎症剤としても有用であると期待される。
【００５５】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤などが挙げられ、汎
用されている技術を用いて製剤化することができる。例
えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経
口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等のコーティング剤等を用いて製剤化するこ
とができる。また、点眼剤であれば、塩化ナトリウム等
の等張化剤、リン酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリソル
ベート８０等の可溶化剤、塩化ベンザルコニウム等の防
腐剤等を用いて製剤化することができる。
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤などが挙げられ、汎
用されている技術を用いて製剤化することができる。例
えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経
口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等のコーティング剤等を用いて製剤化するこ
とができる。また、点眼剤であれば、塩化ナトリウム等
の等張化剤、リン酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリソル
ベート８０等の可溶化剤、塩化ベンザルコニウム等の防
腐剤等を用いて製剤化することができる。
【００５６】投与量は症状、年令、剤型等により適宜選
択できるが、経口剤であれば通常１日１〜５０００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分
け投与することができる。また、点眼剤であれば０．０
０１％〜１０％、好ましくは０．０１〜５％のものを１
日１〜数回点眼すればよい。
択できるが、経口剤であれば通常１日１〜５０００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分
け投与することができる。また、点眼剤であれば０．０
０１％〜１０％、好ましくは０．０１〜５％のものを１
日１〜数回点眼すればよい。
【００５７】以下に、本発明化合物の製造例および製剤
例を示すがこれらの例は本発明をよりよく理解するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
例を示すがこれらの例は本発明をよりよく理解するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５８】
［製造例］ 参考例１ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−α，４−ジヒドロキ
シベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−１）
シベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−１）
【化１０】 ジイソプロピルアミン（１１．３ｍｌ）のテトラヒドロ
フラン（１１０ｍｌ）溶液に、ドライアイス−メタノー
ルで冷却下、アルゴン雰囲気中でｎ−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、５０．３ｍｌ）を滴下す
る。氷冷下で２０分間撹拌後、ドライアイス−メタノー
ルで冷却し、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（４．０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（６０ｍｌ）溶液を滴下する。１５分間撹拌後、
３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド（６．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍ
ｌ）溶液を滴下する。ドライアイス−メタノール冷却下
で３時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加
える。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物１．８１ｇ（１６．７
％）を得る。
フラン（１１０ｍｌ）溶液に、ドライアイス−メタノー
ルで冷却下、アルゴン雰囲気中でｎ−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、５０．３ｍｌ）を滴下す
る。氷冷下で２０分間撹拌後、ドライアイス−メタノー
ルで冷却し、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（４．０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（６０ｍｌ）溶液を滴下する。１５分間撹拌後、
３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド（６．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍ
ｌ）溶液を滴下する。ドライアイス−メタノール冷却下
で３時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加
える。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物１．８１ｇ（１６．７
％）を得る。
【００５９】ｍ．ｐ．１５７．３〜１６４．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６２４，３３４８，２９６
２，１６８０，１６１０，１５０４，１４３７，１３９
０，１２３１，１０７６，１０６４，７４９
２，１６８０，１６１０，１５０４，１４３７，１３９
０，１２３１，１０７６，１０６４，７４９
【００６０】参考例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００６１】・２−［５−tert.-ブチル−α，４−ジヒ
ドロキシ−３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンジル］−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（参考化合物１−２）
ドロキシ−３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンジル］−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（参考化合物１−２）
【００６２】・３，４−ジヒドロ−２−（α，４−ジヒ
ドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１
−３） ｍ．ｐ．１１０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２３０，２９７０，２８７
０，１７７２，１６９４，１６１１，１５９４，１５０
２，１４７０，１３８１，１０９７，７６２
ドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンジル）−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１
−３） ｍ．ｐ．１１０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２３０，２９７０，２８７
０，１７７２，１６９４，１６１１，１５９４，１５０
２，１４７０，１３８１，１０９７，７６２
【００６３】・２−（３−tert.-ブチル−α，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−４）
ドロキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−４）
【００６４】・３，４−ジヒドロ−２−（α，４−ジヒ
ドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−５）
ドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−５）
【００６５】・３，４−ジヒドロ−２−（α，４−ジヒ
ドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物
１−６）
ドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物
１−６）
【００６６】・２−（５−tert.-ブチル−α，４−ジヒ
ドロキシ−３−ジメチルアミノメチルベンジル）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（参考化合物１−７）
ドロキシ−３−ジメチルアミノメチルベンジル）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（参考化合物１−７）
【００６７】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−α−
ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンジル）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（参考化合物１−８）
ヒドロキシ−４−メトキシメトキシベンジル）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（参考化合物１−８）
【００６８】・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−α
−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（参考化合物１−９）
−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（参考化合物１−９）
【００６９】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−α−ヒドロキシ−４−トリメチルシリルオキシベ
ンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（参考化合物１−１０）
チル−α−ヒドロキシ−４−トリメチルシリルオキシベ
ンジル）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（参考化合物１−１０）
【００７０】参考例２ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−１）
【化１１】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−α，４−ジヒドロキ
シベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−１，１．３
９ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に、メタンス
ルホン酸クロリド（０．４２ｍｌ）を加える。氷冷下、
窒素雰囲気中で反応液にトリエチルアミン（１．５２ｍ
ｌ）を滴下する。２時間撹拌後、反応液に希塩酸を加
え、塩化メチレンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標
記化合物０．６９ｇ（５２．１％）を得る。
シベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−１，１．３
９ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に、メタンス
ルホン酸クロリド（０．４２ｍｌ）を加える。氷冷下、
窒素雰囲気中で反応液にトリエチルアミン（１．５２ｍ
ｌ）を滴下する。２時間撹拌後、反応液に希塩酸を加
え、塩化メチレンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標
記化合物０．６９ｇ（５２．１％）を得る。
【００７１】ｍ．ｐ．２８０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６１５，３０３７，２９５
９，２９１７，１６７９，１６２９，１５０３，１４３
７，１３８６，１３１１，１１１９，１１０８，７４６
９，２９１７，１６７９，１６２９，１５０３，１４３
７，１３８６，１３１１，１１１９，１１０８，７４６
【００７２】参考例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００７３】・２−［５−tert.-ブチル−３−［１，１
−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４−ヒドロキシベンジリデン］−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（参考化合物２−２）
−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４−ヒドロキシベンジリデン］−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（参考化合物２−２）
【００７４】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化
合物２−３）
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化
合物２−３）
【００７５】・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−
３，５−ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化
合物２−４）
３，５−ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化
合物２−４）
【００７６】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−４−トリメチルシリルオキシベンジリデン）−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合
物２−５）
チル−４−トリメチルシリルオキシベンジリデン）−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合
物２−５）
【００７７】参考例３ ２−（α，４−ジアセトキシ−３，５−ジイソプロピル
ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物３−１）
ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物３−１）
【化１２】 ３，４−ジヒドロ−２−（α，４−ジヒドロキシ−３，
５−ジイソプロピルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−３，１．７
８ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、無水酢酸
（７．１ｍｌ）およびピリジン（６．１ｍｌ）を加え
て、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌する。氷冷下、反応
液に１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記
化合物１．２７ｇ（５７．７％）を得る。
５−ジイソプロピルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−３，１．７
８ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、無水酢酸
（７．１ｍｌ）およびピリジン（６．１ｍｌ）を加え
て、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌する。氷冷下、反応
液に１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記
化合物１．２７ｇ（５７．７％）を得る。
【００７８】ｍ．ｐ．１３７．８〜１４５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６５，１７６３，１６９
３，１６１４，１５０６，１３７１，１２１４，１１８
９，１０３６，７４９
３，１６１４，１５０６，１３７１，１２１４，１１８
９，１０３６，７４９
【００７９】参考例４ ２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンジ
リデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（参考化合物４−１）
リデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（参考化合物４−１）
【化１３】 ２−（α，４−ジアセトキシ−３，５−ジイソプロピル
ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（１．７３ｇ）のジメチルス
ルホキシド（３０ｍｌ）溶液に、１，８−ジアゾビシク
ロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（０．７２ｇ）のジ
メチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液を加え、３５℃で
一夜撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物１．０８ｇ
（７２％）を得る。
ベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（１．７３ｇ）のジメチルス
ルホキシド（３０ｍｌ）溶液に、１，８−ジアゾビシク
ロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（０．７２ｇ）のジ
メチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液を加え、３５℃で
一夜撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物１．０８ｇ
（７２％）を得る。
【００８０】ｍ．ｐ．約２８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９７１，１７６２，１６８
５，１６３７，１５０３，１３９１，１２１８，１１９
５，１１６３，１１２５，７５５
５，１６３７，１５０３，１３９１，１２１８，１１９
５，１１６３，１１２５，７５５
【００８１】参考例５ ２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンジ
リデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−１）
リデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−１）
【化１４】 ３，４−ジヒドロ−２−（α，４−ジヒドロキシ−３，
５−ジイソプロピルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−３，３．８
０ｇ）に無水酢酸（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン
（１５ｍｌ）を加えて一夜還流する。反応液を減圧濃縮
後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物を得る。得られた化合物の物性
は参考例４で得られた参考化合物４−１のそれと同じで
あった。
５−ジイソプロピルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物１−３，３．８
０ｇ）に無水酢酸（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン
（１５ｍｌ）を加えて一夜還流する。反応液を減圧濃縮
後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物を得る。得られた化合物の物性
は参考例４で得られた参考化合物４−１のそれと同じで
あった。
【００８２】参考例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００８３】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジイソプロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合
物５−２）
ジイソプロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合
物５−２）
【００８４】・２−（４−アセトキシ−３−tert.-ブチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−３）
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−３）
【００８５】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ter
t.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５
−４）
t.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５
−４）
【００８６】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−５）
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−５）
【００８７】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−
６）
ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５−
６）
【００８８】・２−（４−アセトキシ−５−メトキシ−
３−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５
−７）
３−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物５
−７）
【００８９】・２−（４−ベンゾイルオキシ−５−メト
キシ−３−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化
合物５−８）
キシ−３−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化
合物５−８）
【００９０】・２−（４−アセトキシ−５−tert.-ブチ
ル−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（参考化合物５−９）
ル−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（参考化合物５−９）
【００９１】・２−（４−ベンゾイルオキシ−５−ter
t.-ブチル−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）
−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン（参考化合物５−１０）
t.-ブチル−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）
−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン（参考化合物５−１０）
【００９２】実施例１ ４−シアノメチル−２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１
−１）
４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１
−１）
【化１５】 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０５ｇ）の
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液
を滴下する。室温で１０分間撹拌後、ブロモアセトニト
リル（０．０６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
溶液を加える。室温で３．５時間撹拌後、反応液に希塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標記化合物０．０８ｇ（３２．９％）を得る。 ｍ．ｐ．１３８．８〜１３９．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３５４０，２９５６，２３６
７，１６７２，１６３３，１５９５，１５０６，１３８
８，１２９０，１１０７，９０１，７４７
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液
を滴下する。室温で１０分間撹拌後、ブロモアセトニト
リル（０．０６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
溶液を加える。室温で３．５時間撹拌後、反応液に希塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標記化合物０．０８ｇ（３２．９％）を得る。 ｍ．ｐ．１３８．８〜１３９．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３５４０，２９５６，２３６
７，１６７２，１６３３，１５９５，１５０６，１３８
８，１２９０，１１０７，９０１，７４７
【００９３】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００９４】・４−（３−シアノプロピル）−２−
（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（化合物１−２）
（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（化合物１−２）
【００９５】・４−（７−シアノヘプチル）−２−
（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（化合物１−３）
（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（化合物１−３）
【００９６】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物１−４） ｍ．ｐ．約１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６５，２２５７，１６８
５，１６４２，１５９４，１５０６，１４６７，１３８
１，１２８５，１２０５，１１１８，８９２，７４９
プロピルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物１−４） ｍ．ｐ．約１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６５，２２５７，１６８
５，１６４２，１５９４，１５０６，１４６７，１３８
１，１２８５，１２０５，１１１８，８９２，７４９
【００９７】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジイソプロピルベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−５）
ジイソプロピルベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−５）
【００９８】・２−（４−アセトキシ−３−tert.-ブチ
ルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化
合物１−６）
ルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化
合物１−６）
【００９９】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ter
t.-ブチルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物１−７）
t.-ブチルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物１−７）
【０１００】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチ
ルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化
合物１−８）
ルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化
合物１−８）
【０１０１】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジメチルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物１−９）
ジメチルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物１−９）
【０１０２】・２−（４−アセトキシ−３−メトキシ−
５−メチルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物１−１０）
５−メチルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物１−１０）
【０１０３】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３−メト
キシ−５−メチルベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−１１）
キシ−５−メチルベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−１１）
【０１０４】・４−シアノメチル−２−（３，５−ジ−
tert.-ブチル−４−メトキシメトキシベンジリデン）−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−１２）
tert.-ブチル−４−メトキシメトキシベンジリデン）−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−１２）
【０１０５】・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−
３，５−ジメチルベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−１３）
３，５−ジメチルベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物１−１３）
【０１０６】・４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−
２−（３，５−ジメチル−４−トリメチルシリルオキシ
ベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物１−１４）
２−（３，５−ジメチル−４−トリメチルシリルオキシ
ベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物１−１４）
【０１０７】実施例２ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメチル−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物
２−１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメチル−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物
２−１）
【化１６】 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０２２ｇ）
のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒
素雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶
液を滴下する。室温で１０分間撹拌後、クロロメチルメ
チルエーテル（０．０５ｍｌ）のテトラヒドロフラン
（０．５ｍｌ）溶液を加える。室温で一夜撹拌後、反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、標記化合物０．１１ｇ（９５．５％）を得る。
のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒
素雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶
液を滴下する。室温で１０分間撹拌後、クロロメチルメ
チルエーテル（０．０５ｍｌ）のテトラヒドロフラン
（０．５ｍｌ）溶液を加える。室温で一夜撹拌後、反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、標記化合物０．１１ｇ（９５．５％）を得る。
【０１０８】ＴＬＣ Ｒｆ：０．４６（ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝３：１）
酢酸エチル＝３：１）
【０１０９】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１１０】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物２−２） ｍ．ｐ．１３２．０〜１３３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６５，１７５６，１６８
８，１６３９，１５０４，１４６６，１３８７，１２８
３，１２１２，１１２３，１０８２，９１３，７４６
プロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物２−２） ｍ．ｐ．１３２．０〜１３３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６５，１７５６，１６８
８，１６３９，１５０４，１４６６，１３８７，１２８
３，１２１２，１１２３，１０８２，９１３，７４６
【０１１１】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジイソプロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４
−メトキシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物２−３）
ジイソプロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４
−メトキシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物２−３）
【０１１２】・２−（４−アセトキシ−３−tert.-ブチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物２−４）
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物２−４）
【０１１３】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ter
t.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メ
トキシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物２−５）
t.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メ
トキシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物２−５）
【０１１４】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物２−６）
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物２−６）
【０１１５】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物２−７）
ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物２−７）
【０１１６】・２−（４−アセトキシ−３−メトキシ−
５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−メトキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物２−８）
５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−メトキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物２−８）
【０１１７】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３−メト
キシ−５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−メトキシメチル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン（化合物２−９）
キシ−５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−メトキシメチル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン（化合物２−９）
【０１１８】実施例３ ４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−２−（３，５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物３−
１）
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物３−
１）
【化１７】 ２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンジ
リデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１−
４，０．４４ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−テトラヒ
ドロフラン（３０ｍｌ）混液に、氷冷下、水酸化リチウ
ム１水和物（１．２２ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を滴下
する。１時間撹拌後、反応液に塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を得る。
リデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１−
４，０．４４ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−テトラヒ
ドロフラン（３０ｍｌ）混液に、氷冷下、水酸化リチウ
ム１水和物（１．２２ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を滴下
する。１時間撹拌後、反応液に塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を得る。
【０１１９】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１２０】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化
合物３−２）
シベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化
合物３−２）
【０１２１】・４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−
２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物３−３）
２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物３−３）
【０１２２】・４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベン
ジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物３−４）
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベン
ジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物３−４）
【０１２３】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジイ
ソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メト
キシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物３−５）
ソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メト
キシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物３−５）
【０１２４】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物３−６）
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物３−６）
【０１２５】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物３−７）
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メトキシメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物３−７）
【０１２６】・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−メトキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物３−８）
シ−３−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−メトキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物３−８）
【０１２７】・４−ジエトキシホスホリルメチル−３，
４−ジヒドロ−２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物３−９） ｍ．ｐ．１７７．７〜１８０．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２９８，２９６５，１６７
２，１６３１，１５９９，１５０５，１４７１，１３７
９，１３４９，１２８０，１１９６，１０２４，７５３
４−ジヒドロ−２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物３−９） ｍ．ｐ．１７７．７〜１８０．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２９８，２９６５，１６７
２，１６３１，１５９９，１５０５，１４７１，１３７
９，１３４９，１２８０，１１９６，１０２４，７５３
【０１２８】実施例４ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニ
ルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物４−１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニ
ルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物４−１）
【化１８】 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．１６ｇ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２３ｍｌ）溶液
を滴下する。１０分間撹拌後、ブロモ酢酸メチル（０．
１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加え
る。室温で１．５時間撹拌後、反応液に希塩酸を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物０．７５ｇ（８９．５％）を得る。
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２３ｍｌ）溶液
を滴下する。１０分間撹拌後、ブロモ酢酸メチル（０．
１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加え
る。室温で１．５時間撹拌後、反応液に希塩酸を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物０．７５ｇ（８９．５％）を得る。
【０１２９】ｍ．ｐ．１７２．３〜１７３．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４７７，２９５０，１７６
３，１６６７，１６３１，１５０５，１４３８，１３９
８，１３６０，１２０３，１１１９，７４５
３，１６６７，１６３１，１５０５，１４３８，１３９
８，１３６０，１２０３，１１１９，７４５
【０１３０】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１３１】・２−［５−tert.-ブチル−３−［１，１
−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４−ヒドロキシベンジリデン］−３，４
−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−２）
−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４−ヒドロキシベンジリデン］−３，４
−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−２）
【０１３２】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン（化合物４−３） ｍ．ｐ．１６４．０〜１６７．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６４，１７５９，１６８
５，１６６７，１６２９，１５９６，１５０７，１４６
９，１３９０，１３４７，１２０２，９１３，７５１，
７４０
プロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン（化合物４−３） ｍ．ｐ．１６４．０〜１６７．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６４，１７５９，１６８
５，１６６７，１６２９，１５９６，１５０７，１４６
９，１３９０，１３４７，１２０２，９１３，７５１，
７４０
【０１３３】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジイソプロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４
−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（化合物４−４）
ジイソプロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４
−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（化合物４−４）
【０１３４】・２−（４−アセトキシ−３−tert.-ブチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカ
ルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物４−５）
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカ
ルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物４−５）
【０１３５】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ter
t.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メ
トキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物４−６）
t.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メ
トキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物４−６）
【０１３６】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカ
ルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物４−７）
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカ
ルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物４−７）
【０１３７】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン（化合物４−８）
ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メト
キシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン（化合物４−８）
【０１３８】・２−（４−アセトキシ−３−メトキシ−
５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メ
トキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物４−９）
５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メ
トキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物４−９）
【０１３９】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３−メト
キシ−５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
４−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１０）
キシ−５−メチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
４−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１０）
【０１４０】・２−（４−アセトキシ−５−tert.-ブチ
ル−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１
１）
ル−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１
１）
【０１４１】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
４−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１２）
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
４−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１２）
【０１４２】・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−
３，５−ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
４−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１３）
３，５−ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
４−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１３）
【０１４３】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−４−トリメチルシリルオキシベンジリデン）−４
−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（化合物４−１４）
チル−４−トリメチルシリルオキシベンジリデン）−４
−メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（化合物４−１４）
【０１４４】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エ
トキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物４−１５）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エ
トキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物４−１５）
【０１４５】・４−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１６）
２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物４−１６）
【０１４６】実施例５ ４−カルボキシメチル−２−（３，５−ジ−tert.-ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合
物５−１）
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合
物５−１）
【化１９】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニ
ルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物４−１，０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）混液に、氷冷
下、水酸化リチウム１水和物（１．６１ｇ）の水溶液
（３０ｍｌ）を滴下する。１時間撹拌後、反応液に塩酸
を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、標記化合物０．３３ｇ（５２．５％）を得
る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニ
ルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン（化合物４−１，０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）混液に、氷冷
下、水酸化リチウム１水和物（１．６１ｇ）の水溶液
（３０ｍｌ）を滴下する。１時間撹拌後、反応液に塩酸
を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、標記化合物０．３３ｇ（５２．５％）を得
る。
【０１４７】ｍ．ｐ．２８０℃以上（ジイソプロピルエ
ーテル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６２４，２９５７，１７４
６，１６６４，１６２２，１５０５，１４０７，１３５
６，１１８７，１１４４，１１１８，７４７
ーテル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６２４，２９５７，１７４
６，１６６４，１６２２，１５０５，１４０７，１３５
６，１１８７，１１４４，１１１８，７４７
【０１４８】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１４９】・４−カルボキシメチル−３，４−ジヒド
ロ−２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物５−２） ｍ．ｐ．２３８．８〜２４１．５℃（分解）（ジシプロ
ピルエーテル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４８８，２９５９，１７３
７，１６６５，１６２１，１５９８，１５０３，１４６
８，１３９８，１３４９，１２７６，１１９９，１１５
２，７４９
ロ−２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン（化合物５−２） ｍ．ｐ．２３８．８〜２４１．５℃（分解）（ジシプロ
ピルエーテル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４８８，２９５９，１７３
７，１６６５，１６２１，１５９８，１５０３，１４６
８，１３９８，１３４９，１２７６，１１９９，１１５
２，７４９
【０１５０】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−４−カルボキシメチル−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物５−３）
シベンジリデン）−４−カルボキシメチル−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物５−３）
【０１５１】・４−カルボキシメチル−３，４−ジヒド
ロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物５−４）
ロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物５−４）
【０１５２】・４−カルボキシメチル−３，４−ジヒド
ロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−メチル
ベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物５−５）
ロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−メチル
ベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン（化合物５−５）
【０１５３】・２−（５−tert.-ブチル−３−ジメチル
アミノメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−カ
ルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン（化合物５−６）
アミノメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−カ
ルボキシメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン（化合物５−６）
【０１５４】実施例６ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物６−１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物６−１）
【０１５５】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジイ
ソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキ
ソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−４）
ソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキ
ソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−４）
【化２０】 ４−シアノメチル−２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１
−１，０．１２ｇ）、アジ化ナトリウム（０．０３ｇ）
および塩化アンモニウム（０．０２ｇ）をジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１１０℃で一夜撹拌す
る。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物０．０６ｇ（４
２．９％）を得る。
４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１
−１，０．１２ｇ）、アジ化ナトリウム（０．０３ｇ）
および塩化アンモニウム（０．０２ｇ）をジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１１０℃で一夜撹拌す
る。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物０．０６ｇ（４
２．９％）を得る。
【０１５６】ｍ．ｐ．２１７℃（ジイソプロピルエーテ
ル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６２３，２９６０，１６６
０，１６２２，１５９５，１３９２，１３３３，１３１
０，１２０３，７４５
ル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６２３，２９６０，１６６
０，１６２２，１５９５，１３９２，１３３３，１３１
０，１２０３，７４５
【０１５７】実施例６と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１５８】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６
−２）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６
−２）
【０１５９】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘ
プチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６
−３）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘ
プチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６
−３）
【０１６０】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジイ
ソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキ
ソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−４） ｍ．ｐ．約２００℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４５７，２９６０，２８７
１，１６７１，１６３１，１５９８，１５５６，１５０
６，１４６９，１３９０，１３５５，１２７９，１１９
９，９０２，７５９，７４２
ソプロピル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキ
ソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−４） ｍ．ｐ．約２００℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４５７，２９６０，２８７
１，１６７１，１６３１，１５９８，１５５６，１５０
６，１４６９，１３９０，１３５５，１２７９，１１９
９，９０２，７５９，７４２
【０１６１】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−５）
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−５）
【０１６２】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−６）
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−６）
【０１６３】・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−７）
シ−３−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−７）
【０１６４】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−
８）
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−
８）
【０１６５】・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−
３，５−ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−
９）
３，５−ジメチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−
９）
【０１６６】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−４−トリメチルシリルオキシベンジリデン）−３
−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−１
０）
チル−４−トリメチルシリルオキシベンジリデン）−３
−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物６−１
０）
【０１６７】実施例７ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物７−１）
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物７−１）
【化２１】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメチル−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物
２−１，１．１０ｇ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液
に、氷冷下、窒素雰囲気中でヨウ化トリメチルシリル
（０．６ｍｌ）を滴下する。４０分間撹拌後、トリエチ
ルホスファイト（２．１ｍｌ）を滴下する。２．５時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物０．７６ｇ
（５４．６％）を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメチル−
３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物
２−１，１．１０ｇ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液
に、氷冷下、窒素雰囲気中でヨウ化トリメチルシリル
（０．６ｍｌ）を滴下する。４０分間撹拌後、トリエチ
ルホスファイト（２．１ｍｌ）を滴下する。２．５時間
撹拌後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物０．７６ｇ
（５４．６％）を得る。
【０１６８】ｍ．ｐ．１８０．３〜１８１．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４７５，２９５９，１６７
６，１６３２，１５０３，１４３７，１３７７，１３４
７，１２２９，１１８０，１１１６，１０２２，７４３
６，１６３２，１５０３，１４３７，１３７７，１３４
７，１２２９，１１８０，１１１６，１０２２，７４３
【０１６９】実施例７と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１７０】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメ
チル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物７−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：３４６８，２９６５，１７
６０，１６７８，１６３４，１５０４，１４６７，１３
８６，１２０２，１０２４，７４７
プロピルベンジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメ
チル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物７−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：３４６８，２９６５，１７
６０，１６７８，１６３４，１５０４，１４６７，１３
８６，１２０２，１０２４，７４７
【０１７１】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物７−３）
シベンジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物７−３）
【０１７２】・４−ジエトキシホスホリルメチル−３，
４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物７−４）
４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（化合物７−４）
【０１７３】実施例８ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−（３−ジエトキシホスホリルプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物８−１）
ジリデン）−４−（３−ジエトキシホスホリルプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン（化合物８−１）
【化２２】 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０４ｇ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液
を滴下する。１０分間撹拌後、ジエチル ３−クロロプ
ロピルホスフェート（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３ｍｌ）溶液を加える。５０℃で一夜撹拌する。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物を得
る。
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（参考化合物２−
１，０．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液
を滴下する。１０分間撹拌後、ジエチル ３−クロロプ
ロピルホスフェート（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３ｍｌ）溶液を加える。５０℃で一夜撹拌する。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物を得
る。
【０１７４】実施例８と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１７５】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−４−（７−ジエトキシホス
ホリルヘプチル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物８−２）
ヒドロキシベンジリデン）−４−（７−ジエトキシホス
ホリルヘプチル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物８−２）
【０１７６】実施例９ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−ホス
ホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物
９−１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−ホス
ホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物
９−１）
【化２３】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物７−１，０．１ｇ）のクロロホルム（３ｍ
ｌ）溶液に、氷−塩化ナトリウム冷却下、窒素雰囲気中
でヨウ化トリメチルシリル（０．１ｍｌ）を滴下する。
室温で１０分間撹拌後、反応液にチオ硫酸ナトリウム５
水和物の水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して標記化合物を得る。
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（化合物７−１，０．１ｇ）のクロロホルム（３ｍ
ｌ）溶液に、氷−塩化ナトリウム冷却下、窒素雰囲気中
でヨウ化トリメチルシリル（０．１ｍｌ）を滴下する。
室温で１０分間撹拌後、反応液にチオ硫酸ナトリウム５
水和物の水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して標記化合物を得る。
【０１７７】ｍ．ｐ．約２４０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６２６，２９６２，１６２
１，１５９２，１４０７，１３５５，１２２２，９９
８，９４７，７３７
１，１５９２，１４０７，１３５５，１２２２，９９
８，９４７，７３７
【０１７８】実施例９と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１７９】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（３−ホスホノプロピル）−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（化合物９−２）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（３−ホスホノプロピル）−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（化合物９−２）
【０１８０】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（７−ホスホノヘプチル）−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（化合物９−３）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（７−ホスホノヘプチル）−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（化合物９−３）
【０１８１】・２−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン（化合物９−４） ｍ．ｐ．約１３０℃（分解）（ジシプロピルエーテル−
酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３９５，２９６０，１６６
２，１４６９，１３９０，１３５１，１２７７，１１９
５，１０１３，９３６
ドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン（化合物９−４） ｍ．ｐ．約１３０℃（分解）（ジシプロピルエーテル−
酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３９５，２９６０，１６６
２，１４６９，１３９０，１３５１，１２７７，１１９
５，１０１３，９３６
【０１８２】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物９−５）
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物９−５）
【０１８３】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物９−６）
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物９−６）
【０１８４】・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン（化合物９−７）
シ−３−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン（化合物９−７）
【０１８５】実施例１０ ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−スル
ホメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（化合物１
０−１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−スル
ホメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（化合物１
０−１）
【化２４】 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．３１ｇ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考化合物２−
１，１．４０ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）
溶液を滴下する。１０分間撹拌後、クロロメタンスルホ
ン酸（０．６０ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）
溶液を加え、５０℃で一夜撹拌する。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物を得る。
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考化合物２−
１，１．４０ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）
溶液を滴下する。１０分間撹拌後、クロロメタンスルホ
ン酸（０．６０ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）
溶液を加え、５０℃で一夜撹拌する。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物を得る。
【０１８６】実施例１１ ３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジイソプロピル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン（化合物６−４）
−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン（化合物６−４）
【化２５】 ２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンジ
リデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１−
４，０．１３ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶
液に、アジ化ナトリウム（０．０６ｇ）および塩化アン
モニウム（０．０５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１１０
℃で一夜撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をジエチルエーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
で抽出する。水層に５．８Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物
０．０８ｇ（６３．７％）を得る。得られた化合物の物
性は実施例６で得られた化合物６−４のそれと同じであ
った。
リデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１−
４，０．１３ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶
液に、アジ化ナトリウム（０．０６ｇ）および塩化アン
モニウム（０．０５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１１０
℃で一夜撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をジエチルエーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
で抽出する。水層に５．８Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物
０．０８ｇ（６３．７％）を得る。得られた化合物の物
性は実施例６で得られた化合物６−４のそれと同じであ
った。
【０１８７】実施例１２ ２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンジ
リデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物４−３）
リデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（化合物４−３）
【化２６】 １）水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０１
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）懸濁液
に、氷冷下、窒素雰囲気中で２−（α，４−ジアセトキ
シ−３，５−ジイソプロピルベンジル）−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（参考化合物３−１、０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）溶液を滴下する。１０分間撹拌
後、ブロモ酢酸メチル（０．０１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加える。室温で４時
間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、２
−（α，４−ジアセトキシ−３，５−ジイソプロピルベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
０．０５ｇ（９３．６％）を得る。
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）懸濁液
に、氷冷下、窒素雰囲気中で２−（α，４−ジアセトキ
シ−３，５−ジイソプロピルベンジル）−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（参考化合物３−１、０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）溶液を滴下する。１０分間撹拌
後、ブロモ酢酸メチル（０．０１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加える。室温で４時
間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、２
−（α，４−ジアセトキシ−３，５−ジイソプロピルベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
０．０５ｇ（９３．６％）を得る。
【０１８８】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：２９６４，１
７５０，１６９２，１６０９，１５０４，１３９７，１
３７０，１２１３，７５１
７５０，１６９２，１６０９，１５０４，１３９７，１
３７０，１２１３，７５１
【０１８９】２）２−（α，４−ジアセトキシ−３，５
−ジイソプロピルベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−
メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（０．０４ｇ）のジメチルスルホキ
シド（１．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気中で１，８−ジ
アゾビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（０．０
１４ｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を滴下
し、室温で一夜撹拌する。反応液に希塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物
０．０３２ｇ（９０．６％）を得る。得られた化合物の
物性は実施例４で得られた化合物４−３のそれと同じで
あった。
−ジイソプロピルベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−
メトキシカルボニルメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（０．０４ｇ）のジメチルスルホキ
シド（１．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気中で１，８−ジ
アゾビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（０．０
１４ｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を滴下
し、室温で一夜撹拌する。反応液に希塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物
０．０３２ｇ（９０．６％）を得る。得られた化合物の
物性は実施例４で得られた化合物４−３のそれと同じで
あった。
【０１９０】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の例を
以下に示す。
以下に示す。
【０１９１】
【表１】 （錠剤） 処方１ 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １３１ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【０１９２】
【表２】 処方２ 本発明化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １４０ｍｇ 結晶セルロース ４５ｍｇ ポリビニルピロリドン ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２４０ｍｇ
【０１９３】
【表３】 （顆粒剤） 本発明化合物 １００ｍｇ 乳糖 ３９０ｍｇ ポリビニルピロリドン ８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ５００ｍｇ
【０１９４】
【表４】 （点眼液） 処方１ １００ｍｌ中 本発明化合物 ０．５ｇ 濃グリセリン １．５ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．０ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１９５】
【表５】 処方２ １００ｍｌ中 本発明化合物 ３．０ｇ 濃グリセリン １．０ｇ ポリソルベート８０ ７．０ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１９６】
【表６】 処方３ １００ｍｌ中 本発明化合物 ０．０１ｇ 濃グリセリン ２．０ｇ ポリソルベート８０ ０．５ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１９７】
【表７】 （眼軟膏） １００ｇ中 本発明化合物 １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ 白色ワセリン ８９．０ｇ
【０１９８】
［薬理試験］本発明化合物の有用性を調べるため、蛋白
安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用について検討し
た。
安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用について検討し
た。
【０１９９】１．蛋白安定化作用 化合物の蛋白安定化作用を調べる方法として、牛血清ア
ルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法が
知られている（Lancet, 1, 169 (1965) ）。
ルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法が
知られている（Lancet, 1, 169 (1965) ）。
【０２００】そこで、上記の文献に記載された方法に準
じ、本発明化合物の蛋白安定化作用を調べた。
じ、本発明化合物の蛋白安定化作用を調べた。
【０２０１】（実験方法）氷冷下で、０．７５％の濃度
となるように牛血清アルブミン（シグマ社製）を０．２
Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．３）に溶解した。
このアルブミン溶液２．７ｍｌに、被験化合物を溶解し
たジメチルスルホキシド溶液０．３ｍｌを添加、撹拌し
た後、約１５分間放置して室温に戻した。６７℃の水浴
中で２分間この溶液を振盪しながら反応させた後、氷冷
し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した後、熱
凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を６
６０ｎｍの波長で測定し、次に示す式を用いて本発明化
合物の蛋白安定化効果を求めた。
となるように牛血清アルブミン（シグマ社製）を０．２
Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．３）に溶解した。
このアルブミン溶液２．７ｍｌに、被験化合物を溶解し
たジメチルスルホキシド溶液０．３ｍｌを添加、撹拌し
た後、約１５分間放置して室温に戻した。６７℃の水浴
中で２分間この溶液を振盪しながら反応させた後、氷冷
し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した後、熱
凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を６
６０ｎｍの波長で測定し、次に示す式を用いて本発明化
合物の蛋白安定化効果を求めた。
【０２０２】
【式１】 （結果）得られた結果を表１に示した。
【０２０３】
【表８】 本発明化合物は蛋白の熱凝集を明らかに抑制しており、
優れた蛋白安定化効果を示した。
優れた蛋白安定化効果を示した。
【０２０４】２．脂質過酸化物生成抑制作用 （実験方法）被験化合物を含有する０．０４Ｍトリス緩
衝液（０．０９Ｍの塩化カリウムを含む、ｐＨ７．４）
中でラット肝ミクロゾームをＡＤＰ（１３．２ｍＭ）、
Ｆｅ2+（０．９ｍＭ）およびアスコルビン酸（０．５ｍ
Ｍ）と３７℃で１５分間反応させ、生成した脂質過酸化
物をＴＢＡ法（Yagi et.al. Biochem. Med., 15, 212(1
976)）により定量した。
衝液（０．０９Ｍの塩化カリウムを含む、ｐＨ７．４）
中でラット肝ミクロゾームをＡＤＰ（１３．２ｍＭ）、
Ｆｅ2+（０．９ｍＭ）およびアスコルビン酸（０．５ｍ
Ｍ）と３７℃で１５分間反応させ、生成した脂質過酸化
物をＴＢＡ法（Yagi et.al. Biochem. Med., 15, 212(1
976)）により定量した。
【０２０５】（結果）得られた結果を表２に示した。
【０２０６】
【表９】 表２に示されるように、本発明化合物は優れた脂質過酸
化物生成抑制効果を有していた。
化物生成抑制効果を有していた。
【０２０７】以上の薬理試験の結果から示されるよう
に、本発明化合物は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成
抑制作用を有しており、優れた白内障の治療剤となるこ
とが期待される。
に、本発明化合物は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成
抑制作用を有しており、優れた白内障の治療剤となるこ
とが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−287077（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．，Ｖ ｏｌ．12，Ｎｏ．２（Ａｐｒｉｌ 1993），ｐ．138−146 Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ. 50（1990），ｐ．677−682 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 265/36 A61K 31/536 A61P 27/12 C07D 413/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】 下記一般式[I] で表わされる化合物また
はその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。Ｒ4 はエステルまたはアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基、テトラゾリル基、エステル
またはアミドに変換されていてもよいホスホリル基、エ
ステルまたはアミドに変換されていてもよいスルホニル
基を示す。Ａはアルキレン基を示す。］ - 【請求項２】 下記一般式[I] で表わされる化合物また
はその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ1 はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、
ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキ
シ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
キルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
4 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル
基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリール低級ア
ミノカルボニル基、テトラゾリル基、ホスホリル基また
はその低級アルキルエステル、アリール低級アルキルエ
ステル、低級アルキルアミドもしくはアリール低級アル
キルアミド、スルホニル基またはその低級アルキルエス
テル、アリール低級アルキルエステル、低級アルキルア
ミドもしくはアリール低級アルキルアミドを示す。Ａは
アルキレン基を示す。］ - 【請求項３】 Ｒ1 がヒドロキシ基である請求項２記載
の化合物またはその塩類。 - 【請求項４】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ3 が低級アルキ
ル基、Ｒ4 がカルボキシル基、テトラゾリル基、ホスホ
リル基またはスルホニル基である請求項２記載の化合物
またはその塩類。 - 【請求項５】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 がtert.-ブチ
ル基、Ｒ3 がtert.-ブチル基、Ｒ4 がカルボキシル基、
テトラゾリル基、ホスホリル基またはスルホニル基であ
る請求項２記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項６】４−カルボキシメチル−２−（３，５−ジ
−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン。 - 【請求項７】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン。 - 【請求項８】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物またはその塩類を
有効成分とする白内障治療剤。 - 【請求項１０】 下記一般式[II]で表わされる化合物ま
たはその塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。Ｒ5 はシアノ基または低級アルコキシ基を
示す。Ａはアルキレン基を示す。］ - 【請求項１１】 下記一般式[II]で表わされる化合物ま
たはその塩類。 【化４】 ［式中、Ｒ1 はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、
ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキ
シ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
キルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
5 はシアノ基または低級アルコキシ基を示す。Ａはアル
キレン基を示す。］ - 【請求項１２】 Ｒ1 がヒドロキシ基である請求項１１
記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項１３】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ3 が低級アル
キル基である請求項１１記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項１４】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ2 がtert.-ブ
チル基、Ｒ3 がtert.-ブチル基である請求項１１記載の
化合物またはその塩類。 - 【請求項１５】 ４−シアノメチル−２−（３，５−ジ
−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン。 - 【請求項１６】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−
メトキシメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06316981A JP3096757B2 (ja) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | ３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-337828 | 1993-12-28 | ||
| JP33782893 | 1993-12-28 | ||
| JP06316981A JP3096757B2 (ja) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | ３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07233155A JPH07233155A (ja) | 1995-09-05 |
| JP3096757B2 true JP3096757B2 (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=26568874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06316981A Expired - Fee Related JP3096757B2 (ja) | 1993-12-28 | 1994-12-20 | ３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3096757B2 (ja) |
-
1994
- 1994-12-20 JP JP06316981A patent/JP3096757B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０（１９９０），ｐ．６７７−６８２ |
| Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．２（Ａｐｒｉｌ １９９３），ｐ．１３８−１４６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07233155A (ja) | 1995-09-05 |
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