BE799238A

BE799238A - Nouveaux derives de thienopyrinidine et leur procede de preparation

Info

Publication number: BE799238A
Application number: BE130865A
Authority: BE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1972-05-09
Filing date: 1973-05-08
Publication date: 1973-08-31
Also published as: AU5536973A; AU474965B2; JPS495994A

Description


  "Nouveaux dérivés de thiénopyrimidine et leur procédé de préparation". 

  
La présente invention concerne de nouveaux

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
de nouveaux dérivés de thiénopyrimidine répondant à la formule

  

 <EMI ID=3.1> 


  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans lesquelles D représente un atome d'hydrogène, un groupe

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe

  
 <EMI ID=10.1> 

  
alkyl inférieur-sulfonyle ou un atome d'halogène, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aloényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe cycloaikylalkyle, un groupe haloalkylo inférieur, un groupe alkylthioalkyle Inférieur, 

  
un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe alcanoyl-

  
oxyalkyle inférieur ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=11.1> 


  

 <EMI ID=12.1> 


  
où A représente un groupe alkylène inférieur,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
gène ou un groupe alkyle inférieur, tandis qu'ils peuvent former, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal non substitué ou éven-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
atome ; l'invention concerne également un procédé de préparation de ces dérivés, ainsi qu'une composition pharmaceutique en contenant .

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
les atomes d'halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode ; l'expression "groupe alkyle" désigne à la fois les groupes d'hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée et l'expression "groupe alkyle inférieur" désigne, par exemple, les groupes alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, notamment des groupes tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et tort.butyle ; l'expression "groupa alcoxy inférieur" désigne, par exemple, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, notamment des groupes tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et tert.-butoxy ; l'oxpression "groupe alkyl inférieur-thio" désigne, par exemple, un groupe  <EMI ID=17.1> 

  
carbone, notamment des groupes tels que les groupes méthylthio,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
alkyl inférieur-sulfonyle" désigne, par exemple, un groupe

  
 <EMI ID=19.1> 

  
de carbone, notamment des groupes tels que les groupes

  
 <EMI ID=20.1> 

  
l'expression "groupe alcényle inférieur" désigne, par exemple, un groupe alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone, notamment des groupes tels que les groupes al.Lyle, méthallyle, 3-butényle crotyle, etc. ; L'expression "groupe aralkyle" désigne, par exemple, un groupe benzyle, phénéthyle, o-chlorobenzylo, pchlorobenzyle, o-méthylbenzyle ou phénylpropyle ; l'expression "groupe alcoxyalkyle inférieur" désigne, par exemple, un groupe

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
inférieur" désigne, par exemple, un groupe (alkyl on C..-C.-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
carbone substitué par un atome d'halogène ; l'expression "groupe alkylène inférieur désigne, par exemple, un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de carbone à chaîne droite ou rami-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
sion "noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal substitué ou non" désigne, par exemple, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ou encoro leurs dérivés substitués.

  
Les dérivés de thiénopyrimidine répondant aux

  
 <EMI ID=29.1> 

  
dans aucune littérature, possèdent d'excellentes activités dépressives sur le système nerveux central, analgésiques,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
faibles toxicités vis-à-vic des mammifères, ce qui les rend utiles comme médicaments de synthèse.

  
.Suivant le procédé de la présente invention, <EMI ID=31.1> 

  
en faisant réagir un dérivé de thiophène de formule

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
groupe imino, avec un composé choisi parmi le groupe comprenant l'acide cyanique ou un de son sels, l'urée et un ester réactif d'acide carbamique et éventuellement :
a) en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimi- <EMI ID=35.1>  
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 

  
ci-dessus, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule

  
 <EMI ID=38.1> 

  
dans laquelle R" a la même signification que celle attribuée

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
drogène, pour obtenir un dérivé de thiénopyrimidine de formule [I], [II] ou [III], b) en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimidine de formule
 <EMI ID=41.1> 
 <EMI ID=42.1> 

  
ci-dessus, avec un agent d'halogénation, pour obtenir un

  
 <EMI ID=43.1> 
 <EMI ID=44.1> 
  <EMI ID=45.1> 

  
dans laquelle R , R et R ont les significations définies ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, ou c) en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimidine de formule
 <EMI ID=46.1> 
 <EMI ID=47.1> 

  
ci-dessus, avec un agent de nitration, pour obtenir un dérivé de thiénopyrimidine de formule

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
ci-dessus.

  
Plus précisément, on prépare un dérivé de thiénopyrimidine do formule
 <EMI ID=50.1> 
  <EMI ID=51.1> 

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
La réaction du composé de formule [IV] avec l'acide cyanique ou un de ses sels peut être effectuée

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
de préférence le cyanate de sodium, le cyanate de potassium et analogues. 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
avec l'urée peut être effectuée, de préférence, à une tempé-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
La réaction du composé de formule [IV]

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
rure de zinc, le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore et analogues. Comme esters réactifs d'acide carbamique, on

  
 <EMI ID=64.1> 

  
de méthyle, le carbamate d'éthyle, le carbamate de benzyle et analogues. 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
Suivant le procède décrit ci-dessus, on

  
 <EMI ID=66.1>   <EMI ID=67.1> 

  
la 1-méthyl-4-éthyl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one .

  
 <EMI ID=68.1> 

  
dérivé de thiénopyrimidina de formule
 <EMI ID=69.1> 
 
 <EMI ID=70.1> 
 <EMI ID=71.1> 

  
en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimidine de formule

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
ci-dessus, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
présence d'un agent de condensation basique dans un solvant organique inerte.

  
Parmi les esters réactifs, il y a, par exemple, les esters des hydracides halogénés tels que les chlorures, les bromures et les iodures, de même que les esters d'acide sulfonique tels que le méthane-sulfonate, le

  
 <EMI ID=76.1> 

  
méthane-sulfonate et analogies. 

  
Comme agents de condensation basiques, on emploie, de préférence, l'hydrure de sodium, le méthylate

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
potassium, :Le butyl-lithium, le phényl-lithium et analogues.

  
Comme solvants organiques inertes, on emploie, de préférence, le benzène, le toluène, le xylène,

  
 <EMI ID=79.1> 

  
On peut effectuer la réaction ci-dessus,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
point d'ébullition du solvant employé. Il va sans dire que

  
 <EMI ID=81.1> 

  
d'alkylation employé.

  
Dans la réaction ci-dessus, on obtient habituellement les dérivés de thiénopyrimidine répondant aux formules [I-d], [il'] et [III'] ou des formules [l-d] et [il'], mais on peut aisément les séparer par chromatographie , recristallisation et analogues.

  
Suivant le procédé ci-dessus, on peut, par exemple, obtenir les dérivés de thiénopyrimidine ci-après

  
 <EMI ID=82.1>  la 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-nitro-1,2-dihydrothiéno-

  
 <EMI ID=83.1>  

  
En outre, on prépare éventuellement un  dérivé de thiénopyrimidine de formule 

  

 <EMI ID=84.1> 


  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
de formule 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1> 

  
ci-dessus, avec un agent d'halogénation en présence d'un solvant organique inerte.

  
Comme agents d'halogénation, on emploie,

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
emploie, de préférence, les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le diohlorométhane et analogues, les éthers tels que l'éther éthylique, le dioxanne et analogues, les acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide formique et analogues, les amines telles que la pyridine, la trié.thylamine et analogues, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène,

  
le xylène et analogues, ou encore un mélange de ces produits.

  
On peut effectuer la réaction ci-dessus

  
 <EMI ID=91.1> 

  
du solvant employé.

  
Suivait le procédé ci-dessus, on peut obtenir, par exemple, les dérivés de thiénopyrimidine ciaprès :

  
 <EMI ID=92.1>   <EMI ID=93.1> 

  
En outre, on prépare éventuellement un dérivé de thiénopyrimidine de formule
 <EMI ID=94.1> 
  <EMI ID=95.1> 

  
de formule

  

 <EMI ID=96.1> 


  
dans laquelle R, R2 et R ont les significations définies ci-dessus, avec un agent de nitration, de préférence, dans un solvant.

  
Comme agent de nitration, on emploie, de préférence, l'acide nitrique, l'acide nitrique fumant, le nitrate de potassium et analogues.

  
Comme solvant, on emploie, de préférence, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'anhydride acétique et analogues.

  
On effectue la réaction ci-dessus, de préférence, à une température comprise entre -10[deg.]C et 150[deg.]C.

  
Suivant le procédé ci-dessus, on peut obtenir, par exemple, les dérivés de thiénopyrimidine ciaprès :

  
 <EMI ID=97.1>   <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1>  

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
rend utiles comme médicaments de synthèse. Par exemple, 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
surique très puissante qui n'a encore été mentionnée dans  acune littérature. Ci-après, on donnera des détails.  Effet sur l'excrétion d'acide urique chez la souris 

  
On emploie des souris de la souche ddN 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
d'acide urique par kg du poids du corps, on administre une  dose orale des composée de test en une quantité de 100 mg 

  
par kg du poids du corps. Pendant 5 heures après le dosage,

  
on recueille l'urine de chaque groupe de souris comprenant

  
chacun quatre animaux, puis on détermine la concentration  d'acide urique dans l'urine par un procédé enzymatique 
(c'est-à-dire le procédé à l'uricase) en adoptant une spectre- 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
Les résultats sont repris dans le tableau  Ci-après. 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
Tableau : Effet sur l'excrétion d'acide urique chez la'souris

  

 <EMI ID=111.1> 


  
Comme le montre ce tableau, les dérivés de thiénopyrimidine de la présente invention donnent lieu à une plus forte excrétion d'acide urique que le témoin n'ayant

  
 <EMI ID=112.1> 

  
uricosurique très largement employé dans le monde.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
tion peuvent être administrées par voie parontérale ou oralo sous n'importe quelle forme de dosage thérapeutique habituelle

  
 <EMI ID=114.1> 

  
formes de dosage solides ou liquides telles que les comprimés, les dragées, les capsules, les suspensions, les solutions,

  
les élixirs et analogues. Le dosage des agents thérapeutiques de la présente invention peut varier entre 0,2 et 50 mg par

  
kg du poids du corps et par jour suivant le mode d'administration et le composé particulier choisi.

  
L'invention est illustrée plus particuliè-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
elle n'est nullement limitée aux détails de ces derniers. 

  
On prépare les matières de départ par les

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
volume 98, page 3571 (1965), on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
Procédé B : Par le procédé décrit dans "Journal of Organic

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1>  

Exemple 1

  
Pendant 30 minutes, on chauffe, à 200[deg.]C,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
lave le mélange réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'oau et on le filtre pour obtenir la 4-(o-fluorophényl)-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
de solides cristallins. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, on obtient des cristaux

  
 <EMI ID=125.1> 

Exemple 2

  
A une solution de 12,4 g de 4-(o-fluoro-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
et après refroidissement à la température ambiante, on y

  
 <EMI ID=128.1> 

  
61,4 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le verso dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme Avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression

  
 <EMI ID=129.1> 

  
gel de milice en utilisant du chloroforme comme éluant et

  
 <EMI ID=130.1>   <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

Exemple 3

  
Pendant 30 minutes, on chauffe, à 200[deg.]C,

  
 <EMI ID=133.1> 

  
de 14,26 g de carbamato d'éthyle et do 0,86 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on lave convenablement le mélange réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'eau et on le filtre pour ot tenir des cristaux bruts de 4-(o-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
( G-0&#65533; .

Exemple 4

  
A une solution de 4 g do 4-(o-chloro-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
pendant 30 minutes. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=137.1> 

  
On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de  chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une ohromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant. A partir de la

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
l'éther). A partir de la deuxième fraction, on obtient la 1-méthyl-4-(o-chlorophényl)-1,2-dihydrothiéno-[2,3-d]- <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir la 1-méthyl-4-(o-chloro-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

Exemple 6

  
Pendant 1 heure, on chauffe, à 200[deg.]C, un

  
 <EMI ID=150.1> 

  
de 760 mg de carbamate d'éthyle et de 46 mg de chlorure de zinc. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec du chloroforme et on le filtre pour obtenir des cristaux que l'on dissout dans de l'acétone et que l'on filtre. On condense le filtrat sous pression réduite pour obtenir la

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1>  

  
 <EMI ID=153.1> 

  
cristaux d'un point de fusion de 278-279*0 (décomposition).

Exemple 7 

  
A une solution do 9,49 g de 4-(o-fluoro-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
refroidit le mélange à la température ambiante et on y ajoute goutte à goutte 10,93 g d'iodure de méthyle dans 33 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en employant du chloroforme comme éluant. A partir de la première fraction, on obtient la 2-méthoxy-4-

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
tallisation dans de l'éthanol). A partir de la deuxième

  
 <EMI ID=157.1> 

  
d'un point de fusion de 222-223[deg.]C (après rocristallisation dans de l'éthanol). A partir de la troisième fraction, on obtient la 3-méthyl-4-(o-fluorophényl)-3H-thiéno-[2,3-d]-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
de 191-192,5[deg.]C (après recristallisation dans de l'éthanol). 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à

  
goutte 1,21 g de ohlorure de sulfuryle. Après avoir agité

  
le mélange réactionnel pendant 72 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse,

  
puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave

  
les extraits de ohlorure de méthylène avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu.sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans de l'éthanol ;

  
 <EMI ID=160.1> 

  
d'un point de fusion de 192,5-194[deg.]C.

Exemple 9 

  
Pendant 30 minutes, on chauffe, à 200[deg.]C, un mélange de 18,5 g de 2-amino-3-(o-fluorobenzoyl)-4-métliyl-

  
 <EMI ID=161.1>  <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'eau et on le filtre pour obtenir des cristaux bruts de 4-(o-fluorophényl)5-méthyl-l,2-dihydrothidno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one d'un point

  
 <EMI ID=164.1> 

Exemple 10.

  
A une solution de 13,57 g de 4-(o-fluoro-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
dans 271 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,8 g d'hydrure

  
 <EMI ID=166.1> 

  
biante pendant 1 heure. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte 22,15 g d'iodure de méthyle dans 66 ml de diméthyl-formamide. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans

  
 <EMI ID=167.1> 

  
extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du

  
 <EMI ID=168.1> 

  
réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant.

  
A partir de la première fraction, on obtient la 2-méthoxy-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
forme de cristaux d'un point de fusion de 177-179[deg.]C. A partir de la deuxième fraction, on obtient la 1-méthyl-4-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
din-2-one sous forme de cristaux d'un peint de fusion de
275-277[deg.]C. A partir de la troisième fraction, on obtient

  
 <EMI ID=171.1> 

  
pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un point de fusion de 176-178[deg.]C.

Exemple 11

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
de chlorure de sulfuryle dans 3 ml d'acide acétique glacial à 40[deg.]C. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant
19 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, tout en refroidissant, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu sous pression réduite, pour obtenir des cristaux

  
 <EMI ID=175.1>  un mélange d'éthanol et d'éther on obtient ainsi des cristaux d'un point de fusion de 175-176[deg.]C.

  
,Exemple 12

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,

  
 <EMI ID=176.1> 

  
tétrahydrothiophène, de 24,6 g de carbamate d'éthyle et de 1,49 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on lave  le mélange réactionnel avec du chloroforme et on le filtre pour obtenir un solide qu'on lave avec de l'eau ; on obtient

  
 <EMI ID=177.1> 

  
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, on obtient des cristaux d'un point de fusion de
274-277oc-

Exemple 13

  
A une solution de 16,1 g de 4-(o-fluoro-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
2-one dans 322 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,88 g

  
 <EMI ID=179.1> 

  
une houre à la température ambiante et, à une température

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le verso dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on lep sèche sur  du sulfate de sodium et en élimina le solvant sous pression

  
 <EMI ID=182.1> 

  
gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant.

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
midi.ne sous forme de cristaux d'un point de fusion de

  
j  <EMI ID=185.1> 

  
fusion de 221-222,5[deg.]C. 

Exemple 14 

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C, un mélange de 10 g de 2-amino-3-benzoylthiophène, de 16,57 g

  
 <EMI ID=186.1> 

  
refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'eau et on le filtre pour obtenir

  
 <EMI ID=187.1> 

  
d'éthanol et de diméthylformamide, on obtient des cristaux

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de podium, puis on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le

  
 <EMI ID=197.1>   <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
cristallisation dans.de l'éthanol). A partir de la troisième 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un point de

  
 <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
phényl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one, dans 70 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 0,77 g

  
 <EMI ID=207.1> 

  
réactionnel pendant 72 heures à la température ambiante, on le neutralise avdr de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave las extraits de chlorure de méthylène avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu sous pression réduite pour obtenir

  
des cristaux que l'on recristallise dans de l'éthanol ;-on

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
A une solution de 500 mg de &#65533;-phényl-1,2-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1>  la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel do silice on utilisait du chloroforme comme éluant. A partir de la première fraction, on obtient' la 2-(cyclopropyl&#65533;

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
la deuxième fraction, on obtient la 1-cyclopropylméthyl-4-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

Exemple 18

  
A une solution de 0,80 g de 1-cyclopropyl-

  
 <EMI ID=217.1> 

  
dans 16 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 0,687 g de chlorure de sulfuryle dans 3,4 ml de dichlorométhane à la température ambiante. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante, on lo neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits de chlorure de méthylène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans de l'éthancl; on obtient ainsi la 1-cyolopropylméthyl-

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1>  

  
Ex&#65533;la 19

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
acétique. On agite le mélange réaotionnel pendant 48 heures

  
 <EMI ID=224.1> 

  
l'ammoniaque aqueuse en refroidissant à la glace et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éthanol : on obtient ainsi la 1-cyclopropylméthyl-

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

Exemple 20

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C, un mélange de 2 g de 2-méthylamino-3-benzoyl-4-méthylthiophène, de 2,3 g de carbamate d'éthyle et de 0,18 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite.

  
On recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éthanol pour obtenir la 1-méthyl-4-phényl-5-méthyl-l,2-

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
Les matières de départ de la présente invention sont préparées de la manière décrite ci-après. 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
450 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 4,50 g de chlorure d'aoétyle. Ensuite, on agite le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on cristallise dans de l'éther ; on obtient

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

Exemple 20-b

  
A une solution de .1 g de 2-acétylamino-

  
 <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
mélange à la température ambiante pendant 30 minutes .. Ensuite, on y ajoute 1,64 g d'iodure de méthyle dans 4,9 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de

  
 <EMI ID=234.1> 

  
et on élimine le solvant sous pression réduite, pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans de l'éther ; on

  
 <EMI ID=235.1> 

  
thiophène sous forme de cristaux d'un point de fusion de tzt,5-t2z,5[deg.]c. 

Exemple 20-0

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
on ajoute 0,11 g d'hydroxyde de potassium dans 2,9 ml d'eau.

  
 <EMI ID=238.1> 

  
pore sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute de l'eau à ce dernier et l'on extrait le mélange obtenu avec du dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis

  
on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallisa dans un mélange d'éthanol et d'éther ;

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

Exemple 21

  
 <EMI ID=241.1> 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
dans 35 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,62 g de chlorure de sulfuryle dans 6 ml de chloroforme. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant,5 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche et on les évapore en un résidu.sous pression réduite pour obtenir des cristaux de 1-méthyl-4-phényl-5-méthyl-6-chloro-1,2-dihydro-

  
 <EMI ID=243.1> 

  
un mélange d'éthanol et d'éther.; on obtient ainsi des cris-

  
 <EMI ID=244.1> 

Exemple 22

  
Pendant une heure, on chauffe, à 20000,

  
 <EMI ID=245.1> 

  
hydrobonzo-[b]-thiophène, de 1,5 g de carbamate d'éthyle et de 0,11 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits de chloroforme, on les lave avec de

  
 <EMI ID=246.1> 

  
centre à sec sous pression réduite, puis on recristallise le ; résidu, obtenu dans de l'éthanol ; on obtient ainsi la 1-méthyl-

  
 <EMI ID=247.1> 

  
2-one sous forme de cristaux d'un point de fusion de 215- 
2160C. 

  
On prépare les matières de départ comme décrit ci-après.

Exemple 22-a

  
 <EMI ID=248.1> 

  
et de 1.950 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte

  
35 g de chlorure d'acétyle. On agite le mélange réactionnel

  
à reflux pendant 3 hourra. Après refroidissement, on verse

  
le mélange réactionnel dans de l' eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on la sèche sur

  
du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite et l'on obtient un résidu huileux que l'on cristallise dans de l'ébher ; on obtient ainsi le 2-acétylamino-3-benzoyl-

  
 <EMI ID=249.1> 

  
de 116-119[deg.]0.

Exemple 22-b

  
A une solution de 5 g de 2-acétylamino-3-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
nutes. Ensuite, on y ajoute 71,3 g d'iodure de méthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans de. l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite pour

  
 <EMI ID=253.1> 

  
hydr othiophène sous forme d'une huile. Par chromatographie en mince coucha (gel de silice), en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme (1 : 1 volume/volume),

  
 <EMI ID=254.1> 

Exemple 22-c

  
A une solution de 5 g de N-méthyl-2-

  
 <EMI ID=255.1> 

  
dans 120 ml d'éthanol, on ajoute 2,7 g d'hydroxyde da potas-

  
 <EMI ID=256.1> 

  
4 heures, puis on l'évapore on un résidu nous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu at on extrait avec du

  
 <EMI ID=257.1> 

  
l'eau, on les sèche sur du sulfata de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux qui, après recristallisation dans de l'éthanol, donnent le 2-

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

Exemple 23

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,

  
 <EMI ID=260.1> 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réaotionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de ','eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite. On soumet  le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en uti-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
4-éthyl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme

  
 <EMI ID=263.1> 

  
recristallisation dans de l'éthanol).

  
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.

Exemple 23-a

  
A une solution de 1,80 g de 2-acétylamino3-propionylthiophène dans 18 ml de diméthylformamide, on

  
 <EMI ID=264.1> 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
formamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfata de sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite, pour obtenir

  
 <EMI ID=267.1> 
-&#65533;Ai.'.

  
obtient ainsi le N-méthyl-2-acétylamiro-3-propionylthiophène

  
 <EMI ID=268.1> 

Exemple 23-b 

  
_:1:

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
jp-;:,.

  
ajoute 0,45 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau.

  
.&#65533;-:.&#65533;....

  
 <EMI ID=271.1> 

  
l'évapore en un résidu sous pression Adulte. On ajoute de

  
 <EMI ID=272.1> 

  
lave les extraits de dichlorométhane avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile. ; On soumet l'huile résiduelle à une chromatographie sur du gel do silice en utilisant du chloroforme comme éluant ; on obtient le 2méthylamino-3-propionylthiophène sous forme d'une huile.

  
 <EMI ID=273.1> 

  
Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 3300, 1615.

Exemple 24 

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,

  
 <EMI ID=274.1> 

  
éthylthiophène, de 11,18 g de carbamate d'éthyle et do 0,86 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnnl avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avoc de l'eau, on les sèche sur du yi:ü:;&#65533;..

  
sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant ; on

  
 <EMI ID=275.1> 

  
thiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un

  
 <EMI ID=276.1> 

  
de l'isopropanol).

  
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.

Exemple 24-a

  
A un mélange de 46,4 g de 2-amino-.3-

  
 <EMI ID=277.1> 

  
et de 1.160 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte
46,4 g de chlorure d'acétyle. Ensuit*, on agite le mélange

  
 <EMI ID=278.1> 

  
ment, on verso le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis ..l on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine'le solvant sous pression réduite et l'on obtient des cristaux de

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
obtient ainsi des cristaux d'un point de fusion de 132-134[deg.]C ; rendement : 42,44 g (79%).

Exemple 24-b

  
A une solution de 36,44 g de 2-acétyl-

  
 <EMI ID=281.1> 

  
diméthvlformamide, on ajoute 6,36 g d'hydrure de sodium à

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
dans 151 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verso dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les

  
 <EMI ID=284.1> 

  
sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous predsion réduite pour obtenir le 2-(N-méthylacétylamino)-3-(o-chloro-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
-1 Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 167Q,
1590, 1540.

Exemple 24-c

  
A une solution de 26 g de 2-(N-méthyl-

  
 <EMI ID=286.1> 

  
 <EMI ID=287.1> 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
une heure, puis on l'évapore en un résidu sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec

  
 <EMI ID=289.1> 

  
avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis  <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
HfrtfflP'-V" ^

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200*0,

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on soumot à une chromatographie sur du gol do silice en utilisant du chloroforme comme

  
 <EMI ID=295.1> 

  
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.

Exemple 25-a

  
A une solution de 2,50 g de 2-(N-méthyl-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
rure de sulfuryle dans 30 ml de dichlorométhane. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la

  
 <EMI ID=298.1> 

  
/ aqueuse puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène.

  
On lave les extraits do chlorure do méthylène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore en un résidu sous pression réduite. On soumet le résidu à une ohromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant et l'on obtient le 2-(N-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
sous forme d'une huile.

  
-1 Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 1670,
1600, 1580, <1>530.

Exemple 25-b

  
A une solution de 1,5 g de 2-(N-méthyl-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
pore en un résidu sous pression réduite, on le neutralise

  
 <EMI ID=303.1> 

  
On lave les extraits d'éther avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on soumet à une chromatogrephie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant ; on obtient ainsi le 2-(N-méthylamino)&#65533;

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1>  .Exemple 26

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200"C,

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du aulfato de sodium et on les oonoentre à seo sous pression  réduite, puis on reoristallise le résidu dans de l'éthanol 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
On prépare les matières de départ do la  manière décrite ci-après.

Exemple 26-a

  
A un mélange de 3,90 g de 2-amino-3-
(o-fluorobenzoyl)-thiophène, de 3,90 g de pyridine et de
170 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 3,90 g

  
 <EMI ID=310.1> 

  
tionnel à reflux pendant 7 heures. Après refroidissement, 

  
on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare  la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on la  sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous

  
 <EMI ID=311.1> 

  
cristallise dans do l'éther pour obtenir le 2-acétylamino- 

  
 <EMI ID=312.1> 

Exemple 26-b

  
A une solution da 1 g de 2-acétylamino-3-

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
mélange à la température ambiante pendant 30 minutes.  Ensuite, on y ajoute 1 g d'iodure de méthyle dans 1 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet  l'huile résiduelle à une ohromatographie sur du gel da silice en utilisant du chloroforme comme éluant et l'on obtient des cristaux que l'on recristallise dans de l'éther ; on obtient ainsi le N-méthyl-2-acétylamino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène

  
 <EMI ID=315.1> 

Exemple 26-c 

  
A une solution de 2,5 g do N-méthyl-2-  acétylamino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène dans 12,5 ml  d'éthanol, on ajoute 6,6 ml d'acide chlorhydriquo aqueux  6 N. On chauffe le mélange à 90[deg.]C pendant 3 heures. Après  refroidissement, on neutralise le mélange réactionnel avec 

  
de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec de l'éther.

  
On lave les extraits d'éther avec de l'eau, on les sèche

  
sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on cristallise dans

  
de l'éthanol ; on obtient ainsi le 2-méthylamino-3-(o-fluoro-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

Exemple 27

  
A une suspension de 1,5 g de 1-méthyl-4phényl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ono et de 6 ml d'anhydride acétique, on ajoute 1,56 g d'acide nitrique

  
fumant (d = 1,50) dans 4,68 ml d'anhydride acétique. Après avoir agité à la température ambiante pendant une nuit, on ajoute 1,56 g supplémentaire d'acide nitrique fumant (d = 1,50)

  
 <EMI ID=318.1> 

  
une forte réaction exothermique et la température réactionnelle atteint un maximum de 70[deg.]C. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 50[deg.]C, on verse la

  
/ solution réactionnelle dans de l'eau glacée, puis on la neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse tout en refroidissant à la glace et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite, pour obtenir des cristaux que l'on re-

  
 <EMI ID=319.1> 

  
on obtient ainsi la 1-méthyl-4-phényl-6-nitro-1,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un point de fusion de 272-274[deg.]C.

Exemple 28

  
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,

  
 <EMI ID=320.1> 

  
méthylthiophéne, de 16,1 g de carbamate d'éthyle ot de 1,22 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant et

  
 <EMI ID=321.1> 

  
d'un point de fusion de 267,5-268,5[deg.]C. (après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol).

  
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.

Exemple 28-a

  
A un mélange de 62 g de 2-amino-(o-chloro-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 62 g de chlorure

  
1  <EMI ID=323.1> 

  
4 heures 30 minutes. Après refroidissement, on verso le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression  réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on cristallise

  
 <EMI ID=324.1> 

Exemple 28-b

  
A une solution de 40 g de 2-acétylamino3-(o-chlorobenzoyl)-4-méthylthiophène dans 800 ml de diméthyl-

  
 <EMI ID=325.1> 

  
agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes.

  
Ensuite, on y ajoute 61,34 g d'iodure de méthyle dans 184 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verse dans de l'eau

  
et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite, On soumet l'huile résiduelle à une chromatographie sur du gel de silice on utilisant d.u chloroforme comme éluant et l'on obtient le

  
 <EMI ID=326.1> 

  
eut Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 3050,

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
A une solution de 29,6 g de 2-(N-méthyl-

  
 <EMI ID=329.1> 

  
592 ml d'éthanol, ou ajoute 6,97 g l'hydroxyde de potassium

  
 <EMI ID=330.1> 

  
1 heure, puis on l'évapore en un résidu sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec

  
. 

  
du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite, pour obtenir une huile. On soumet l'huile résiduelle à une chromatographie sur du gel de 3ilice en utilisant du chloroforme comme éluant et

  
 <EMI ID=331.1> 

  
thiophène sous forme de cristaux d'un point de fusion de

  
 <EMI ID=332.1> 

Exemple 29

  
A une solution de 1,5 g de 1-méthyl-4-

  
 <EMI ID=333.1> 

  
midin-2-one dans 30 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,62 g de chlorure de sulfuryle dans 6 ml de chloroforme. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant

  
2 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche, on les évapore en un résidu sous pression

  
 <EMI ID=334.1> 

  
 <EMI ID=335.1> 

  
obtient ainsi 1,252 g de cristaux d'un point de fusion de

  
 <EMI ID=336.1> 

  
I&#65533;c- emn&#65533; g 30

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
de carbamate d'éthyle et de 0,53 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on traite la matière obtenue avec de l'eau chauds, puis on la filtre. On extrait le filtrat avec du chloroforme et on lave la matière insoluble avec du chlo-referme chaud. On combine les extraits de chloroforme et on les lave avec de l'eau. Après avoir éliminé le chloroforme par distillation sous pression réduite, on cristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi la

  
 <EMI ID=339.1> 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
on obtient des cristaux d'un point de fusion de 217-220[deg.]C.

  
On effectue la synthèse de la matière de départ de =La manière décrite ci-après.

  
 <EMI ID=341.1> 

  
A une suspension de 21,9 g de 2-méthyl-

  
 <EMI ID=342.1> 

  
on ajoute goutte à goutte, à 15-20[deg.]C, une solution de Grignard préparée à partir de 24,3 g de bromure d'éthyle,

  
de 4,77 g de magnésium métallique et de 110 ml d'éther.

  
On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant une nuit. Au mélange réactionnel, tout en refroidissant,

  
on ajoute 500 ml d'eau glacée, puis on ajoute goutte à goutte
120 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après av&#65533;ir séparé le mélange, on neutralise la couche d'éther avec de l'eau

  
 <EMI ID=343.1> 

  
On traite le résidu obtenu par chromatographie en utilisant du gel de silice et du chloroforme ; on obtient le 2-acéta-

  
 <EMI ID=344.1> 

  
 <EMI ID=345.1> 

Exemple 30-b

  
 <EMI ID=346.1> 

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
/

Claims

<EMI ID=350.1>

RZVBNDICATIONS

<EMI ID=351.1>

<EMI ID=352.1>

<EMI ID=353.1>

où D représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé-

<EMI ID=354.1>

atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe

<EMI ID=355.1>

un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe alkyl inférieur-

<EMI ID=356.1> <EMI ID=357.1>

<EMI ID=358.1>

un groupe alkyle inférieur, un groupe alooxy inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyl

<EMI ID=359.1>

atome d'halogène, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe alooxyalkyle inférieur, un groupe oyoloalkylalkyle, un groupe haloalkylo inférieur, un groupe alkylthioalkyle inférieur, un groupe alcoxy-

<EMI ID=360.1>

<EMI ID=361.1>

<EMI ID=362.1>

<EMI ID=363.1>

un groupe alkyle inférieur pouvant former, ensemble avec l'atome d'azoto adjacent, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal non substitué ou éventuellement substitué et pouvant, en outre, contenir un hétéro-atome), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule

<EMI ID=364.1>

<EMI ID=365.1>

ci-dessus, tandis que représente un atome d'oxygène ou un groupe imino, avec un composé choisi parmi le groupe comprenant l'acide cyanique ou un de ses sels, l'urée et un ester réactif d'acide carbamique et éventuellement : <EMI ID=366.1> <EMI ID=367.1>

dine de formule

<EMI ID=368.1>

<EMI ID=369.1>

ci-dessus, avec un agent d'alkylation de formule

Rtl - Y

<EMI ID=370.1>

exception qu�il n'englobe pas un atome d'hydrogène, tandis

<EMI ID=371.1>

pour obtenir des dérivés de thiénopyrimidine répondant aux

<EMI ID=372.1>

b) faire réagir un dérivé de thiénopyrimidine de formule <EMI ID=373.1> <EMI ID=374.1>

ci-dessus, avec un agent d'halogénation, pour obtenir un dérivé de thiénopyrimidine de formule <EMI ID=375.1> <EMI ID=376.1>

ci.-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, ou

c) faire réagir un dérivé de thiénopyrimidine. de formule <EMI ID=377.1> <EMI ID=378.1>

ci-dessus, avec un agent de nitration, pour obtenir un dérivé de thiénopyrimidine de formule

<EMI ID=379.1>

<EMI ID=380.1>

ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1 , caractérisé en ce que, comme matière de départ, on emploie un composé de formule

<EMI ID=381.1>

<EMI ID=382.1>

atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe

<EMI ID=383.1>

<EMI ID=384.1>

<EMI ID=385.1>

<EMI ID=386.1>

<EMI ID=387.1>

<EMI ID=388.1>

tion définie à la revendication 1, pour obtenir un dérivé de thiénopyrimidine de formule

<EMI ID=389.1>

<EMI ID=390.1>

<EMI ID=391.1> <EMI ID=392.1>

caractérisé en ce que, comme matière de départ, on emploie un dérivé de thicphène de [pound] .-,..iule

<EMI ID=393.1>

<EMI ID=394.1>

<EMI ID=395.1>

<EMI ID=396.1>

<EMI ID=397.1>

<EMI ID=398.1>

définies ci-dessus.

4. Procédé suivant la revendication 2,

<EMI ID=399.1>

[IV-a] avec l'acide cyanique ou un de ses sels dans un solvant acide.

5. Procédé suivant la revendication 4,

<EMI ID=400.1>

cyanate de sodium ou le cyanate de potassium.

6. Procédé suivant la revendication 4,

<EMI ID=401.1>

ou l'acide formique. <EMI ID=402.1>

caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule [IV-a] avec l'urée à une température de 150 à 220[deg.]C.

8. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule

<EMI ID=403.1>

d'un acide de Lewis.

<EMI ID=404.1>

caractérisé en ce que l'ester réactif d'acide carbamique est le chlorure de carbamyle, le oarbamate de méthyle, le

<EMI ID=405.1>

10. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une tempéra-

<EMI ID=406.1>

<EMI ID=407.1>

caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule [iV-b] avec l'acide cyanique ou un de ses sels dans un solvant acide.

12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le sel d'acide cyanique est le cyanate de sodium ou le cyanate de potassium.

13. Procédé suivant la revendication 11,

<EMI ID=408.1>

ou l'acido formique.

14. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule

<EMI ID=409.1> <EMI ID=410.1>

caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule [IV-b] avec un ester réactif d'acide carbamique en présence d'un acide de Lewis.

16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'ester réactif d'acide carbamique est le chlorure de carbamyle, le carbamate de méthyle, le carbamate d'éthyle ou :Le carbamate de benzyle.

17. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 150 à 220[deg.]C.

18. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare les dérivés de thiénopyrimidine répondant aux formules

<EMI ID=411.1>

<EMI ID=412.1>

revendication 1, en faisant réagir un dérivé de thiénopyri- midine de formule <EMI ID=413.1> <EMI ID=414.1>

<EMI ID=415.1>

<EMI ID=416.1>

<EMI ID=417.1>

<EMI ID=418.1>

cation 1.

19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence

<EMI ID=419.1>

inerte.

20. Procéda suivant la revendication 18, caractérisé en ce que l'ester réactif est choisi parmi les esters des hydraoides halogènes tels qu.o les chlorures, les bromures et les iodures, ainsi que les esters d'acide sulfo-

<EMI ID=420.1>

21. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que l'agent de condensation basique est l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le butyl-lithium ou le phényl-lithium. 22. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en oe que le solvant organique inerte est le

<EMI ID=421.1>

pyrrolidone.

23. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en oe qu'on prépare un dérivé de thiénopyrimidine

<EMI ID=422.1>

<EMI ID=423.1>

senoe d'un solvant organique inerte.

24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlore, le chlorure de sulfuryle, le brome, l'iode/oxyde mercurique jaune, le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide.

<EMI ID=424.1>

caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le chloroforme, le tétrachlorure du carbone, le dichlorométhane, l'éther éthylique, le dioxanne, l'acide acétique, l'acide formique, la pyridine, la triéthylamine, le benzène ou un mélange de ces produits.

26. Procédé suivant la revendication 1, ' caractérisé en ce qu'on prépare un dérivé de thiénopyrimidine

<EMI ID=425.1>

<EMI ID=426.1>

solvant à une température de -10 à 150[deg.]C.

27. Procédé suivant la revendication 26,. caractérisé en ce que l'agent de nitration est l'acide nitrique

<EMI ID=427.1>

/nitrique fumant ou le nitrate de potassium. 28. Procéda suivant la revendication 26,

<EMI ID=428.1>

l'acide acétique ou l'anhydride acétique.

29. Dérivé de thiénopyrimidine répondant aux formules

<EMI ID=429.1>

<EMI ID=430.1>

nies à la revendication 1.

30. Dérivé de thiénopyrimidine répondant à la formule

<EMI ID=431.1>

<EMI ID=432.1>

un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

31. Dérivé de thiénopyrimidine répondant à la formule <EMI ID=433.1> <EMI ID=434.1>

nies à la revendication 1.

<EMI ID=435.1>

mule

<EMI ID=436.1>

<EMI ID=437.1>

nies à la revendication 1.

<EMI ID=438.1>

<EMI ID=439.1>

<EMI ID=440.1>

<EMI ID=441.1>

<EMI ID=442.1>

34. Composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, un composé de thiénopyrimidine sui-

<EMI ID=443.1> Monsieur le Directeur,

La demanderesse tient à signaler qu'il y a lieu d'apporter les rectifications suivantes au texte de ce breve t :

<EMI ID=444.1> Ministère des Affaires Economiques .

<EMI ID=445.1> Ministère des Affaires Economiques

Le soussigné n'ignore pa� qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à

<EMI ID=446.1>

fications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet

<EMI ID=447.1>

Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partielle-

<EMI ID=448.1>

-pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

<EMI ID=449.1>

<EMI ID=450.1>

Ci-joint, vous trouverez, en timbres fiscaux, le montant de la taxe requise.

Veuillez agréer, Monsieur le Directeur, l'assurance de notre considération distinguée. La demanderesse tient à signaler qu'il y a lieu d'apporter les-rectifications suivantes au texte de ce brevet:

Page 2, formule III

Page 48, rev. 1, formule III :

<EMI ID=451.1>

Monsieur le Directeur, <EMI ID=452.1> Page 50, ligne 3 + formule

lire : "ci-dessus, avec un ester réactif d'un composé

répondant à la formule

<EMI ID=453.1>

au lieu de : "ci-dessus, avec un agent d'alkylation do

formule

8"-Y

<EMI ID=454.1> Ministère des Affaires Economiques

Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de brevet N[deg.]130865 si celui-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Il autorise l'Administration à joindre cette note eu dossier du brevet et à en délivrer photocopie.

Ci-joint, vous trouverez, en timbres fiscaux, le montant de la taxe requise.

Veuillez agréer, Monsieur le Directeur, l'assurance de notre considération distinguée.