JP2964380B2 - 新規３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents
新規３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体Info
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- JP2964380B2 JP2964380B2 JP6300907A JP30090794A JP2964380B2 JP 2964380 B2 JP2964380 B2 JP 2964380B2 JP 6300907 A JP6300907 A JP 6300907A JP 30090794 A JP30090794 A JP 30090794A JP 2964380 B2 JP2964380 B2 JP 2964380B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、蛋白安定化作用および
脂質過酸化物生成抑制作用を有し、白内障治療剤等の医
薬として有用な新規３−オキソ−１，４−ベンゾチアジ
ン誘導体に関するものである。
脂質過酸化物生成抑制作用を有し、白内障治療剤等の医
薬として有用な新規３−オキソ−１，４−ベンゾチアジ
ン誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明化合物の基本骨格と共通の骨格で
ある３−オキソ−１，４−ベンゾチアジンの２位にベン
ジリデン基を有する化合物が、除草剤（アメリカ特許第
３９２３７０９号）、トランキライザー（特公昭４９−
１０６７１）やベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体と
なること（特開昭６０−７２８７５）が報告されてい
る。
ある３−オキソ−１，４−ベンゾチアジンの２位にベン
ジリデン基を有する化合物が、除草剤（アメリカ特許第
３９２３７０９号）、トランキライザー（特公昭４９−
１０６７１）やベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体と
なること（特開昭６０−７２８７５）が報告されてい
る。
【０００３】しかしながら、これらに記載された化合物
はいずれもベンゾチアジンの４位がアミノアルキル基や
カルボキシルアルキル基で置換された化合物に関するも
のであり、ベンゾチアジンの４位の置換基としてカルボ
キシル基以外の酸性基を有する化合物については報告さ
れていない。さらに、これらの報告には本発明化合物の
特徴である蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用
については何ら記載されていない。
はいずれもベンゾチアジンの４位がアミノアルキル基や
カルボキシルアルキル基で置換された化合物に関するも
のであり、ベンゾチアジンの４位の置換基としてカルボ
キシル基以外の酸性基を有する化合物については報告さ
れていない。さらに、これらの報告には本発明化合物の
特徴である蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用
については何ら記載されていない。
【０００４】また、特開平１−２８７０７７には活性酸
素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する２−ベ
ンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導
体が開示されているが、４位の置換基としては低級アル
キル基が開示されているのみであり、また蛋白安定化作
用については何ら記載がない。
素消去作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する２−ベ
ンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導
体が開示されているが、４位の置換基としては低級アル
キル基が開示されているのみであり、また蛋白安定化作
用については何ら記載がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】白内障は、水晶体が混
濁し視力を失う難治性眼疾患である。白内障の発症要
因、機序およびその治療法等については古くから種々研
究されているものの、効果的な薬物は非常に少ないのが
現状である。
濁し視力を失う難治性眼疾患である。白内障の発症要
因、機序およびその治療法等については古くから種々研
究されているものの、効果的な薬物は非常に少ないのが
現状である。
【０００６】水晶体中の過酸化物の増加が白内障の発症
に関係するといわれており、脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物が白内障に有効であると報告されている
（Current Eye Res., 5, 37 (1986)）。また、白内障患
者では水晶体中の蛋白の変性がみられることも報告され
ている（眼科 19, 1283 (1977)）。
に関係するといわれており、脂質過酸化物生成抑制作用
を有する化合物が白内障に有効であると報告されている
（Current Eye Res., 5, 37 (1986)）。また、白内障患
者では水晶体中の蛋白の変性がみられることも報告され
ている（眼科 19, 1283 (1977)）。
【０００７】これらのことから、脂質過酸化物生成抑制
作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特
に有用であると考えられる。しかしながら、この２つの
作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行な
われておらず、このような化合物の開発が望まれてい
た。
作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特
に有用であると考えられる。しかしながら、この２つの
作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行な
われておらず、このような化合物の開発が望まれてい
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、２位にベ
ンジリデン基が置換した３−オキソ−１，４−ベンゾチ
アジン誘導体が脂質過酸化物生成抑制作用を有するとの
情報（特開平１−２８７０７７）を基に、２−ベンジリ
デン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジンを骨格とす
る化合物に着目し、上記の課題を解決するべく検討を開
始した。
ンジリデン基が置換した３−オキソ−１，４−ベンゾチ
アジン誘導体が脂質過酸化物生成抑制作用を有するとの
情報（特開平１−２８７０７７）を基に、２−ベンジリ
デン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジンを骨格とす
る化合物に着目し、上記の課題を解決するべく検討を開
始した。
【０００９】まず、本発明者等はヒドロキシ基と tert.
- ブチル基を置換基として有するトルエン誘導体が抗酸
化作用を有することに着目した。抗酸化剤は脂質の過酸
化物生成を抑制する効果があるので、ベンジリデン基の
フェニル環にアルキル基やヒドロキシ基等の各種置換基
を導入し、脂質過酸化物生成抑制効果に対する置換基の
役割について検討した。その結果、ベンジリデン基のフ
ェニル環にヒドロキシ基と低級アルキル基を導入するこ
とにより、優れた脂質過酸化物生成抑制作用を有する化
合物が得られることがわかった。しかしながら、２−ベ
ンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジンの４
位が低級アルキル基で置換された化合物は、もう一つの
課題である蛋白安定化作用を有しておらず、４位の置換
基が蛋白安定化作用に大きな影響を及ぼすことがわかっ
た。
- ブチル基を置換基として有するトルエン誘導体が抗酸
化作用を有することに着目した。抗酸化剤は脂質の過酸
化物生成を抑制する効果があるので、ベンジリデン基の
フェニル環にアルキル基やヒドロキシ基等の各種置換基
を導入し、脂質過酸化物生成抑制効果に対する置換基の
役割について検討した。その結果、ベンジリデン基のフ
ェニル環にヒドロキシ基と低級アルキル基を導入するこ
とにより、優れた脂質過酸化物生成抑制作用を有する化
合物が得られることがわかった。しかしながら、２−ベ
ンジリデン−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジンの４
位が低級アルキル基で置換された化合物は、もう一つの
課題である蛋白安定化作用を有しておらず、４位の置換
基が蛋白安定化作用に大きな影響を及ぼすことがわかっ
た。
【００１０】そこで、１，４−ベンゾチアジンの４位に
種々の置換基を有する新規化合物を合成し、蛋白安定化
作用を有する化合物を見い出すべく検討した結果、４位
に酸性基であるテトラゾリル基、ホスホニル基またはス
ルホニル基を有するアルキル基を導入すると蛋白安定化
作用を示すことを見い出した。
種々の置換基を有する新規化合物を合成し、蛋白安定化
作用を有する化合物を見い出すべく検討した結果、４位
に酸性基であるテトラゾリル基、ホスホニル基またはス
ルホニル基を有するアルキル基を導入すると蛋白安定化
作用を示すことを見い出した。
【００１１】これらの知見より、２−ベンジリデン−３
−オキソ−１，４−ベンゾチアジンの４位が酸性基であ
るテトラゾリル基、ホスホニル基またはスルホニル基を
有するアルキル基で置換され、さらにベンジリデン基の
フェニル環がヒドロキシ基と低級アルキル基で置換され
た化合物が優れた脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定
化作用とを併せ持つことを見い出した。
−オキソ−１，４−ベンゾチアジンの４位が酸性基であ
るテトラゾリル基、ホスホニル基またはスルホニル基を
有するアルキル基で置換され、さらにベンジリデン基の
フェニル環がヒドロキシ基と低級アルキル基で置換され
た化合物が優れた脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定
化作用とを併せ持つことを見い出した。
【００１２】また、白内障治療剤として近年アルドース
リダクターゼ阻害剤が注目されているが、本発明化合物
はアルドースリダクターゼ阻害作用を併せ持ち、白内障
治療剤としての有用性は非常に高いものである。
リダクターゼ阻害剤が注目されているが、本発明化合物
はアルドースリダクターゼ阻害作用を併せ持ち、白内障
治療剤としての有用性は非常に高いものである。
【００１３】
【発明の開示】本発明は下記一般式[I] で表わされる化
合物またはその塩類（以下、本発明化合物とする）、そ
の白内障治療剤としての医薬用途および一般式[II]で表
わされる合成中間体（以下、本発明中間体とする）に関
するものである。
合物またはその塩類（以下、本発明化合物とする）、そ
の白内障治療剤としての医薬用途および一般式[II]で表
わされる合成中間体（以下、本発明中間体とする）に関
するものである。
【００１４】
【化５】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。
シ基を示す。
【００１５】Ｒ2 は低級アルキル基を示す。
【００１６】Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、保護基
で保護されていてもよいヒドロキシ基または低級アルコ
キシ基を示し、該低級アルキル基は保護基で保護されて
いてもよいヒドロキシ基、アミノ基または低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよい。
で保護されていてもよいヒドロキシ基または低級アルコ
キシ基を示し、該低級アルキル基は保護基で保護されて
いてもよいヒドロキシ基、アミノ基または低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよい。
【００１７】Ｒ4 はテトラゾリル基、低級アルキルエス
テルに変換されていてもよいホスホニル基または低級ア
ルキルエステルに変換されていてもよいスルホニル基を
示す。
テルに変換されていてもよいホスホニル基または低級ア
ルキルエステルに変換されていてもよいスルホニル基を
示す。
【００１８】Ａはアルキレン基を示す。以下同じ。］ 上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アル
キルとはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプ
ロピル、tert.-ブチル、（ジメチル）エチル等の１〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示
す。
キルとはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプ
ロピル、tert.-ブチル、（ジメチル）エチル等の１〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示
す。
【００１９】低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、tert.-
ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝のアルコキシを示す。
プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、tert.-
ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝のアルコキシを示す。
【００２０】アルキレンとはメチレン、エチレン、プロ
ピレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、デカメチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチ
ル）メチレン等の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルキレンを示す。
ピレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、デカメチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチ
ル）メチレン等の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルキレンを示す。
【００２１】ヒドロキシ基の保護基とは、メタンスルホ
ニル等の低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル等のアリールスルホニル、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル等の低級アルカノ
イル、メトキシメチル等の低級アルコキシメチル、ベン
ゾイル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル
またはトリメチルシリル等のようにヒドロキシ基の保護
基として汎用されるものを示す。
ニル等の低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル等のアリールスルホニル、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル等の低級アルカノ
イル、メトキシメチル等の低級アルコキシメチル、ベン
ゾイル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル
またはトリメチルシリル等のようにヒドロキシ基の保護
基として汎用されるものを示す。
【００２２】なお、アリールとはフェニル、トリル、キ
シリル、メシチル等の芳香族炭化水素を示す。
シリル、メシチル等の芳香族炭化水素を示す。
【００２３】本発明において、医薬として許容される塩
の例としてナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム
塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等の有機
アミンとの塩、また、塩酸、硫酸、硝酸等の無機の酸と
の塩が挙げられる。
の例としてナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム
塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等の有機
アミンとの塩、また、塩酸、硫酸、硝酸等の無機の酸と
の塩が挙げられる。
【００２４】本発明化合物の代表的な合成法としては、
下記の１）〜３）が挙げられる。
下記の１）〜３）が挙げられる。
【００２５】１）置換基Ｒ4 としてテトラゾリル基を有
する化合物の合成
する化合物の合成
【化６】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を示す。以下同じ。］ 上記式[III] で表わされる化合物と式[IV]で表わされる
化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、式[I
I]で表わされる化合物が得られる。次いで、式[II]で表
わされる化合物とアジ化ナトリウムとを反応させること
により、Ｒ4 がテトラゾリル基である本発明化合物（式
[V] ）が得られる。式[II]で表わされる本発明中間体
は、Ｒ4 にテトラゾリル基を導入するための合成中間体
として特に有用な新規化合物である。
はアリールスルホニル基を示す。以下同じ。］ 上記式[III] で表わされる化合物と式[IV]で表わされる
化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、式[I
I]で表わされる化合物が得られる。次いで、式[II]で表
わされる化合物とアジ化ナトリウムとを反応させること
により、Ｒ4 がテトラゾリル基である本発明化合物（式
[V] ）が得られる。式[II]で表わされる本発明中間体
は、Ｒ4 にテトラゾリル基を導入するための合成中間体
として特に有用な新規化合物である。
【００２６】尚、式[III] で表わされる化合物は特開平
１−２８７０７７記載の方法に準じて合成することがで
きるが、その代表的な合成方法を以下に示す。
１−２８７０７７記載の方法に準じて合成することがで
きるが、その代表的な合成方法を以下に示す。
【００２７】
【化７】 ２）置換基Ｒ4 としてホスホニル基またはその低級アル
キルエステルを有する化合物の合成
キルエステルを有する化合物の合成
【化８】 ［式中、Ｙは低級アルコキシ基を示す。
【００２８】Ｒ5 、Ｒ6 は同一かまたは異なって水素原
子または低級アルキル基を示す。］ 上記式[III] と式[VI]で表わされる化合物とを塩基の存
在下で反応させることにより、式[VII] で表わされる化
合物が得られる。次に、この化合物をハロゲン化トリメ
チルシリルと反応させ、次いでトリアルキルホスファイ
トと反応させることにより、Ｒ4 がホスホン酸の低級ア
ルキルエステルである本発明化合物（式[VIII]）を得る
ことができる。また、式[III] で表わされる化合物と式
[IX]で表わされる化合物とを塩基の存在下で反応させる
ことによっても、Ｒ4 がホスホニル基または低級アルキ
ルエステルである本発明化合物（式[VIII]）を得ること
ができる。
子または低級アルキル基を示す。］ 上記式[III] と式[VI]で表わされる化合物とを塩基の存
在下で反応させることにより、式[VII] で表わされる化
合物が得られる。次に、この化合物をハロゲン化トリメ
チルシリルと反応させ、次いでトリアルキルホスファイ
トと反応させることにより、Ｒ4 がホスホン酸の低級ア
ルキルエステルである本発明化合物（式[VIII]）を得る
ことができる。また、式[III] で表わされる化合物と式
[IX]で表わされる化合物とを塩基の存在下で反応させる
ことによっても、Ｒ4 がホスホニル基または低級アルキ
ルエステルである本発明化合物（式[VIII]）を得ること
ができる。
【００２９】３）置換基Ｒ4 としてスルホニル基または
その低級アルキルエステルを有する化合物の合成
その低級アルキルエステルを有する化合物の合成
【化９】 上記式[III] と式[X] で表わされる化合物とを塩基の存
在下で反応させることにより、Ｒ4 がスルホニル基また
はその低級アルキルエステルである本発明化合物（式[X
I]）を得ることができる。
在下で反応させることにより、Ｒ4 がスルホニル基また
はその低級アルキルエステルである本発明化合物（式[X
I]）を得ることができる。
【００３０】ベンジリデン基のフェニル環に置換したヒ
ドロキシ基は、反応の前または後に汎用される方法に従
って、前述した保護基により保護してもよく、その保護
基は汎用される方法により脱離させることができる。
ドロキシ基は、反応の前または後に汎用される方法に従
って、前述した保護基により保護してもよく、その保護
基は汎用される方法により脱離させることができる。
【００３１】ベンゾチアジンの４位に置換したホスホニ
ル基やスルホニル基は、汎用される方法を用いて上記の
反応の前または後に低級アルキルエステルに変換するこ
とができる。
ル基やスルホニル基は、汎用される方法を用いて上記の
反応の前または後に低級アルキルエステルに変換するこ
とができる。
【００３２】逆に、低級アルキルエステルは汎用される
方法を用いて加水分解させ、ホスホン酸やスルホン酸と
することができる。
方法を用いて加水分解させ、ホスホン酸やスルホン酸と
することができる。
【００３３】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述のような塩類としてもよい。
法により前述のような塩類としてもよい。
【００３４】尚、本発明化合物および本発明中間体には
立体異性体や光学活性体も存在するが、それらはいずれ
も本発明に包含される。例えば、本発明化合物および本
発明中間体はベンジリデン基を有するのでＺ−体とＥ−
体が存在するが、本発明はそれらを全て包含するもので
ある。
立体異性体や光学活性体も存在するが、それらはいずれ
も本発明に包含される。例えば、本発明化合物および本
発明中間体はベンジリデン基を有するのでＺ−体とＥ−
体が存在するが、本発明はそれらを全て包含するもので
ある。
【００３５】脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作
用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考え
られるが、この２つの作用を併せ持つ化合物に関する研
究については未だ行なわれておらず、このような化合物
の開発が望まれていた。
用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考え
られるが、この２つの作用を併せ持つ化合物に関する研
究については未だ行なわれておらず、このような化合物
の開発が望まれていた。
【００３６】そこで、本発明者等はこの課題について鋭
意検討した結果、２−ベンジリデン−３−オキソ−１，
４−ベンゾチアジンの４位が、いずれも酸性基であるテ
トラゾリル基、ホスホニル基またはスルホニル基を有す
るアルキル基で置換され、さらにベンジリデン基のフェ
ニル環が少なくとも一つのヒドロキシ基と低級アルキル
基で置換された化合物が、脂質過酸化物生成抑制作用と
蛋白安定化作用とを併せ持つことを見い出した。
意検討した結果、２−ベンジリデン−３−オキソ−１，
４−ベンゾチアジンの４位が、いずれも酸性基であるテ
トラゾリル基、ホスホニル基またはスルホニル基を有す
るアルキル基で置換され、さらにベンジリデン基のフェ
ニル環が少なくとも一つのヒドロキシ基と低級アルキル
基で置換された化合物が、脂質過酸化物生成抑制作用と
蛋白安定化作用とを併せ持つことを見い出した。
【００３７】本発明化合物の基本構造は上述の通りであ
るが、医薬品として用いられる化合物においては、生体
内における吸収促進、持続性向上、製剤化する上での安
定化等を目的として、ホスホン酸やスルホン酸のエステ
ル化、ヒドロキシ基の適切な保護基による保護等のプロ
ドラッグ化や、製造手段として、すなわち合成中間体と
してそれらの誘導体を用いる技術も汎用されている。従
って、本発明においてもヒドロキシ基はヒドロキシ基の
保護基として汎用されている保護基で保護されていても
よく、また、ホスホニル基やスルホニル基はエステルの
形に変換されていてもよい。
るが、医薬品として用いられる化合物においては、生体
内における吸収促進、持続性向上、製剤化する上での安
定化等を目的として、ホスホン酸やスルホン酸のエステ
ル化、ヒドロキシ基の適切な保護基による保護等のプロ
ドラッグ化や、製造手段として、すなわち合成中間体と
してそれらの誘導体を用いる技術も汎用されている。従
って、本発明においてもヒドロキシ基はヒドロキシ基の
保護基として汎用されている保護基で保護されていても
よく、また、ホスホニル基やスルホニル基はエステルの
形に変換されていてもよい。
【００３８】本発明化合物の構造的特徴は上記のとおり
であるが、その中でもベンジリデン基のフェニル環の置
換基に関して好ましい例を述べると、ヒドロキシ基が４
位に位置するのが好ましく、さらにヒドロキシ基の隣接
位置に低級アルキル基が置換されているのが好ましい。
すなわち、低級アルキル基が３位に置換しているか、３
位と５位の両方に置換している化合物が好ましい。ま
た、低級アルキル基についてはメチル基または tert.-
ブチル基がより好適な例である。
であるが、その中でもベンジリデン基のフェニル環の置
換基に関して好ましい例を述べると、ヒドロキシ基が４
位に位置するのが好ましく、さらにヒドロキシ基の隣接
位置に低級アルキル基が置換されているのが好ましい。
すなわち、低級アルキル基が３位に置換しているか、３
位と５位の両方に置換している化合物が好ましい。ま
た、低級アルキル基についてはメチル基または tert.-
ブチル基がより好適な例である。
【００３９】本発明化合物の作用効果を調べるため、ま
ず最初に牛血清アルブミンを用いて蛋白安定化作用を調
べる実験を行なった。
ず最初に牛血清アルブミンを用いて蛋白安定化作用を調
べる実験を行なった。
【００４０】詳細については薬理試験の項で示すが、本
発明化合物が優れた蛋白安定化作用を有するのに対し、
本発明化合物と共通の基本骨格を有するが置換基の異な
る化合物、すなわち４位の置換基が低級アルキルである
特開平１−２８７０７７記載の１，４−ベンゾチアジン
誘導体には蛋白安定化作用がみられなかった。
発明化合物が優れた蛋白安定化作用を有するのに対し、
本発明化合物と共通の基本骨格を有するが置換基の異な
る化合物、すなわち４位の置換基が低級アルキルである
特開平１−２８７０７７記載の１，４−ベンゾチアジン
誘導体には蛋白安定化作用がみられなかった。
【００４１】次に、本発明化合物の脂質過酸化物生成抑
制作用を調べるため、ラット肝ミクロゾームを用いて実
験を行なった。その結果、本発明化合物が優れた脂質過
酸化物生成抑制作用を有することがわかった。
制作用を調べるため、ラット肝ミクロゾームを用いて実
験を行なった。その結果、本発明化合物が優れた脂質過
酸化物生成抑制作用を有することがわかった。
【００４２】これらの結果から、本発明化合物が脂質過
酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持ってお
り、抗白内障剤として有用であることがわかった。
酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持ってお
り、抗白内障剤として有用であることがわかった。
【００４３】また、蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成
抑制作用を有する化合物は抗炎症剤となることも報告さ
れており（Lancet, 1, 169 (1965) 、Biochem. Biophy
s. Acta., 489, 163 (1977)）、本発明化合物は抗炎症
剤としても有用であると期待される。
抑制作用を有する化合物は抗炎症剤となることも報告さ
れており（Lancet, 1, 169 (1965) 、Biochem. Biophy
s. Acta., 489, 163 (1977)）、本発明化合物は抗炎症
剤としても有用であると期待される。
【００４４】さらに、本発明化合物は加藤等の文献（Ch
em. Pharm. Bull., 33, 74-83 (1985)）に従って実験を
行った結果、アルドースリダクターゼ阻害作用をも有す
ることがわかった。この知見は、本発明化合物が白内障
治療剤として優れたものであることをさらに裏付けるも
のであり、また糖尿病合併症の治療剤としても期待され
ることを示している。
em. Pharm. Bull., 33, 74-83 (1985)）に従って実験を
行った結果、アルドースリダクターゼ阻害作用をも有す
ることがわかった。この知見は、本発明化合物が白内障
治療剤として優れたものであることをさらに裏付けるも
のであり、また糖尿病合併症の治療剤としても期待され
ることを示している。
【００４５】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、汎用
されている技術を用いて製剤化することができる。例え
ば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等のコーティング剤等を用いて製剤化するこ
とができる。また、点眼剤であれば、塩化ナトリウム等
の等張化剤、リン酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリソル
ベート８０等の可溶化剤、塩化ベンザルコニウム等の防
腐剤等を用いて製剤化することができる。
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、汎用
されている技術を用いて製剤化することができる。例え
ば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等のコーティング剤等を用いて製剤化するこ
とができる。また、点眼剤であれば、塩化ナトリウム等
の等張化剤、リン酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリソル
ベート８０等の可溶化剤、塩化ベンザルコニウム等の防
腐剤等を用いて製剤化することができる。
【００４６】投与量は症状、年令、剤型等により適宜選
択できるが、経口剤であれば通常１日１〜５０００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分
け投与することができる。また、点眼剤であれば０．０
０１％〜１０％、好ましくは０．０１〜３％のものを１
日１〜数回点眼すればよい。
択できるが、経口剤であれば通常１日１〜５０００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分
け投与することができる。また、点眼剤であれば０．０
０１％〜１０％、好ましくは０．０１〜３％のものを１
日１〜数回点眼すればよい。
【００４７】以下に、本発明化合物の製造例および製剤
例を示すがこれらの例は本発明をよりよく理解するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
例を示すがこれらの例は本発明をよりよく理解するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４８】
実施例１
【化１０】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−
１） 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．２２ｇ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、２−
（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン（０．８３ｇ）のテトラヒドロフラン
（６ｍｌ）溶液をアルゴン気流中で滴下する。室温で１
５分間撹拌後、ブロモアセトニトリル（０．１７ｍｌ）
のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加え、室温でさ
らに１日間撹拌する。反応液に０．５Ｎ塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
０．２６ｇ（２８．４％）を得る。
ジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−
１） 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．２２ｇ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、２−
（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン（０．８３ｇ）のテトラヒドロフラン
（６ｍｌ）溶液をアルゴン気流中で滴下する。室温で１
５分間撹拌後、ブロモアセトニトリル（０．１７ｍｌ）
のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加え、室温でさ
らに１日間撹拌する。反応液に０．５Ｎ塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
０．２６ｇ（２８．４％）を得る。
【００４９】ｍ．ｐ．１５２．６〜１５３．４℃（ベン
ゼン−ジイソプロピルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６３０，２９６１，２２４
３，１６６６，１５９３，１４８５，１４２１，１３６
３，１２６３，１２２６，１１９８，９０５，７５６
ゼン−ジイソプロピルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６３０，２９６１，２２４
３，１６６６，１５９３，１４８５，１４２１，１３６
３，１２６３，１２２６，１１９８，９０５，７５６
【００５０】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００５１】・２−［５−tert.-ブチル−３−［１，１
−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４−ヒドロキシベンジリデン］−４−シ
アノメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物１−２） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２０６，２９５１，２８７
２，２２５０，１６５５，１５９０，１４８６，１４２
２，１３９０，１２６３，１２０３，１１２２，１０３
５，７４９
−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４−ヒドロキシベンジリデン］−４−シ
アノメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物１−２） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２０６，２９５１，２８７
２，２２５０，１６５５，１５９０，１４８６，１４２
２，１３９０，１２６３，１２０３，１１２２，１０３
５，７４９
【００５２】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物１−３） ｍ．ｐ．１７５．７〜１７７．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６２，２２０３，１７５
６，１６５８，１５９５，１４８６，１４４５，１３６
３，１２６４，１２１１，１１６４，１１２０，９１
８，７４７
プロピルベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（化合物１−３） ｍ．ｐ．１７５．７〜１７７．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６２，２２０３，１７５
６，１６５８，１５９５，１４８６，１４４５，１３６
３，１２６４，１２１１，１１６４，１１２０，９１
８，７４７
【００５３】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−４−（３−シアノプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−４）
ヒドロキシベンジリデン）−４−（３−シアノプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−４）
【００５４】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−４−（７−シアノヘプチ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−５）
ヒドロキシベンジリデン）−４−（７−シアノヘプチ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−５）
【００５５】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合
物１−６）
シベンジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合
物１−６）
【００５６】・４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジリデ
ン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物１−７）
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジリデ
ン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物１−７）
【００５７】・４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−
２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−メチルベン
ジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物１−８）
２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−メチルベン
ジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物１−８）
【００５８】・２−（５−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−４−シ
アノメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物１−９）
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−４−シ
アノメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物１−９）
【００５９】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
メトキシメトキシベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物１−１０）
メトキシメトキシベンジリデン）−４−シアノメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物１−１０）
【００６０】・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−
３，５−ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−４−シアノ
メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン（化合物１−１１）
３，５−ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−４−シアノ
メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン（化合物１−１１）
【００６１】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
トリメチルシリルオキシベンジリデン）−４−シアノメ
チル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−１２）
トリメチルシリルオキシベンジリデン）−４−シアノメ
チル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物１−１２）
【００６２】実施例２
【化１１】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物２−１） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−
１，０．３３５ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
溶液に、アジ化ナトリウム（０．０７８ｇ）および塩化
アンモニウム（０．０６４ｇ）を加え、窒素雰囲気下１
０５℃で一晩撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄する。水層に２Ｎ
塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物０．２１ｇ（５６．９％）を
得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物２−１） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−
１，０．３３５ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
溶液に、アジ化ナトリウム（０．０７８ｇ）および塩化
アンモニウム（０．０６４ｇ）を加え、窒素雰囲気下１
０５℃で一晩撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄する。水層に２Ｎ
塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物０．２１ｇ（５６．９％）を
得る。
【００６３】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６１９，２９５
８，１６４４，１５８８，１４８５，１４３８，１４２
２，１３６４，１２６５，１１９８，７５０
８，１６４４，１５８８，１４８５，１４３８，１４２
２，１３６４，１２６５，１１９８，７５０
【００６４】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００６５】・２−［５−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シ−３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エチル］ベンジリデン］−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物２−２） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１３，２９４９，１６５
１，１５８８，１４８６，１４２３，１３８９，１２６
４，１２０３，１１２２，１０３６，７４８
シ−３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エチル］ベンジリデン］−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物２−２） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２１３，２９４９，１６５
１，１５８８，１４８６，１４２３，１３８９，１２６
４，１２０３，１１２２，１０３６，７４８
【００６６】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
３）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
３）
【００６７】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘ
プチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
４）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘ
プチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−
４）
【００６８】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物２−５）
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物２−５）
【００６９】・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメチルベンジリデン）−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物２−６）
シ−３，５−ジメチルベンジリデン）−３−オキソ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物２−６）
【００７０】・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シ−５−メトキシ−３−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−７）
シ−５−メトキシ−３−メチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−７）
【００７１】・２−（５−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物２−８）
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物２−８）
【００７２】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−９）
メトキシメトキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−９）
【００７３】・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−
３，５−ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物
２−１０）
３，５−ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物
２−１０）
【００７４】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
トリメチルシリルオキシベンジリデン）−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２
−１１）
トリメチルシリルオキシベンジリデン）−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２
−１１）
【００７５】実施例３
【化１２】 ３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
イソプロピルベンジリデン）−３−オキソ−４−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン（化合物３−１） ２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンジ
リデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−
３，０．４７ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶
液に、アジ化ナトリウム（０．２１ｇ）および塩化アン
モニウム（０．１７ｇ）を加え、窒素雰囲気下１０５℃
で一晩撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、
飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られ
る油状物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄する。水層に５．８Ｎ塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物０．３６ｇ（７６．４％）を得る。
イソプロピルベンジリデン）−３−オキソ−４−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン（化合物３−１） ２−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンジ
リデン）−４−シアノメチル−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１−
３，０．４７ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶
液に、アジ化ナトリウム（０．２１ｇ）および塩化アン
モニウム（０．１７ｇ）を加え、窒素雰囲気下１０５℃
で一晩撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、
飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られ
る油状物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄する。水層に５．８Ｎ塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物０．３６ｇ（７６．４％）を得る。
【００７６】ｍ．ｐ．１８９．２〜１９０．１℃（ジイ
ソプロピルエーテル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５２，２９５９，２６０
７，１６４９，１５９１，１４６７，１４４２，１３６
７，１３１７，１２７９，１２６１，１２２３，１１７
９，１１３５，９１８，７６２
ソプロピルエーテル−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５２，２９５９，２６０
７，１６４９，１５９１，１４６７，１４４２，１３６
７，１３１７，１２７９，１２６１，１２２３，１１７
９，１１３５，９１８，７６２
【００７７】実施例４
【化１３】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物４−１） １）水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．４２
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷
下、窒素雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（２．００
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下す
る。室温で４０分間撹拌後、クロロメチルメチルエーテ
ル（０．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液を滴下し、室温でさらに１５時間撹拌する。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメチ
ル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン０．６
１ｇ（２７．２％）を得る。
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物４−１） １）水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．４２
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷
下、窒素雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（２．００
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下す
る。室温で４０分間撹拌後、クロロメチルメチルエーテ
ル（０．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液を滴下し、室温でさらに１５時間撹拌する。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−４−メトキシメチ
ル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン０．６
１ｇ（２７．２％）を得る。
【００７８】ｍ．ｐ．１３８．９〜１３９．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５５２，２９５３，１６５
３，１５９０，１５５９，１４４１，１３６４，１２５
３，１２０７，１１１６，１０７１，７４４
３，１５９０，１５５９，１４４１，１３６４，１２５
３，１２０７，１１１６，１０７１，７４４
【００７９】２）上記１）で得られた２−（３，５−ジ
−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，
４−ジヒドロ−４−メトキシメチル−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン（１．００ｇ）のクロロホル
ム（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下ヨウ化トリメチル
シリル（０．４３ｍｌ）を滴下する。室温で３時間撹拌
後、トリエチルホスファイト（４．０１ｍｌ）を加え、
室温でさらに２０分間撹拌する。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合
物０．３３ｇ（２６．３％）を得る。
−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，
４−ジヒドロ−４−メトキシメチル−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン（１．００ｇ）のクロロホル
ム（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下ヨウ化トリメチル
シリル（０．４３ｍｌ）を滴下する。室温で３時間撹拌
後、トリエチルホスファイト（４．０１ｍｌ）を加え、
室温でさらに２０分間撹拌する。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合
物０．３３ｇ（２６．３％）を得る。
【００８０】ｍ．ｐ．９４．０〜９５．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３９６，２９５６，１６４
９，１５８９，１４８４，１４３８，１２６５，１２３
２，１０２６，７５２
９，１５８９，１４８４，１４３８，１２６５，１２３
２，１０２６，７５２
【００８１】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００８２】・４−ジエトキシホスホリルメチル−３，
４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物４−２） ｍ．ｐ．１４４．８〜１４６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９８，２９５９，１６４
１，１５９０，１５６９，１４６８，１４４５，１３５
８，１３２６，１２８３，１２６４，１２４１，１１９
３，１０４９，１０１６
４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物４−２） ｍ．ｐ．１４４．８〜１４６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９８，２９５９，１６４
１，１５９０，１５６９，１４６８，１４４５，１３５
８，１３２６，１２８３，１２６４，１２４１，１１９
３，１０４９，１０１６
【００８３】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物４−３）
シベンジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物４−３）
【００８４】・４−ジエトキシホスホリルメチル−３，
４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチ
ルベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物４−４）
４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチ
ルベンジリデン）−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物４−４）
【００８５】・２−（５−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−４−ジ
エトキシホスホリルメチル−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物４−５）
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−４−ジ
エトキシホスホリルメチル−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物４−５）
【００８６】実施例５
【化１４】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−（３−ジエトキシホスホリルプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物５−１） 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０６ｇ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（０．２７ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴下する。室温で１５
分間撹拌後、ジエチル ３−クロロプロピルホスフェー
ト（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液
を滴下し、４０℃でさらに一夜撹拌する。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物を得る。
ジリデン）−４−（３−ジエトキシホスホリルプロピ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物５−１） 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０６ｇ）の
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（０．２７ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴下する。室温で１５
分間撹拌後、ジエチル ３−クロロプロピルホスフェー
ト（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液
を滴下し、４０℃でさらに一夜撹拌する。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物を得る。
【００８７】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００８８】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−４−（７−ジエトキシホス
ホリルヘプチル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物５−２）
ヒドロキシベンジリデン）−４−（７−ジエトキシホス
ホリルヘプチル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物５−２）
【００８９】実施例６
【化１５】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−ホス
ホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物６
−１） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物４−１，０．３５ｇ）をジオキサン（６ｍ
ｌ）と５．８Ｎ塩酸（６ｍｌ）の混液に溶解し、５０分
間還流する。反応液を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸を加
え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物にジイソプロピルエーテル、シクロヘキ
サンを加えて結晶化させ標記化合物０．１４ｇ（４３．
５％）を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−ホス
ホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物６
−１） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−ジエトキシホスホリルメチル−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物４−１，０．３５ｇ）をジオキサン（６ｍ
ｌ）と５．８Ｎ塩酸（６ｍｌ）の混液に溶解し、５０分
間還流する。反応液を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸を加
え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物にジイソプロピルエーテル、シクロヘキ
サンを加えて結晶化させ標記化合物０．１４ｇ（４３．
５％）を得る。
【００９０】ｍ．ｐ．２３２．５〜２３３．０℃（ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル、分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６０７，２９６０，１６３
０，１５９３，１４３４，１３６７，１２１７，１１４
４，９４０
ヘキサン−酢酸エチル、分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６０７，２９６０，１６３
０，１５９３，１４３４，１３６７，１２１７，１１４
４，９４０
【００９１】実施例６と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【００９２】・２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物６−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２１，２９６２，１６３
３，１５８７，１４６９，１３７２，１２６６，１１９
９，１１７４，９０８，７３３
プロピルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物６−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２１，２９６２，１６３
３，１５８７，１４６９，１３７２，１２６６，１１９
９，１１７４，９０８，７３３
【００９３】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（３−ホスホノプロピル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物６−３）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（３−ホスホノプロピル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物６−３）
【００９４】・２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（７−ホスホノヘプチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物６−４）
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（７−ホスホノヘプチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物６−４）
【００９５】・２−（３−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物６−５）
シベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物６−５）
【００９６】・３，４−ジヒドロ−２−（３，５−ジメ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物６−６）
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化
合物６−６）
【００９７】・２−（５−tert.-ブチル−４−ヒドロキ
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物６−７）
シ−３−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（化合物６−７）
【００９８】実施例７
【化１６】 ２−［５−tert.-ブチル−３−（２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンジリデン］
−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物７−１） ２−［５−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−３−［１，
１−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）エチル］ベンジリデン］−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−２，
０．３１ｇ）のメタノール（５ｍｌ）−クロロホルム
（１ｍｌ）混液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
（０．０５ｇ）を加え６０℃で３時間撹拌する。反応液
に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物０．１６ｇ（６０．７％）を
得る。
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンジリデン］
−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物７−１） ２−［５−tert.-ブチル−４−ヒドロキシ−３−［１，
１−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）エチル］ベンジリデン］−３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物２−２，
０．３１ｇ）のメタノール（５ｍｌ）−クロロホルム
（１ｍｌ）混液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
（０．０５ｇ）を加え６０℃で３時間撹拌する。反応液
に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物０．１６ｇ（６０．７％）を
得る。
【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１０６，２９６
１，１６２９，１５８６，１４８６，１４２２，１３６
９，１２６５，１１９０，１０４７，７５０
１，１６２９，１５８６，１４８６，１４２２，１３６
９，１２６５，１１９０，１０４７，７５０
【０１００】実施例８
【化１７】 ２−（４−アセトキシ−３，５−ジ−tert.-ブチルベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物８−１） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物２−１，０．３２ｇ）に無水酢
酸（５．８ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍ
ｌ）を加え、一夜還流する。反応液に希塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物８−１） ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物２−１，０．３２ｇ）に無水酢
酸（５．８ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍ
ｌ）を加え、一夜還流する。反応液に希塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物を得る。
【０１０１】実施例８と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
物が得られる。
【０１０２】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物８−２）
ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物８−２）
【０１０３】・２−（４−アセトキシ−３，５−ジ−te
rt.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物８−３）
rt.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物８−３）
【０１０４】・２−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−
ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン（化合物８−４）
ジ−tert.-ブチルベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン（化合物８−４）
【０１０５】実施例９
【化１８】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物２−１） ２−（４−アセトキシ−３，５−ジ−tert.-ブチルベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物８−１，０．１９ｇ）のエタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（０．５８ｇ）
の水溶液（１０ｍｌ）を加え、一夜還流する。反応液に
６Ｎ塩酸を加えて酸性とし、減圧濃縮後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物を得る。得られた化合物の物性は
実施例２で得られた化合物２−１のそれと同じであっ
た。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物２−１） ２−（４−アセトキシ−３，５−ジ−tert.-ブチルベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン（化合物８−１，０．１９ｇ）のエタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（０．５８ｇ）
の水溶液（１０ｍｌ）を加え、一夜還流する。反応液に
６Ｎ塩酸を加えて酸性とし、減圧濃縮後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物を得る。得られた化合物の物性は
実施例２で得られた化合物２−１のそれと同じであっ
た。
【０１０６】実施例１０
【化１９】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−スル
ホメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１０
−１） 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０４２ｇ）
のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、
２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（０．２０ｇ）のジメチルホル
ムアミド（２ｍｌ）溶液を窒素気流中で滴下する。室温
で４０分間撹拌後、クロロメタンスルホン酸カリウム
（０．０９６ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶
液を滴下し、室温でさらに１日間撹拌する。反応液に１
Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物を得る。
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−スル
ホメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（化合物１０
−１） 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物，０．０４２ｇ）
のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、
２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン（０．２０ｇ）のジメチルホル
ムアミド（２ｍｌ）溶液を窒素気流中で滴下する。室温
で４０分間撹拌後、クロロメタンスルホン酸カリウム
（０．０９６ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶
液を滴下し、室温でさらに１日間撹拌する。反応液に１
Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物を得る。
【０１０７】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の例を
以下に示す。
以下に示す。
【０１０８】
【表１】 （錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １３１ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【０１０９】
【表２】 本発明化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １４０ｍｇ 結晶セルロース ４５ｍｇ ポリビニルピロリドン ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２４０ｍｇ
【０１１０】
【表３】 （顆粒剤） 本発明化合物 １００ｍｇ 乳糖 ３９０ｍｇ ポリビニルピロリドン ８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ５００ｍｇ
【０１１１】
【表４】 （点眼液） 処方１ １００ｍｌ中 本発明化合物 ０．５ｇ 濃グリセリン １．５ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．０ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１１２】
【表５】 処方２ １００ｍｌ中 本発明化合物 ３．０ｇ 濃グリセリン １．０ｇ ポリソルベート８０ ７．０ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１１３】
【表６】 処方３ １００ｍｌ中 本発明化合物 ０．０１ｇ 濃グリセリン ２．０ｇ ポリソルベート８０ ０．５ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１１４】
【表７】 （眼軟膏） １００ｇ中 本発明化合物 １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ 白色ワセリン ８９．０ｇ
【０１１５】
【発明の効果】 ［薬理試験］本発明化合物の有用性を調べるため、蛋白
安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用について検討し
た。
安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用について検討し
た。
【０１１６】１．蛋白安定化作用 化合物の蛋白安定化作用を調べる方法として、牛血清ア
ルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法が
知られている（ Lancet, 1, 169 (1965)）。
ルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法が
知られている（ Lancet, 1, 169 (1965)）。
【０１１７】そこで、上記の文献に記載された方法に準
じ、本発明化合物の蛋白安定化作用を調べた。
じ、本発明化合物の蛋白安定化作用を調べた。
【０１１８】（実験方法）氷冷下で、０．７５％の濃度
となるように牛血清アルブミン（シグマ社製）を０．２
Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．３）に溶解した。
このアルブミン溶液２．７ｍｌに、被験化合物を溶解し
たジメチルスルホキシド溶液０．３ｍｌを添加、撹拌し
た後、約１５分間放置して室温に戻した。６７℃の水浴
中で２分間この溶液を振とうしながら反応させた後、氷
冷し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した後、
熱凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を
６６０ｎｍの波長で測定し、次に示す式１を用いて本発
明化合物の蛋白安定化効果を求めた。
となるように牛血清アルブミン（シグマ社製）を０．２
Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．３）に溶解した。
このアルブミン溶液２．７ｍｌに、被験化合物を溶解し
たジメチルスルホキシド溶液０．３ｍｌを添加、撹拌し
た後、約１５分間放置して室温に戻した。６７℃の水浴
中で２分間この溶液を振とうしながら反応させた後、氷
冷し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した後、
熱凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を
６６０ｎｍの波長で測定し、次に示す式１を用いて本発
明化合物の蛋白安定化効果を求めた。
【０１１９】比較化合物として、特開平１−２８７０７
７に記載された化合物、２−（３，５−ジ−tert.-ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジンを用いた。
７に記載された化合物、２−（３，５−ジ−tert.-ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジンを用いた。
【０１２０】
【式１】 Ａ0 ：被験化合物を添加しないときの吸光度 Ａ1 ：被験化合物を添加したときの吸光度
【０１２１】（結果）得られた結果を表１に示した。
【０１２２】
【表８】 本発明化合物は蛋白の熱凝集を明らかに抑制しており、
優れた蛋白安定化効果を示すが、比較化合物は蛋白安定
化効果を示さず、むしろ蛋白の熱凝集を促進する傾向が
みられた。
優れた蛋白安定化効果を示すが、比較化合物は蛋白安定
化効果を示さず、むしろ蛋白の熱凝集を促進する傾向が
みられた。
【０１２３】２．脂質過酸化物生成抑制作用 （実験方法）被験化合物を含有する０．０４Ｍトリス緩
衝液（０．０９Ｍの塩化カリウムを含む、ｐＨ７．４）
中でラット肝ミクロゾームをＡＤＰ（１３．２ｍＭ）、
Ｆｅ2+（０．９ｍＭ）およびアスコルビン酸（０．５ｍ
Ｍ）と３７℃で１５分間反応させ、生成した脂質過酸化
物をＴＢＡ法（Yagi, et al. Biochem. Med., 15, 212
(1976)) により定量した。
衝液（０．０９Ｍの塩化カリウムを含む、ｐＨ７．４）
中でラット肝ミクロゾームをＡＤＰ（１３．２ｍＭ）、
Ｆｅ2+（０．９ｍＭ）およびアスコルビン酸（０．５ｍ
Ｍ）と３７℃で１５分間反応させ、生成した脂質過酸化
物をＴＢＡ法（Yagi, et al. Biochem. Med., 15, 212
(1976)) により定量した。
【０１２４】（結果）得られた結果を表２に示した。
【０１２５】
【表９】 表２に示されるように、本発明化合物はいずれも優れた
脂質過酸化物生成抑制効果を有していた。
脂質過酸化物生成抑制効果を有していた。
【０１２６】以上の薬理試験の結果から示されるよう
に、本発明化合物は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成
抑制作用を有しており、優れた白内障の治療剤となるこ
とが期待される。
に、本発明化合物は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成
抑制作用を有しており、優れた白内障の治療剤となるこ
とが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/6547 Ｃ０７Ｆ 9/6547 (72)発明者 壬生 寛之 大阪府大阪市中央区法円坂１丁目５番８ −14号 (56)参考文献 特開 平７−138241（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−138242（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−73033（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−287077（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／5647（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 279/00 - 279/36 A61K 31/00 - 31/80 C07D 417/00 - 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 下記一般式[I] で表わされる化合物また
はその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。Ｒ4 はテトラゾリル基、ホスホニル基もし
くはその低級アルキルエステルまたはスルホニル基もし
くはその低級アルキルエステルを示す。Ａはアルキレン
基を示す。］ - 【請求項２】 下記一般式[I] で表わされる化合物また
はその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ1 はヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル
オキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルカノ
イルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、低級アルコ
キシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキ
シ基または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はヒドロキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ア
リールスルホニルオキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ベンゾイルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ
基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
4 はテトラゾリル基、ホスホニル基もしくはその低級ア
ルキルエステルまたはスルホニル基もしくはその低級ア
ルキルエステルを示す。Ａはアルキレン基を示す。］ - 【請求項３】 Ｒ1 がヒドロキシ基である請求項２記載
の化合物またはその塩類。 - 【請求項４】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ3 が低級アルキ
ル基またはヒドロキシ低級アルキル基である請求項２記
載の化合物またはその塩類。 - 【請求項５】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ3 が低級アルキ
ル基またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ4 がテトラゾ
リル基、ホスホニル基またはスルホニル基である請求項
２記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項６】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−ホスホノメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン - 【請求項７】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン - 【請求項８】 ２−［５−tert.-ブチル−３−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
ベンジリデン］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン - 【請求項９】 請求項１記載の化合物またはその塩類を
有効成分とする白内障治療剤。 - 【請求項１０】 下記一般式[II]で表わされる化合物ま
たはその塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ1 は保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シ基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよい
ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低級ア
ルキル基は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。Ａはアルキレン基を示す。］ - 【請求項１１】 下記一般式[II]で表わされる化合物ま
たはその塩類。 【化４】 ［式中、Ｒ1 はヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル
オキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルカノ
イルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、低級アルコキシメ
チルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
基を示す。Ｒ2 は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキルスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルカ
ノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、低級アルコキシ
メチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テト
ラヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基
または低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基はヒ
ドロキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリー
ルスルホニルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベ
ンゾイルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベ
ンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオ
キシ基、トリメチルシリルオキシ基、アミノ基または低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ａはアル
キレン基を示す。］ - 【請求項１２】 Ｒ1 がヒドロキシ基である請求項１１
記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項１３】 Ｒ1 がヒドロキシ基、Ｒ3 が低級アル
キル基またはヒドロキシ低級アルキル基である請求項１
１記載の化合物またはその塩類。 - 【請求項１４】 ２−（３，５−ジ−tert.-ブチル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−４−シアノメチル−３，
４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6300907A JP2964380B2 (ja) | 1993-12-09 | 1994-12-05 | 新規３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-309131 | 1993-12-09 | ||
| JP30913193 | 1993-12-09 | ||
| JP6300907A JP2964380B2 (ja) | 1993-12-09 | 1994-12-05 | 新規３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215953A JPH07215953A (ja) | 1995-08-15 |
| JP2964380B2 true JP2964380B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=26562502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6300907A Expired - Fee Related JP2964380B2 (ja) | 1993-12-09 | 1994-12-05 | 新規３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2964380B2 (ja) |
-
1994
- 1994-12-05 JP JP6300907A patent/JP2964380B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07215953A (ja) | 1995-08-15 |
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