JPH04226995A

JPH04226995A - ２位に二重結合を持つセフェムスルホン

Info

Publication number: JPH04226995A
Application number: JP3139708A
Authority: JP
Inventors: Pier Luigi Bissolino; ピエール・ルイジ・ビツソリーノ; Marco Alpegiani; マルコ・アルペジヤニ; Ettore Perrone; エツトーレ・ペツロネ; Giuseppe Cassinelli; ジユゼツペ・カツシネリ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1990-05-16
Filing date: 1991-05-15
Publication date: 1992-08-17
Also published as: DE69117578T2; EP0457381A2; EP0457381A3; EP0457381B1; GB9010941D0; DE69117578D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はセフェムスルホン、その調製、お
よびそれを含む医薬用ないし獣医学用の組成物に係わる
。

【０００２】Δ３　−セフェムスルホン、特に下記の骨
格

【０００３】

【化６】を持つ数種の１，１−ジオキソ−Δ３　−セフェム−４
−カルボン酸エステルは、ヒト白血球エラスターゼ（Ｈ
ＬＥ）の有力な阻害剤として働くことが見い出されてい
た（Ｊ．Ｂ．　Ｄｏｈｅｒｔｙら，　Ｎａｔｕｒｅ　１
９８６，　３２２：１９２）　。これらは対応するΔ３
　−セフェムを酸化して得られていた。

【０００４】Δ２　−セフェムスルホンはいまだ報告さ
れていない。イオウの酸化により、下記の骨格

【０００
５】

【化７】を持つΔ２　−セフェム−４−カルボン酸エステルはΔ
３　−誘導体に変換される。その誘導体は、イオウ原子
が酸化された場合、熱力学的に、より安定である（Ｃ．
Ｆ．　Ｍｕｒｐｈｙ　およびＪ．Ａ．　Ｗｅｂｂｅｒ，
”Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎｉｓ
ｉｌｌｉｎｓ，　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ　”，　Ｆ．Ｈ．　Ｆｌｙｎｎ編，　Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９７２，１４８−１５０頁、お
よびその中の参考文献）。

【０００６】本発明は式（Ｉ）

【０００７】

【化８】（式中、Ｒ７　はハロゲンまたはＣ１　−Ｃ４　アルコ
キシ基であり；Ｒ４　は置換アルキル基ＣＨＲ’−ＣＨ
Ｒ”Ｙ、またはアルケニル基ＣＲ’＝ＣＨＹであり、Ｒ
’及びＲ”はそれぞれ独立に水素または未置換もしくは
置換のＣ１　−Ｃ７　の線状もしくは分枝アルキル基、
フェニル基またはベンジル基を表わすか、またはＲ’及
びＲ”は、それらに結合した炭素原子と共に、

【０００８】

【化９】もしくは

【０００９】

【化１０】の式の５員環もしくは６員環を形成し、Ｙは電子求引基
、Ａは水素またはカルボキシ基であり；Ｒは水素、Ｃ１
　−Ｃ７　の線状もしくは分枝アルキル基、または未置
換もしくは置換のベンジル基もしくはジフェニルメチル
基であり；Ｒ３　はメチル基またはＣ１　−Ｃ４　アル
コキシメチル基であり；Ｒ２　は水素または上記に定義
したＲ４基と同様である。）の化合物および医薬的もし
くは獣医学的に許容可能なその塩を提供する。

【００１０】本発明で提供するΔ２　−セフェムスルホ
ンはＨＬＥに対する阻害活性が高いことが特徴である。このセフェムスルホンは、Δ３−セフェムスルホンにつ
いてＤｏｈｅｒｔｙ　らが報告したようなＣ３　の、ア
セトキシメチルまたはヘテロシクリルチオメチルのよう
な特異的な活性化基を必要としない（上記文献参照）。

【００１１】このΔ２　−セフェムスルホンは、組織の
、特に肺および結合組織のタンパク質分解により起こる
疾患の進行を妨げるかもしくは抑え、炎症および熱を減
少させ、また、疼痛を軽減するのに有効な医薬の製造に
使用できる。このような疾患は気腫、成人呼吸脅迫症候
群、気管支炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、感染性
関節炎、リウマチ熱、脊椎炎、痛風、狼瘡、乾癬等であ
る。

【００１２】特別には、式（Ｉ）において、Ｒ７　は塩
素またはメトキシ基である。Ｃ１　−Ｃ７　の線状もし
くは分枝アルキル基の好ましい例はメチル基、エチル基
、ｉ−プロピル基およびｔｅｒｔ−ブチル基である。

【００１３】Ｙの例は、・アシル基Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は上記に定義したとおり
である。）；・アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（Ｒ’は上記に定義したとおりで
ある。）；・アルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基ま
たはベンジルスルフィニル基Ｓ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は上記
に定義したとおりである。）；・アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基または
ベンジルスルホニル基Ｓ（Ｏ）２　Ｒ’（Ｒ’は上記に
定義したとおりである。）；・カルバモイル基Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”
は上記に定義したとおりであるか、またはＲ’およびＲ
”は、それらに結合した窒素原子と共にピロリジン環ま
たはピペラジン環を形成する。）；・アミノスルホニル基Ｓ（Ｏ）２　ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’お
よびＲ”は上記に定義したとおりであるか、またはＲ’
およびＲ”は、それらに結合した窒素原子と共にピロリ
ジン環またはピペラジン環を形成する。）；・ニトロ基
；および・シアノ基である。

【００１４】好ましくは、Ｙはアセチル基、ピバロイル
基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、メトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ
基、メシル基、トシル基、フェニルスルホニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルホニル基もしくはベンジルスルホニル
基、または式

【００１５】

【化１１】のカルバモイル基の誘導体である。

【００１６】Ｒ４　は、好ましくはＣＨ２　−ＣＨ２　
−ＹまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｙ（ＥないしＺのどちらかのア
ルケン立体配置を持つ。）である（式中、Ｙは上記に定
義した基の一つである。）。

【００１７】好ましくは、Ｒ２　は水素またはＲ４　に
ついて上記に特定した基の一つである。

【００１８】Ｒは、好ましくはメチル基、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフェ
ニルメチル基、または水素である。

【００１９】式（Ｉ）の化合物は、Ｒ’またはＲ”の定
義における未置換もしくは置換のＣ１　−Ｃ７　の線状
もしくは分枝アルキル基、フェニル基またはベンジル基
、または、カルバモイル基およびアミノスルホニル基の
定義における窒素原子と共にＲ’およびＲ”とから形成
されるピロリジン環もしくはピペリジン環が置換されて
いる場合には、遊離カルボキシ基で置換されていること
が好ましい。

【００２０】本発明は、塩を形成する基を有するこれら
の式（Ｉ）の化合物の塩、特にカルボン酸基を有する化
合物の塩を包含する。塩は生理学的に許容できる塩であ
り、特にナトリウム、カリウムおよびリチウムのような
アルカリ金属；カルシウムおよびマグネシウムのような
アルカリ土類金属；およびアルミニウムの塩並びに有機
アミンまたはアミノ酸（例えば、プロカイン、アルギニ
ン）の塩である。

【００２１】本発明の好ましい化合物の特定の例を以下
の表１に示す。

【００２２】

【表１】本発明はまた（１）式（ＩＩ）

【００２３】

【化１２】（式中、Ｒ、Ｒ３　およびＲ７　は上記に定義したとお
りであり、ｎは０、１または２である。）の化合物を式
（ＩＩＩ　）または（ＩＶ）（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＹは上記に定義したとおりで
ある。）の化合物と反応させ、さらに、ｎが０または１
であるときには、セフェム核の１位のイオウ原子をスル
ホンのレベルまで酸化し、そして、（２）所望の場合、
得られた式（Ｉ）の化合物を、医薬的もしくは獣医学的
に許容可能なその塩に変換することからなる式（Ｉ）の
化合物の製造方法にも係わる。

【００２４】上記に定義したとおりの式（ＩＩ）の化合
物と上記に定義したとおりの式（ＩＩＩ　）または（Ｉ
Ｖ）の化合物の反応は、ジクロロメタン、クロロホルム
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメト
キシエタン、ジクロロエタン、ジメチルスホキシドおよ
びベンゼンのような非プロトン性有機溶媒中で行なう。また代わりに、過剰の試薬（ＩＩＩ　）または（ＩＶ）
を溶媒として用いて行なうこともできる。好ましくは、
反応温度は−２０℃〜＋６０℃であり、特に０℃〜＋２
５℃である。

【００２５】反応は、通常、有機または無機の塩基の存
在下でおこなう。塩基は、特別には、トリエチルアミン
（ＴＥＡ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ
）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（
ＤＢＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ
ン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチル
グアニジン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチル
モルホリン、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、
炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、酸化銀
、炭酸銀もしくはフッ化銀である。このような有機また
は無機の塩基を使用する代わりに、反応を中性または塩
基性のアルミナの存在下で行なってもよい。

【００２６】上記の方法においては、必要に応じてまた
は所望の場合には、どの官能基も従来の方法でマスクす
ることが可能であり、また最後に従来の方法で脱マスク
することが可能である。また、上記の方法の最後または
すべての段階で、従来の方法により、Ｒ、Ｒ３　、Ｒ４
　基を、それぞれ上記に定義した範囲内の異なる基Ｒ、
Ｒ３　、Ｒ４　に変換することも可能である。

【００２７】式（ＩＩ）のΔ３　−セフェム、式（ＩＩ
Ｉ　）の置換アルケンおよび式（ＩＶ）の置換アルキン
は公知の化合物であるか、または公知の化合物から公知
の方法で調製できる。

【００２８】本発明の化合物には、ヒト白血球エラスタ
ーゼに対して高い阻害活性を有するという特徴がある。これは、後記の参照例１に示した。

【００２９】式（Ｉ）で示されるΔ２　−セフェムスル
ホンの新しいクラスはＨＬＥの極めて優れた阻害剤を包
含している。優れた阻害剤は「能力」が高いこと（定常
状態のＨＬＥ−阻害剤複合体のみかけの解離定数Ｋｉ　
＊　が低いこと）及び「効率」が高いこと（ＨＬＥ−阻
害剤複合体の形成速度ｋ５　／Ｋｉ　が高いこと）が特
徴の化合物である。

【００３０】式（Ｉ）の化合物には、また、きわめて毒
性が低いという特徴がある。したがって、ヒトを含む哺
乳類動物においてタンパク質分解酵素によって起こる炎
症性および消耗性の疾患の治療に用いることができる。この化合物は、肺および結合組織のタンパク質分解によ
り起こる疾患の進行を妨げるかもしくは抑え、炎症およ
び熱を減少させ、また、疼痛を軽減するのに有効な医薬
の製造に使用できる。そのような疾患としては、気腫、
急性呼吸脅迫症候群、気管支炎症、リウマチ様関節炎、
骨関節炎、感染性関節炎、リウマチ熱、脊椎炎、痛風、
狼瘡、乾癬等が挙げられる。

【００３１】本発明は、医薬的に許容可能な坦体および
／または希釈剤、および、活性成分として式（Ｉ）の化
合物または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬用もし
くは獣医学用の組成物も提供する。このような医薬用ま
たは獣医学用の組成物は、従来の方法で、種々の投与形
態および投与方法における従来の非毒性医薬用の坦体お
よび希釈剤を用いて調製できる。特に、式（Ｉ）の化合
物は以下のように投与できる。

【００３２】ａ）経口的投与。例えば、錠剤、小錠剤、
ロゼンジ、水性懸濁液剤もしくは油性懸濁液剤、分散性
の粉末剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質
カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシルとし
て投与する。経口投与用の組成物は、医薬組成物の製造
に関する技術分野で公知の方法のいずれによっても調製
できる。このような組成物は、医薬的にエレガントで口
に合う調製品とするために、甘味剤、香味剤、着色剤お
よび保存剤からなるグループより選ばれる１種以上の成
分を含んでいてもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製
造に適した非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合し
た形態で含む。例えば、これらの賦形剤は、不活性な希
釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖
、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤
および崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギ
ン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチンまたはアラビ
アゴム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤はコートさ
れていなくてもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅
らせて長期間の持続作用を得るために、公知の技術によ
りコートしてもよい。例えば、グリセリンモノステアラ
ートまたはグリセリンジステアラートのような遅延材料
が使用できる。

【００３３】経口の処方には、活性成分を不活性な固体
希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムも
しくはカオリン）と混合した硬質ゼラチンカプセル剤、
または、活性成分を水または油性の媒体（例えば、落花
生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合し
た軟質ゼラチンカプセル剤もある。

【００３４】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した
賦形剤と混合した形で活性成分を含む。このような賦形
剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガカントおよびアカシアゴムのような懸濁剤である
。分散剤もしくは湿潤剤としては、天然に存在するホス
ファチド（例えばレシチン）、または、アルキレンオキ
シドと脂肪酸の縮合物（例えばポリオキシエチレンステ
アラート）、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族ア
ルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシ
セタノール）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸と
ヘキシトール無水物から得られる部分エステルの縮合物
（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアー
ト）が挙げられる。上記の水性懸濁液は、また、１種以
上の保存剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシベンゾアー
トもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１
種以上の着色剤、１種以上の香味剤、蔗糖やサッカリン
のような１種以上の甘味剤を含んでいてもよい。

【００３５】油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油
、オリーブ油、胡麻油または椰子油）、または、流動パ
ラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁することで調製
できる。油性懸濁液は濃化剤（例えば、蜜蝋、固形パラ
フィンまたはセチルアルコール）を含んでいてもよい。上記の甘味剤、および香味剤を口に合う経口用製剤を得
るために添加してもよい。これらの組成物はアスコルビ
ン酸のような酸化防止剤の添加により保存可能である。

【００３６】水を添加することにより水性懸濁液を調製
するのに適した分散性の粉末剤もしくは顆粒剤は、分散
剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存剤と
混合した状態の活性成分を提供する。適した分散剤もし
くは湿潤剤および懸濁剤は上記に挙げたものである。別
の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた
存在してもよい。

【００３７】水中油滴型乳濁液も調製できる。この油相
は、植物油（例えばオリーブ油もしくは落花生油）、ま
たは、鉱油（例えば流動パラフィン）、またはそれらの
混合物でよい。好適な乳濁剤としては、天然に存在する
ゴム（例えばアカシアゴムまたはトラガカント）、天然
に存在するホスファチド、脂肪酸とヘキシトール無水物
から得られるエステルもしくは部分エステル（例えば、
ソルビタンモノオレアート）、または、その部分エステ
ルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレアート）が挙げられる。乳濁
液はまた、甘味剤および香味剤を含んでいてもよい。

【００３８】ｂ）非経口的投与。皮下注射、静脈内注射
、筋肉内注射、胸骨内注射のいずれか、または注入法に
より投与する。注射可能な無菌の水性または油性の懸濁
液の形態である。

【００３９】懸濁液は、上記のような分散剤もしくは湿
潤剤および懸濁剤を用いて公知の方法により調製できる
。無菌注射用製剤はまた、非経口的に許容可能な希釈剤
もしくは溶媒の、無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液
（例えば１，３−ブタンジオールの溶液）でもよい。使用可能である、許容可能な賦形剤もしくは溶媒として
は、水、リンゲル液および等張食塩水が挙げられる。ま
た、無菌の不揮発油は、溶媒または懸濁倍質として、従
来通り使用される。この場合、合成のモノグリセリドま
たはジグリセリドを含めて、どの無刺激性不揮発油も使
用可能である。また、オレイン酸のような脂肪酸が注射
薬の調製に使用できる。

【００４０】ｃ）吸入による投与。エアロゾルまたは噴
霧器用の溶液の形態である。

【００４１】ｄ）直腸投与。薬剤を、常温で固体である
が直腸温で液体であって直腸中で融解して薬剤を放出す
る適切な非刺激性賦形剤と混合して調製される坐薬の形
態で投与する。このような材料は、ココアバターおよび
エチレングリコールである。

【００４２】ｅ）局所的投与。クリーム、軟膏、ゼリー
、溶液または懸濁液の形態で投与する。

【００４３】本発明は、さらに、治療上効果のある量の
、１種以上の式（Ｉ）の活性化合物を、治療が必要なヒ
トまたは哺乳類動物に投与して炎症性および消耗性の疾
患を抑制する方法を提供する。１日の用量は、特定の化
合物の活性、治療患者の年齢、体重および状態、病気の
種類および程度、そして投与の間隔および経路によるが
、一般的には、体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍ
ｇである。従って、ヒトでは、１日の用量は５０ｍｇな
いし２ｇが好ましい。

【００４４】１回の投与において坦体材料と組み合わせ
得る活性成分の量は、治療患者および投与の個々の様式
により変化する。例えば、ヒトへの経口投与用の調剤は
、組成の約５〜約９６％の間で変えることの出来る適宜
の量の坦体材料と共に、５ｍｇないし２ｇの活性成分を
含み得る。投与単位は、一般に、２５ｍｇないし約５０
０ｍｇの活性成分を含む。

【００４５】本発明は、さらに、タンパク質分解により
起こる炎症性または消耗性の疾患の治療用の医薬製造に
おける上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的も
しくは獣医学的に許容可能なその塩の使用に係わる。

【００４６】以下の実施例により本発明をさらに説明す
る。

【００４７】

【実施例】実施例１ベンゾヒドリル７α−クロロ−３−メチル−４−（３−
オキソ−ブチル）−２−セフェム−４−カルボキシレー
ト−１，１−ジオキシド（化合物９）の調製ベンゾヒド
リル７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート−１，１−ジオキシド（６６５ｍｇ）を
メチルビニルケトン（２ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却
後、トリエチルアミン（０．０４５ｍｌ）を添加し、溶
液をその温度で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、
残留物を、シクロヘキサン／エチル酢酸混合液を溶出液
に用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
た。標記の生成物（４７０ｍｇ）を、白色の粉末として
得た。

【００４８】ＩＲ（ＫＢｒ）　　１８００，　１７５０
，　１７１２ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ１
．７２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ≦１．１　Ｈｚ），　２．
１４（３Ｈ，　ｓ），　２．２−３．０（４Ｈ，　ｍ）
，　４．７６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．１Ｈｚ），　５
．２６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．１Ｈｚ），　６．３５
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　≦１．１Ｈｚ），　６．９３（１
Ｈ，　ｓ），　７．２−７．５（１０Ｈ，　ｍ）．実施
例２ｐ−メトキシベンジル３−アセトキシメチル−７α−ク
ロロ−４−（３−オキソ−１−ブチル）−２−セフェム
−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（化合物
２）およびｐ−メトキシベンジル３−アセトキシメチル
−７α−クロロ−２，４−ビス（３−オキソ−１−ブチ
ル）−２−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−
ジオキシド（化合物１）の調製ｐ−メトキシベンジル３
−アセトキシメチル−７α−クロロ−３−セフェム−４
−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（２．８９ｇ
）をジクロロメタン（６ｍｌ）およびメチルビニルケト
ン（６ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２９
ｍｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下
で濃縮した後、残留物を、シクロヘキサン／エチル酢酸
混合液を溶出液に用いたシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製した。標記の生成物の化合物１（１．７ｇ
）および化合物２（９００ｍｇ）を、白色の泡沫として
得た。

【００４９】化合物２：ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）　　１７
９５，　１７４０，　１７１４ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　）　　δ２．１０（３Ｈ，　ｓ），　２．１４（
３Ｈ，　ｓ），　２．２−３．０（４Ｈ，ｍ），　３．
８１（３Ｈ，　ｍ），　４．５２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ
＝１．７　および１６．０Ｈｚ），　４．６９（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１．６Ｈｚ），　４．７０（１Ｈ，ｄｄ，
　Ｊ＝１．７　および１６Ｈｚ），　５．１４（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　５．２３（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１．６Ｈｚ），　５．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝１１．６Ｈｚ），　６．５６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１
．７Ｈｚ），　６．８９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），　７．２７（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ）．化
合物１：ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）　　１７９３，　１７４
０−１７１０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ
１．９７（３Ｈ，　ｓ），　２．１３（３Ｈ，　ｓ），
　２．１５（３Ｈ，　ｓ），　２．２−３．０（４Ｈ，
　ｍ），　３．８１（３Ｈ，　ｓ），　４．６５（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１．４Ｈｚ），　４．７３（２Ｈ，　Ａ
Ｂｑ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．０５（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　５．２１（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１．４Ｈｚ），　５．２５（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１１
．７Ｈｚ），　６．８９（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ
），　７．２７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ）．実施例３メチル７α−クロロ−２，４−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルエテニル）−３−メチル−２−セフェ
ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（化合
物５）、メチル７α−クロロ−４−［（Ｚ）−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルエテニル］−３−メチル−２
−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシ
ド（化合物４）およびメチル７α−クロロ−４−［（Ｅ
）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエテニル］−３
−メチル−２−セフェム−４−カルボキシレート−１，
１−ジオキシド（化合物３）の調製メチル７α−クロロ
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−
１，１−ジオキシド（１．１ｇ）をジクロロメタン（１
ｍｌ）およびプロピオール酸ｔｅｒｔ−　ブチル（２ｍ
ｌ）に溶解した溶液をトリエチルアミン（０．２０ｍｌ
）で処理した。４時間撹拌後、減圧下で濃縮し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキ
サン／エチル酢酸混合液）により分画した。化合物５が
最初に溶出され、白色の粉末（３８０ｍｇ）として得ら
れた。（化合物５は、ＮＭＲによれば、アルケン異性体
のＺ，ＥとＥ，Ｅの約２：１の混合物であった。）ＩＲ
（ＫＢｒ）　　１８１０，　１７１８ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）　　主異性体：δ１．４４，　１．４９
（　各々９Ｈ，　ｓ），　１．８６（３Ｈ，　ｓ），　
３．８５（３Ｈ，　ｓ），　５．２５，　５．４１（　
各々１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．５Ｈｚ），　６．００（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．７Ｈｚ），　６．１９（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　６．３３（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１２．７Ｈｚ），　６．７６（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１６．０Ｈｚ）．　　副異性体：δ１．５３，　１
．５６（　各々９Ｈ，　ｓ），　１．８４（３Ｈ，　ｓ
），　３．９２（３Ｈ，　ｓ），　４．９３，　５．３
０（　各々１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．５Ｈｚ），　５．８
７，　６．２３（各々１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．０Ｈｚ
），　６．８１，　７．０８（　各々１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝
１６．０Ｈｚ）．化合物４は第２番目に溶出される画分
であった（白色粉末、７８ｍｇ）。

【００５０】ＩＲ（ＫＢｒ）　　１８０２，　１７４０
，　１７１６ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ１
．４６（９Ｈ，　ｓ），　２．０２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝１．５Ｈｚ），　３．８２（３Ｈ，　ｓ），５．０５
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．４Ｈｚ），　５．２６（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１．４Ｈｚ），　５．９６（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　６．２８（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　６．３１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
１．５Ｈｚ）．化合物３は第３番目に溶出される画分で
あった（白色粉末、１６０ｍｇ）。

【００５１】ＩＲ（ＫＢｒ）　　１８０４，　１７４５
，　１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　δ１
．４８（９Ｈ，　ｓ），　１．９０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝１．４Ｈｚ），　３．９２（３Ｈ，　ｓ），４．８４
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６Ｈｚ），　５．３０（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１．６Ｈｚ），　６．０９（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　６．３９（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１．４Ｈｚ），　７．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１
６．０Ｈｚ）．参照例１（比較実験）上記の表１中で化合物４および化合物５として示した、
本発明のΔ２　−セフェムスルホン、並びに、知るとこ
ろでは、ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）−阻害剤と
して研究されていて（Ａｎｎ．　Ｒｅｖ．　Ｒｅｓｐ．
　Ｄｉｓ．　１９８８，　１３７：２０４、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆＣｅｌｌｕｌａｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　１９８９，　３９：４７）、最も進んだβ−ラクタ
ム生成物であるΔ３　−セフェムスルホン（Ｍｅｒｃｋ
　Ｓ．＆Ｄ．　Ｌ−６５９，２８６　）のＨＬＥに対す
る阻害活性を以下に記載するように比較した。

【００５２】参照化合物、７α−メトキシ−３−（２−
メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−ピロリジン−カルボキサミド−１，
１−ジオキシド（Ｍｅｒｃｋ　コード名、　Ｌ−６５９
，２８６）を当研究室で７−アミノ−３−デスアセトキ
シ−セファロスポラン酸から合成した。その構造の同一
性と純度（≧９５％）はスペクトルおよび分析のデータ
ーによって確認した。

【００５３】ＨＬＥ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）阻害の速
度論的パラメーターは、３７℃において、１％ＤＭＳＯ
および１％ＭｅＣＮを可溶化剤として含むリン酸緩衝液
（ｐＨ　７．４、Ｉ＝０．１５）中で、蛍光物質を生じ
る基質であるＮ−メトキシスクシニル−アラニル−アラ
ニル−プロリル−バリル−７−アミド−４−メチルクマ
リンからの７−アミノ−４−メチルクマリンの遊離を蛍
光測定（λｅｘ＝３８３ｎｍ；λｅｍ＝４５５ｎｍ）に
よりモニターして測定した。

【００５４】反応の経過は２段階機構（Ｊ．Ｆ．　Ｍｏ
ｒｒｉｓｏｎ，　ＴＩＢＳ　１９８２，　７：１０２　
に記載のメカニズムＢ。また、Ｊ．Ｆ．　Ｍｏｒｒｉｓ
ｏｎ　およびＣ．Ｔ．　Ｗａｌｓｈ，Ａｄｖａｎｃｅｓ
　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．　６１，　
Ａ．　Ｍｅｉｓｔｅｒ　編，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
＆　Ｓｏｎｓ　１９８８参照。）

【００５５】

【数１】によるものと最もよく一致していた。

【００５６】生成物の遊離対時間の分析は次式を用いて
行った。

【００５７】［Ｐ］＝ｖｓ　ｔ＋（ｖｉ　−ｖｓ　）（
１−ｅ−ｋｔ　）／ｋ（式中、［Ｐ］＝生成物濃度、ｖｓ　＝定常状態の速度
、ｖｉ　＝生成物遊離の初速度、

【００５８】

【数２】であり、［Ｉ］および［Ｓ］は阻害剤及び基質の濃度、
Ｋｍ　は酵素と基質に関するミカエリス定数（同一の実
験条件で独立に測定した。）である。）定常状態では、
阻害は定常状態の阻害定数Ｋｉ　＊　（定常状態）

【０
０５９】

【数３】によって十分に測定される。

【００６０】結果は以下の通りであった。

【００６１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ７　はハロゲンまたはＣ１　−Ｃ４　アルコ
キシ基であり；Ｒ４　は置換アルキル基ＣＨＲ’−ＣＨ
Ｒ”Ｙ、またはアルケニル基ＣＲ’＝ＣＨＹであり、Ｒ
’及びＲ”はそれぞれ独立に水素または未置換もしくは
置換のＣ１　−Ｃ７　の線状もしくは分枝アルキル基、
フェニル基またはベンジル基を表わすか、またはＲ’及
びＲ”は、それらに結合した炭素原子と共に【化２】もしくは【化３】の式の５員環もしくは６員環を形成し、Ｙは電子求引基
、Ａは水素またはカルボキシ基であり；Ｒは水素、Ｃ１
　−Ｃ７　の線状もしくは分枝アルキル基、または未置
換もしくは置換のベンジル基もしくはジフェニルメチル
基であり；Ｒ３　はメチル基またはＣ１　−Ｃ４　アル
コキシメチル基であり；Ｒ２　は水素または上記に定義
したＲ４基と同様である。）のΔ２　−セフェムスルホ
ンまたは医薬的もしくは獣医学的に許容可能なその塩。
【請求項２】　　電子求引基Ｙが、アシル基Ｃ（Ｏ）Ｒ
’（式中、Ｒ’は請求項１に定義したとおりである。）
；アルコキシカルボニル基およびベンジルカルボニル基
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（式中、Ｒ’は請求項１に定義したとお
りである。）；アルキルスルフィニル基、フェニルスル
フィニル基およびベンジルスルフィニル基Ｓ（Ｏ）Ｒ’
（式中、Ｒ’は請求項１に定義したとおりである。）；
アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基およびベ
ンジルスルホニル基Ｓ（Ｏ）２　Ｒ’（式中、Ｒ’は請
求項１に定義されたとおりである。）；カルバモイル基
Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”およびアミノスルホニル基Ｓ（Ｏ）
２　ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は請求項１に定
義したとおりであるか、またはＲ’およびＲ”は、それ
らに結合した窒素原子と共に未置換もしくは置換のピロ
リジン環もしくはピペリジン環を形成する。）；ニトロ
基及びシアノ基からなるグループより選ばれる請求項１
に記載の化合物。
【請求項３】　　Ｒ’またはＲ”の定義における未置換
もしくは置換のＣ１　−Ｃ７　の線状もしくは分枝アル
キル基、フェニル基またはベンジル基、または、カルバ
モイル基およびアミノスルホニル基の定義における、Ｒ
’およびＲ”がそれらに結合した窒素原子と一体になっ
て形成するピロリジン環もしくはピペリジン環が、遊離
カルボキシ基で置換されている請求項１または２に記載
の化合物。
【請求項４】　　Ｒ７　が塩素またはメトキシ基であり
；Ｙがアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、フェ
ニルアセチル基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カ
ルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メシル基、トシル基
、フェニルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル
基またはベンジルスルホニル基、または【化４】の式のカルバモイル基の誘導体であり；Ｒ４　が、ＣＨ
２　−ＣＨ２　−ＹまたはＥもしくはＺのどちらかのア
ルケン立体配置を持つＣＨ＝ＣＨ−Ｙを表し（式中、Ｙ
は請求項２に定義されたとおりである。）；Ｒ２　が水
素または前記に定義したＲ４　と同様であり；Ｒが水素
またはメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基もしくはジフェニルメチル基であ
り；Ｒ’およびＲ”がそれぞれ独立に、メチル基、エチ
ル基、ｉ−プロピル基およびｔｅｒｔ−ブチル基からな
るグループより選ばれるＣ１　−Ｃ７　の線状もしくは
分枝アルキル基を表わす請求項１ないし３のいずれか１
項に記載の化合物。
【請求項５】　　式（ＩＩ）【化５】（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ、Ｒ３　および
Ｒ７　は請求項１に定義したとおりである。）の化合物
を式（ＩＩＩ　）または（ＩＶ）（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＹは請求項１に定義したとお
りである。）の化合物と反応させ、さらに、所望の場合
、ｎが０または１であるときには、セフェム核の１位の
イオウ原子をスルホンのレベルまで酸化し；および／ま
たは、所望の場合、得られた式（Ｉ）の化合物を、医薬
的もしくは獣医学的に許容可能なその塩に変換すること
からなる請求項１に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物
またはその医薬的もしくは獣医学的に許容可能な塩の製
造方法。
【請求項６】　　式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ　）
または（ＩＶ）の化合物の反応を、有機もしくは無機の
塩基、または中性もしくは塩基性のアルミナの存在下、
非プロトン性有機溶媒または溶媒として過剰の化合物（
ＩＩＩ　）または（ＩＶ）中で、−２０℃〜＋６０℃の
温度に於て行なう請求項５に記載の方法。
【請求項７】　　医薬的に許容可能な坦体および／また
は希釈剤、および、活性成分として請求項１ないし４の
いずれか１項に記載の化合物または医薬的もしくは獣医
学的に許容可能なその塩を含む医薬用もしくは獣医学用
の組成物。
【請求項８】　　ヒトを含む哺乳類動物においてタンパ
ク質分解酵素により起こる炎症性および消耗性の疾患の
治療用の請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合
物または医薬的もしくは獣医学的に許容可能なその塩。
【請求項９】　　気腫、成人呼吸脅迫症候群、リウマチ
熱、脊椎炎、痛風、狼瘡または乾癬の治療用の請求項８
に記載の化合物。
【請求項１０】　　タンパク質分解酵素により起こる炎
症性および消耗性の疾患の治療用の医薬製造における請
求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物または医
薬的もしくは獣医学的に許容可能なその塩の使用。