JP3143766B2 - Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途 - Google Patents

Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途

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JP3143766B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシル−ＣｏＡ：コレ
ステロール ０−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡ
Ｔ）阻害作用を有するＮ−ヘテロアリール−Ｎ’−フェ
ニル尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関す
る。本発明化合物は、腸管からのコレステロールの吸収
を阻害して血清コレステロール低下作用を示し、また動
脈壁でのコレステリルエステルの蓄積を抑制するので、
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びこ
れらに起因する各疾患（例、心筋梗塞などの虚血性心疾
患及び脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害など）の予防、
治療薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ’−フェニル尿
素誘導体としては、特開平０３−７２５９号公報に式
（Ａ）；
【化７】 （式中、Ａ環、Ｂ環及びＣ環は置換基を有していてもよ
く、ｍ及びｎは０又は１の整数を示す）及び特開平０３
−２２３２５４号公報に式（Ｂ）；
【化８】 （式中、Ａ’環、Ｂ’環及びＣ’環は置換基を有してい
てもよく、ｎは０又は１の整数を示し、Ｘ’は−Ｎ（Ｒ
ｃ）−ＣＯ−又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒｄ）−を示す）で表され
るＮ−キノリン−Ｎ’−フェニル尿素誘導体がＡＣＡＴ
阻害活性を有することが開示されている。
【０００３】又、本発明と類似のベンゾフラン骨格を有
する式（Ｃ）；
【化９】 （式中、Ｒｅは水素原子、メチル基を示す）で表される
化合物が抗菌・抗バクテリア・駆虫・抗アメーバー活性
を示すことがジャーナル オブ インディアン ケミカ
ル ソサイエティ１９７８，５５（９），９１０−１３
に開示されている。このほかインドール骨格を有する式
（Ｄ）：
【化１０】 で表される化合物がＦａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．１
９７９，３４（６），５０７−１７に記載されている
が、ＡＣＡＴ阻害活性を示すことは何ら記載されていな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、Ｎ−ヘ
テロアリール誘導体について検討した結果、一般式
（Ｉ）；
【化１１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ１と
Ｒ２が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ３及
びＲ４は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は
同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
ミノ基を示し、Ｘは−Ｓ−を示す。〕で表される化合物
及びその薬理学的に許容できる塩が文献未記載の新規化
合物で、優れたＡＣＡＴ阻害活性を示すことを見出し本
発明を完成したものである。
【０００５】前記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が、低級アルキル基とは炭素原子数１〜６の直鎖もしく
は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メ
チルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチル
プロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチ
ルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメ
チルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジ
メチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチ
ル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２
−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロ
ピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基などを意味
する。低級ハロアルキル基とはトリクロロメチル基、ト
リフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル
基等が、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシ基などが、低級アルキルチオ基とはメチルチ
オ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピ
ルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソプチルチオ基、ｓｅ
ｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などを意味
する。
【０００６】一般式（Ｉ）で表される化合物は、下式に
示す方法によって合成することができる。
【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及
びＸは前記に同じ）
【０００７】即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物は、
一般式（ＩＩ）で表される化合物とトリエチルアミン等
の有機アミンとジフェニルホスホリルアジドの存在下、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン等の不活性
溶媒中、室温から１５０℃程度の範囲内で反応させてイ
ソシアナート（ＩＩＩ）とし、次いでこれを単離するか
しないで一般式（ＩＶ）で表される化合物と室温から１
５０℃程度の範囲内で反応させることにより製造でき
る。本反応を行うに当たっての反応試剤のモル比は、等
モル反応であるので等モル使用すればよいが、いずれか
を過剰に用いてもよい。
【０００８】本反応に用いられる一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物は、以下の方法で合成することができる。ジ
ャーナル オブ オーガニック ケミストリー、２３
巻、２０６頁（１９５８年）に記載された方法あるいは
これに準じた方法により、式（Ｖ）の化合物から製造す
ることができる。
【化１３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ ４ 及びＸは前記に同
じ。）
【０００９】より詳細には、（Ｖ）をルイス酸（塩化ア
ルミニウム、四塩化スズ等）の存在下、ベンゾイルクロ
リドと反応させると（ＶＩＩ）が得られる。本反応は通
常溶媒（例、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）を用いる
かあるいは無溶媒で、室温から１００℃程度の範囲内で
行うことができる。次に（ＶＩＩ）をクロロ酢酸中、８
０〜１３０℃程度の範囲内で反応させると一般式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００１０】本製造法によって得られる一般式（Ｉ）の
具体例を表１に示す。
【化１４】
【表１】
【００１１】
【表２】
【００１２】
【表３】 表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｉＰｒはイソ
プロピル基を示す。
【００１３】
【実施例】次に本発明の実施例、参考例、処方例、試験
例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。実施例１ ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
２−［３−（２，６−ジメチルフェニル）ウレイド］−
１−ベンゾチオフェン（化合物１） ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）ベンゾチオフ
ェン−２−カルボン酸４００ｍｇ、ジフェニルホスホリ
ルアジド２７０μｌ、ベンゼン３ｃｃの混合物中に室温
下トリエチルアミン１７５μｌを滴下した。同温で１５
分間攪拌した後、２０分間加熱還流した。冷後、２，６
−ジメチルアニリン１６０μｌを加え、室温で３０分間
攪拌し、続いて１時間加熱還流した。冷後水を加え、ク
ロロホルムより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマト（溶出溶媒：クロロホルム−ヘキサン
７／３）により精製し、化合物６４を１７５ｍｇ得た。
収率３２．２％、融点２０３〜２０４℃、ＮＭＲ（δ、
ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７（ｓ，６Ｈ），
６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，３Ｈ），７．２
０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ），
７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１
Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）実
施例１と同様な方法により実施例２〜５６に示される化
合物を得た。実施例２ ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）ウレイド］−
１−ベンゾチオフェン（化合物２） 収率３９．０％、
融点１４５〜１４７℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ
−ｄ６）：１．１１（ｔ，６Ｈ），２．５２（ｑ，４
Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），
７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２
１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４−７．７９（ｍ，３Ｈ），
７．８７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．１
２（ｓ，１Ｈ）
【００１４】実施例３．５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）ウレイド］−１−ベンゾチオフェン（化合物３）
収率２９．８％、融点１２６〜１２７℃、ＮＭＲ
（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｔ，１２
Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），
７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２
２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．５３−
７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，１
Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），
９．１０（ｓ，１Ｈ）実施例４ ．２−［３−（２−イソプロピル−６−メチル
フェニル）ウレイド］−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−１−ベンゾチオフェン（化合物４）収率２
８．９％、融点２１９〜２２０℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｄ，６Ｈ），２．１
６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．
５０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．９７
（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１
Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）実施例５ ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］
−１−ベンゾチオフェン（化合物５） 収率３９．１
％、融点２３２〜２３３℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＣＤ
Ｃｌ３）：６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１１
（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．３６−
７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１
Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），
７．８２（ｓ，１Ｈ）７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ）
【００１５】実施例６．５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−２−［３−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）ウレイド］−１−ベンゾチオフェン（化合物６）
収率４８．２％、融点２３９〜２４０℃、ＮＭＲ（δ、
ｐｐｍ；ＣＤＣｌ３）：６．８６（ｔ，２Ｈ），７．０
０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１−
７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３
Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５９
（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１
Ｈ）実施例７ ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
２−［３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレ
イド］−１−ベンゾチオフェン（化合物７） 収率３
７．４％、融点２３０〜２３１℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＣＤＣｌ３）：６．６７（ｔ，２Ｈ），７．１２
（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−
７．３６（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９
５（ｓ，１Ｈ）実施例８ ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−
１−ベンゾチオフェン（化合物８） 収率３１．８％、
融点１８６〜１８７℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ
−ｄ６）：６．９１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１
Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０−
７．６５（ｍ，５Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，１
Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），
９．２８（ｓ，１Ｈ）実施例９ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジエチルフェニル）ウレイド］−５−メチル
−１−ベンゾチオフェン（化合物９） 収率８１．３
％、融点１２５〜１２６℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｔ，６Ｈ）．２．３０（ｓ，
３Ｈ），２．５３（ｑ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１
Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．２２
（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．
７０（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ），
８．２１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）
【００１６】実施例１０．３−（２−クロロフェニル）
−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレ
イド］−５−メチル−１−ベンゾチオフェン（化合物１
０）収率７３．９％、融点１９３〜１９４℃、ＮＭＲ
（δ、ｐｐｍ：ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｄ，１２
Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），
６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１
７（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５０−
７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７
３−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），
８．９２（ｓ，１Ｈ）実施例１１ ．２−［３−（２−イソプロピル−６−メチ
ルフェニル）ウレイド］−３−（２−クロロフェニル）
−５−メチル−１−ベンゾチオフェン（化合物１１）
収率６８．８％、融点２０３〜２０５℃、ＮＭＲ（δ、
ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，６Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０
８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０２
（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．
５０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），
７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１
Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）実施例１２ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−５−メチ
ル−１−ベンゾチオフェン（化合物１２） 収率７９．
３％、融点１８６〜１８７℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；Ｃ
ＤＣｌ３）：６．７２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９
７−７．０７（ｍ，２ｍ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），
７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３
Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９
（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，１Ｈ）実施例１３ ．５−イソプロピル−３−（２−クロロフェ
ニル）−２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）ウレ
イド］−１−ベンゾチオフェン（化合物１３）収率６
９．７％、融点１３５〜１３７℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳ０−ｄ６）：１．１１（ｔ，６Ｈ），１．１
６（ｄ，６Ｈ），２．５３（ｑ，４Ｈ），２．８７
（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．
２２（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，３Ｈ），
７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１
Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）
【００１７】実施例１４．５−イソプロピル−３−（２
−クロロフェニル）−２−［３−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）ウレイド］−１−ベンゾチオフェン（化
合物１４） 収率５４．６％、融点１４７〜１４９℃、
ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５−
１．２５（ｍ，１８Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．
０８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０８−
７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，３
Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．１８
（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）実施例１５ ．５−イソプロピル−３−（２−クロロフェ
ニル）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウ
レイド］−１−ベンゾチオフェン（化合物１５）収率６
７．５％、融点２２１〜２２２℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，６Ｈ），２．８
７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ
ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，
１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７３−
７．８１（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．２１（ｍ，１
Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）実施例１６ ．３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジ
メチル−２−［３−（２，４−ジメチルフェニル）ウレ
イド］−１−ベンゾチオフェン（化合物１６）収率７
８．３％、融点１４５〜１４７℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２
０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２９
（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５−７．
９９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．７５（ｍ，６Ｈ），
８．３６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）実施例１７ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，４−ジエチルフェニル）ウレイド］−５，６−ジ
メチル−１−ベンゾチオフェン（化合物１７）収率９
７．３％、融点２０５〜２０６℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｔ，６Ｈ），２．２
２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５３
（ｑ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．
２６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，４Ｈ），
７．７０−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）
【００１８】実施例１８．３−（２−クロロフェニル）
−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレ
イド］−５，６−ジメチル−１−ベンゾチオフェン（化
合物１８） 収率８８．４％、融点２０５〜２０７℃、
ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０
（ｄ，１２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２９
（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，
１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５０−
７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１
Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）実施例１９ ．２−［３−（２−イソプロピル−６−メチ
ルフェニル）ウレイド］−３−（２−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−１−ベンゾチオフェン（化合物１
９） 収率９４．３％、融点２０５〜２０６℃、ＮＭＲ
（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，６
Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），６．７
９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），
７．４５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．７２
（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，
１Ｈ）実施例２０ ．３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジ
メチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−６−メチル
フェニル）ウレイド］−１−ベンゾチオフェン（化合物
２０） 収率８２．８％、融点２０４〜２０６℃、ＮＭ
Ｒ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），
２．５６（ｓ，６Ｈ），６．７６（ｓ，Ｈ１），６．８
９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．４３−
７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，３
Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２４
（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）実施例２１ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−５，６−
ジメチル−１−ベンゾチオフェン（化合物２１）収率８
６．０％、融点１４７〜１５０℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＣＤＣｌ３）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３３
（ｓ，３Ｈ），６．７０−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．
３７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６３
（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｔ，１Ｈ），８．５６
（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）
【００１９】実施例２２．３−（２−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−２−［３−（２，４フルオロ−４
−メチルフェニル）ウレイド］−１−ベンゾチオフェン
（化合物２２） 収率６１．２％、融点２０７〜２０８
℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，
３Ｈ），６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０８
（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｔ，
１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）実施例２３ ．３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジ
メチル−２−［３−（２，４，６−トリメトキシフェニ
ル）ウレイド］−１ベンゾチオフェン（化合物２３）
収率８０．５％、融点２１５〜２１６℃、ＮＭＲ（δ、
ｐｐｍ；ＣＤＣｌ３）：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３
５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，
２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３７
（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．
５４（ｓ，１Ｈ）実施例２４ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジメチルフェニル）ウレイド］−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフ
ェン（化合物２４） ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフェン−２−カ
ルボン酸４００ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド２７
０μｌ）ベンゼン５ｃｃの混合物中に室温下トリエチル
アミン１７５μｌを滴下した。同温で１５分間攪拌した
後、３０分間加熱還流した。冷後、２，６−ジメチルア
ニリン１５５μｌを加え、２時間加熱還流した。冷後水
を加え、クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル−
ヘキサン１５／８５）により精製し、化合物２４を４５
４ｍｇ得た。収率８４．６％、融点２３６〜２３７℃、
ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５
（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｔ，
２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），６．９０−７．５０
（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．
５５（ｓ，１Ｈ）
【００２０】実施例２４と同様の方法により、実施例２
５〜３８に示される化合物を得た。実施例２５ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジエチルフェニル）ウレイド］−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフ
ェン（化合物２５） 収率９８．５％、融点２０５〜２
０６℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．
１１（ｔ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５３
（ｑ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，
２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．２５
（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．８０（ｍ，５Ｈ），８．
１７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）実施例２６ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ンゾチオ
フェン（化合物２６） 収率７２．９％、融点２１３〜
２１４℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．１０（ｄ，１２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．
８１（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．０７
（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．
３０（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，３Ｈ），
７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１
Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）実施例２７ ．２−［３−（２−イソプロピル−６−メチ
ルフェニル）ウレイド］−３−（２−クロロフェニル）
−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］
ベンゾチオフェン（化合物２７） 収率７９．１％、融
点２００〜２０２℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１．１３（ｄ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２
Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），
２．９１（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），６．８
３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），
７．４５−７．７５（ｍ，５Ｈ），８．１８（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）実施例２８ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２−ジメチルアミノ−６−メチルフェニル）ウレイ
ド］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］
［ｌ］ベンゾチオフェン（化合物２８） 収率７９．５
％、融点１９２〜１９４℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｔ，２
Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．４
４−７．７２（ｍ，５Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），
９．０８（ｓ，１Ｈ）
【００２１】実施例２９．３−（２−クロロフェニル）
−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイ
ド］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］
［ｌ］ベンゾチオフェン（化合物２９） 収率８０．６
％、融点１２９〜１３０℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＣＤ
Ｃｌ３）：２．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２
Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），６．７２−６．８５
（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．
５５（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８７−
７．９７（ｍ，１Ｈ）実施例３０ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド］−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオ
フェン（化合物３０） 収率７５．２％、融点２５２〜
２５３℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＣＤＣｌ３）：２．０
１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．９０
（ｔ，２Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．
００−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１
（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．
２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）実施例３１ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベ
ンゾチオフェン（化合物３１） 収率６２．３％、融点
２３５〜２３６℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＣＤＣ
ｌ３）：２．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２
Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），
６．６５（ｔ，２Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．３
５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，
１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）実施例３２ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフ
ェン（化合物３２） 収率７２．２％、融点１５８〜１
５９℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＣＤＣｌ３）：２．１０
（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｔ，
２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１
Ｈ），７．０７（ｔ，２Ｈ），７．２５−７．５３
（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）
【００２２】実施例３３．３−（２−クロロフェニル）
−２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）ウレイド］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］
チオフェン（化合物３３） 収率９３．８％、融点１７
８〜１８０℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１．１２（ｔ，６Ｈ），１．７１（ｍ，４
Ｈ），２．５３（ｑ，４Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），
２．８２（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０
６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，
４Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１８
（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）実施例３４ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフ
ェン（化合物３４） 収率８１．２％、融点２１４〜２
１６℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．
１０（ｄ，１２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．７２
（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｍ，
２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．３３
（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．
７０−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），
８．８６（ｓ，１Ｈ）実施例３５ ．２−［３−（２−イソプロピル−６−メチ
ルフェニル）ウレイド］−３−（２−クロロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］
チオフェン（化合物３５） 収率９５．８％、融点１３
８〜１４０℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ
６）：１．１３（ｄ，６Ｈ）１．７１（ｍ，４Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．８
１（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），６．６８
（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．
４５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７８
（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，
１Ｈ）実施例３６ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン
（化合物３６） 収率７１．６％、融点１３４〜１３５
℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＣＤＣｌ３）：１．８０
（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，
２Ｈ），６．７２−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１２
（ｂｒｏｒｄ，２Ｈ），７．３３−７．５８（ｍ，５
Ｈ），７．８８−８．０１（ｍ，１Ｈ）
【００２３】実施例３７．２−［３−（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）ウレイド］−３−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン（化
合物３７） 収率４８．９％、融点１４５〜１４６℃、
ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０
（ｄ，１２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７−
７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．８２（ｍ，３
Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．１４−
８．２２（ｍ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）実施例３８ ．３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−５
−ニトロ−１−ベンゾチオフェン（化合物３８）収率１
９．３％、融点２５１〜２６３℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３
５（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．８２（ｍ，３Ｈ），
７．９８−８．２５（ｍ，４Ｈ），９．１０（ｓ，１
Ｈ），９．６０（ｄ，１Ｈ）実施例３９ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジエチルフェニル）ウレイド］−５，６−ジ
メトキシ−１−ベンゾチオフェン（化合物３９）３−
（２−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１−ベ
ンゾチオフェン−２−カルボン酸５００ｍｇ）ジフェニ
ルホスホリルアジド３２０μｌ）ベンゼン５ｃｃの混合
物中に室温下トリエチルアミン１５０μｌを滴下した。
同温で１５分間攪拌した後、３０分間加熱還流した。冷
後、２，６−ジエチルアニリン２４５μｌを加え、２時
間加熱還流した。冷後水を加え、酢酸エチルにより抽出
した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（溶
出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン３／７）により精製し、
化合物３９を５５４ｍｇ得た。収率７８．３％、融点２
２９〜２３１℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１．１１（ｔ，６Ｈ），２．５３（ｑ，４
Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２２（ｍ，３
Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），
７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１
Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）
【００２４】実施例３９と同様の方法により、実施例４
０〜５６に示される化合物を得た。実施例４０ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−５，
６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェン（化合物４０）
収率９６．３％、融点１３５〜１３７℃、ＮＭＲ
（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｄ，１２
Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．１
２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），
７．５２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．８０
（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，
１Ｈ）実施例４１ ．２−［３−（２−イソプロピル−６−メチ
ルフェニル）ウレイド］−３−（２−クロロフェニル）
−５，６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェン（化合物
４１） 収率８３．２％、融点１３４〜１３７℃、ＮＭ
Ｒ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，６
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），
３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．４
９（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，３Ｈ），
７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，３
Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１６
（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）実施例４２ ．３−（２−クロロフェニル）−２−［３−
（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−５，６−
ジメトキシ−１−ベンゾチオフェン（化合物４２） 収
率８５．４％、融点１８６〜１８７℃、ＮＭＲ（δ、ｐ
ｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６２（ｓ，３Ｈ），３．
８２（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．０７
（ｄｔ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），７．４５−
７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１
Ｈ），８．０８−８．２０（ｍ，１Ｈ），９．０６
（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ）実施例４３ ．２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）ウレイド］−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］
ベンゾチオフェン（化合物４３） 収率４１．４％、融
点２２０〜２２２℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ：ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１．１０（ｄ，１２Ｈ），２．０２（ｍ，２
Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），
３．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１
６（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），
７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２
Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），
８．９０（ｓ，１Ｈ）
【００２５】実施例４４．３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウ
レイド］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフェン（化合物４４） 収率５
７．１％、融点２０１〜２０２℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８
３（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），６．８５
（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ
ｄ，１Ｈ），７．４５−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．９
１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．２０（ｍ，１Ｈ），
８．９９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）実施例４５ ．２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）
ウレイド］−３−（２，４フルオロフェニル）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチ
オフェン（化合物４５） 収率７８．４％、融点２２３
〜２２５℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．１１（ｔ，６Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．５
１（ｑ，４Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．９１
（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．
２０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ），
７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．９
７（ｓ，１Ｈ）実施例４６ ．２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）
ウレイド］−３−（２−メチルフェニル）−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフ
ェン（化合物４６） 収率７０．３％、融点１８８〜１
９１℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ：ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０
９（ｔ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，４Ｈ），２．８２（ｔ，
２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｓ，Ｉ
Ｈ），７．０５−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．６４
（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，
１Ｈ）実施例４７ ．２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）ウレイド］−３−（２−メチルフェニル）−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾ
チオフェン（化合物４７） 収率８３．７％、融点１９
７〜１９９℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１．１３（ｄ，１２Ｈ），２．０１（ｍ，２
Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），
２．９１（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），６．８
０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．５２（ｍ，７Ｈ），
８．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）
【００２６】実施例４８．２−［３−（２−イソプロピ
ル−６−メチルフェニル）ウレイド］−３−（２−メチ
ルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフェン（化合物４８） 収率８
７．８％、融点２１０〜２１３℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，６Ｈ），２．０
１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，
２Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，１Ｈ），６．７９
（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．
６３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．７１
（ｓ，１Ｈ）実施例４９ ．２−［３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ウレイド］−３−（２−メチルフェニル）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチ
オフェン（化合物４９） 収率８９．０％、融点１８５
〜１８６℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＣＤＣｌ３）：２．
１０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８
（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），６．７１−６．
８６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０３
（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．
６３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｓ，１Ｈ）実施例５０ ．２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）
ウレイド］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］
ベンゾチオフェン（化合物５０） 収率８１．５％、融
点２０２〜２０４℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１．０８（ｔ，６Ｈ），２．００（ｍ，２
Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），
２．９０（ｔ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．０
５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），
７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．８
８（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０６
（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）実施例５１ ．２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）ウレイド］−３−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］
［ｌ］ベンゾチオフェン（化合物５１） 収率７４．７
％、融点２１７〜２２０℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｄ，１２Ｈ），２．００
（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，
２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１
Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５０
（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，
１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．９５−８．０５
（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）
【００２７】実施例５２．２−［３−（２，４−ジフル
オロフェニル）ウレイド］−３−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペン
タ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフェン（化合物５２） 収率
７９．２％、融点１３２〜１３５℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．００（ｍ，２Ｈ），２．７
９（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），６．６４
（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ
ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１
Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），
８．０１（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．１８（ｍ，１
Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）実施例５３ ．２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）
ウレイド］−３−（２−メトキシフェニル）−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオ
フェン（化合物５３） 収率８９．０％、融点２０５〜
２０６℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．１１（ｔ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５
３（ｑ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．９０
（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ，
１Ｈ），７．１０−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５９
（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，
１Ｈ）実施例５４ ．２−［３−（２，６−ジエチルフェニル）
ウレイド］−３−（２−メチルフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン
（化合物５４） 収率８１．５％、融点２０２〜２０４
℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０
（ｔ，６Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，
３Ｈ），２．５２（ｑ，４Ｈ），２．６９（ｔ，２
Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），
７．０５−７．５３（ｍ，８Ｈ），８．２４（ｓ，１
Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）実施例５ ５．２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）ウレイド］−３−（２−メチルフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフ
ェン（化合物５５） 収率７４．７％、融点２１７〜２
２０℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．
１０（ｄ，１２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１２
（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，
２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１
Ｈ），７．１０−７．５３（ｍ，８Ｈ），８．２０
（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）
【００２８】実施例５６．２−［３−（２，４−ジフル
オロフェニル）ウレイド］−３−（２−メチルフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−
ｂ］チオフェン（化合物５６） 収率７９．３％、融点
１３２〜１３５℃、ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ
６）：１．７２（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），
２．６９（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），６．６
３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，１Ｈ），７．３１−
７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０
８−８．２０（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），
９．１５（ｓ，１Ｈ）参考例１ ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸１）５−クロロ
−２−メチルチオ−２’−クロロベンゾフェノン（化合
物Ａ） 塩化アルミニウム５７．９ｇ中に室温下２−クロロベン
ゾイルクロリド５４．７ｍｌを滴下し、同温にて３０分
間攪拌した。ついで４−クロロフェニルメチルスルフィ
ド２４．０ｇを室温にて滴下し、一昼夜攪拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、エーテルにより抽出後、水続いて重
曹水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマト（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン１／１９）に
より精製し、５−クロロ−２−メチルチオ−２’−クロ
ロベンゾフェノン（化合物Ａ）を１３．１ｇ得た。 収
率３１．５％ ２）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−ベ
ンゾチオフェン−２−カルボン酸 化合物Ａ４．９ｇ、
クロロ酢酸７．８ｇの混合物を１２０℃で１０時間加熱
攪拌した。冷後水を加え、析出した沈殿物を濾取した。
これを酢酸エチルに溶解し、水洗した。硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物を
エーテルにより洗浄し、５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を
４．４５ｇ得た。 収率 ８３．３％
【００２９】参考例１と同様にして下記に示される化合
物を得た。 （１）３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−
ベンゾチオフェン−２−カルボン酸 （２）５−イソプロピル−３−（２−クロロフェニル）
−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸 （３）３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチル
−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸 （４）３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフェン−
２−カルボン酸 （５）３−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸 （６）３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ
−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸 （７）３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメトキ
シ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸 （８）３−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフ
ェン−２−カルボン酸 （９）３−（２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾチオフェン−
２−カルボン酸 （１０）３−（２− トリフルオロメチルフェニル）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベ
ンゾチオフェン−２−カルボン酸 （１１）３−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸
【００３０】本発明化合物は、高コレステロール血症、
アテローム性動脈硬化症の予防、治療薬として、経口投
与、若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内）によ
り投与される。好ましくは経口投与によって人に投与さ
れる。 本発明化合物はそれ自体ＡＣＡＴ阻害剤となり
うるので、組成物中に活性成分は一般に０．０１〜１０
０％（重量）含まれる。投与量は症状、年齢、性別、体
重、投与形態等によって異なるが、成人の場合通常１日
あたり０．１〜１０００ｍｇである。本発明化合物を製
剤化するためには、製剤の通常の方法で例えば散剤、顆
粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁剤、液剤、乳
剤、アンプル、注射液、等張液などとする。即ち、経口
用固形製剤を調整する場合は、主薬に、賦形剤更に必要
に応じて結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、分散剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒、カプセル剤などとする。使用
される賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルピ
ット、コーンスターチ、マンニトールなどが、結合剤と
しては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンな
どが、崩壊剤としては炭酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、デンプン、ゼラチン末などが、滑
沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコールなどが、着色剤としては、
ココア末、ハッカ脳芳香酸、ハッカ油などが挙げられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製
剤する場合には、主薬に、必要によりｐＨ調整剤、緩衝
剤、界面活性剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤とする。
【００３１】次に処方例を示すが、本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。尚、部は重量部を示す。 処方例１ 本発明化合物 １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２ 本発明化合物 ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合捏和後、破砕造粒して篩別して顆粒剤とす
る。
【００３２】処方例３ 処方例２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤と
する。 処方例４ 本発明化合物 ９５部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を用いて処方例２と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形
して、直径８ｍｍの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量
のシロップ、ゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混合懸
濁液及び着色剤を使用して糖衣錠とする。 処方例５ 本発明化合物 ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。 処方例６ 処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。
【００３３】次に本発明の有用性を証するために試験例
を示す。試験例１ ．アシル−ＣｏＡ：コレステロール アシルトランスフェ
ラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害活性の評価 試験に用いる酵素は、ハイデルらの方法〔ジャーナル
オブ リピッド リサーチ、２４巻、１１２７頁（１９
８３年）〕に従い調製した。即ち、白色家兎を麻酔下で
放血致死させた後、小腸粘膜を採取した。これをホモジ
ナイズ後、段階的遠心法によりマイクロソーム画分を得
た。マイクロソーム画分は０．１５４Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．４）に懸濁して反応に供試するまで−８０℃
にて保存した。ＡＣＡＴ活性は［１−１４Ｃ］オレイル
−ＣｏＡからコレステリルエステルに取り込まれた放射
活性を指標として、ヘイゲルードらの方法〔ジャーナル
オブリピッド リサーチ、２２巻、２７１頁（１９８
１年）〕を改変して測定した。被験化合物のＡＣＡＴ阻
害活性は阻害率を下式に従い算出した。結果を表２に示
した。
【数１】
【００３４】
【表４】
【００３５】試験例２．高コレステロール食負荷ハムスターにおける血清コレス
テロール低下作用の評価 １０週齢のシリアン系ハムスターを群分け後、正常群に
は普通飼料を、対照群及び化合物投与群には高コレステ
ロール飼料（０．５％コレステロール及び８．０％ヤシ
油を含む）を４日間給与した。飼料給与開始と同時に、
化合物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロー
ス溶液に懸濁した化合物を体重１Ｋｇ当たり３０ｍｇを
１日１回、４日間投与した。正常群及び対照群には０．
５％カルボキシメチルセルロースを同様に投与した。試
験終了後、血清中のコレステロール濃度を酵素法で測定
した。各群の測定値から下式に従い、血清中総コレステ
ロール量の低下率を算出した。結果を表３に示した。
【数２】 Ａ：対照群の血清コレステロール濃度 Ｂ：化合物投与群の血清コレステロール濃度 Ｃ：正常群の血清コレステロール濃度
【００３６】
【表５】
【００３７】試験例３．マクロファージ系細胞におけるコレステロールエステル
化阻害作用の評価 試験はゴールドシュタイン等〔プロシーディングス オ
ブ ザ ナショナルアカデミー オブ サイエンシーズ
オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブアメリカ、
７１巻、４２８８頁（１９７４年）〕の方法を改変して
実施した。マウスのマクロファージ系細胞であるＪ７７
４Ａ．１を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を添加したダル
ベッコ改変ＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ）中に３×１０５細胞
／２ｍｌになるように懸濁して、６ウェル プレイトに
播種した。５％二酸化炭素下、３７℃で２４時間培養
後、アセチル化ヒト低比重リポ蛋白質（ＡｃＬＤＬ）を
５０μｇ／ｍｌ含む１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ（１）１
ｍｌに培地を交換し、１６時間培養した。被験化合物を
ジメチルスルホキサイドに溶解し、その５μｌを培地に
添加し、さらに２時間培養した。ここに牛血清アルブミ
ンと結合させた［１４Ｃ］オレイン酸（２×１０６ｄｐ
ｍ／ウェル）を添加し、２時間培養後に細胞を集め、細
胞内のコレステリルエステルに取り込まれた放射活性を
指標としてコレステロールのエステル化活性を測定し
た。なおコレステリルエステルの回収率を［３Ｈ］オレ
イン酸コレステロールを添加して求め、これでエステル
化活性を補正した。被験化合物のコレステロールエステ
ル化阻害活性は阻害率を下式に従い算出した。結果を表
４に示した。
【数３】 Ａ：被験化合物を添加したＡｃＬＤＬ添加細胞のコレス
テロールエステル化活性 Ｂ：ジメチルスルホキサイドを添加したＡｃＬＤＬ添加
細胞のコレステロールエステル化活性
【００３８】
【表６】
【００３９】
【発明の効果】本発明のＮ−ヘテロアリール−Ｎ’−フ
ェニル尿素誘導対はＡＣＡＴ阻害作用を有しており、高
コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びこれ
らに起因する各疾患の予防、治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/78 Ｃ０７Ｄ 333/78 (72)発明者 吉田 正徳 和歌山県橋本市光陽台２−５−３ (56)参考文献 特開 昭63−316761（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/66 A61K 31/381 A61P 3/06 A61P 9/10 C07D 333/74 C07D 333/78 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
    で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
    てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ１と
    Ｒ２が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ３及
    びＲ４は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
    又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は
    同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
    ミノ基を示し、Ｘは−Ｓ−を示す。〕で表されるＮ−ヘ
    テロアリール−Ｎ’−フェニル尿素誘導体及びその薬理
    学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ）； 【化２】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
    で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
    てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ１と
    Ｒ２が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ３及
    びＲ４は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
    又は低級アルキルチオ基を示し、Ｘは−Ｓ−を示す。〕
    で表される化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応
    させて一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記に同じ）
    で表される化合物を製造し、次いでこの化合物を単離す
    るかしないで一般式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は相異なる水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル
    基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
    ルチオ基又は低級ジアルキルアミノ基を示す）で表され
    る化合物と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及
    びＸは前記に同じ）で表される化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）； 【化６】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
    で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
    てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ１と
    Ｒ２が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ３及
    びＲ４は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
    又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は
    同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
    ミノ基を示し、Ｘは−Ｓ−を示す。〕で表される化合物
    又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有
    することを特徴とするアシル−ＣｏＡ：コレステロール
    ０−アシルトランスフェラーゼ阻害剤。
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