JPS6113716B2 - - Google Patents

Description

１ 〔式中R₁はクロル、ブロムおよびフルオルよりな
る群から選択され；R₂とR₃は各々水素、クロ
ル、ブロムおよびフルオルからなる群より選択さ
れる。〕 の化合物およびその医薬として適当な塩。 ２ R₁がクロルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ R₂がクロルであり、R₃が水素である特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R₂およびR₃が各々水素である特許請求の範
囲第２項記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

この発明は真性糖尿病から生起する特定の慢性
併発症、たとえば糖尿病性白内障および糖尿病性
神経病の治療に有用な新規ハロゲン置換ベンゾチ
オピラン−４−カルボン酸に関する。 過去において新規かつより有効な経口抗糖尿病
剤を得るために種々の試みがなされてきた。一般
に、これらの努力は新規な有機化合物、特にスル
ホニル尿素類の合成および経口投与した場合に血
糖レベルを充分に低下させる能力を決定すること
からなる。しかし、糖尿病の慢性併発症、たとえ
ば糖尿病性白内障、神経病および網膜症を防止ま
たは症状を軽快させる有機化合物の作用について
はほとんど知られていない。米国特許第3821383
号はこれらの症状の治療に有用な１・３−ジオキ
ソ−1H−ベンゾ〔ｄ、ｅ〕イソキノリン−２
（3H）−酢酸およびその誘導体のようなアルド−
ス還元酵素阻害剤を開示している。そのようなア
ルドース還元酵素阻害剤はアルドース還元酵素の
活性を阻害することによつて作用する。すなわ
ち、主として人間および他の動物においてグルコ
ースおよびガラクトースのようなアルドース類の
ソルビトールおよびガラクチコールのような相当
するポリオールへの還元を制御する。このように
してガラクトース血症患者の水晶体におけるガラ
クチコールの望ましくない蓄積および種々の糖尿
病患者の水晶体、末梢神経索および腎蔵における
ソルビトールの望ましくない蓄積を防止または低
下せしめる。したがつて、このような化合物は視
覚上の慢性糖尿病性併発症を含めた特定の併発症
を抑制するためのアルドース還元酵素阻害剤とし
て治療的価値がある。というのは、水晶体におけ
るポリオールの存在は白内障の形成を導き、同時
に水晶体の透明度を失うことが知られているから
である。 この発明は慢性糖尿病併発症を防止または軽快
させるための治療剤として有用な新規なアルドー
ス還元酵素に関する。 この発明は次式の新規なハロゲン置換ベンゾチ
オピラン−４−カルボン酸に関する。 式 〔式中ｎはゼロまたは１であり：Ｒは水素および
炭素数１〜４のアルキルからなる群より選択さ
れ：R₁は水素、クロル、ブロム、フルオルおよ
びフエニルよりなる群から選択され：R₂とR₃は
別個には各々水素、炭素数１〜３のアルキル、ク
ロル、ブロムおよびフルオルからなる群より選択
され、R₂とR₃はいつしよになつた場合は、それ
らが結合している炭素原子とともに縮合ベンゼン
環を形成し：ただし、R₁、R₂およびR₃のうち少
なくとも１つはクロル、ブロムおよびフルオルか
らなる群より選択される。〕 好ましくは、R₁はクロルまたはフルオルであ
り、R₂とR₃は水素またはクロルである。好適化
合物は６・７−ジクロル−３・４−ジヒドロ−
2H−１−ベンゾチオピラン−４−カルボン酸お
よび６−クロル−３・４−ジヒドロ−2H−１−
ベンゾチオピラン−４−カルボン酸である。 この発明はさらに糖尿病患者を治療して白内
障、神経病または網膜症のような糖尿病に伴なう
併発症を防止あるいは軽快させる方法に関し、こ
の方法は患者に式の化合物の有効量を投与する
ことからなる。この発明はまた医薬用担体および
白内障、神経病または網膜症などの糖尿病に伴な
う併発症を防止または軽快させるに有効な量の式
の化合物からなる組成物に関する。 式の新規な化合物は相当する式のケトンか
ら容易に製造される。 （式中R₁、R₂、R₃は前記定義のとおりである。）
上記ケトン出発材料は市販されている、当分野の
既知反応により容易に合成できる。たとえば上記
ケトンは強塩基、たとえばベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシド（トリトン（Triton）
Ｂ）の存在下、一般的に過剰のアクリロニトリル
中で還流温度で、適当に置換された（R₁、R₂、
R₃）チオフエノールとアクリロニトリルとを反応
させることによつて製造できる。得られたニトリ
ルを塩酸、ギ酸等の酸と加熱することにより加水
分解して相当する３−（R₁、R₂、R₃−置換フエノ
キシ）−プロピオン酸のチオ同族体を形成する。
この酸はまた、R₁、R₂R₃−置換チオフエノール
と３−ブロム−プロピオン酸とをアルカリ金属水
酸化物のような塩基の存在下に約50〜100℃の温
度で反応させることによつて形成できる。このケ
トンはポリ燐酸または硫酸のような強酸の存在下
に加熱することによつて３−（R₁、R₂、R₃）−置
換フエノキシ）プロピオン酸を環化することによ
つて形成される。 式の化合物は適当に置換された式のケトン
をトリアルキルシリルシアン化合物と反応させて
４−シアノ−４−トリアルキルシリルオキシ−誘
導体を形成し、続いて還元加水分解をして所望の
酸とすることによつて容易に形成される。この反
応に使用するのに好ましいトリアルキルシリルシ
アン化物はシアン化トリメチルシリルであるが、
各アルキル基が炭素数１〜４である他の低級トリ
アルキルシリルシアン化物も使用できる。上記ケ
トンとトリアルキルシリルシアン化物との反応は
塩化亜鉛、塩化アルミニウムまたは三弗化ほう素
のようなルイス酸触媒の存在下に行なわれるが、
ヨウ化亜鉛が好ましい触媒である。この反応は一
般的に、約０〜50℃、好ましくは約０〜20℃の温
度範囲でそのままあるいは不活性有機溶媒中；典
型的にはジエチルエーテル、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエー
テル中で行われる。好ましくは、この反応は不活
性雰囲気、たとえば窒素中で行う。次いで４−シ
アノ−４−トリアルキルシリルオキシ誘導体を塩
化第一錫二水和物のような第一錫ハロゲン化物を
濃酸、たとえば氷酢酸と塩酸との混合物中で加熱
することにより所望の酸に転化する。この反応は
約100〜200℃の温度、好ましくは還流温度で行な
われ、一般的に反応は約12〜72時間で完了する。
上記反応で形成する酸は、通常経路、たとえば酸
触媒の存在下炭素数１〜４の適当なアルカノール
と加熱するか、相当する酸クロリドを形成し、次
いで適当なアルコールと反応させることによつて
容易に相当する低級アルキルエステルに転化でき
る。 医薬として適当な塩は式の化合物から従来方
法により容易に製造できる。これらの塩はハロゲ
ン置換ベンゼンピラン−またはベンゾチオピラン
−４−カルボン酸を所望の医薬として適当なカチ
オンの水溶液、たとえば上記水酸化物または炭酸
塩の溶液で処理し、得られた溶液を好ましくは減
圧下に蒸発乾固することによつて容易に製造でき
る。別法としては、式のカルボン酸の低級アル
カノール溶液を所望の金属のアルコキシドと混合
し、この溶液を蒸発乾固する。適当な医薬として
適当な塩はカチオンとしてカリウム、ナトリウ
ム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウ
ムを有するものである。 式の新規化合物はアルドース還元酵素阻害剤
として有用であり、白内障、網膜症および神経病
のような糖尿病の慢性併発症の治療に効果があ
る。本明細書においては治療とはこのような併発
症の予防または軽快の両方を意味する。一般に、
これらの化合物は１日当り１ないし250mg/Kg（体
重）の投与量を使用する。しかし、治療される患
者の状態に応じて投与量をいく分変化させる必要
が生じるであろう。とにかく、内科医が個々の患
者についての適当な投与量を決定するであろう。 これらの化合物は単独であるいは医薬用担体と
組合せて１回の投与あるいは複数回の投与のいず
れかにより投与される。適当な医薬用担体は不活
性個体希釈剤または充填剤、減菌水溶液および
種々の非毒性有機溶媒である。式の新規なベン
ゾピラン−またはベンゾチオピラン−４−カルボ
ン酸および医薬用担体を組合せることによつて形
成した医薬組成物は次いで種々の剤型、たとえば
錠剤、粉末、ロセンジ、シロツプ、注射用溶液等
とに容易に投与できる。これらの医薬組成物は所
望ならば、付香剤、結合剤、補助剤等の追加成分
を含有する。経口投与のためには、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムの
ような種々の補助剤を含有する錠剤にでんぷんお
よびばれいしよまたはタピオカでんぷん、アルギ
ン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩
壊剤をポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンお
よびアラビアゴムのような結合剤とともに使用で
きる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤は
錠剤化の目的に有用であることが多い。同様のタ
イプの固体組成物を軟および硬質充填ゼラチンカ
プセルに充填剤として使用できるが、このため好
適材料は乳糖および高分子ポリエチレングリコー
ル類である。経口投与のために水性縣濁液または
エリキシルが必要なときは、必須活性成分を種々
の甘味剤または付香剤、着色料または色素、所望
ならば乳化剤または縣濁化剤を水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリンおよびその混
合物のような希釈剤といつしよに組合せることが
できる。 非経口投与のためには、ごま油または落花生油
または水性プロピレングリコール中上記式のベ
ンゾチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導
体の溶液ならびに前述の相当する水溶性アルカリ
金属またはアルカリ土金属塩の滅菌水溶液を使用
できるそのような水溶液は必要ならば適当に緩衝
化しなければならず、液体希釈剤は充分な生理塩
水またはグルコースでまず等張にしなければなら
ない。これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、
皮下および腹腔内注射の目的に特に適している。
これに関連して、使用された滅菌水性媒体はすべ
て当業者に周知の標準的技術によつて容易に得ら
れる。さらに、式の化合物を目に点滴できる適
当な点眼用溶液の使用によつて外用とすることも
できる。 この発明の化合物の慢性糖尿病併発症の抑制の
ための薬剤として活性は多くの標準的生物学的ま
たは薬理学的試験によつて測定できる。適当な試
験は(1)単離されたアルドース還元酵素の酵素活性
を阻害する能力を測定する：(2)実際にストレプト
ゾトシン処理して糖尿病にしたラツトの坐骨神経
におけるソルビトール蓄積を低下あるいは阻止す
る能力を測定する：(3)慢性ストレプトゾトシン誘
導糖尿病ラツトの生骨神経および水晶体における
すでに高いソルビトールレベルをもとにもどす能
力を測定する：(4)実際にガラクトース血症のラツ
トの水晶体におけるガラクチトールの形成を予防
しあるいは阻害する能力を測定する：そして(5)慢
性ガラクトース血症ラツトの白内障の形成を遅延
させ、水晶体混濁度を低下せしめる能力を測定す
る。 この発明は下記例により説明される。しかし、
下記例に限定するものではない。 参考例 １ 磁気撹拌器、250ml圧力平衡添加漏斗および窒
素注入口を備えた500mlの単首反応フラスコに６
−フエニル−８−クロル−３・４−ジヒドロ−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン（5.02ｇ）お
よび無水のヨウ化亜鉛（0.50ｇ）を加えた。上記
添加漏斗にトリメチルシリルシアナイド（シラー
（Silar）、10ml）を入れ、反応装置を乾燥窒素で
充たした。はげしく撹拌しながら上記トリメチル
シリルシアナイドを15分にわたつて加え、中位の
発熱を生ぜしめた。この反応混合物を窒素下に室
温で48時間撹拌した。この反応混合物をクロロホ
ルム（500ml）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナ
トリウムで３回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。過し揮発成分を除去して６−フエニル−８
−クロル−４−シアノ−４−トリメチルシリルオ
キシ−３・４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラ
ン（5.5ｇ）を得た。シクロヘキサンから再結晶
して融点99−100℃の生成物1.5ｇを得た。

【表】 参考例 ２ 磁気撹拌器、還流冷却器および窒素注入口を備
えた500mlの単首反応フラスコに６−フエニル−
８−クロル−４−シアノ−４−トリメチルシリル
オキシ−３・４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピ
ラン（3.0ｇ）を加えた。塩化第一錫二水和物
（15ｇ）を１度に加え、続いて氷酢酸（20ml）と
濃塩酸（20ml）を加えた。この反応フラスコをた
だちに窒素で充填し、あらかじめ140℃に加熱し
ておいた油浴に突入せしめた。激しく撹拌しつつ
反応混合物を65時間加熱還流し、室温に冷却し、
500mlのクロロホルムで希釈し、各層を分離し、
水性層を再びクロロホルムで飽和した。有機層を
いつしよにして150mlずつの2N水酸化カリウムで
３回抽出し、この塩基性水性層をいつしよにして
150mlのエーテルで逆抽出した。塩基性水性層を
氷浴冷却により酸性化し、250mlずつのクロロホ
ルムで３回抽出し、いつしよにした有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、揮発成分を除去して６−
フエニル−８−クロル−３・４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得た。こ
の酸のクロロホルム溶液を400mlのシリカゲル
（EM試薬、70230メツシュ）を通して過し、３
リツトルのクロロホルムで溶出して少量のα−ヒ
ドロキシ硝不純物を除去した。シクロヘキサンか
ら再結晶して融点187−188℃の上記酸0.93ｇ（38
％）を得た。 元素分析値： 計算値：
Ｃ、66.56；Ｈ、4.54：Cl、12.28（％） 実測値：
Ｃ、66.24；Ｈ、4.55：Cl、12.14（％） ｍ／ｅ：288 例 １ 参考例１の方法に従つて、６・７−ジクロル−
３・４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾチオピラン
−４−オン（8.0ｇ）、トリメチルシリルシアニド
（40ml）およびヨウ化亜鉛（0.5ｇ）を反応させて
６・７−ジクロル−４−シアノ−４−トリメチル
シリルオキシ−３・４−ジヒドロ．2H−１−ベ
ンゾチオピランを得た。 過し200mlのシリカゲルでクロマトグラフイ
ーにかけてクロロホルムとヘキサン１：１の混合
物で溶出して所望の生成物7.5ｇ（収率66％）を
得た。 例 ２ 参考例２の方法に従つて、６・７−ジクロル−
４−シアノ−４−トリメチルシリルオキシ−３・
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾチオピラン（7.5
ｇ）および塩化第一錫二水和物（30ｇ）を氷酢酸
（30ml）と濃塩酸（30ml）中で反応させて６・７
−ジクロル．３・４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾチオピラン−４−カルボン酸を形成した。 例 ３ ６−クロル−３・４−ジヒドロ−2H−１−ベ
ンゾチオピラン−４−オン（6.8ｇ）をトリメチ
ルシアニド（12ml）およびヨウ化亜鉛（0.30ｇ）
といつしよにし室温で72時間撹拌した。この反応
混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗い、ブラインで洗つた。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶液を過し蒸発乾固し
て６−クロル−４−シアノ−４−トリメチルシリ
ルオキシ−３・４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾ
チオピラン（6.0ｇ、57％）を油状物として得
た。 例 ４ 参考例２の方法に従い、６−クロル−４−シア
ノ−４−トリメチルシリルオキシ−３・４−ジヒ
ドロ−2H−１−ベンゾチオピラン（5.8ｇ）を塩
化第一錫二水和物と氷酢酸（25ml）および濃塩酸
（25ml）中で反応させた。ベンゼンとシクロヘキ
サンから再結晶して融点153−154℃の６−クロル
−３・４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾチオピラ
ン−４−カルボン酸（2.59ｇ）を得た。 元素分析値： 計算値：Ｃ、52.52：Ｈ、3.97（％） 実測値：Ｃ、52.33：Ｈ、3.90（％） 例 ５ 例２および例４の生成物をそのアルドース還元
酵素活性低下又は阻害能力について試験した。試
験方法は米国特許第3821383号およびHayman el.
al.、Journal of Biological Chemistrv、240877
（1965）にもとづく。ここで使用したアルドース
還元酵素は次のようにして得られた。まず子牛の
眼球から水晶体を取出し使用迄冷凍しておく。以
下すべての操作を５℃の低温室で行なつた。水晶
体（100〜200ｇ）を３容量部の冷蒸留水中でテン
ブロツク（Ten Broeck）ホモジナイザー中でホ
モジナイズし、10000Gで15分遠心分離して不溶
性物質を除去した。飽和硫酸アンモニウム溶液を
上清に加えて40％飽和とする。この濃厚な懸濁液
を15分間時々撹拌しながら静置して沈殿を完了さ
せた後、遠心分離し沈殿を捨てた。硫酸アンモニ
ウム濃度を50％飽和まで増加させ、混合物を遠心
分離することによつてさらに不活性蛋白質を除去
した。（この２段階方法は、一段階硫酸アンモニ
ウム沈殿によるよりも、混在する蛋白質からアル
ドース還元酵素活性を確実に分離するように見え
る。）次に、粉末の硫酸アンモニウムを添加して
75％飽和にすることによつて50％上清溶液からア
ルドース還元酵素活性を有する物質を沈殿させ遠
心分離して回収した。沈殿した酵素を0.05M塩化
ナトリウム溶液に再溶解し一晩0.05M塩化ナトリ
ウム溶液４に対して一晩透析した。 このように精製した酵素を本発明の化合物に対
して使用した。10^-4Mの濃度の各化合物について
得られた結果を酵素活性阻害％として表わした。 化合物（例番号） 10^-4Mにおける阻害％ ２ 92／76 ４ 70 （／は二重に試験した結果を示す。）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】