JP3143766B2 - N−ヘテロアリール−n’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途 - Google Patents

N−ヘテロアリール−n’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途

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JP3143766B2 JP06052797A JP5279794A JP3143766B2 JP 3143766 B2 JP3143766 B2 JP 3143766B2 JP 06052797 A JP06052797 A JP 06052797A JP 5279794 A JP5279794 A JP 5279794A JP 3143766 B2 JP3143766 B2 JP 3143766B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、アシル−CoA:コレ
ステロール 0−アシルトランスフェラーゼ(ACA
T)阻害作用を有するN−ヘテロアリール−N’−フェ
ニル尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関す
る。本発明化合物は、腸管からのコレステロールの吸収
を阻害して血清コレステロール低下作用を示し、また動
脈壁でのコレステリルエステルの蓄積を抑制するので、
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びこ
れらに起因する各疾患(例、心筋梗塞などの虚血性心疾
患及び脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害など)の予防、
治療薬として有用である。
【0002】
【従来の技術】N−ヘテロアリール−N’−フェニル尿
素誘導体としては、特開平03−7259号公報に式
(A);
【化7】 (式中、A環、B環及びC環は置換基を有していてもよ
く、m及びnは0又は1の整数を示す)及び特開平03
−223254号公報に式(B);
【化8】 (式中、A’環、B’環及びC’環は置換基を有してい
てもよく、nは0又は1の整数を示し、X’は−N(R
)−CO−又は−N=C(R)−を示す)で表され
るN−キノリン−N’−フェニル尿素誘導体がACAT
阻害活性を有することが開示されている。
【0003】又、本発明と類似のベンゾフラン骨格を有
する式(C);
【化9】 (式中、Rは水素原子、メチル基を示す)で表される
化合物が抗菌・抗バクテリア・駆虫・抗アメーバー活性
を示すことがジャーナル オブ インディアン ケミカ
ル ソサイエティ1978,55(9),910−13
に開示されている。このほかインドール骨格を有する式
(D):
【化10】 で表される化合物がFarmaco,Ed.Sci.1
979,34(6),507−17に記載されている
が、ACAT阻害活性を示すことは何ら記載されていな
い。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、N−ヘ
テロアリール誘導体について検討した結果、一般式
(I);
【化11】 〔式中、R及びRは同一又は相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はR
が互いに結合して低級アルキレン基を示し、R
びRは同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルチオ基を示し、R、R及びR
同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
ミノ基を示し、Xは−S−を示す。〕で表される化合物
及びその薬理学的に許容できる塩が文献未記載の新規化
合物で、優れたACAT阻害活性を示すことを見出し本
発明を完成したものである。
【0005】前記一般式(I)において、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が、低級アルキル基とは炭素原子数1〜6の直鎖もしく
は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n
−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブ
チル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1−メ
チルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチル
プロピル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メ
チルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペ
ンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチ
ルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメ
チルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジ
メチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチ
ル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2
−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロ
ピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基などを意味
する。低級ハロアルキル基とはトリクロロメチル基、ト
リフルオロメチル基、1,1,1−トリフルオロエチル
基等が、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ
基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert
−ブトキシ基などが、低級アルキルチオ基とはメチルチ
オ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピ
ルチオ基、n−ブチルチオ基、イソプチルチオ基、se
c−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基などを意味
する。
【0006】一般式(I)で表される化合物は、下式に
示す方法によって合成することができる。
【化12】 (式中、R、R、R、R、R、R、R
びXは前記に同じ)
【0007】即ち、一般式(I)で表される化合物は、
一般式(II)で表される化合物とトリエチルアミン等
の有機アミンとジフェニルホスホリルアジドの存在下、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン等の不活性
溶媒中、室温から150℃程度の範囲内で反応させてイ
ソシアナート(III)とし、次いでこれを単離するか
しないで一般式(IV)で表される化合物と室温から1
50℃程度の範囲内で反応させることにより製造でき
る。本反応を行うに当たっての反応試剤のモル比は、等
モル反応であるので等モル使用すればよいが、いずれか
を過剰に用いてもよい。
【0008】本反応に用いられる一般式(II)で表さ
れる化合物は、以下の方法で合成することができる。ジ
ャーナル オブ オーガニック ケミストリー、23
巻、206頁(1958年)に記載された方法あるいは
これに準じた方法により、式(V)の化合物から製造す
ることができる。
【化13】 (式中、R、R、R 、R 及びXは前記に同
。)
【0009】より詳細には、(V)をルイス酸(塩化ア
ルミニウム、四塩化スズ等)の存在下、ベンゾイルクロ
リドと反応させると(VII)が得られる。本反応は通
常溶媒(例、二硫化炭素、ニトロベンゼン等)を用いる
かあるいは無溶媒で、室温から100℃程度の範囲内で
行うことができる。次に(VII)をクロロ酢酸中、8
0〜130℃程度の範囲内で反応させると一般式(I
I)で表される化合物が得られる。
【0010】本製造法によって得られる一般式(I)の
具体例を表1に示す。
【化14】
【表1】
【0011】
【表2】
【0012】
【表3】 表中、Meはメチル基、Etはエチル基、iPrはイソ
プロピル基を示す。
【0013】
【実施例】次に本発明の実施例、参考例、処方例、試験
例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。実施例1 .5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2−[3−(2,6−ジメチルフェニル)ウレイド]−
1−ベンゾチオフェン(化合物1) 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)ベンゾチオフ
ェン−2−カルボン酸400mg、ジフェニルホスホリ
ルアジド270μl、ベンゼン3ccの混合物中に室温
下トリエチルアミン175μlを滴下した。同温で15
分間攪拌した後、20分間加熱還流した。冷後、2,6
−ジメチルアニリン160μlを加え、室温で30分間
攪拌し、続いて1時間加熱還流した。冷後水を加え、ク
ロロホルムより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマト(溶出溶媒:クロロホルム−ヘキサン
7/3)により精製し、化合物64を175mg得た。
収率32.2%、融点203〜204℃、NMR(δ、
ppm;DMSO−d):2.27(s,6H),
6.89(d,1H),7.07(s,3H),7.2
0(dd,1H),7.50−7.61(m,3H),
7.71−7.79(m,1H),7.87(d,1
H),8.31(s,1H),9.10(s,1H)実
施例1と同様な方法により実施例2〜56に示される化
合物を得た。実施例2 .5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)ウレイド]−
1−ベンゾチオフェン(化合物2) 収率39.0%、
融点145〜147℃、NMR(δ、ppm;DMSO
−d):1.11(t,6H),2.52(q,4
H),6.91(d,1H),7.10(s,1H),
7.13(s,1H),7.17(s,1H),7.2
1(dd,1H),7.54−7.79(m,3H),
7.87(d,1H),8.25(s,1H),9.1
2(s,1H)
【0014】実施例3.5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェ
ニル)ウレイド]−1−ベンゾチオフェン(化合物3)
収率29.8%、融点126〜127℃、NMR
(δ、ppm;DMSO−d):1.11(t,12
H),3.05(m,2H),6.90(d,1H),
7.13(d,1H),7.17(s,1H),7.2
2(s,1H),7.27(d,1H),7.53−
7.61(m,3H),7.71−7.79(m,1
H),7.87(d,1H),8.20(s,1H),
9.10(s,1H)実施例4 .2−[3−(2−イソプロピル−6−メチル
フェニル)ウレイド]−5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−1−ベンゾチオフェン(化合物4)収率2
8.9%、融点219〜220℃、NMR(δ、pp
m;DMSO−d):1.10(d,6H),2.1
6(s,3H),3.07(m,1H),6.90
(d,1H),7.05−7.25(m,4H),7.
50−7.62(m,3H),7.71−7.97
(m,1H),7.87(d,1H)8.26(s,1
H),9.12(s,1H)実施例5 .5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]
−1−ベンゾチオフェン(化合物5) 収率39.1
%、融点232〜233℃、NMR(δ、ppm;CD
Cl):6.75−6.88(m,2H),7.11
(d,1H),7.21(dd,1H),7.36−
7.41(m,3H),7.52−7.56(m,1
H),7.59(s,1H),7.68(d,1H),
7.82(s,1H)7.92−8.01(m,1H)
【0015】実施例6.5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−2−[3−(2,6−ジフルオロフェニ
ル)ウレイド]−1−ベンゾチオフェン(化合物6)
収率48.2%、融点239〜240℃、NMR(δ、
ppm;CDCl):6.86(t,2H),7.0
0(d,1H),7.09(dd,1H),7.01−
7.13(m,1H),7.36−7.42(m,3
H),7.53−7.57(m,1H),7.59
(d,1H),8.37(s,1H)8.77(s,1
H)実施例7 .5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2−[3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ウレ
イド]−1−ベンゾチオフェン(化合物7) 収率3
7.4%、融点230〜231℃、NMR(δ、pp
m;CDCl):6.67(t,2H),7.12
(d,1H),7.20(dd,1H),7.28−
7.36(m,4H),7.65(d,1H),7.9
5(s,1H)実施例8 .5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)ウレイド]−
1−ベンゾチオフェン(化合物8) 収率31.8%、
融点186〜187℃、NMR(δ、ppm;DMSO
−d):6.91(d,1H),7.22(dd,1
H),7.29−7.38(m,1H),7.50−
7.65(m,5H),7.71−7.81(m,1
H),7.90(d,1H),8.76(s,1H),
9.28(s,1H)実施例9 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジエチルフェニル)ウレイド]−5−メチル
−1−ベンゾチオフェン(化合物9) 収率81.3
%、融点125〜126℃、NMR(δ、ppm;DM
SO−d):1.11(t,6H).2.30(s,
3H),2.53(q,4H),6.80(s,1
H),7.02(d,1H),7.08−7.22
(m,3H),7.49−7.12(m,3H),7.
70(d,1H),7.72−7.80(m,1H),
8.21(s,1H),8.93(s,1H)
【0016】実施例10.3−(2−クロロフェニル)
−2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレ
イド]−5−メチル−1−ベンゾチオフェン(化合物1
0)収率73.9%、融点193〜194℃、NMR
(δ、ppm:DMSO−d):1.10(d,12
H),2.30(s,3H),3.06(m,2H),
6.80(s,1H),7.02(d,1H),7.1
7(d,2H),7.25(d,1H),7.50−
7.75(m,3H),7.69(d,1H),7.7
3−7.80(m,1H),8.17(s,1H),
8.92(s,1H)実施例11 .2−[3−(2−イソプロピル−6−メチ
ルフェニル)ウレイド]−3−(2−クロロフェニル)
−5−メチル−1−ベンゾチオフェン(化合物11)
収率68.8%、融点203〜205℃、NMR(δ、
ppm;DMSO−d):1.12(d,6H),
2.17(s,3H),2.30(s,3H),3.0
8(m,1H),6.79(s,1H),7.02
(d,1H),7.06−7.18(m,3H),7.
50−7.62(m,3H),7.70(d,1H),
7.72−7.80(m,1H),8.22(s,1
H),8.94(s,1H)実施例12 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−5−メチ
ル−1−ベンゾチオフェン(化合物12) 収率79.
3%、融点186〜187℃、NMR(δ、ppm;C
DCl):6.72−6.88(m,2H),6.9
7−7.07(m,2m),7.13(dd,1H),
7.18(s,1H),7.33−7.42(m,3
H),7.47−7.57(m,1H),7.69
(d,1H),7.80−7.95(m,1H)実施例13 .5−イソプロピル−3−(2−クロロフェ
ニル)−2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)ウレ
イド]−1−ベンゾチオフェン(化合物13)収率6
9.7%、融点135〜137℃、NMR(δ、pp
m;DMS0−d):1.11(t,6H),1.1
6(d,6H),2.53(q,4H),2.87
(m,1H),6.85(s,1H),7.07−7.
22(m,4H),7.50−7.64(m,3H),
7.70−7.80(m,2H),8.21(s,1
H),8.92(s,1H)
【0017】実施例14.5−イソプロピル−3−(2
−クロロフェニル)−2−[3−(2,6−ジイソプロ
ピルフェニル)ウレイド]−1−ベンゾチオフェン(化
合物14) 収率54.6%、融点147〜149℃、
NMR(δ、ppm;DMSO−d):1.05−
1.25(m,18H),2.86(m,1H),3.
08(m,2H),6.85(s,1H),7.08−
7.30(m,4H),7.52−7.65(m,3
H),7.70−7.81(m,2H),8.18
(s,1H),8.91(s,1H)実施例15 .5−イソプロピル−3−(2−クロロフェ
ニル)−2−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウ
レイド]−1−ベンゾチオフェン(化合物15)収率6
7.5%、融点221〜222℃、NMR(δ、pp
m;DMSO−d):1.16(d,6H),2.8
7(m,1H),6.83(s,1H),7.08(d
t,1H),7.15(d,1H),7.33(dt,
1H),7.45−7.65(m,3H),7.73−
7.81(m,2H),8.10−8.21(m,1
H),9.13(s,1H),9.26(s,1H)実施例16 .3−(2−クロロフェニル)−5,6−ジ
メチル−2−[3−(2,4−ジメチルフェニル)ウレ
イド]−1−ベンゾチオフェン(化合物16)収率7
8.3%、融点145〜147℃、NMR(δ、pp
m;DMSO−d):2.14(s,3H),2.2
0(s,3H),2.23(s,3H),2.29
(s,3H),6.75(s,1H),6.65−7.
99(m,2H),7.45−7.75(m,6H),
8.36(s,1H),9.50(s,1H)実施例17 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,4−ジエチルフェニル)ウレイド]−5,6−ジ
メチル−1−ベンゾチオフェン(化合物17)収率9
7.3%、融点205〜206℃、NMR(δ、pp
m;DMSO−d):1.10(t,6H),2.2
2(s,3H),2.30(s,3H),2.53
(q,4H),6.80(s,1H),7.08−7.
26(m,3H),7.45−7.65(m,4H),
7.70−7.83(m,1H),8.20(s,1
H),8.88(s,1H)
【0018】実施例18.3−(2−クロロフェニル)
−2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレ
イド]−5,6−ジメチル−1−ベンゾチオフェン(化
合物18) 収率88.4%、融点205〜207℃、
NMR(δ、ppm;DMSO−d):1.10
(d,12H),2.21(s,3H),2.29
(s,3H),3.09(m,2H),6.80(s,
1H),7.13−7.32(m,3H),7.50−
7.63(m,4H),7.72−7.80(m,1
H),8.15(s,1H),8.87(s,1H)実施例19 .2−[3−(2−イソプロピル−6−メチ
ルフェニル)ウレイド]−3−(2−クロロフェニル)
−5,6−ジメチル−1−ベンゾチオフェン(化合物1
9) 収率94.3%、融点205〜206℃、NMR
(δ、ppm;DMSO−d):1.13(d,6
H),2.16(s,3H),2.20(s,3H),
2.30(s,3H),3.10(m,1H),6.7
9(s,1H),7.05−7.20(m,3H),
7.45−7.63(m,4H),7.60−7.72
(m,1H),8.21(s,1H),8.89(s,
1H)実施例20 .3−(2−クロロフェニル)−5,6−ジ
メチル−2−[3−(2−ジメチルアミノ−6−メチル
フェニル)ウレイド]−1−ベンゾチオフェン(化合物
20) 収率82.8%、融点204〜206℃、NM
R(δ、ppm;DMSO−d):2.15(s,3
H),2.20(s,3H),2.29(s,3H),
2.56(s,6H),6.76(s,H1),6.8
9(d,2H),7.07(t,1H),7.43−
7.48(m,1H),7.53−7.58(m,3
H),7.69−7.73(m,1H),8.24
(s,1H),9.09(s,1H)実施例21 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−5,6−
ジメチル−1−ベンゾチオフェン(化合物21)収率8
6.0%、融点147〜150℃、NMR(δ、pp
m;CDCl):2.25(s,3H),2.33
(s,3H),6.70−6.92(m,3H),7.
37−7.47(m,3H),7.52−7.63
(m,2H),8.24(dt,1H),8.56
(s,1H),8.70(s,1H)
【0019】実施例22.3−(2−クロロフェニル)
−5,6−ジメチル−2−[3−(2,4フルオロ−4
−メチルフェニル)ウレイド]−1−ベンゾチオフェン
(化合物22) 収率61.2%、融点207〜208
℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):2.21
(s,3H),2.27(s,3H),2.30(s,
3H),6.77(m,3H),6.95−7.08
(m,2H),7.45(m,5H),8.02(t,
1H),9.02(s,1H),9.18(s,1H)実施例23 .3−(2−クロロフェニル)−5,6−ジ
メチル−2−[3−(2,4,6−トリメトキシフェニ
ル)ウレイド]−1ベンゾチオフェン(化合物23)
収率80.5%、融点215〜216℃、NMR(δ、
ppm;CDCl):2.27(s,3H),2.3
5(s,3H),3.61(s,6H),3.81
(s,3H),5.81(s,1H),6.02(s,
2H),6.92(s,1H),7.22−7.37
(m,4H),7.42−7.49(m,1H),7.
54(s,1H)実施例24 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジメチルフェニル)ウレイド]−6,7−ジ
ヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフ
ェン(化合物24) 3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H
−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフェン−2−カ
ルボン酸400mg、ジフェニルホスホリルアジド27
0μl)ベンゼン5ccの混合物中に室温下トリエチル
アミン175μlを滴下した。同温で15分間攪拌した
後、30分間加熱還流した。冷後、2,6−ジメチルア
ニリン155μlを加え、2時間加熱還流した。冷後水
を加え、クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒:酢酸エチル−
ヘキサン15/85)により精製し、化合物24を45
4mg得た。収率84.6%、融点236〜237℃、
NMR(δ、ppm;DMSO−d):2.05
(m,2H),2.18(s,6H),2.85(t,
2H),2.94(t,2H),6.90−7.50
(m,4H),7.20−7.50(m,4H),7.
55(s,1H)
【0020】実施例24と同様の方法により、実施例2
5〜38に示される化合物を得た。実施例25 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジエチルフェニル)ウレイド]−6,7−ジ
ヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフ
ェン(化合物25) 収率98.5%、融点205〜2
06℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):1.
11(t,6H),2.01(m,2H),2.53
(q,4H),2.82(t,2H),2.91(t,
2H),6.83(s,1H),7.08−7.25
(m,3H),7.45−7.80(m,5H),8.
17(s,1H),8.86(s,1H)実施例26 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ンゾチオ
フェン(化合物26) 収率72.9%、融点213〜
214℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):
1.10(d,12H),2.00(m,2H),2.
81(t,2H),2.88(t,2H),3.07
(m,2H),6.81(s,1H),7.12−7.
30(m,3H),7.48−7.60(m,3H),
7.63(s,1H),7.72−7.78(m,1
H),8.12(s,1H),8.83(s,1H)実施例27 .2−[3−(2−イソプロピル−6−メチ
ルフェニル)ウレイド]−3−(2−クロロフェニル)
−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]
ベンゾチオフェン(化合物27) 収率79.1%、融
点200〜202℃、NMR(δ、ppm,DMSO−
):1.13(d,6H),2.01(m,2
H),2.16(s,3H),2.82(t,2H),
2.91(t,2H),3.08(m,1H),6.8
3(s,1H),7.05−7.20(m,3H),
7.45−7.75(m,5H),8.18(s,1
H),8.88(s,1H)実施例28 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2−ジメチルアミノ−6−メチルフェニル)ウレイ
ド]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f]
[l]ベンゾチオフェン(化合物28) 収率79.5
%、融点192〜194℃、NMR(δ、ppm;DM
SO−d):2.01(m,2H),2.15(s,
3H),2.56(s,6H),2.82(t,2
H),2.91(t,2H),6.81(s,1H),
6.88(d,2H),7.07(t,1H),7.4
4−7.72(m,5H),8.24(d,1H),
9.08(s,1H)
【0021】実施例29.3−(2−クロロフェニル)
−2−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイ
ド]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f]
[l]ベンゾチオフェン(化合物29) 収率80.6
%、融点129〜130℃、NMR(δ、ppm;CD
Cl):2.01(m,2H),2.90(t,2
H),2.99(t,2H),6.72−6.85
(m,2H),7.03(s,1H),7.25−7.
55(m,6H),7.62(s,1H),7.87−
7.97(m,1H)実施例30 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジフルオロフェニル)ウレイド]−6,7−
ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオ
フェン(化合物30) 収率75.2%、融点252〜
253℃、NMR(δ、ppm;CDCl):2.0
1(m,2H),2.82(t,2H),2.90
(t,2H),6.82−6.92(m,3H),7.
00−7.11(m,1H),7.32−7.41
(m,3H),7.51−7.57(m,2H),8.
28(s,1H),8.56(s,1H)実施例31 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,4,6−トリフルオロフェニル)ウレイド]−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベ
ンゾチオフェン(化合物31) 収率62.3%、融点
235〜236℃、NMR(δ、ppm;CDC
):2.01(m,2H),2.90(t,2
H),3.00(t,2H),6.50(s,1H),
6.65(t,2H),7.05(s,2H),7.3
5−7.42(m,3H),7.48−7.53(m,
1H),7.61(s,1H)実施例32 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジクロロフェニル)ウレイド]−6,7−ジ
ヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフ
ェン(化合物32) 収率72.2%、融点158〜1
59℃、NMR(δ、ppm;CDCl):2.10
(m,2H),2.90(t,2H),2.99(t,
2H),6.65(s,1H),6.87(s,1
H),7.07(t,2H),7.25−7.53
(m,6H),7.60(s,1H)
【0022】実施例33.3−(2−クロロフェニル)
−2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)ウレイド]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−b]
チオフェン(化合物33) 収率93.8%、融点17
8〜180℃、NMR(δ、ppm;DMSO−
):1.12(t,6H),1.71(m,4
H),2.53(q,4H),2.72(t,2H),
2.82(t,2H),6.88(s,1H),7.0
6−7.25(m,3H),7.45−7.60(m,
4H),7.70−7.80(m,1H),8.18
(s,1H),8.87(s,1H)実施例34 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−5,
6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−b]チオフ
ェン(化合物34) 収率81.2%、融点214〜2
16℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):1.
10(d,12H),1.71(m,4H),2.72
(t,2H),2.82(t,2H),3.07(m,
2H),6.68(s,1H),7.12−7.33
(m,3H),7.46−7.60(m,4H),7.
70−7.78(m,1H),8.15(s,1H),
8.86(s,1H)実施例35 .2−[3−(2−イソプロピル−6−メチ
ルフェニル)ウレイド]−3−(2−クロロフェニル)
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−b]
チオフェン(化合物35) 収率95.8%、融点13
8〜140℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d
6):1.13(d,6H)1.71(m,4H),
2.17(s,3H),2.71(t,2H),2.8
1(t,2H),3.09(m,1H),6.68
(s,1H),7.02−7.18(m,3H),7.
45−7.60(m,4H),7.70−7.78
(m,1H),8.20(s,1H),8.88(s,
1H)実施例36 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−5,6,
7,8−テトラヒドロナフト[2,3−b]チオフェン
(化合物36) 収率71.6%、融点134〜135
℃、NMR(δ、ppm;CDCl):1.80
(m,4H),2.78(t,2H),2.90(t,
2H),6.72−6.93(m,3H),7.12
(brord,2H),7.33−7.58(m,5
H),7.88−8.01(m,1H)
【0023】実施例37.2−[3−(2,6−ジイソ
プロピルフェニル)ウレイド]−3−(2,4−ジクロ
ロフェニル)−5−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(化
合物37) 収率48.9%、融点145〜146℃、
NMR(δ、ppm;DMSO−d):1.10
(d,12H),3.07(m,2H),7.17−
7.35(m,3H),7.64−7.82(m,3
H),8.00−8.08(m,2H),8.14−
8.22(m,2H),9.37(s,1H)実施例38 .3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−
[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−5
−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(化合物38)収率1
9.3%、融点251〜263℃、NMR(δ、pp
m;DMSO−d):7.10(t,1H),7.3
5(t,1H),7.60−7.82(m,3H),
7.98−8.25(m,4H),9.10(s,1
H),9.60(d,1H)実施例39 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジエチルフェニル)ウレイド]−5,6−ジ
メトキシ−1−ベンゾチオフェン(化合物39)3−
(2−クロロフェニル)−5,6−ジメトキシ−1−ベ
ンゾチオフェン−2−カルボン酸500mg)ジフェニ
ルホスホリルアジド320μl)ベンゼン5ccの混合
物中に室温下トリエチルアミン150μlを滴下した。
同温で15分間攪拌した後、30分間加熱還流した。冷
後、2,6−ジエチルアニリン245μlを加え、2時
間加熱還流した。冷後水を加え、酢酸エチルにより抽出
した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト(溶
出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン3/7)により精製し、
化合物39を554mg得た。収率78.3%、融点2
29〜231℃、NMR(δ、ppm,DMSO−
):1.11(t,6H),2.53(q,4
H),3.63(s,3H),3.80(s,3H),
6.49(s,1H),7.06−7.22(m,3
H),7.45(s,1H),7.48(m,3H),
7.70−7.78(m,1H),8.14(s,1
H),8.80(s,1H)
【0024】実施例39と同様の方法により、実施例4
0〜56に示される化合物を得た。実施例40 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイド]−5,
6−ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン(化合物40)
収率96.3%、融点135〜137℃、NMR
(δ、ppm;DMSO−d6):1.10(d,12
H),3.09(m,2H),3.64(s,3H),
3.82(s,3H),6.50(s,1H),7.1
2−7.32(m,3H),7.45(s,1H),
7.52−7.63(m,3H),7.73−7.80
(m,1H),8.12(s,1H),8.80(s,
1H)実施例41 .2−[3−(2−イソプロピル−6−メチ
ルフェニル)ウレイド]−3−(2−クロロフェニル)
−5,6−ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン(化合物
41) 収率83.2%、融点134〜137℃、NM
R(δ、ppm;DMSO−d):1.13(d,6
H),2.17(s,3H),3.09(m,1H),
3.63(s,3H),3.80(s,3H),6.4
9(s,1H),7.03−7.18(m,3H),
7.45(s,1H),7.48−7.60(m,3
H),7.70−7.78(m,1H),8.16
(s,1H),8.82(s,1H)実施例42 .3−(2−クロロフェニル)−2−[3−
(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド]−5,6−
ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン(化合物42) 収
率85.4%、融点186〜187℃、NMR(δ、p
pm;DMSO−d):3.62(s,3H),3.
82(s,3H),6.46(s,1H),7.07
(dt,1H),7.32(dt,1H),7.45−
7.62(m,4H),7.70−7.78(m,1
H),8.08−8.20(m,1H),9.06
(s,1H),9.15(d,1H)実施例43 .2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェ
ニル)ウレイド]−3−(2,4−ジクロロフェニル)
−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]
ベンゾチオフェン(化合物43) 収率41.4%、融
点220〜222℃、NMR(δ、ppm:DMSO−
):1.10(d,12H),2.02(m,2
H),2.83(t,2H),2.91(t,2H),
3.07(m,2H),6.87(s,1H),7.1
6(d,2H),7.22−7.30(m,1H),
7.54(d,1H),7.60−7.68(m,2
H),7.92(s,1H),8.04(s,1H),
8.90(s,1H)
【0025】実施例44.3−(2,4−ジクロロフェ
ニル)−2−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウ
レイド]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ
[f][l]ベンゾチオフェン(化合物44) 収率5
7.1%、融点201〜202℃、NMR(δ、pp
m;DMSO−d):2.02(m,2H),2.8
3(t,2H),2.90(t,2H),6.85
(s,1H),7.07(td,1H),7.33(t
d,1H),7.45−7.73(m,3H),7.9
1(s,1H),8.07−8.20(m,1H),
8.99(s,1H),9.21(s,1H)実施例45 .2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)
ウレイド]−3−(2,4フルオロフェニル)−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチ
オフェン(化合物45) 収率78.4%、融点223
〜225℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):
1.11(t,6H),2.02(m,2H),2.5
1(q,4H),2.84(t,2H),2.91
(t,2H),6.98(s,1H),7.10−7.
20(m,3H),7.40−7.60(m,4H),
7.64(s,1H),8.20(s,1H),8.9
7(s,1H)実施例46 .2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)
ウレイド]−3−(2−メチルフェニル)−6,7−ジ
ヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフ
ェン(化合物46) 収率70.3%、融点188〜1
91℃、NMR(δ、pp:DMSO−d):1.0
9(t,6H),2.01(m,2H),2.13
(s,3H),2.53(q,4H),2.82(t,
2H),2.91(t,2H),6.80(s,I
H),7.05−7.55(m,7H),7.64
(s,1H),8.25(s,1H),8.71(s,
1H)実施例47 .2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェ
ニル)ウレイド]−3−(2−メチルフェニル)−6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾ
チオフェン(化合物47) 収率83.7%、融点19
7〜199℃、NMR(δ、ppm;DMSO−
):1.13(d,12H),2.01(m,2
H),2.12(s,3H),2.82(t,2H),
2.91(t,2H),3.08(m,2H),6.8
0(s,1H),7.11−7.52(m,7H),
8.19(s,1H),8.68(s,1H)
【0026】実施例48.2−[3−(2−イソプロピ
ル−6−メチルフェニル)ウレイド]−3−(2−メチ
ルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ
[f][l]ベンゾチオフェン(化合物48) 収率8
7.8%、融点210〜213℃、NMR(δ、pp
m;DMSO−d):1.12(d,6H),2.0
1(m,2H),2.12(s,3H),2.16
(s,3H),2.81(t,2H),2.91(t,
2H),3.03−3.15(m,1H),6.79
(s,1H),7.03−7.52(m,7H),7.
63(s,1H),8.24(s,1H),8.71
(s,1H)実施例49 .2−[3−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)ウレイド]−3−(2−メチルフェニル)−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチ
オフェン(化合物49) 収率89.0%、融点185
〜186℃、NMR(δ、ppm;CDCl):2.
10(m,2H),2.12(s,3H),2.88
(t,2H),2.99(t,2H),6.71−6.
86(m,2H),6.98(s,1H),7.03
(d,1H),7.15−7.32(m,5H),7.
63(s,1H),7.80−7.73(s,1H)実施例50 .2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)
ウレイド]−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)
−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]
ベンゾチオフェン(化合物50) 収率81.5%、融
点202〜204℃、NMR(δ、ppm;DMSO−
):1.08(t,6H),2.00(m,2
H),2.50(q,2H),2.79(t,2H),
2.90(t,2H),6.64(s,1H),7.0
5−7.20(m,3H),7.50(d,1H),
7.62(s,1H),7.77(t,1H),7.8
8(t,1H),8.00(d,1H),8.06
(s,1H),8.71(s,1H)実施例51 .2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェ
ニル)ウレイド]−3−(2−トリフルオロメチルフェ
ニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f]
[l]ベンゾチオフェン(化合物51) 収率74.7
%、融点217〜220℃、NMR(δ、ppm;DM
SO−d):1.10(d,12H),2.00
(m,2H),2.79(t,2H),2.91(t,
2H),3.05(m,2H),6.64(s,1
H),7.10−7.28(m,3H),7.50
(d,1H),7.61(s,1H),7.77(t,
1H),7.89(t,1H),7.95−8.05
(m,2H),8.68(s,1H)
【0027】実施例52.2−[3−(2,4−ジフル
オロフェニル)ウレイド]−3−(2−トリフルオロメ
チルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペン
タ[f][l]ベンゾチオフェン(化合物52) 収率
79.2%、融点132〜135℃、NMR(δ、pp
m,DMSO−d):2.00(m,2H),2.7
9(t,2H),2.91(t,2H),6.64
(s,1H),7.06(td,1H),7.30(t
d,1H),7.46(d,1H),7.66(s,1
H),7.78(t,1H),7.87(t,1H),
8.01(d,1H),8.08−8.18(m,1
H),8.98(s,1H),9.06(s,1H)実施例53 .2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)
ウレイド]−3−(2−メトキシフェニル)−6,7−
ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオ
フェン(化合物53) 収率89.0%、融点205〜
206℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):
1.11(t,6H),2.01(m,2H),2.5
3(q,4H),2.81(t,2H),2.90
(t,2H),3.80(s,3H),6.79(s,
1H),7.10−7.50(m,7H),7.59
(s,1H),8.33(s,1H),8.60(s,
1H)実施例54 .2−[3−(2,6−ジエチルフェニル)
ウレイド]−3−(2−メチルフェニル)−5,6,
7,8−テトラヒドロナフト[2,3−b]チオフェン
(化合物54) 収率81.5%、融点202〜204
℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):1.10
(t,6H),1.72(m,4H),2.12(s,
3H),2.52(q,4H),2.69(t,2
H),2.81(t,2H),6.66(s,1H),
7.05−7.53(m,8H),8.24(s,1
H),8.69(s,1H)実施例5 5.2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェ
ニル)ウレイド]−3−(2−メチルフェニル)−5,
6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−b]チオフ
ェン(化合物55) 収率74.7%、融点217〜2
20℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d):1.
10(d,12H),1.72(m,4H),2.12
(s,3H),2.69(t,2H),2.81(t,
2H),3.06(m,2H),6.66(s,1
H),7.10−7.53(m,8H),8.20
(s,1H),8.68(s,1H)
【0028】実施例56.2−[3−(2,4−ジフル
オロフェニル)ウレイド]−3−(2−メチルフェニ
ル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−
b]チオフェン(化合物56) 収率79.3%、融点
132〜135℃、NMR(δ、ppm;DMSO−d
):1.72(m,4H),2.07(s,3H),
2.69(t,2H),2.82(t,2H),6.6
3(s,1H),7.06(td,1H),7.31−
7.50(m,5H),7.52(s,1H),8.0
8−8.20(m,1H),9.07(s,1H),
9.15(s,1H)参考例1 .5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸1)5−クロロ
−2−メチルチオ−2’−クロロベンゾフェノン(化合
物A) 塩化アルミニウム57.9g中に室温下2−クロロベン
ゾイルクロリド54.7mlを滴下し、同温にて30分
間攪拌した。ついで4−クロロフェニルメチルスルフィ
ド24.0gを室温にて滴下し、一昼夜攪拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、エーテルにより抽出後、水続いて重
曹水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマト(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン1/19)に
より精製し、5−クロロ−2−メチルチオ−2’−クロ
ロベンゾフェノン(化合物A)を13.1g得た。 収
率31.5% 2)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−ベ
ンゾチオフェン−2−カルボン酸 化合物A4.9g、
クロロ酢酸7.8gの混合物を120℃で10時間加熱
攪拌した。冷後水を加え、析出した沈殿物を濾取した。
これを酢酸エチルに溶解し、水洗した。硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物を
エーテルにより洗浄し、5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸を
4.45g得た。 収率 83.3%
【0029】参考例1と同様にして下記に示される化合
物を得た。 (1)3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−1−
ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (2)5−イソプロピル−3−(2−クロロフェニル)
−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (3)3−(2−クロロフェニル)−5,6−ジメチル
−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (4)3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ
−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフェン−
2−カルボン酸 (5)3−(2−クロロフェニル)−5,6,7,8−
テトラヒドロナフト[2,3−b]チオフェン−2−カ
ルボン酸 (6)3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ニトロ
−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (7)3−(2−クロロフェニル)−5,6−ジメトキ
シ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (8)3−(2,4−ジクロロフェニル)−6,7−ジ
ヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフ
ェン−2−カルボン酸 (9)3−(2−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ
−5H−シクロペンタ[f][l]ベンゾチオフェン−
2−カルボン酸 (10)3−(2− トリフルオロメチルフェニル)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[f][l]ベ
ンゾチオフェン−2−カルボン酸 (11)3−(2−メチルフェニル)−5,6,7,8
−テトラヒドロナフト[2,3−b]チオフェン−2−
カルボン酸
【0030】本発明化合物は、高コレステロール血症、
アテローム性動脈硬化症の予防、治療薬として、経口投
与、若しくは非経口投与(筋肉内、皮下、静脈内)によ
り投与される。好ましくは経口投与によって人に投与さ
れる。 本発明化合物はそれ自体ACAT阻害剤となり
うるので、組成物中に活性成分は一般に0.01〜10
0%(重量)含まれる。投与量は症状、年齢、性別、体
重、投与形態等によって異なるが、成人の場合通常1日
あたり0.1〜1000mgである。本発明化合物を製
剤化するためには、製剤の通常の方法で例えば散剤、顆
粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁剤、液剤、乳
剤、アンプル、注射液、等張液などとする。即ち、経口
用固形製剤を調整する場合は、主薬に、賦形剤更に必要
に応じて結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、分散剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒、カプセル剤などとする。使用
される賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルピ
ット、コーンスターチ、マンニトールなどが、結合剤と
しては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンな
どが、崩壊剤としては炭酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、デンプン、ゼラチン末などが、滑
沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコールなどが、着色剤としては、
ココア末、ハッカ脳芳香酸、ハッカ油などが挙げられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製
剤する場合には、主薬に、必要によりpH調整剤、緩衝
剤、界面活性剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤とする。
【0031】次に処方例を示すが、本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。尚、部は重量部を示す。 処方例1 本発明化合物 10部 ステアリン酸マグネシウム 10部 乳糖 80部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例2 本発明化合物 50部 澱粉 10部 乳糖 15部 エチルセルロース 20部 ポリビニルアルコール 5部 水 30部 を均一に混合捏和後、破砕造粒して篩別して顆粒剤とす
る。
【0032】処方例3 処方例2で得られた顆粒剤99部にステアリン酸カルシ
ウム1部を混合し、圧縮成形して直径10mmの錠剤と
する。 処方例4 本発明化合物 95部 ポリビニルアルコール 5部 水 30部 を用いて処方例2と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて圧縮成形
して、直径8mmの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量
のシロップ、ゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混合懸
濁液及び着色剤を使用して糖衣錠とする。 処方例5 本発明化合物 0.5部 非イオン界面活性剤 2.5部 生理食塩水 97部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。 処方例6 処方例1で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。
【0033】次に本発明の有用性を証するために試験例
を示す。試験例1アシル−CoA:コレステロール アシルトランスフェ
ラーゼ(ACAT)阻害活性の評価 試験に用いる酵素は、ハイデルらの方法〔ジャーナル
オブ リピッド リサーチ、24巻、1127頁(19
83年)〕に従い調製した。即ち、白色家兎を麻酔下で
放血致死させた後、小腸粘膜を採取した。これをホモジ
ナイズ後、段階的遠心法によりマイクロソーム画分を得
た。マイクロソーム画分は0.154Mリン酸緩衝液
(pH7.4)に懸濁して反応に供試するまで−80℃
にて保存した。ACAT活性は[1−14C]オレイル
−CoAからコレステリルエステルに取り込まれた放射
活性を指標として、ヘイゲルードらの方法〔ジャーナル
オブリピッド リサーチ、22巻、271頁(198
1年)〕を改変して測定した。被験化合物のACAT阻
害活性は阻害率を下式に従い算出した。結果を表2に示
した。
【数1】
【0034】
【表4】
【0035】試験例2高コレステロール食負荷ハムスターにおける血清コレス
テロール低下作用の評価 10週齢のシリアン系ハムスターを群分け後、正常群に
は普通飼料を、対照群及び化合物投与群には高コレステ
ロール飼料(0.5%コレステロール及び8.0%ヤシ
油を含む)を4日間給与した。飼料給与開始と同時に、
化合物投与群には、0.5%カルボキシメチルセルロー
ス溶液に懸濁した化合物を体重1Kg当たり30mgを
1日1回、4日間投与した。正常群及び対照群には0.
5%カルボキシメチルセルロースを同様に投与した。試
験終了後、血清中のコレステロール濃度を酵素法で測定
した。各群の測定値から下式に従い、血清中総コレステ
ロール量の低下率を算出した。結果を表3に示した。
【数2】 A:対照群の血清コレステロール濃度 B:化合物投与群の血清コレステロール濃度 C:正常群の血清コレステロール濃度
【0036】
【表5】
【0037】試験例3マクロファージ系細胞におけるコレステロールエステル
化阻害作用の評価 試験はゴールドシュタイン等〔プロシーディングス オ
ブ ザ ナショナルアカデミー オブ サイエンシーズ
オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブアメリカ、
71巻、4288頁(1974年)〕の方法を改変して
実施した。マウスのマクロファージ系細胞であるJ77
4A.1を10%牛胎児血清(FCS)を添加したダル
ベッコ改変MEM培地(DMEM)中に3×10細胞
/2mlになるように懸濁して、6ウェル プレイトに
播種した。5%二酸化炭素下、37℃で24時間培養
後、アセチル化ヒト低比重リポ蛋白質(AcLDL)を
50μg/ml含む10%FCS添加DMEM(1)1
mlに培地を交換し、16時間培養した。被験化合物を
ジメチルスルホキサイドに溶解し、その5μlを培地に
添加し、さらに2時間培養した。ここに牛血清アルブミ
ンと結合させた[14C]オレイン酸(2×10dp
m/ウェル)を添加し、2時間培養後に細胞を集め、細
胞内のコレステリルエステルに取り込まれた放射活性を
指標としてコレステロールのエステル化活性を測定し
た。なおコレステリルエステルの回収率を[H]オレ
イン酸コレステロールを添加して求め、これでエステル
化活性を補正した。被験化合物のコレステロールエステ
ル化阻害活性は阻害率を下式に従い算出した。結果を表
4に示した。
【数3】 A:被験化合物を添加したAcLDL添加細胞のコレス
テロールエステル化活性 B:ジメチルスルホキサイドを添加したAcLDL添加
細胞のコレステロールエステル化活性
【0038】
【表6】
【0039】
【発明の効果】本発明のN−ヘテロアリール−N’−フ
ェニル尿素誘導対はACAT阻害作用を有しており、高
コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びこれ
らに起因する各疾患の予防、治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 333/78 C07D 333/78 (72)発明者 吉田 正徳 和歌山県橋本市光陽台2−5−3 (56)参考文献 特開 昭63−316761(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 333/66 A61K 31/381 A61P 3/06 A61P 9/10 C07D 333/74 C07D 333/78 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I); 【化1】 〔式中、R及びRは同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
    で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
    てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はR
    が互いに結合して低級アルキレン基を示し、R
    びRは同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
    又は低級アルキルチオ基を示し、R、R及びR
    同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
    ミノ基を示し、Xは−S−を示す。〕で表されるN−ヘ
    テロアリール−N’−フェニル尿素誘導体及びその薬理
    学的に許容できる塩。
  2. 【請求項2】 一般式(II); 【化2】 〔式中、R及びRは同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
    で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
    てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はR
    が互いに結合して低級アルキレン基を示し、R
    びRは同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
    又は低級アルキルチオ基を示し、Xは−S−を示す。〕
    で表される化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応
    させて一般式(III): 【化3】 (式中、R、R、R、R及びXは前記に同じ)
    で表される化合物を製造し、次いでこの化合物を単離す
    るかしないで一般式(IV): 【化4】 (式中、R、R及びRは同一又は相異なる水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル
    基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
    ルチオ基又は低級ジアルキルアミノ基を示す)で表され
    る化合物と反応させることを特徴とする一般式(I): 【化5】 (式中、R、R、R、R、R、R、R
    びXは前記に同じ)で表される化合物の製造方法。
  3. 【請求項3】 一般式(I); 【化6】 〔式中、R及びRは同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
    で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
    てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はR
    が互いに結合して低級アルキレン基を示し、R
    びRは同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
    又は低級アルキルチオ基を示し、R、R及びR
    同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
    ミノ基を示し、Xは−S−を示す。〕で表される化合物
    又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有
    することを特徴とするアシル−CoA:コレステロール
    0−アシルトランスフェラーゼ阻害剤。
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