JP2840807B2 - ３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents
３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン誘導体Info
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- JP2840807B2 JP2840807B2 JP5283684A JP28368493A JP2840807B2 JP 2840807 B2 JP2840807 B2 JP 2840807B2 JP 5283684 A JP5283684 A JP 5283684A JP 28368493 A JP28368493 A JP 28368493A JP 2840807 B2 JP2840807 B2 JP 2840807B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、蛋白安定化作用および
脂質過酸化物生成抑制作用を有し、白内障治療剤等の医
薬として有用な新規３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
チアジン誘導体およびその合成中間体に関するものであ
る。
脂質過酸化物生成抑制作用を有し、白内障治療剤等の医
薬として有用な新規３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
チアジン誘導体およびその合成中間体に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】本発明化合物の基本骨格である１，４−
ベンゾチアジン誘導体の２位にベンジリデン基を有する
化合物は、除草剤（アメリカ特許第３９２３７０９
号）、トランキライザー（特公昭４９−１０６７１）や
ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体となること（特開
昭６０−７２８７５）が報告されている。しかし、これ
らの公知文献に開示されている化合物は３位にオキソ基
を有しており、本発明化合物とは骨格となる化学構造を
異にしている。さらに、本発明化合物の効果としての特
徴である蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用に
ついての情報は何ら報告されていない。
ベンゾチアジン誘導体の２位にベンジリデン基を有する
化合物は、除草剤（アメリカ特許第３９２３７０９
号）、トランキライザー（特公昭４９−１０６７１）や
ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体となること（特開
昭６０−７２８７５）が報告されている。しかし、これ
らの公知文献に開示されている化合物は３位にオキソ基
を有しており、本発明化合物とは骨格となる化学構造を
異にしている。さらに、本発明化合物の効果としての特
徴である蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用に
ついての情報は何ら報告されていない。
【０００３】また、特開平１−２８７０７７号公報には
活性酸素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する
２−ベンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジ
ン誘導体が開示されているが、この公報に開示されてい
る化合物と本発明化合物とでは骨格となる化学構造が異
なっていることは無論のこと、この公報には蛋白安定化
作用については何ら記載がない。
活性酸素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する
２−ベンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジ
ン誘導体が開示されているが、この公報に開示されてい
る化合物と本発明化合物とでは骨格となる化学構造が異
なっていることは無論のこと、この公報には蛋白安定化
作用については何ら記載がない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】白内障は、水晶体が混
濁し視力を失う難治性眼疾患である。白内障の発症要
因、機序およびその治療法等については古くから種々研
究されているものの、効果的な薬物は非常に少ないのが
現状である。
濁し視力を失う難治性眼疾患である。白内障の発症要
因、機序およびその治療法等については古くから種々研
究されているものの、効果的な薬物は非常に少ないのが
現状である。
【０００５】水晶体中の過酸化物の増加が白内障の発症
に関係するといわれており、脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物が白内障に有効であると報告されている
（Current Eye Res., 5, 37-40 (1986) ）。また、白内
障患者では水晶体中の蛋白の変性がみられることも報告
されている（眼科, 19, 1283-1296 (1977)）。
に関係するといわれており、脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物が白内障に有効であると報告されている
（Current Eye Res., 5, 37-40 (1986) ）。また、白内
障患者では水晶体中の蛋白の変性がみられることも報告
されている（眼科, 19, 1283-1296 (1977)）。
【０００６】これらのことから、脂質過酸化物生成抑制
作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特
に有用であると考えられる。しかしながら、この２つの
作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行な
われておらず、このような化合物の開発が望まれてい
た。
作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特
に有用であると考えられる。しかしながら、この２つの
作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行な
われておらず、このような化合物の開発が望まれてい
た。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は脂質過酸化
物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物を
見い出すべく鋭意検討を行なった結果、２位がベンジリ
デン基で、４位がカルボキシアルキル基で置換された
３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン化合物であ
って、ベンジリデン基のフェニル環がさらにヒドロキシ
基と低級アルキル基で置換された化合物が脂質過酸化物
生成抑制作用と蛋白安定化作用の２つの作用を併せ持っ
ていることを見い出した。
物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物を
見い出すべく鋭意検討を行なった結果、２位がベンジリ
デン基で、４位がカルボキシアルキル基で置換された
３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン化合物であ
って、ベンジリデン基のフェニル環がさらにヒドロキシ
基と低級アルキル基で置換された化合物が脂質過酸化物
生成抑制作用と蛋白安定化作用の２つの作用を併せ持っ
ていることを見い出した。
【０００８】
【発明の開示】本発明は下記一般式[I] で示される化合
物またはその塩類（以下、本発明化合物[I] とする）お
よび下記一般式[II]で示される本発明化合物[I] の合成
中間体またはその塩類（以下、本発明化合物[II]とす
る）に関するものである。
物またはその塩類（以下、本発明化合物[I] とする）お
よび下記一般式[II]で示される本発明化合物[I] の合成
中間体またはその塩類（以下、本発明化合物[II]とす
る）に関するものである。
【０００９】
【化５】
【化６】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。Ｒ4 はエステルまたはアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示す。Ａはアルキレン基を
示す。以下同じ。］上記で規定した基をさらに詳しく説
明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、イソプロピル、tert.-ブチル、（ジメチ
ル）エチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝のアルキル基を示す。低級アルコキシ基とはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキ
シ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。
アルキレン基とはメチレン、エチレン、プロピレン、テ
トラメチレン、ヘプタメチレン、デカメチレン、（ジメ
チル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜１０個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示
す。ヒドロキシ基の保護基とは、メタンスルホニル等の
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニルやｐ- ト
ルエンスルホニル等のアリールスルホニル、アセチル、
プロピオニル、ピバロイル等の低級アルカノイル、メト
キシメチル等の低級アルコキシメチル、ベンゾイル、ベ
ンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニルまたはトリ
メチルシリル等のようにヒドロキシ基の保護基として汎
用されるものを示す。エステルとは、メチルエステル、
エチルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル、ベン
ジルエステル等のアリール低級アルキルエステル等のよ
うにカルボン酸のエステルとして汎用されるものを示
す。アミドとは、アンモニアとのアミド、メチルアミ
ン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルア
ミンとのアミド、ベンジルアミン等のアリール低級アル
キルアミンとのアミド等のようにカルボン酸のアミドと
して汎用されるものを示す。
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。Ｒ4 はエステルまたはアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示す。Ａはアルキレン基を
示す。以下同じ。］上記で規定した基をさらに詳しく説
明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、イソプロピル、tert.-ブチル、（ジメチ
ル）エチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝のアルキル基を示す。低級アルコキシ基とはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキ
シ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す。
アルキレン基とはメチレン、エチレン、プロピレン、テ
トラメチレン、ヘプタメチレン、デカメチレン、（ジメ
チル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜１０個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示
す。ヒドロキシ基の保護基とは、メタンスルホニル等の
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニルやｐ- ト
ルエンスルホニル等のアリールスルホニル、アセチル、
プロピオニル、ピバロイル等の低級アルカノイル、メト
キシメチル等の低級アルコキシメチル、ベンゾイル、ベ
ンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニルまたはトリ
メチルシリル等のようにヒドロキシ基の保護基として汎
用されるものを示す。エステルとは、メチルエステル、
エチルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル、ベン
ジルエステル等のアリール低級アルキルエステル等のよ
うにカルボン酸のエステルとして汎用されるものを示
す。アミドとは、アンモニアとのアミド、メチルアミ
ン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルア
ミンとのアミド、ベンジルアミン等のアリール低級アル
キルアミンとのアミド等のようにカルボン酸のアミドと
して汎用されるものを示す。
【００１０】本発明化合物[I] および[II]は、医薬とし
て許容される塩の形態をなしていてもよい。このような
塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム等
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモ
ニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等
の有機アミンとの塩、また、塩酸、硝酸、硫酸等の無機
酸との塩が挙げられる。
て許容される塩の形態をなしていてもよい。このような
塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム等
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモ
ニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等
の有機アミンとの塩、また、塩酸、硝酸、硫酸等の無機
酸との塩が挙げられる。
【００１１】本発明化合物[I] の代表的な合成法は、以
下に示すとおりである。
下に示すとおりである。
【００１２】
【化７】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を示す。］上記式[III] で表わ
される化合物を還元剤で処理することにより、式[II]で
表わされる本発明化合物[II]が得られる。次いで、本発
明化合物[II]と式[IV]で表わされる化合物とを塩基の存
在下で反応させることにより、式[I] で表わされる本発
明化合物[I] が得られる。なお、式[III] で表わされる
化合物は特開平１−２８７０７７号公報記載の方法で合
成でき、その代表的な合成法を以下に示す。
はアリールスルホニル基を示す。］上記式[III] で表わ
される化合物を還元剤で処理することにより、式[II]で
表わされる本発明化合物[II]が得られる。次いで、本発
明化合物[II]と式[IV]で表わされる化合物とを塩基の存
在下で反応させることにより、式[I] で表わされる本発
明化合物[I] が得られる。なお、式[III] で表わされる
化合物は特開平１−２８７０７７号公報記載の方法で合
成でき、その代表的な合成法を以下に示す。
【００１３】
【化８】 ベンジリデン基のフェニル環に置換したヒドロキシ基
は、反応の前または後に汎用される方法に従って、前述
した保護基により保護してもよく、その保護基は汎用さ
れる方法により脱離させることができる。
は、反応の前または後に汎用される方法に従って、前述
した保護基により保護してもよく、その保護基は汎用さ
れる方法により脱離させることができる。
【００１４】本発明化合物[I] において、ベンゾチアジ
ンの４位に置換したカルボキシル基は、汎用される方法
を用いて反応の前または後にエステルやアミドに変換す
ることができる。逆に、エステルやアミドは、汎用され
る方法を用いて加水分解させ、カルボン酸とすることが
できる。
ンの４位に置換したカルボキシル基は、汎用される方法
を用いて反応の前または後にエステルやアミドに変換す
ることができる。逆に、エステルやアミドは、汎用され
る方法を用いて加水分解させ、カルボン酸とすることが
できる。
【００１５】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述のような塩類としてもよい。
法により前述のような塩類としてもよい。
【００１６】なお、本発明化合物[I] および本発明化合
物[II]には立体異性体や光学活性体も存在するが、それ
らはいずれも本発明に包含される。例えば、本発明化合
物[I] および本発明化合物[II]はベンジリデン基を有す
るのでＺ−体とＥ−体が存在するが、本発明はそれらを
全て包含するものである。
物[II]には立体異性体や光学活性体も存在するが、それ
らはいずれも本発明に包含される。例えば、本発明化合
物[I] および本発明化合物[II]はベンジリデン基を有す
るのでＺ−体とＥ−体が存在するが、本発明はそれらを
全て包含するものである。
【００１７】脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作
用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考え
られるが、この２つの作用を併せ持つ化合物に関する研
究については未だ行われておらず、このような化合物の
開発が望まれていた。
用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考え
られるが、この２つの作用を併せ持つ化合物に関する研
究については未だ行われておらず、このような化合物の
開発が望まれていた。
【００１８】本発明者等は、２位にベンジリデン基、３
位にオキソ基を導入した１，４−ベンゾチアジン誘導体
が脂質過酸化物生成抑制作用を有するとの情報（特開平
１−２８７０７７）を基に、１，４−ベンゾチアジンを
骨格とし、上記の課題を解決するべく検討を行った。そ
の結果、２位にベンジリデン基を導入した２−ベンジリ
デン−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン誘導
体が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併
せ持っており、抗白内障剤として有用であることを見い
だした。
位にオキソ基を導入した１，４−ベンゾチアジン誘導体
が脂質過酸化物生成抑制作用を有するとの情報（特開平
１−２８７０７７）を基に、１，４−ベンゾチアジンを
骨格とし、上記の課題を解決するべく検討を行った。そ
の結果、２位にベンジリデン基を導入した２−ベンジリ
デン−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン誘導
体が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併
せ持っており、抗白内障剤として有用であることを見い
だした。
【００１９】本発明化合物[I] の基本的構成要件は、
３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジンの４位がカ
ルボキシアルキル基で置換され、２位がベンジリデン基
で置換され、さらにそのベンジリデン基のフェニル環が
少なくとも１つのヒドロキシ基と１つの低級アルキル基
を有することにある。ところで、医薬品として用いられ
る化合物においては、生体内における吸収促進、持続性
向上等を目的とするプロドラッグ化や、製剤化する上で
の安定化等を目的として、カルボン酸のエステル化、ヒ
ドロキシ基の適切な保護基による保護等の技術が汎用さ
れており、さらには製造手段として、すなわち合成中間
体としてそれらの誘導体を用いる技術も汎用されてい
る。従って、本発明においてもヒドロキシ基はヒドロキ
シ基の保護基として汎用されている保護基で保護されて
いてもよく、また、カルボキシアルキル基のカルボキシ
ル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルやアミド
の形に変換されていてもよい。
３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジンの４位がカ
ルボキシアルキル基で置換され、２位がベンジリデン基
で置換され、さらにそのベンジリデン基のフェニル環が
少なくとも１つのヒドロキシ基と１つの低級アルキル基
を有することにある。ところで、医薬品として用いられ
る化合物においては、生体内における吸収促進、持続性
向上等を目的とするプロドラッグ化や、製剤化する上で
の安定化等を目的として、カルボン酸のエステル化、ヒ
ドロキシ基の適切な保護基による保護等の技術が汎用さ
れており、さらには製造手段として、すなわち合成中間
体としてそれらの誘導体を用いる技術も汎用されてい
る。従って、本発明においてもヒドロキシ基はヒドロキ
シ基の保護基として汎用されている保護基で保護されて
いてもよく、また、カルボキシアルキル基のカルボキシ
ル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルやアミド
の形に変換されていてもよい。
【００２０】本発明化合物[I] の構造的特徴は上記のと
おりであるが、その中でもベンジリデン基のフェニル環
の置換基に関して好ましい例を述べると、ヒドロキシ基
が４位に位置するのが好ましく、さらにヒドロキシ基の
隣接位置に低級アルキル基が置換されているのが好まし
い。すなわち、低級アルキル基が３位と５位の両方に置
換している化合物が好ましい。また、低級アルキル基に
ついては tert.- ブチル基がより好適な例である。
おりであるが、その中でもベンジリデン基のフェニル環
の置換基に関して好ましい例を述べると、ヒドロキシ基
が４位に位置するのが好ましく、さらにヒドロキシ基の
隣接位置に低級アルキル基が置換されているのが好まし
い。すなわち、低級アルキル基が３位と５位の両方に置
換している化合物が好ましい。また、低級アルキル基に
ついては tert.- ブチル基がより好適な例である。
【００２１】本発明化合物[I] にカルボキシアルキル基
を導入する前の段階である本発明化合物[II]は、本発明
化合物[I] の合成中間体として特に有用な新規物質であ
る。
を導入する前の段階である本発明化合物[II]は、本発明
化合物[I] の合成中間体として特に有用な新規物質であ
る。
【００２２】また、蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成
抑制作用を有する化合物は抗炎症剤となることも報告さ
れており（Lancet, 1, 169-170 (1965) 、Biochem. Bio
phys. Acta, 489, 163-172 (1977) ）、本発明化合物
[I] は抗炎症剤としても有用であると期待される。
抑制作用を有する化合物は抗炎症剤となることも報告さ
れており（Lancet, 1, 169-170 (1965) 、Biochem. Bio
phys. Acta, 489, 163-172 (1977) ）、本発明化合物
[I] は抗炎症剤としても有用であると期待される。
【００２３】本発明化合物[I] は経口でも、非経口でも
投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、
汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の全身用剤で
あれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤等を必要に応じて加えれば
よい。また、点眼液では、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、ホ
ウ酸、モノエタノールアミン等の緩衝化剤、エデト酸ナ
トリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラオ
キシ安息香酸エステル等の防腐剤、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、
希塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤等を必要に応
じて加えればよい。
投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、
汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の全身用剤で
あれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤等を必要に応じて加えれば
よい。また、点眼液では、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、ホ
ウ酸、モノエタノールアミン等の緩衝化剤、エデト酸ナ
トリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラオ
キシ安息香酸エステル等の防腐剤、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、
希塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤等を必要に応
じて加えればよい。
【００２４】本発明化合物[I] の投与量は症状、年令、
剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常
１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１００
ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。また、
点眼剤であれば０．００１％〜１０％の濃度のもの、好
ましくは０．１％〜３％の濃度のものを１日１〜数回点
眼すればよい。
剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常
１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１００
ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。また、
点眼剤であれば０．００１％〜１０％の濃度のもの、好
ましくは０．１％〜３％の濃度のものを１日１〜数回点
眼すればよい。
【００２５】以下に、本発明化合物[I] および本発明化
合物[II]の製造例ならびに製剤例を示すが、これらの例
は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。
合物[II]の製造例ならびに製剤例を示すが、これらの例
は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。
【００２６】
［製造例］ 実施例１ ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物１−１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物１−１）
【化９】 水素化リチウムアルミニウム（０．６６ｇ）のジエチル
エーテル（９ｍｌ）懸濁液に、室温下、アルゴン雰囲気
中で塩化アルミニウム（０．７７ｇ）のジエチルエーテ
ル（６ｍｌ）懸濁液を加え１５分間撹拌する。室温下、
反応液に２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（１．００ｇ）のジエチ
ルエーテル（１５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍ
ｌ）溶液を滴下した後、室温で４．５時間撹拌する。反
応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た固形物をヘキサン−ジイソプロピルエーテル混液で再
結晶して標記化合物０．５１ｇ（５３．３％）を得る。
エーテル（９ｍｌ）懸濁液に、室温下、アルゴン雰囲気
中で塩化アルミニウム（０．７７ｇ）のジエチルエーテ
ル（６ｍｌ）懸濁液を加え１５分間撹拌する。室温下、
反応液に２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（１．００ｇ）のジエチ
ルエーテル（１５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍ
ｌ）溶液を滴下した後、室温で４．５時間撹拌する。反
応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た固形物をヘキサン−ジイソプロピルエーテル混液で再
結晶して標記化合物０．５１ｇ（５３．３％）を得る。
【００２７】ｍ．ｐ．１５９〜１６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３６３３，３３７３，２９５
２，１６１１，１５８９，１４７５，１４３６，１２９
９，１２３７，１１２０，８９０，７４３
２，１６１１，１５８９，１４７５，１４３６，１２９
９，１２３７，１１２０，８９０，７４３
【００２８】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。 ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−２） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物１−３） ・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物１−４） ・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチ
ルベンジリデン）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物１−５） ・２−（３−tert.-ブチル−５−ジメチルアミノメチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−６）
物が得られる。 ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−２） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物１−３） ・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物１−４） ・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチ
ルベンジリデン）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物１−５） ・２−（３−tert.-ブチル−５−ジメチルアミノメチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−６）
【００２９】実施例２ ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１）
【化１０】 ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物１−１，０．４５ｇ）およびブロモ酢
酸エチル（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．１７ｇ）お
よびヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ）を加え、窒素雰囲
気下、５０〜６０℃で一晩撹拌する。反応液に飽和食塩
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物０．５２ｇ
（９３．６％）を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物１−１，０．４５ｇ）およびブロモ酢
酸エチル（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．１７ｇ）お
よびヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ）を加え、窒素雰囲
気下、５０〜６０℃で一晩撹拌する。反応液に飽和食塩
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物０．５２ｇ
（９３．６％）を得る。
【００３０】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：３６３２，２
９５８，１７３８，１６１６，１５８６，１４８７，１
４３６，１１９８，１０２４，９０９，７３３
９５８，１７３８，１６１６，１５８６，１４８７，１
４３６，１１９８，１０２４，９０９，７３３
【００３１】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。 ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボ
ニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２
−２） ・４−ブトキシカルボニルメチル−２−（３，５−ジ-t
ert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２
−３） ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（３−エトキシ
カルボニルプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物２−４） ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（７−エトキシ
カルボニルヘプチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物２−５） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカ
ルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合
物２−６） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−７） ・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−４−エトキシカルボニルメチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−８） ・３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチル−
２−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンジリデン）−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−９）・２−
（３−tert.-ブチル−５−ジメチルアミノメチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エ
トキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物２−１０）
物が得られる。 ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシカルボ
ニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２
−２） ・４−ブトキシカルボニルメチル−２−（３，５−ジ-t
ert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２
−３） ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（３−エトキシ
カルボニルプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物２−４） ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（７−エトキシ
カルボニルヘプチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物２−５） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカ
ルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合
物２−６） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−７） ・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒ
ドロキシベンジリデン）−４−エトキシカルボニルメチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−８） ・３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチル−
２−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンジリデン）−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−９）・２−
（３−tert.-ブチル−５−ジメチルアミノメチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エ
トキシカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物２−１０）
【００３２】実施例３ ４−カルボキシメチル−２−（３，５−ジ-tert.- ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物３−１）
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物３−１）
【化１１】 ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１，０．０５５ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）と
メタノール（１ｍｌ）の混液に溶解し、氷−塩化ナトリ
ウム冷却下、水酸化リチウム１水和物（０．１３２ｇ）
の水溶液（２．０ｍｌ）を撹拌しながら滴下する。０〜
５℃で３０分間撹拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
標記化合物０．０５１ｇ（９８．８％）を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１，０．０５５ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）と
メタノール（１ｍｌ）の混液に溶解し、氷−塩化ナトリ
ウム冷却下、水酸化リチウム１水和物（０．１３２ｇ）
の水溶液（２．０ｍｌ）を撹拌しながら滴下する。０〜
５℃で３０分間撹拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
標記化合物０．０５１ｇ（９８．８％）を得る。
【００３３】ｍ．ｐ． １７３．４〜１７４．９℃（分
解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，３００４，２９５
８，１７４３，１６１６，１５８８，１４８９，１４２
６，１３０３，１２０５，１１３４，７４３
解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，３００４，２９５
８，１７４３，１６１６，１５８８，１４８９，１４２
６，１３０３，１２０５，１１３４，７４３
【００３４】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００３５】・４−（３−カルボキシプロピル）−２−
（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物３−２） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンジリデン）−４−カルボキシメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物３−
３） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−４−カルボキシメチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン（化合物３−４） ・２−（３−tert.-ブチル−５−ジメチルアミノメチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−カルボキシメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物３−５）
（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物３−２） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンジリデン）−４−カルボキシメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物３−
３） ・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−４−カルボキシメチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン（化合物３−４） ・２−（３−tert.-ブチル−５−ジメチルアミノメチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−カルボキシメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物３−５）
【００３６】実施例４ ４−カルバモイルメチル−２−（３，５−ジ-tert.- ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物４−１）
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物４−１）
【化１２】 ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１，０．４ｇ）をアンモニアのメタノール溶液（１７．
８５Ｎ，１５ｍｌ）に溶解し、０．１Ｎ塩酸のメタノー
ル溶液（３ｍｌ）を加え、封管中で８０℃４日間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記
化合物を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１，０．４ｇ）をアンモニアのメタノール溶液（１７．
８５Ｎ，１５ｍｌ）に溶解し、０．１Ｎ塩酸のメタノー
ル溶液（３ｍｌ）を加え、封管中で８０℃４日間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記
化合物を得る。
【００３７】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。 ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物４−２） ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物４−３） ・４−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）−２−
（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物４−４）
物が得られる。 ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物４−２） ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物４−３） ・４−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）−２−
（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物４−４）
【００３８】実施例５ ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−メトキシメトキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカ
ルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合
物５−１）
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカ
ルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合
物５−１）
【化１３】 水素化ナトリウムの６０％鉱油懸濁物（０．０３ｇ）を
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁させた後、２−
（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−１，
０．３５ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を
撹拌しながら加える。窒素雰囲気下で１０分間撹拌した
後、クロロメチルメチルエーテル（０．３ｍｌ）のジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加える。５０℃で４
時間撹拌した後、反応液に精製水を加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物を得る。
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁させた後、２−
（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−１，
０．３５ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を
撹拌しながら加える。窒素雰囲気下で１０分間撹拌した
後、クロロメチルメチルエーテル（０．３ｍｌ）のジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加える。５０℃で４
時間撹拌した後、反応液に精製水を加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物を得る。
【００３９】実施例６ ２−（４−アセトキシ−３，５−ジ-tert.- ブチルベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物６−
１）
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物６−
１）
【化１４】 ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１，０．８０ｇ）に無水酢酸（５．８ｍｌ）およびトリ
エチルアミン（２．１ｍｌ）を加えて一夜還流する。反
応液に希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水、さらに飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標
記化合物を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
１，０．８０ｇ）に無水酢酸（５．８ｍｌ）およびトリ
エチルアミン（２．１ｍｌ）を加えて一夜還流する。反
応液に希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水、さらに飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標
記化合物を得る。
【００４０】実施例６と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。 ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−プロパノイル
オキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキ
シカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物６−２）
物が得られる。 ・２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４−プロパノイル
オキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−エトキ
シカルボニルメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物６−２）
【００４１】［製剤例］本発明化合物[I] の経口剤およ
び点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。 １）錠剤
び点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。 １）錠剤
【表１】 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物[I] １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【００４２】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングし、目的とする錠剤を得る（以下の処
方の錠剤も同じ）。
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングし、目的とする錠剤を得る（以下の処
方の錠剤も同じ）。
【００４３】
【表２】 処方２ １００ｍｇ中 本発明化合物[I] ５ ｍｇ 乳糖 ６２．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ コーティング剤 ２ ｍｇ
【表３】 処方３ １００ｍｇ中 本発明化合物[I] ２０ｍｇ 乳糖 ５１ｍｇ トウモロコシデンプン １５ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ｍｇ タルク １ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【表４】 処方４ １００ｍｇ中 本発明化合物[I] ４０ｍｇ 乳糖 ３４ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ２ｍｇ タルク ２ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【表５】 処方５ ２２０ｍｇ中 本発明化合物[I] １００ｍｇ 乳糖 ６７ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ｍｇ タルク ４ｍｇ コーティング剤 ５ｍｇ
【００４４】２）点眼剤
【表６】 処方１ １００ｍｌ中 本発明化合物[I] ０．５ ｇ 濃グリセリン １．５ ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．０ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【表７】 処方２ １００ｍｌ中 本発明化合物[I] ３．０ ｇ 濃グリセリン ３．０ ｇ ポリソルベート８０ ７．０ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【表８】 処方３ １００ｍｌ中 本発明化合物[I] ０．１ ｇ 濃グリセリン ２．０ ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．８ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００４５】３）眼軟膏
【表９】 処方１ １００ｇ中 本発明化合物[I] １．０ｇ 流動パラフィン １０ ｇ 白色ワセリン ８９ ｇ
【表１０】 処方２ １００ｇ中 本発明化合物[I] ２．０ｇ 流動パラフィン １０ ｇ 白色ワセリン ８８ ｇ
【００４６】
［薬理試験］本発明化合物[I] の有用性を調べるべく、
蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用について検
討した。
蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用について検
討した。
【００４７】１）蛋白安定化作用 化合物の蛋白安定化作用を調べる方法として、牛血清ア
ルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法
（Lancet, 1, 169-170 (1965) ）が知られており、この
文献に記載された方法に準じて検討した。
ルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法
（Lancet, 1, 169-170 (1965) ）が知られており、この
文献に記載された方法に準じて検討した。
【００４８】（実験方法）氷冷下で、０．７５％の濃度
となるように牛血清アルブミン（シグマ社製）を０．２
Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．３）に溶解した。
このアルブミン溶液２．７ｍｌに被験化合物を溶解した
ジメチルスルホキシド溶液０．３ｍｌを添加、撹拌した
後、約１５分間放置して室温に戻した。６７℃の水浴中
で２分間この溶液を振とうしながら反応させた後、氷冷
し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した後、熱
凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を６
６０ｎｍの波長で測定し、次に示す式を用いて被験化合
物の蛋白安定化効果を求めた。
となるように牛血清アルブミン（シグマ社製）を０．２
Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．３）に溶解した。
このアルブミン溶液２．７ｍｌに被験化合物を溶解した
ジメチルスルホキシド溶液０．３ｍｌを添加、撹拌した
後、約１５分間放置して室温に戻した。６７℃の水浴中
で２分間この溶液を振とうしながら反応させた後、氷冷
し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した後、熱
凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を６
６０ｎｍの波長で測定し、次に示す式を用いて被験化合
物の蛋白安定化効果を求めた。
【００４９】
【式１】 Ａ0 ：被験化合物を添加しないときの吸光度 Ａ1 ：被験化合物を添加したときの吸光度
【００５０】（結果）実験結果の一例を示すと、化合物
３−１は蛋白の熱凝集を明らかに抑制し、１０-4Ｍの濃
度で９８．５％と優れた蛋白安定化効果を示した。
３−１は蛋白の熱凝集を明らかに抑制し、１０-4Ｍの濃
度で９８．５％と優れた蛋白安定化効果を示した。
【００５１】２）脂質過酸化物生成抑制作用 （実験方法）被験化合物を含有する０．０４Ｍトリス緩
衝液（０．０９Ｍの塩化カリウムを含む、ｐＨ７．４）
中でラット肝ミクロゾームをＡＤＰ（１３．２ｍＭ）、
Ｆｅ2+（０．９ｍＭ）およびアスコルビン酸（０．５ｍ
Ｍ）と３７℃で１５分間反応させ、生成した脂質過酸化
物をＴＢＡ法（Biochem. Med., 15, 212 (1976) ）によ
り定量した。
衝液（０．０９Ｍの塩化カリウムを含む、ｐＨ７．４）
中でラット肝ミクロゾームをＡＤＰ（１３．２ｍＭ）、
Ｆｅ2+（０．９ｍＭ）およびアスコルビン酸（０．５ｍ
Ｍ）と３７℃で１５分間反応させ、生成した脂質過酸化
物をＴＢＡ法（Biochem. Med., 15, 212 (1976) ）によ
り定量した。
【００５２】（結果）実験結果の一例を示すと、化合物
３−１は１０-6Ｍの濃度で抑制率９９．０％と優れた脂
質過酸化物生成抑制効果を示した。
３−１は１０-6Ｍの濃度で抑制率９９．０％と優れた脂
質過酸化物生成抑制効果を示した。
【００５３】上記薬理試験１），２）の結果より、本発
明化合物[I] は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制
作用を有しており、優れた白内障の治療剤となることが
期待される。
明化合物[I] は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制
作用を有しており、優れた白内障の治療剤となることが
期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 279/00 - 279/36 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 下記一般式[I] で示される化合物または
その塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。Ｒ4 はエステルまたはアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示す。Ａはアルキレン基を
示す。］ - 【請求項２】 下記一般式[I] で表わされる化合物また
はその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ1 はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、
ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキ
シ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
キルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
4 はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
低級アルキルカルバモイル基またはアリール低級アルキ
ルカルバモイル基を示す。Ａはアルキレン基を示す。］ - 【請求項３】 Ｒ1 がヒドロキシ基または低級アルカノ
イルオキシ基で、Ｒ4 がカルボキシル基または低級アル
コキシカルボニル基である請求項２記載の化合物または
その塩類。 - 【請求項４】 Ｒ1 がヒドロキシ基または低級アルカノ
イルオキシ基で、Ｒ3 が水素原子または低級アルキル基
で、Ｒ4 がカルボキシル基または低級アルコキシカルボ
ニル基である請求項２記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項５】 Ｒ1 がヒドロキシ基またはアセトキシ基
で、Ｒ2 がメチル基または tert.- ブチル基で、Ｒ3 が
水素原子、メチル基または tert.- ブチル基で、Ｒ4 が
カルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシ
カルボニル基で、Ａがメチレン基またはプロピレン基で
ある請求項２記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項６】 Ｒ1 がヒドロキシ基で、Ｒ2 がメチル基
または tert.- ブチル基で、Ｒ3 が水素原子、メチル基
または tert.- ブチル基で、Ｒ4 がカルボキシル基で、
Ａがメチレン基またはプロピレン基である請求項２記載
の化合物またはその塩類。 - 【請求項７】 ４−カルボキシメチル−２−（３，５−
ジ-tert.- ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物またはその塩類を
有効成分として含む白内障治療剤。 - 【請求項９】 下記一般式[II]で示される化合物または
その塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。］ - 【請求項１０】 下記一般式[II]で表わされる化合物ま
たはその塩類。 【化４】 ［式中、Ｒ1 はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、
ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキ
シ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
キルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。］ - 【請求項１１】 Ｒ1 がヒドロキシ基または低級アルカ
ノイルオキシ基で、Ｒ3 が水素原子または低級アルキル
基である請求項１０記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項１２】 ２−（３，５−ジ-tert.- ブチル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5283684A JP2840807B2 (ja) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | ３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
| PCT/JP1994/001907 WO1995013269A1 (fr) | 1993-11-12 | 1994-11-10 | Derive de 1,4-benzothiazine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5283684A JP2840807B2 (ja) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | ３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07138241A JPH07138241A (ja) | 1995-05-30 |
| JP2840807B2 true JP2840807B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=17668741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5283684A Expired - Fee Related JP2840807B2 (ja) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | ３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2840807B2 (ja) |
-
1993
- 1993-11-12 JP JP5283684A patent/JP2840807B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07138241A (ja) | 1995-05-30 |
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