JP2829442B2 - ３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、蛋白安定化作用および脂質過酸化物生成抑
制作用を有し、白内障治療剤等の医薬として有用な新規
３−オキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体に関する。

背景技術 白内障は、水晶体が懸濁し視力を失う難治性眼疾患で
ある。白内障の発症要因、機序およびその治療法等につ
いては古くから種々研究されているものの、効果的な薬
物は非常に少ないのが現状である。

水晶体中の過酸化物の増加が白内障の発症に関係する
といわれており、脂質過酸化物生成抑制作用を有する化
合物が白内障に有効であると報告されている（Current
Eye Res.,5,37（1986）。また、白内障患者では水晶体
中の蛋白の変性がみられることも報告されている（眼科
19,1283（1977））。

これらのことから、脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白
安定化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であ
ると考えられる。しかしながら、この２つの作用を併せ
持つ化合物に関する研究については未だ行なわれておら
ず、このような化合物の開発が望まれていた。

そこで、本発明者等は脂質過酸化物生成抑制作用と蛋
白安定化作用とを併せ持つ化合物を見い出すべく鋭意検
討を行なった結果、２位がベンジリデン基で、４位がカ
ルボキシアルキル基で置換された３−オキソ−1,4−ベ
ンゾチアジン化合物であって、ベンジリデン基のフェニ
ル環がさらにヒドロキシ基と低級アルキル基で置換され
た化合物が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用
の２つの作用を併せ持っていることを見い出した。

本発明化合物の基本骨格である３−オキソ−1,4−ベ
ンゾチアジン誘導体の２位にベンジリデン基を有する化
合物は、除草剤（アメリカ特許第3923709号）、トラン
キライザー（特公昭49−10671）やベンゾチアゼピン誘
導体の合成中間体となること（特開昭60−72875）が報
告されているが、これらの公知文献に開示されている化
合物と本発明化合物との化学構造が異なっているのは無
論のこと、これらの公知文献は蛋白安定化作用や脂質過
酸化物生成抑制作用について何ら開示していない。

また、特開平１−287077には活性酸素消去作用や脂質
過酸化物生成抑制作用を有する２−ベンジリデン−３−
オキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体が開示されている
が、４位の置換基としては低級アルキル基が開示されて
いるのみで、また蛋白安定化作用については何ら記載が
ない。

一方、白内障治療剤として近年アルドースリダクター
ゼ阻害剤が注目されているが、本発明化合物はアルドー
スリダクターゼ阻害作用も併せ持ち、白内障治療剤とし
ての有用性は非常に高いものである。

発明の開示 本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物または
その塩類に関する。

［式中、R¹はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
基を示す。

R²は低級アルキル基を示す。

R³は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチ
ルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチ
ルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチ
ルシリルオキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低
級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、
アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていて
もよい。

R⁴はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル
基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリール低
級アルキルアミノカルボニル基を示す。

Ａはアルキレン基を示す。以下同じ。］ 上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級ア
ルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イ
ソプロピル、tert.−ブチル、（ジメチル）エチル等の
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル
基を示す。

低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、tert.−ブトキ
シ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のア
ルコキシ基を示す。

アルキレン基とはメチレン、エチレン、プロピレン、
テトラメチレン、ヘプタメチレン、デカメチレン、（ジ
メチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜10個
の炭素原子を有するアルキレン基を示す。

低級アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ基、
プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基等を示す。
低級アルキルスルホニルオキシ基とは、メタンスルホニ
ルオキシ基等を示す。アリールスルホニルオキシ基と
は、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基等を示す。低級アルコキシメチルオキシ基
とは、メトキシメチルオキシ基等を示す。

低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等を示す。アリール低級アルコキシカルボニル基と
は、ベンジルオキシカルボニル基等を示す。低級アルキ
ルアミノカルボニル基とは、メチルアミノカルボニル
基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボ
ニル基等を示す。アリール低級アルキルアミノカルボニ
ル基とは、ベンジルアミノカルボニル基等を示す。

本発明化合物は塩基と塩を形成することもできる。医
薬として許容される塩の例としてナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属との塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタ
ノールアミン塩等の有機アミンとの塩が挙げられる。

本発明化合物の代表的な合成法としては、下記の１）
と２）が挙げられる。

［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を示す。］ 上記式［II］で表わされる化合物と式［III］で表わ
される化合物とを塩基および脱水剤の存在下で反応させ
ることにより、式［IV］で表わされる化合物が得られ
る。次いで、式［IV］で表わされる化合物と式［Ｖ］で
表わされる化合物とを塩基の存在下で反応させることに
より、式［Ｉ］で表わされる本発明化合物が得られる。
尚、式［IV］で表わされる化合物は特開平１−287077記
載の方法に準じて合成することもできる。

上記式［VI］と、式［III］で表わされる化合物とを
塩基の存在下で反応させることにより、式［VII］で表
わされる化合物が得られる。次に、この化合物を脱水さ
せることにより、一般式［Ｉ］で表わされる本発明化合
物を得ることができる。尚、式［VI］で表わされる化合
物はRaj Nandan Prasadらの方法（Can.J.Chem.,44,1247
（1966））に準じて合成することができる。

ベンジリデン基のフェニル環に置換したヒドロキシ基
は、反応の前または後に、汎用される方法に従って、前
述した保護基により保護してもよく、その保護基は汎用
される方法により脱離させることができる。

ベンゾチアジンの４位に置換したカルボキシル基は、
汎用される方法を用いて反応の前または後にエステルや
アミドに変換することができる。

逆に、エステルやアミドは、汎用される方法を用いて
加水分解させ、カルボン酸とすることができる。

上記の方法によって得られた化合物は、常法により前
述のような塩類としてもよい。

尚、本発明化合物には立体異性体や光学活性体も存在
するが、それらはいずれも本発明に包含される。例え
ば、本発明化合物はベンジリデン基を有するのでＺ−体
とＥ−体が存在するが、本発明はそれらを全て包含する
ものである。

脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ
持つ化合物が白内障に特に有用であると考えられるが、
この２つの作用を併せ持つ化合物に関する研究について
は未だ行なわれておらず、このような化合物の開発が望
まれていた。

本発明者等は、２位にベンジリデン基が置換した３−
オキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体が脂質過酸化物生
成抑制作用を有するとの情報（特開平１−287077）を基
に、２−ベンジリデン−３−オキソ−1,4−ベンゾチア
ジンを骨格とし、上記の課題を解決するべく検討を開始
した。

まず、本発明者等はヒドロキシ基とtert.−ブチル基
を置換基として有するトルエン誘導体が抗酸化作用を有
することに着目した。抗酸化剤は脂質の過酸化物生成を
抑制する効果があるので、ベンジリデン基のフェニル環
にアルキル基やヒドロキシ基等の各種置換基を導入し、
脂質過酸化物生成抑制効果に対する置換基の役割につい
て検討した。その結果、ベンジリデン基のフェニル環に
ヒドロキシ基と低級アルキル基を導入することにより、
優れた脂質過酸化物生成抑制作用を有する化合物が得ら
れることがわかった。しかしながら、２−ベンジリデン
−３−オキソ−1,4−ベンゾチアジンの４位が低級アル
キル基で置換された化合物は、もう一つの課題である蛋
白安定化作用を有しておらず、４位の置換基が蛋白安定
化作用に大きな影響を及ぼすことがわかった。

そこで、1,4−ベンゾチアジンの４位に種々の置換基
を有する新規化合物を合成し、蛋白安定化作用を有する
化合物を見い出すべく検討した結果、４位にカルボキシ
アルキル基を導入すると蛋白安定化作用を示すことを見
い出した。

これらの知見より、２−ベンジリデン−３−オキソ−
1,4−ベンゾチアジンの４位がカルボキシルアルキル基
で置換され、さらにベンジリデン基のフェニル環がヒド
ロキシ基と低級アルキル基で置換された時に初めて脂質
過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つこ
とを見い出した。

すなわち、本発明化合物の基本的構成要件は、３−オ
キソ−1,4−ベンゾチアジンの４位がカルボキシアルキ
ル基で置換され、２位がベンジリデン基で置換され、さ
らにそのベンジリデン基のフェニル環が少なくとも一つ
のヒドロキシ基と一つの低級アルキル基を有することに
ある。ところで、医薬品として用いられる化合物におい
ては、生体内における吸収促進、持続性向上等を目的と
するプロドラッグ化や、製剤化する上での安定化等を目
的として、カルボン酸のエステル化、ヒドロキシ基の適
切な保護基による保護等の技術が汎用されており、さら
には製造手段として、すなわち合成中間体としてそれら
の誘導体を用いる技術も汎用されている。従って、本発
明においてもヒドロキシ基はヒドロキシ基の保護基とし
て汎用されている保護基で保護されていてもよく、ま
た、カルボキシアルキル基のカルボキシル基はカルボン
酸の汎用誘導体であるエステルやアミドの形に変換され
ていてもよい。

本発明化合物の構造的特徴は上記のとおりであるが、
その中でもベンジリデン基のフェニル環の置換基に関し
て好ましい例を述べると、ヒドロキシ基が４位に位置す
るのが好ましく、さらにヒドロキシ基の少なくとも一方
の隣接位置に低級アルキル基が置換されているのが好ま
しい。すなわち、低級アルキル基が３位に置換している
か、３位と５位の両方に置換している化合物が好まし
い。また、低級アルキル基についてはメチル基またはte
rt.−ブチル基がより好適な例である。

本発明化合物の作用効果を調べるため、まず最初に牛
血清アルブミンを用いて蛋白安定化作用を調べる実験を
行なった。

詳細については薬理試験の項で示すが、本発明化合物
が優れた蛋白安定化作用を有するのに対し、本発明化合
物と同じ基本骨格を有するが置換基の異なる化合物、す
なわち４位の置換基が低級アルキルである特開平１−28
7077記載の1,4−ベンゾチアジン誘導体には蛋白安定化
作用がみられなかった。

次に、本発明化合物の脂質過酸化物生成抑制作用を調
べるため、ラット肝ミクロゾームを用いて実験を行なっ
た。その結果、本発明化合物が優れた脂質過酸化物生成
抑制作用を有することがわかった。

これらの結果から、本発明化合物が脂質過酸化物生成
抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持っており、抗白内
障剤として有用であることがわかった。

また、蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用を
有する化合物は抗炎症剤となることも報告されており
（Lancet,2,443（1966）、本発明化合物は抗炎症剤とし
ても有用であると期待される。

さらに、本発明化合物は加藤等の文献（Chem.Pharm.B
ull.,33（１）74−83（1985））に従って実験を行なっ
た結果、アルドースリダクターゼ阻害作用をも有するこ
とがわかった。この知見は、本発明化合物が白内障治療
剤として優れたものであることをさらに裏付けるもので
あり、また糖尿病合併症の治療剤としても期待されるこ
とを示している。

本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することが
できる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、注射剤、点眼剤などが挙げられ、汎用されて
いる技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠
剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、
必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物
油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の
滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等のコーティング剤等を用いて製剤化することができ
る。また、点眼剤であれば、塩化ナトリウム等の等張化
剤、リン酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリソルベート80
等の可溶化剤、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤等を用
いて製剤化することができる。

投与量は症状、年令、剤型等により適宜選択できる
が、経口剤であれば通常１日１〜5000mgを１回または数
回に分け投与することができる。また、点眼剤であれば
0.001％〜５％のものを１日１〜数回点眼すればよい。

以下に、本発明化合物の製造例および製剤例を示すが
これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであ
り、本発明の範囲を限定するものではない。

［実施例］ 参考例１ ２−（４−アセトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン）
−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン（参考化合物１−１） 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン（4.0g）および3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド（3.64g）の無水酢酸（114.2ml）懸濁液に
トリエチルアミン（33.74ml）を加え、窒素雰囲気下19
時間還流する。反応液を1N塩酸中に入れた後、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物1.3g（16％）を結晶として得
る。

m.p.231〜234℃ IR（KBr,cm^-1）:3177,3036,2978,1751,1665,1592,1571,
1488,1437,1427,1370,1229,1206,1142,1045 参考例１と同様の方法を用いて以下の化合物が得られ
る。

・２−（４−アセトキシ−３−tert.−ブチルベンジリ
デン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン（参考化合物１−２） m.p.230〜233℃ IR（KBr,cm^-1）:3176,3102,3043,2959,1760,1654,1590,
1485,1453,1426,1367,1284,1221,1188,1084 ・２−（４−アセトキシ−３−メトキシ−５−メチルベ
ンジリデン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン（参考化合物１−３） m.p.230〜231℃ IR（KBr,cm^-1）:3176,3037,2977,1759,1665,1592,1488,
1462,1426,1373,1338,1280 参考例２ ２−（５−tert.−ブチル−３−ジメチルアミノメチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（参考化合物２−
１） １）２−（４−アセトキシ−３−tert.−ブチルベンジ
リデン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン（参考化合物１−2,0.31g）をテトラヒドロ
フラン（12ml）およびメタノール（3ml）の混液に溶解
し、氷冷下、水酸化リチウム（0.18g）の水溶液（8ml）
を滴下する。反応液を10分間撹拌した後、1N塩酸中に入
れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮
し、２−（３−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン0.25g（91％）を結晶として得る。

m.p.239〜241℃ IR（KBr,cm^-1）:3161,3094,3032,2956,1639,1584,1500,
1482,1420,1375 ２）37％ホルムアルデヒド水溶液（0.09g）、40％ジメ
チルアミン水溶液（0.13g）およびエタノール（10ml）
の混液に２−（３−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン（0.25g）のエタノール（5ml）溶液を加
え、４時間還流する。析出した結晶を濾取し、標記化合
物0.21g（71％）を得る。

m.p.223〜227℃ IR（KBr,cm^-1）:3176,3043,2957,1660,1590,1569,1487,
1469,1445,1426,1407,1365,1306,1290 参考例３ ２−［５−tert.−ブチル−３−［1,1−ジメチル−２−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４
−ヒドロキシ−α−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）ベンジル］−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン（参考化合物３−１） １）ジイソプロピルアミン（3.8ml）のテトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液に、ドライアイス−メタノール冷却
下、アルゴン雰囲気中でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキ
サン溶液（1.6M,17.1ml）を加え30分間撹拌する。ドラ
イアイス−メタノール冷却下、反応液に3,4−ジヒドロ
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（1.13g）のテ
トラヒドロフラン（50ml）溶液およびヘキサメチルホス
ホラミド（8ml）を撹拌しながら滴下し、15分間撹拌す
る。次いで、反応液に３−tert.−ブチル−５−（1,1−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（1.71g）のテトラヒドロフラン（15m
l）溶液を加え、1.5時間撹拌する。反応液に塩化アンモ
ニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、エリスロ−２−［５−tert.−ブチ
ル−３−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−
α,4−ジヒドロキシベンジル］−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン1.63g（7.3％）を得
る。

IR（KBr,cm^-1）:2963,1676,1586,1481,1298,1197,985,7
52 ２）エリスロ−２−［５−tert.−ブチル−３−（1,1−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−α,4−ジヒドロキ
シベンジル］−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン（0.029gの塩化メチレン（1ml）溶液
に、ジヒドロピラン（0.024g）のテトラヒドロフラン
（2.3ml）溶液およびピリジニウムｐ−トルエンスルフ
ォネート（0.004g）を加え、１日還流する。反応液に飽
和食塩水を加えた後、塩化メチレンで抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られ
る油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化
合物0.026g（62.7％）を得る。

IR（Film,cm^-1）:3248,2948,2247,1674,1586,1480,143
5,1388,1355,1203,1120,1059,1034,910 実施例１ ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメ
チル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物
１−１） ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン（0.5g）のテトラヒドロフラン（7ml）溶
液に氷−塩化ナトリウム冷却下、ｎ−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液（1.6M,1.64ml）を撹拌しながら滴下
する。この溶液にブロモ酢酸エチル（0.15ml）のテトラ
ヒドロフラン（2ml）溶液を滴下した後、室温で一晩撹
拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に入れ
た後、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物0.36g（58.1
％）を得る。

IR（KBr,cm^-1）:3620,2957,1750,1649,1590,1486,1421,
1363,1197,1021,747 実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物が得られ
る。

・２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合
物１−２） m.p.158〜160℃ IR（KBr,cm^-1）:3606,2959,1763,1747,1634,1590,1570,
1486,1434,1368,1207,1142,763 ・４−ブトキシカルボニルメチル−２−（3,5−ジ−ter
t.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合
物１−３） m.p.143〜144℃ IR（KBr,cm^-1）:3605,2959,1754,1738,1642,1590,1568,
1488,1434,1363,1266,1208,1142,756 ・２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−（３−エトキシカル
ボニルプロピル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン（化合物１−４） IR（Film,cm^-1）:3624,2959,1731,1644,1589,1485,144
2,1373,1209,750 ・２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−（７−メトキシカル
ボニルヘプチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン（化合物１−５） IR（Film,cm^-1）:3626,2952,1732,1644,1589,1484,144
3,1372,1210,751 ・２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−メタンスルホニ
ルオキシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキ
シカルボニルメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（化合物１−６） ・２−（４−アセトキシ−3,5−ジメチルベンジリデ
ン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物１−
７） m.p.83〜85℃ IR（KBr,cm^-1）:3058,2973,1742,1642,1590,1557,1491,
1444,1422,1366,1316,1290,1267 ・２−（４−アセトキシ−３−メトキシ−５−メチルベ
ンジルデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニ
ルメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化
合物１−８） IR（Film,cm^-1）:3478,2982,1748,1650,1592,1487,144
7,1416,1368,1324 ・２−（４−アセトキシ−３−tert.−ブチルベンジリ
デン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチ
ル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物１
−９） IR（Film,cm^-1）:2960,2870,1752,1654,1591,1487,144
7,1419,1395,1368,1324 ・２−（５−tert.−ブチル−３−ジメチルアミノメチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−
４−エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン（化合物１−10） IR（Film,cm^-1）:2953,1749,1650,1589,1446,1361,130
9,1286,1264,1202,1138,1021 ・２−［５−tert.−ブチル−３−（1,1−ジメチル−２
−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシベンジリデン］
−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチル−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物１−11） IR（Film,cm^-1）:3408,3118,2960,1746,1632,1588,148
5,1422,1327,1266,1203,909,733 実施例２ ４−カルボキシメチル−２−（3,5−ジ−tert.−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物２−１） ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合
物１−1,0.31g）をテトラヒドロフラン（40ml）および
メタノール（10ml）の混液に溶解し、水酸化リチウム１
水和物（1.39g）の水溶液（25ml）を加え、５〜10℃で
2.5時間撹拌する。反応液に6N塩酸（6.5ml）を加えて酸
性とした後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して標記化合物0.19g（65.2％）を得る。

m.p.219〜221℃（ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエー
テル） IR（KBr,cm^-1）:3611,3081,2958,1729,1622,1588,1559,
1492,1420,1365,1316,1270,1206,1183,1142,750 実施例２と同様の方法を用いて以下の化合物が得られ
る。

・４−（３−カルボキシプロピル）−２−（3,5−ジ−t
ert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−
ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化
合物２−２） m.p.162〜163℃（ジイソプロピルエーテル） IR（KBr,cm^-1）:3615,3197,2951,1732,1622,1589,1488,
1436,1377,1263,1194,1163,751 ・４−（７−カルボキシヘプチル）−２−（3,5−ジ−t
ert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−
ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化
合物２−３） m.p.143〜144℃（ジイソプロピルエーテル） IR（KBr,cm^-1）:3558,2952,1708,1641,1592,1482,1434,
1369,1314,1211,1114,754 ・２−（５−tert.−ブチル−３−ジメチルアミノメチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−カルボキシメ
チル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（化合物２−４） m.p.167〜171℃（dec.,ヘキサン−酢酸エチル） IR（KBr,cm^-1）:2954,2783,2706,1736,1630,1591,1485,
1446,1424,1364,1326,1304,1285,1262,1188 実施例３ ４−カルバモイルメチル−２−（3,5−ジ−tert.−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物３−
１） ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合
物１−1,0.4g）をアンモニアのメタノール溶液（17.85
N,15ml）に溶解し、0.1N塩酸のメタノール溶液（3ml）
を加え、封管中で80℃４日間撹拌する。反応液を減圧濃
縮後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合
物0.14g（37.3％）を得る。

m.p.137〜144℃（ジイソプロピルエーテル−ベンゼ
ン） IR（KBr,cm^-1）:3590,3463,3305,3187,2958,1647,1590,
1485,1421,1198,1114,748,679 実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物が得られ
る。

・２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン（化合物３−２） ・２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−（N,N−ジメチルカル
バモイルメチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン（化合物３−３） ・４−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）−２−（3,
5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン（化合物３−４） 実施例４ ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−メトキシメトキシ
ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボ
キシメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
（化合物４−１） 水素化ナトリウムの60％鉱油懸濁物（0.03g）をジメ
チルホルムアミド（1ml）に懸濁させた後、２−（3,5−
ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−
3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物１−1,0.35
g）のジメチルホルムアミド（3ml）溶液を撹拌しながら
加える。窒素雰囲気下で10分間撹拌した後、クロロメチ
ルエーテル（0.3ml）のジメチルホルムアミド（1ml）溶
液を加える。50℃で４時間撹拌した後、反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物を得る。

実施例４と同様の方法を用いて以下の化合物が得られ
る。

・２−（４−ベンジルオキシメトキシ−3,5−ジ−tert.
−ブチルベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキ
シカルボキシメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン（化合物４−２） 実施例５ ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−トリメチルシリル
オキシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシ
カルボニルメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン（化合物５−１） ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合
物１−1,0.53g）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液
に1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（1.7ml）とク
ロロトリメチルシラン（1.4ml）を加え３日間還流す
る。反応液に水を加えた後、エーテルで抽出する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記
化合物を得る。

実施例６ ２−（４−アセトキシ−3,5−ジ−tert.−ブチルベンジ
リデン）−3,4−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルメ
チル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物
６−１） ２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合
物１−2,0.80g）に無水酢酸（5.8ml）およびトリエチル
アミン（2.1ml）を加えて一夜還流する。反応液に希塩
酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物を得
る。

実施例６と同様の方法を用いて以下の化合物が得られ
る。

・２−（４−ベンゾイルオキシ−3,5−ジ−tert.−ブチ
ルベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−メトキシカル
ボニルメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
（化合物６−２） 実施例７ ４−カルボキシメチル−２−（3,5−ジ−tert.−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物２−１） ２−（４−アセトキシ−3,5−ジ−tert.−ブチルベン
ジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合
物６−1,0.35g）のエタノール溶液（10ml）に水酸化カ
リウム（0.58g）の水溶液（10ml）を加え一晩加熱還流
する。反応液に6N塩酸を加えて酸性とし、減圧濃縮後、
酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮し、析出する結晶を濾取する。得られ
た化合物の物性は実施例２で得られた化合物２−１のそ
れと同じであった。

４−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−２−（3,5−
ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ
−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物８−１）および3,4
−ジヒドロ−２−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−−４−メトキシカルボニルメチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物８−２） ２−（４−アセトキシ−3,5−ジメチルベンジリデ
ン）−3,4−ジヒドロ−４−エトキシカルボニルメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物１−
7,0.73g）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に、氷冷下
水酸化リチウム１水和物（3.11g）の水溶液（13ml）お
よびメタノール（2ml）を加え、1.5時間撹拌する。反応
液に塩酸を加えて酸性とした後、ジエチルエーテルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、化合物８−１を0.33g（6
3％）、化合物８−２を0.05g（９％）得る。

化合物８−１の物性 m.p.213〜215℃（ヘキサン−酢酸エチル） IR（KBr,cm^-1）:3441,3008,1749,1589,1576,1537,1487,
1447,1428,1388,1324,1291 化合物８−２の物性 m.p.171〜172℃ IR（KBr,cm^-1）:3374,3009,2956,1744,1627,1586,1558,
1486,1436,1371,1328,1291,1271,1219 実施例８と同様の方法を用いて以下の化合物が得られ
る。

・２−（３−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−４−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン （化合物８−３） m.p.214〜215℃（dec.,ヘキサン−ベンゼン） IR（KBr,cm^-1）:3412,3089,2951,1740,1633,1590,1573,
1502,1484,1446,1416 ・４−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジリデン）
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（化合物８−
４） m.p.195〜197℃（ヘキサン−ベンゼン） IR（KBr,cm^-1）:3376,2960,1716,1637,1588,1494,1443,
1290,1252,1218 実施例９ ２−［５−tert.−ブチル−３−［1,1−ジメチル−２−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４
−ヒドロキシベンジリデン］−3,4−ジヒドロ−４−エ
トキシカルボニルメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン（化合物９−１） 水素化ナトリウムの60％鉱油懸濁物（0.10g）をテト
ラヒドロフラン（2ml）に懸濁させた後、氷冷下、窒素
雰囲気中で２−［５−tert.−ブチル−３−［1,1−ジメ
チル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−４−ヒドロキシ−α−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ベンジル］−3,4−ジヒドロ−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾチアジン（参考化合物３−1,0.6
5g）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を滴下する。反
応液を10分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（0.19ml）
のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を加える。室温で一
晩撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記
化合物0.59g（93.3％）を得る。

IR（Film,cm^-1）:3216,2952,1750,1651,1590,1486,142
3,1366,1264,1203,1036,901,733 実施例10 ２−［５−tert.−ブチル−３−（1,1−ジメチル−２−
ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシベンジリデン］−
４−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2
H−1,4−ベンゾチアジン（化合物10−１） ２−［５−tert.−ブチル−３−［1,1−ジメチル−２
−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル］−
４−ヒドロキシベンジリデン］−3,4−ジヒドロ−４−
エトキシカルボニルメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン（化合物９−1,0.54g）のメタノール（5m
l）−クロロホルム（1ml）混液にｐ−トルエンスルホン
酸（0.02g）を加え、40℃で2.5時間撹拌する。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル
で抽出する。有機層を減圧濃縮して得られる油状物をテ
トラヒドロフラン（15ml）に溶解する。氷冷下、この溶
液に水酸化ナトリウム１水和物（1.0g）の水溶液（15m
l）およびメタノール（5ml）を加える。氷冷下で1.5時
間撹拌した後、塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、標記化合物0.16g（36.9％）
を得る。

m.p.216〜217℃（dec.,ジイソプロピルエーテル−酢
酸エチル） IR（KBr,cm^-1）:3460,2958,1735,1606,1587,1548,1419,
1371,1268,1193,747 ［製剤例］ 本発明化合物の製剤処方の例を以下に示す。

（錠剤） 本発明化合物 10mg 乳糖 123mg 結晶セルロース 35mg ヒドロキシプロピルセルロース 2mgステアリン酸マグネシウム 1mg 計 170mg 本発明化合物 50mg 乳糖 140mg 結晶セルロース 45mg ポリビニルピロリドン 3mgステアリン酸マグネシウム 2mg 計 240mg （顆粒剤） 本発明化合物 5mg 乳糖 485mg ポリビニルピロリドン 8mgステアリン酸マグネシウム 2mg 計 500mg ［薬理試験］ 本発明化合物の効果を調べるため、蛋白安定化作用と
脂質過酸化物生成抑制作用について検討した。

1.蛋白安定化作用 化合物の蛋白安定化作用を調べる方法として、牛血清
アルブミンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法
が知られている（Lancet,2,443（1966））。

そこで、上記の文献に記載された方法に準じ、本発明
化合物の蛋白安定化作用を調べた。

（実験方法） 氷冷下で、0.75％の濃度となるように牛血清アルブミ
ン（シグマ社製）を0.2Mのリン酸カリウム緩衝液（pH5.
3）に溶解した。このアルブミン溶液2.7mlに、被験化合
物を溶解したジメチルスルホキシド溶液0.3mlを添加、
撹拌した後、約15分間放置して室温に戻した。67℃の水
浴中で２分間この溶液を振とうしながら反応させた後、
氷冷し反応を停止させた。この反応液を室温に戻した
後、熱凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光
度を660nmの波長で測定し、次に示す式１を用いて本発
明化合物の蛋白安定化効果を求めた。

比較化合物として、特開平１−287077に記載された化
合物、２−（3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−４−メチル−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾチアジンを用いた。

A₀：被験化合物を添加しないときの吸光度 A₁：被験化合物を添加したときの吸光度 （結果） 得られた結果を表１に示した。

本発明化合物は蛋白の熱凝集を明らかに抑制してお
り、優れた蛋白安定化効果を示すが、比較化合物は蛋白
安定化効果を示さず、むしろ蛋白の熱凝集を促進する傾
向がみられた。

2.脂質過酸化物生成抑制作用 （実験方法） 被験化合物を含有する0.04Mトリス緩衝液（0.09Mの塩
化カリウムを含む、pH7.4）中でラット肝ミクロゾーム
をADP（13.2mM）、Fe2＋（0.9mM）およびアスコルビン
酸（0.5mM）と37℃で15分間反応させ、生成した脂質過
酸化物をTBA法（八木等Biochem.Med.,15,212（1976））
により定量した。

（結果） 得られた結果を表２に示した。

表２に示されるように、本発明化合物はいずれも優れ
た脂質過酸化物生成抑制効果を有していた。

以上の薬理試験の結果から示されるように、本発明化
合物は蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用を有
しており、優れた白内障の治療剤となることが期待され
る。

産業上の利用可能性 本発明は蛋白安定化作用および脂質過酸化物生成抑制
作用を有し、白内障治療剤等の医薬として有用な新規３
−オキソ−1,4−ベンゾチアジン誘導体を提供するもの
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−287077（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−40264（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−29570（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−275870（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−72875（ＪＰ，Ａ) 米国特許3923709（ＵＳ，Ａ) 国際公開88／7035（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 279/00 - 279/36 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物また
   はその塩類。 ［式中、R¹はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
   基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
   ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
   イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
   ヒドロピラニルオキシ基またはトリメチルシリルオキシ
   基を示す。 R²は低級アルキル基を示す。 R³は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ア
   ルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ
   基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルコキシメチ
   ルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシメチ
   ルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリメチ
   ルシリルオキシ基または低級アルコキシ基を示し、該低
   級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ
   基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
   ニルオキシ基、低級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾ
   イルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、テトラ
   ヒドロピラニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、
   アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていて
   もよい。 R⁴はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
   リール低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル
   基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリール低
   級アルキルアミノカルボニル基を示す。 Ａはアルキレン基を示す。］
2. 【請求項２】R¹がヒドロキシ基または低級アルカノイル
   オキシ基で、R⁴がカルボキシル基または低級アルコキシ
   カルボニル基である請求の範囲第１項記載の化合物また
   はその塩類。
3. 【請求項３】R¹がヒドロキシ基または低級アルカノイル
   オキシ基で、R³が水素原子または低級アルキル基で、R⁴
   がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で
   ある請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩類。
4. 【請求項４】R¹がヒドロキシ基またはアセトキシ基で、
   R²がメチル基またはtert.−ブチル基で、R³が水素原
   子、メチル基またはtert.−ブチル基で、R⁴がカルボキ
   シル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニ
   ル基で、Ａがメチレン基またはプロピレン基である請求
   の範囲第１項記載の化合物またはその塩類。
5. 【請求項５】R¹がヒドロキシ基で、R²がメチル基または
   tert.−ブチル基で、R³が水素原子、メチル基またはter
   t.−ブチル基で、R⁴がカルボキシル基で、Ａがメチレン
   基またはプロピレン基である請求の範囲第１項記載の化
   合物またはその塩類。
6. 【請求項６】４−カルボキシメチル−２−（3,5−ジ−t
   ert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−3,4−
   ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン。
7. 【請求項７】４−（３−カルボキシプロピル）−２−
   （3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
   ン）−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
   アジン。
8. 【請求項８】４−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−
   ２−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
   −３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン。
9. 【請求項９】２−（３−tert.−ブチル−４−ヒドロキ
   シベンジリデン）−４−カルボキシメチル−3,4−ジヒ
   ドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン。
10. 【請求項１０】請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
    の塩類を有効成分とする白内障治療剤。