"Nouveaux dérivés de thiénopyrimidine et leur procédé de préparation".
La présente invention concerne de nouveaux
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
de nouveaux dérivés de thiénopyrimidine répondant à la formule
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans lesquelles D représente un atome d'hydrogène, un groupe
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe
<EMI ID=10.1>
alkyl inférieur-sulfonyle ou un atome d'halogène, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aloényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe cycloaikylalkyle, un groupe haloalkylo inférieur, un groupe alkylthioalkyle Inférieur,
un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe alcanoyl-
oxyalkyle inférieur ou un groupe de formule
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
où A représente un groupe alkylène inférieur,
<EMI ID=13.1>
gène ou un groupe alkyle inférieur, tandis qu'ils peuvent former, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal non substitué ou éven-
<EMI ID=14.1>
atome ; l'invention concerne également un procédé de préparation de ces dérivés, ainsi qu'une composition pharmaceutique en contenant .
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
les atomes d'halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode ; l'expression "groupe alkyle" désigne à la fois les groupes d'hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée et l'expression "groupe alkyle inférieur" désigne, par exemple, les groupes alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, notamment des groupes tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et tort.butyle ; l'expression "groupa alcoxy inférieur" désigne, par exemple, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, notamment des groupes tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et tert.-butoxy ; l'oxpression "groupe alkyl inférieur-thio" désigne, par exemple, un groupe <EMI ID=17.1>
carbone, notamment des groupes tels que les groupes méthylthio,
<EMI ID=18.1>
alkyl inférieur-sulfonyle" désigne, par exemple, un groupe
<EMI ID=19.1>
de carbone, notamment des groupes tels que les groupes
<EMI ID=20.1>
l'expression "groupe alcényle inférieur" désigne, par exemple, un groupe alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone, notamment des groupes tels que les groupes al.Lyle, méthallyle, 3-butényle crotyle, etc. ; L'expression "groupe aralkyle" désigne, par exemple, un groupe benzyle, phénéthyle, o-chlorobenzylo, pchlorobenzyle, o-méthylbenzyle ou phénylpropyle ; l'expression "groupe alcoxyalkyle inférieur" désigne, par exemple, un groupe
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
inférieur" désigne, par exemple, un groupe (alkyl on C..-C.-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
carbone substitué par un atome d'halogène ; l'expression "groupe alkylène inférieur désigne, par exemple, un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de carbone à chaîne droite ou rami-
<EMI ID=28.1>
sion "noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal substitué ou non" désigne, par exemple, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ou encoro leurs dérivés substitués.
Les dérivés de thiénopyrimidine répondant aux
<EMI ID=29.1>
dans aucune littérature, possèdent d'excellentes activités dépressives sur le système nerveux central, analgésiques,
<EMI ID=30.1>
faibles toxicités vis-à-vic des mammifères, ce qui les rend utiles comme médicaments de synthèse.
.Suivant le procédé de la présente invention, <EMI ID=31.1>
en faisant réagir un dérivé de thiophène de formule
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
groupe imino, avec un composé choisi parmi le groupe comprenant l'acide cyanique ou un de son sels, l'urée et un ester réactif d'acide carbamique et éventuellement :
a) en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimi- <EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
ci-dessus, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule
<EMI ID=38.1>
dans laquelle R" a la même signification que celle attribuée
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
drogène, pour obtenir un dérivé de thiénopyrimidine de formule [I], [II] ou [III], b) en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimidine de formule
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
ci-dessus, avec un agent d'halogénation, pour obtenir un
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
dans laquelle R , R et R ont les significations définies ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, ou c) en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimidine de formule
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
ci-dessus, avec un agent de nitration, pour obtenir un dérivé de thiénopyrimidine de formule
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
ci-dessus.
Plus précisément, on prépare un dérivé de thiénopyrimidine do formule
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
La réaction du composé de formule [IV] avec l'acide cyanique ou un de ses sels peut être effectuée
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
de préférence le cyanate de sodium, le cyanate de potassium et analogues.
<EMI ID=60.1>
avec l'urée peut être effectuée, de préférence, à une tempé-
<EMI ID=61.1>
La réaction du composé de formule [IV]
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
rure de zinc, le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore et analogues. Comme esters réactifs d'acide carbamique, on
<EMI ID=64.1>
de méthyle, le carbamate d'éthyle, le carbamate de benzyle et analogues.
<EMI ID=65.1>
Suivant le procède décrit ci-dessus, on
<EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1>
la 1-méthyl-4-éthyl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one .
<EMI ID=68.1>
dérivé de thiénopyrimidina de formule
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
en faisant réagir un dérivé de thiénopyrimidine de formule
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
ci-dessus, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
présence d'un agent de condensation basique dans un solvant organique inerte.
Parmi les esters réactifs, il y a, par exemple, les esters des hydracides halogénés tels que les chlorures, les bromures et les iodures, de même que les esters d'acide sulfonique tels que le méthane-sulfonate, le
<EMI ID=76.1>
méthane-sulfonate et analogies.
Comme agents de condensation basiques, on emploie, de préférence, l'hydrure de sodium, le méthylate
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
potassium, :Le butyl-lithium, le phényl-lithium et analogues.
Comme solvants organiques inertes, on emploie, de préférence, le benzène, le toluène, le xylène,
<EMI ID=79.1>
On peut effectuer la réaction ci-dessus,
<EMI ID=80.1>
point d'ébullition du solvant employé. Il va sans dire que
<EMI ID=81.1>
d'alkylation employé.
Dans la réaction ci-dessus, on obtient habituellement les dérivés de thiénopyrimidine répondant aux formules [I-d], [il'] et [III'] ou des formules [l-d] et [il'], mais on peut aisément les séparer par chromatographie , recristallisation et analogues.
Suivant le procédé ci-dessus, on peut, par exemple, obtenir les dérivés de thiénopyrimidine ci-après
<EMI ID=82.1> la 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-nitro-1,2-dihydrothiéno-
<EMI ID=83.1>
En outre, on prépare éventuellement un dérivé de thiénopyrimidine de formule
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
de formule
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
ci-dessus, avec un agent d'halogénation en présence d'un solvant organique inerte.
Comme agents d'halogénation, on emploie,
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
emploie, de préférence, les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le diohlorométhane et analogues, les éthers tels que l'éther éthylique, le dioxanne et analogues, les acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide formique et analogues, les amines telles que la pyridine, la trié.thylamine et analogues, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène,
le xylène et analogues, ou encore un mélange de ces produits.
On peut effectuer la réaction ci-dessus
<EMI ID=91.1>
du solvant employé.
Suivait le procédé ci-dessus, on peut obtenir, par exemple, les dérivés de thiénopyrimidine ciaprès :
<EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1>
En outre, on prépare éventuellement un dérivé de thiénopyrimidine de formule
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
de formule
<EMI ID=96.1>
dans laquelle R, R2 et R ont les significations définies ci-dessus, avec un agent de nitration, de préférence, dans un solvant.
Comme agent de nitration, on emploie, de préférence, l'acide nitrique, l'acide nitrique fumant, le nitrate de potassium et analogues.
Comme solvant, on emploie, de préférence, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'anhydride acétique et analogues.
On effectue la réaction ci-dessus, de préférence, à une température comprise entre -10[deg.]C et 150[deg.]C.
Suivant le procédé ci-dessus, on peut obtenir, par exemple, les dérivés de thiénopyrimidine ciaprès :
<EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
rend utiles comme médicaments de synthèse. Par exemple,
<EMI ID=107.1>
surique très puissante qui n'a encore été mentionnée dans acune littérature. Ci-après, on donnera des détails. Effet sur l'excrétion d'acide urique chez la souris
On emploie des souris de la souche ddN
<EMI ID=108.1>
d'acide urique par kg du poids du corps, on administre une dose orale des composée de test en une quantité de 100 mg
par kg du poids du corps. Pendant 5 heures après le dosage,
on recueille l'urine de chaque groupe de souris comprenant
chacun quatre animaux, puis on détermine la concentration d'acide urique dans l'urine par un procédé enzymatique
(c'est-à-dire le procédé à l'uricase) en adoptant une spectre-
<EMI ID=109.1>
Les résultats sont repris dans le tableau Ci-après.
<EMI ID=110.1>
Tableau : Effet sur l'excrétion d'acide urique chez la'souris
<EMI ID=111.1>
Comme le montre ce tableau, les dérivés de thiénopyrimidine de la présente invention donnent lieu à une plus forte excrétion d'acide urique que le témoin n'ayant
<EMI ID=112.1>
uricosurique très largement employé dans le monde.
<EMI ID=113.1>
tion peuvent être administrées par voie parontérale ou oralo sous n'importe quelle forme de dosage thérapeutique habituelle
<EMI ID=114.1>
formes de dosage solides ou liquides telles que les comprimés, les dragées, les capsules, les suspensions, les solutions,
les élixirs et analogues. Le dosage des agents thérapeutiques de la présente invention peut varier entre 0,2 et 50 mg par
kg du poids du corps et par jour suivant le mode d'administration et le composé particulier choisi.
L'invention est illustrée plus particuliè-
<EMI ID=115.1>
elle n'est nullement limitée aux détails de ces derniers.
On prépare les matières de départ par les
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
volume 98, page 3571 (1965), on prépare les composés suivants :
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
Procédé B : Par le procédé décrit dans "Journal of Organic
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
Exemple 1
Pendant 30 minutes, on chauffe, à 200[deg.]C,
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
lave le mélange réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'oau et on le filtre pour obtenir la 4-(o-fluorophényl)-
<EMI ID=124.1>
de solides cristallins. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, on obtient des cristaux
<EMI ID=125.1>
Exemple 2
A une solution de 12,4 g de 4-(o-fluoro-
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
et après refroidissement à la température ambiante, on y
<EMI ID=128.1>
61,4 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le verso dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme Avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression
<EMI ID=129.1>
gel de milice en utilisant du chloroforme comme éluant et
<EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
Exemple 3
Pendant 30 minutes, on chauffe, à 200[deg.]C,
<EMI ID=133.1>
de 14,26 g de carbamato d'éthyle et do 0,86 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on lave convenablement le mélange réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'eau et on le filtre pour ot tenir des cristaux bruts de 4-(o-
<EMI ID=134.1>
( G-0� .
Exemple 4
A une solution de 4 g do 4-(o-chloro-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
pendant 30 minutes. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte
<EMI ID=137.1>
On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une ohromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant. A partir de la
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
l'éther). A partir de la deuxième fraction, on obtient la 1-méthyl-4-(o-chlorophényl)-1,2-dihydrothiéno-[2,3-d]- <EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir la 1-méthyl-4-(o-chloro-
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
Exemple 6
Pendant 1 heure, on chauffe, à 200[deg.]C, un
<EMI ID=150.1>
de 760 mg de carbamate d'éthyle et de 46 mg de chlorure de zinc. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec du chloroforme et on le filtre pour obtenir des cristaux que l'on dissout dans de l'acétone et que l'on filtre. On condense le filtrat sous pression réduite pour obtenir la
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
cristaux d'un point de fusion de 278-279*0 (décomposition).
Exemple 7
A une solution do 9,49 g de 4-(o-fluoro-
<EMI ID=154.1>
refroidit le mélange à la température ambiante et on y ajoute goutte à goutte 10,93 g d'iodure de méthyle dans 33 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en employant du chloroforme comme éluant. A partir de la première fraction, on obtient la 2-méthoxy-4-
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
tallisation dans de l'éthanol). A partir de la deuxième
<EMI ID=157.1>
d'un point de fusion de 222-223[deg.]C (après rocristallisation dans de l'éthanol). A partir de la troisième fraction, on obtient la 3-méthyl-4-(o-fluorophényl)-3H-thiéno-[2,3-d]-
<EMI ID=158.1>
de 191-192,5[deg.]C (après recristallisation dans de l'éthanol).
<EMI ID=159.1>
dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à
goutte 1,21 g de ohlorure de sulfuryle. Après avoir agité
le mélange réactionnel pendant 72 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse,
puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave
les extraits de ohlorure de méthylène avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu.sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans de l'éthanol ;
<EMI ID=160.1>
d'un point de fusion de 192,5-194[deg.]C.
Exemple 9
Pendant 30 minutes, on chauffe, à 200[deg.]C, un mélange de 18,5 g de 2-amino-3-(o-fluorobenzoyl)-4-métliyl-
<EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'eau et on le filtre pour obtenir des cristaux bruts de 4-(o-fluorophényl)5-méthyl-l,2-dihydrothidno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one d'un point
<EMI ID=164.1>
Exemple 10.
A une solution de 13,57 g de 4-(o-fluoro-
<EMI ID=165.1>
dans 271 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,8 g d'hydrure
<EMI ID=166.1>
biante pendant 1 heure. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte 22,15 g d'iodure de méthyle dans 66 ml de diméthyl-formamide. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans
<EMI ID=167.1>
extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du
<EMI ID=168.1>
réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant.
A partir de la première fraction, on obtient la 2-méthoxy-
<EMI ID=169.1>
forme de cristaux d'un point de fusion de 177-179[deg.]C. A partir de la deuxième fraction, on obtient la 1-méthyl-4-
<EMI ID=170.1>
din-2-one sous forme de cristaux d'un peint de fusion de
275-277[deg.]C. A partir de la troisième fraction, on obtient
<EMI ID=171.1>
pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un point de fusion de 176-178[deg.]C.
Exemple 11
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
de chlorure de sulfuryle dans 3 ml d'acide acétique glacial à 40[deg.]C. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant
19 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, tout en refroidissant, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu sous pression réduite, pour obtenir des cristaux
<EMI ID=175.1> un mélange d'éthanol et d'éther on obtient ainsi des cristaux d'un point de fusion de 175-176[deg.]C.
,Exemple 12
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,
<EMI ID=176.1>
tétrahydrothiophène, de 24,6 g de carbamate d'éthyle et de 1,49 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec du chloroforme et on le filtre pour obtenir un solide qu'on lave avec de l'eau ; on obtient
<EMI ID=177.1>
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, on obtient des cristaux d'un point de fusion de
274-277oc-
Exemple 13
A une solution de 16,1 g de 4-(o-fluoro-
<EMI ID=178.1>
2-one dans 322 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,88 g
<EMI ID=179.1>
une houre à la température ambiante et, à une température
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le verso dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on lep sèche sur du sulfate de sodium et en élimina le solvant sous pression
<EMI ID=182.1>
gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant.
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
midi.ne sous forme de cristaux d'un point de fusion de
j <EMI ID=185.1>
fusion de 221-222,5[deg.]C.
Exemple 14
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C, un mélange de 10 g de 2-amino-3-benzoylthiophène, de 16,57 g
<EMI ID=186.1>
refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec du chloroforme, puis avec de l'eau et on le filtre pour obtenir
<EMI ID=187.1>
d'éthanol et de diméthylformamide, on obtient des cristaux
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait-
<EMI ID=196.1>
avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de podium, puis on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le
<EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
cristallisation dans.de l'éthanol). A partir de la troisième
<EMI ID=203.1>
[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un point de
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
phényl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one, dans 70 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 0,77 g
<EMI ID=207.1>
réactionnel pendant 72 heures à la température ambiante, on le neutralise avdr de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave las extraits de chlorure de méthylène avec de l'eau, on les sèche et les évapore en un résidu sous pression réduite pour obtenir
des cristaux que l'on recristallise dans de l'éthanol ;-on
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
A une solution de 500 mg de �-phényl-1,2-
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1> la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel do silice on utilisait du chloroforme comme éluant. A partir de la première fraction, on obtient' la 2-(cyclopropyl�
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
la deuxième fraction, on obtient la 1-cyclopropylméthyl-4-
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
Exemple 18
A une solution de 0,80 g de 1-cyclopropyl-
<EMI ID=217.1>
dans 16 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 0,687 g de chlorure de sulfuryle dans 3,4 ml de dichlorométhane à la température ambiante. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante, on lo neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits de chlorure de méthylène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans de l'éthancl; on obtient ainsi la 1-cyolopropylméthyl-
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
Ex�la 19
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
acétique. On agite le mélange réaotionnel pendant 48 heures
<EMI ID=224.1>
l'ammoniaque aqueuse en refroidissant à la glace et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éthanol : on obtient ainsi la 1-cyclopropylméthyl-
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
Exemple 20
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C, un mélange de 2 g de 2-méthylamino-3-benzoyl-4-méthylthiophène, de 2,3 g de carbamate d'éthyle et de 0,18 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite.
On recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éthanol pour obtenir la 1-méthyl-4-phényl-5-méthyl-l,2-
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
Les matières de départ de la présente invention sont préparées de la manière décrite ci-après.
<EMI ID=229.1>
450 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 4,50 g de chlorure d'aoétyle. Ensuite, on agite le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on cristallise dans de l'éther ; on obtient
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
Exemple 20-b
A une solution de .1 g de 2-acétylamino-
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
mélange à la température ambiante pendant 30 minutes .. Ensuite, on y ajoute 1,64 g d'iodure de méthyle dans 4,9 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de
<EMI ID=234.1>
et on élimine le solvant sous pression réduite, pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans de l'éther ; on
<EMI ID=235.1>
thiophène sous forme de cristaux d'un point de fusion de tzt,5-t2z,5[deg.]c.
Exemple 20-0
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
on ajoute 0,11 g d'hydroxyde de potassium dans 2,9 ml d'eau.
<EMI ID=238.1>
pore sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute de l'eau à ce dernier et l'on extrait le mélange obtenu avec du dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis
on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux que l'on recristallisa dans un mélange d'éthanol et d'éther ;
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
Exemple 21
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
dans 35 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,62 g de chlorure de sulfuryle dans 6 ml de chloroforme. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant,5 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche et on les évapore en un résidu.sous pression réduite pour obtenir des cristaux de 1-méthyl-4-phényl-5-méthyl-6-chloro-1,2-dihydro-
<EMI ID=243.1>
un mélange d'éthanol et d'éther.; on obtient ainsi des cris-
<EMI ID=244.1>
Exemple 22
Pendant une heure, on chauffe, à 20000,
<EMI ID=245.1>
hydrobonzo-[b]-thiophène, de 1,5 g de carbamate d'éthyle et de 0,11 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits de chloroforme, on les lave avec de
<EMI ID=246.1>
centre à sec sous pression réduite, puis on recristallise le ; résidu, obtenu dans de l'éthanol ; on obtient ainsi la 1-méthyl-
<EMI ID=247.1>
2-one sous forme de cristaux d'un point de fusion de 215-
2160C.
On prépare les matières de départ comme décrit ci-après.
Exemple 22-a
<EMI ID=248.1>
et de 1.950 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte
35 g de chlorure d'acétyle. On agite le mélange réactionnel
à reflux pendant 3 hourra. Après refroidissement, on verse
le mélange réactionnel dans de l' eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on la sèche sur
du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite et l'on obtient un résidu huileux que l'on cristallise dans de l'ébher ; on obtient ainsi le 2-acétylamino-3-benzoyl-
<EMI ID=249.1>
de 116-119[deg.]0.
Exemple 22-b
A une solution de 5 g de 2-acétylamino-3-
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
nutes. Ensuite, on y ajoute 71,3 g d'iodure de méthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans de. l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite pour
<EMI ID=253.1>
hydr othiophène sous forme d'une huile. Par chromatographie en mince coucha (gel de silice), en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme (1 : 1 volume/volume),
<EMI ID=254.1>
Exemple 22-c
A une solution de 5 g de N-méthyl-2-
<EMI ID=255.1>
dans 120 ml d'éthanol, on ajoute 2,7 g d'hydroxyde da potas-
<EMI ID=256.1>
4 heures, puis on l'évapore on un résidu nous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu at on extrait avec du
<EMI ID=257.1>
l'eau, on les sèche sur du sulfata de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir des cristaux qui, après recristallisation dans de l'éthanol, donnent le 2-
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
Exemple 23
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réaotionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de ','eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en uti-
<EMI ID=262.1>
4-éthyl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme
<EMI ID=263.1>
recristallisation dans de l'éthanol).
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.
Exemple 23-a
A une solution de 1,80 g de 2-acétylamino3-propionylthiophène dans 18 ml de diméthylformamide, on
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
formamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfata de sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite, pour obtenir
<EMI ID=267.1>
-�Ai.'.
obtient ainsi le N-méthyl-2-acétylamiro-3-propionylthiophène
<EMI ID=268.1>
Exemple 23-b
_:1:
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
jp-;:,.
ajoute 0,45 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau.
.�-:.�....
<EMI ID=271.1>
l'évapore en un résidu sous pression Adulte. On ajoute de
<EMI ID=272.1>
lave les extraits de dichlorométhane avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile. ; On soumet l'huile résiduelle à une chromatographie sur du gel do silice en utilisant du chloroforme comme éluant ; on obtient le 2méthylamino-3-propionylthiophène sous forme d'une huile.
<EMI ID=273.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 3300, 1615.
Exemple 24
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,
<EMI ID=274.1>
éthylthiophène, de 11,18 g de carbamate d'éthyle et do 0,86 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnnl avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avoc de l'eau, on les sèche sur du yi:ü:;�..
sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant ; on
<EMI ID=275.1>
thiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un
<EMI ID=276.1>
de l'isopropanol).
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.
Exemple 24-a
A un mélange de 46,4 g de 2-amino-.3-
<EMI ID=277.1>
et de 1.160 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte
46,4 g de chlorure d'acétyle. Ensuit*, on agite le mélange
<EMI ID=278.1>
ment, on verso le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis ..l on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine'le solvant sous pression réduite et l'on obtient des cristaux de
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
obtient ainsi des cristaux d'un point de fusion de 132-134[deg.]C ; rendement : 42,44 g (79%).
Exemple 24-b
A une solution de 36,44 g de 2-acétyl-
<EMI ID=281.1>
diméthvlformamide, on ajoute 6,36 g d'hydrure de sodium à
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
dans 151 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verso dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les
<EMI ID=284.1>
sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous predsion réduite pour obtenir le 2-(N-méthylacétylamino)-3-(o-chloro-
<EMI ID=285.1>
-1 Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 167Q,
1590, 1540.
Exemple 24-c
A une solution de 26 g de 2-(N-méthyl-
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
une heure, puis on l'évapore en un résidu sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec
<EMI ID=289.1>
avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis <EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
HfrtfflP'-V" ^
Pendant une heure, on chauffe, à 200*0,
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on soumot à une chromatographie sur du gol do silice en utilisant du chloroforme comme
<EMI ID=295.1>
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.
Exemple 25-a
A une solution de 2,50 g de 2-(N-méthyl-
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
rure de sulfuryle dans 30 ml de dichlorométhane. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la
<EMI ID=298.1>
/ aqueuse puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène.
On lave les extraits do chlorure do méthylène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore en un résidu sous pression réduite. On soumet le résidu à une ohromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant et l'on obtient le 2-(N-
<EMI ID=299.1>
sous forme d'une huile.
-1 Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 1670,
1600, 1580, <1>530.
Exemple 25-b
A une solution de 1,5 g de 2-(N-méthyl-
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
pore en un résidu sous pression réduite, on le neutralise
<EMI ID=303.1>
On lave les extraits d'éther avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on soumet à une chromatogrephie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant ; on obtient ainsi le 2-(N-méthylamino)�
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1> .Exemple 26
Pendant une heure, on chauffe, à 200"C,
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du aulfato de sodium et on les oonoentre à seo sous pression réduite, puis on reoristallise le résidu dans de l'éthanol
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
On prépare les matières de départ do la manière décrite ci-après.
Exemple 26-a
A un mélange de 3,90 g de 2-amino-3-
(o-fluorobenzoyl)-thiophène, de 3,90 g de pyridine et de
170 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 3,90 g
<EMI ID=310.1>
tionnel à reflux pendant 7 heures. Après refroidissement,
on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous
<EMI ID=311.1>
cristallise dans do l'éther pour obtenir le 2-acétylamino-
<EMI ID=312.1>
Exemple 26-b
A une solution da 1 g de 2-acétylamino-3-
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on y ajoute 1 g d'iodure de méthyle dans 1 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On soumet l'huile résiduelle à une ohromatographie sur du gel da silice en utilisant du chloroforme comme éluant et l'on obtient des cristaux que l'on recristallise dans de l'éther ; on obtient ainsi le N-méthyl-2-acétylamino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène
<EMI ID=315.1>
Exemple 26-c
A une solution de 2,5 g do N-méthyl-2- acétylamino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène dans 12,5 ml d'éthanol, on ajoute 6,6 ml d'acide chlorhydriquo aqueux 6 N. On chauffe le mélange à 90[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, on neutralise le mélange réactionnel avec
de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec de l'éther.
On lave les extraits d'éther avec de l'eau, on les sèche
sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on cristallise dans
de l'éthanol ; on obtient ainsi le 2-méthylamino-3-(o-fluoro-
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
Exemple 27
A une suspension de 1,5 g de 1-méthyl-4phényl-l,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ono et de 6 ml d'anhydride acétique, on ajoute 1,56 g d'acide nitrique
fumant (d = 1,50) dans 4,68 ml d'anhydride acétique. Après avoir agité à la température ambiante pendant une nuit, on ajoute 1,56 g supplémentaire d'acide nitrique fumant (d = 1,50)
<EMI ID=318.1>
une forte réaction exothermique et la température réactionnelle atteint un maximum de 70[deg.]C. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 50[deg.]C, on verse la
/ solution réactionnelle dans de l'eau glacée, puis on la neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse tout en refroidissant à la glace et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite, pour obtenir des cristaux que l'on re-
<EMI ID=319.1>
on obtient ainsi la 1-méthyl-4-phényl-6-nitro-1,2-dihydrothiéno-[2,3-d]-pyrimidin-2-one sous forme de cristaux d'un point de fusion de 272-274[deg.]C.
Exemple 28
Pendant une heure, on chauffe, à 200[deg.]C,
<EMI ID=320.1>
méthylthiophéne, de 16,1 g de carbamate d'éthyle ot de 1,22 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On combine les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant et
<EMI ID=321.1>
d'un point de fusion de 267,5-268,5[deg.]C. (après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol).
On prépare les matières de départ de la manière décrite ci-après.
Exemple 28-a
A un mélange de 62 g de 2-amino-(o-chloro-
<EMI ID=322.1>
d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 62 g de chlorure
1 <EMI ID=323.1>
4 heures 30 minutes. Après refroidissement, on verso le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on cristallise
<EMI ID=324.1>
Exemple 28-b
A une solution de 40 g de 2-acétylamino3-(o-chlorobenzoyl)-4-méthylthiophène dans 800 ml de diméthyl-
<EMI ID=325.1>
agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes.
Ensuite, on y ajoute 61,34 g d'iodure de méthyle dans 184 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verse dans de l'eau
et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits de benzène avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite, On soumet l'huile résiduelle à une chromatographie sur du gel de silice on utilisant d.u chloroforme comme éluant et l'on obtient le
<EMI ID=326.1>
eut Spectre d'absorption des rayons infrarouges huile 3050,
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
A une solution de 29,6 g de 2-(N-méthyl-
<EMI ID=329.1>
592 ml d'éthanol, ou ajoute 6,97 g l'hydroxyde de potassium
<EMI ID=330.1>
1 heure, puis on l'évapore en un résidu sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec
.
du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous pression réduite, pour obtenir une huile. On soumet l'huile résiduelle à une chromatographie sur du gel de 3ilice en utilisant du chloroforme comme éluant et
<EMI ID=331.1>
thiophène sous forme de cristaux d'un point de fusion de
<EMI ID=332.1>
Exemple 29
A une solution de 1,5 g de 1-méthyl-4-
<EMI ID=333.1>
midin-2-one dans 30 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,62 g de chlorure de sulfuryle dans 6 ml de chloroforme. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant
2 heures à la température ambiante, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme avec de l'eau, on les sèche, on les évapore en un résidu sous pression
<EMI ID=334.1>
<EMI ID=335.1>
obtient ainsi 1,252 g de cristaux d'un point de fusion de
<EMI ID=336.1>
I�c- emn� g 30
<EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
de carbamate d'éthyle et de 0,53 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on traite la matière obtenue avec de l'eau chauds, puis on la filtre. On extrait le filtrat avec du chloroforme et on lave la matière insoluble avec du chlo-referme chaud. On combine les extraits de chloroforme et on les lave avec de l'eau. Après avoir éliminé le chloroforme par distillation sous pression réduite, on cristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi la
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
on obtient des cristaux d'un point de fusion de 217-220[deg.]C.
On effectue la synthèse de la matière de départ de =La manière décrite ci-après.
<EMI ID=341.1>
A une suspension de 21,9 g de 2-méthyl-
<EMI ID=342.1>
on ajoute goutte à goutte, à 15-20[deg.]C, une solution de Grignard préparée à partir de 24,3 g de bromure d'éthyle,
de 4,77 g de magnésium métallique et de 110 ml d'éther.
On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant une nuit. Au mélange réactionnel, tout en refroidissant,
on ajoute 500 ml d'eau glacée, puis on ajoute goutte à goutte
120 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après av�ir séparé le mélange, on neutralise la couche d'éther avec de l'eau
<EMI ID=343.1>
On traite le résidu obtenu par chromatographie en utilisant du gel de silice et du chloroforme ; on obtient le 2-acéta-
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
Exemple 30-b
<EMI ID=346.1>
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
/
"New thienopyrimidine derivatives and their preparation process".
The present invention relates to new
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
new thienopyrimidine derivatives corresponding to the formula
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which D represents a hydrogen atom, a group
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
a lower alkoxy group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a lower alkyl-thio group, a group
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
each other a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a group
<EMI ID = 10.1>
lower alkyl sulfonyl or a halogen atom, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower aloenyl group, an aralkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a cycloaikylalkyl group, a lower haloalkyl group, an alkylthioalkyl group Inferior,
lower alkoxycarbonylalkyl group, alkanoyl- group
lower oxyalkyl or a group of the formula
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
where A represents a lower alkylene group,
<EMI ID = 13.1>
gene or a lower alkyl group, while they may form, together with the adjacent nitrogen atom, an unsubstituted or possibly 5-membered or 6-membered heterocyclic ring.
<EMI ID = 14.1>
atom; the invention also relates to a process for the preparation of these derivatives, as well as to a pharmaceutical composition containing them.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
halogen atoms, i.e. fluorine, chlorine, bromine and iodine; the term "alkyl group" denotes both straight or branched chain aliphatic hydrocarbon groups and the term "lower alkyl group" denotes, for example, alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms, especially groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tort.butyl groups; the expression "lower alkoxy group" denotes, for example, alkoxy groups containing 1 to 4 carbon atoms, in particular groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert.-butoxy groups; the expression "lower alkyl-thio group" denotes, for example, a group <EMI ID = 17.1>
carbon, in particular groups such as methylthio groups,
<EMI ID = 18.1>
lower alkyl sulfonyl "denotes, for example, a group
<EMI ID = 19.1>
carbon groups, including groups such as groups
<EMI ID = 20.1>
the term "lower alkenyl group" denotes, for example, an alkenyl group containing 3 to 5 carbon atoms, especially groups such as al.Lyl, methallyl, 3-butenyl crotyl, and the like. ; The term "aralkyl group" denotes, for example, a benzyl, phenethyl, o-chlorobenzylo, pchlorobenzyl, o-methylbenzyl or phenylpropyl group; the term "lower alkoxyalkyl group" means, for example, a group
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
lower "denotes, for example, a group (alkyl on C 1 - C. -
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
carbon substituted by a halogen atom; the term "lower alkylene group means, for example, an alkylene group of 1 to 4 carbon atoms in a straight chain or branched chain.
<EMI ID = 28.1>
The term “substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring” means, for example, a pyrrolidino, piperidino or morpholino group or their substituted derivatives.
Thienopyrimidine derivatives responding to
<EMI ID = 29.1>
in no literature, have excellent depressive activities on the central nervous system, analgesics,
<EMI ID = 30.1>
low mammalian toxicities, which makes them useful as synthetic drugs.
Following the method of the present invention, <EMI ID = 31.1>
by reacting a thiophene derivative of the formula
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
imino group, with a compound chosen from the group comprising cyanic acid or a salt thereof, urea and a reactive ester of carbamic acid and optionally:
a) by reacting a derivative of thienopyrimi- <EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
above, with a reactive ester of a compound of the formula
<EMI ID = 38.1>
in which R "has the same meaning as assigned
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
drogen, to obtain a thienopyrimidine derivative of formula [I], [II] or [III], b) by reacting a thienopyrimidine derivative of formula
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
above, with a halogenating agent, to obtain a
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
in which R, R and R have the meanings defined above, while X represents a halogen atom, or c) by reacting a thienopyrimidine derivative of formula
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
above, with a nitration agent, to obtain a thienopyrimidine derivative of formula
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
above.
More precisely, a thienopyrimidine derivative of the formula
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
The reaction of the compound of formula [IV] with cyanic acid or one of its salts can be carried out
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
preferably sodium cyanate, potassium cyanate and the like.
<EMI ID = 60.1>
with the urea can preferably be carried out at a temperature
<EMI ID = 61.1>
The reaction of the compound of formula [IV]
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
zinc oxide, aluminum chloride, boron trifluoride and the like. As reactive esters of carbamic acid, we
<EMI ID = 64.1>
methyl, ethyl carbamate, benzyl carbamate and the like.
<EMI ID = 65.1>
Following the procedure described above, we
<EMI ID = 66.1> <EMI ID = 67.1>
1-methyl-4-ethyl-1,2-dihydrothieno [2,3-d] -pyrimidin-2-one.
<EMI ID = 68.1>
thienopyrimidina derivative of formula
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
by reacting a thienopyrimidine derivative of the formula
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
above, with a reactive ester of a compound of the formula
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
presence of a basic condensing agent in an inert organic solvent.
Among the reactive esters, there are, for example, esters of halogenated hydracids such as chlorides, bromides and iodides, as well as sulfonic acid esters such as methanesulfonate,
<EMI ID = 76.1>
methanesulfonate and the like.
As basic condensing agents, sodium hydride, methylate
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
potassium,: Butyllithium, phenyllithium and the like.
As inert organic solvents, benzene, toluene, xylene,
<EMI ID = 79.1>
The above reaction can be carried out,
<EMI ID = 80.1>
boiling point of the solvent used. It goes without saying that
<EMI ID = 81.1>
alkylation employed.
In the above reaction, the thienopyrimidine derivatives of the formulas [Id], [il '] and [III'] or of the formulas [ld] and [il '] are usually obtained, but they can easily be separated by chromatography. , recrystallization and the like.
According to the above process, it is possible, for example, to obtain the following thienopyrimidine derivatives
<EMI ID = 82.1> 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-1,2-dihydrothieno-
<EMI ID = 83.1>
In addition, optionally, a thienopyrimidine derivative of formula
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
formula
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
above, with a halogenating agent in the presence of an inert organic solvent.
As halogenating agents, there are employed,
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
preferably employs halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, diohloromethane and the like, ethers such as ethyl ether, dioxane and the like, organic acids such as acetic acid, acid formic and the like, amines such as pyridine, triethylamine and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene,
xylene and the like, or a mixture of these products.
We can perform the above reaction
<EMI ID = 91.1>
of the solvent used.
Following the above process, the following thienopyrimidine derivatives can be obtained, for example:
<EMI ID = 92.1> <EMI ID = 93.1>
In addition, optionally, a thienopyrimidine derivative of formula
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
formula
<EMI ID = 96.1>
in which R, R2 and R have the meanings defined above, with a nitration agent, preferably in a solvent.
As the nitration agent, nitric acid, fuming nitric acid, potassium nitrate and the like are preferably employed.
As the solvent, sulfuric acid, acetic acid, acetic anhydride and the like are preferably employed.
The above reaction is preferably carried out at a temperature between -10 [deg.] C and 150 [deg.] C.
According to the above process, the following thienopyrimidine derivatives can be obtained, for example:
<EMI ID = 97.1> <EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
makes it useful as synthetic drugs. For example,
<EMI ID = 107.1>
very potent surique which has not yet been mentioned in any literature. Details will be given below. Effect on uric acid excretion in mice
Mice of the ddN strain are used
<EMI ID = 108.1>
of uric acid per kg of body weight, an oral dose of the test compounds is administered in an amount of 100 mg
per kg of body weight. For 5 hours after dosing,
urine is collected from each group of mice comprising
each four animals, then the concentration of uric acid in the urine is determined by an enzymatic method
(i.e. the uricase process) by adopting a spectrum-
<EMI ID = 109.1>
The results are shown in the table below.
<EMI ID = 110.1>
Table: Effect on uric acid excretion in mice
<EMI ID = 111.1>
As shown in this table, the thienopyrimidine derivatives of the present invention give rise to a greater excretion of uric acid than the control having
<EMI ID = 112.1>
uricosuric very widely used in the world.
<EMI ID = 113.1>
tion can be administered orally or orally in any usual therapeutic dosage form
<EMI ID = 114.1>
solid or liquid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, suspensions, solutions,
elixirs and the like. The dosage of the therapeutic agents of the present invention can vary between 0.2 and 50 mg per
kg of body weight per day depending on the mode of administration and the particular compound chosen.
The invention is illustrated more particularly
<EMI ID = 115.1>
it is by no means limited to the details of the latter.
The starting materials are prepared by
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
volume 98, page 3571 (1965), the following compounds are prepared:
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
Method B: By the method described in "Journal of Organic
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
Example 1
For 30 minutes, heat to 200 [deg.] C,
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
wash the reaction mixture with chloroform, then with water and filtered to obtain 4- (o-fluorophenyl) -
<EMI ID = 124.1>
crystalline solids. By recrystallization from a mixture of chloroform and ethanol, crystals are obtained.
<EMI ID = 125.1>
Example 2
Has a solution of 12.4 g of 4- (o-fluoro-
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
and after cooling to room temperature, there
<EMI ID = 128.1>
61.4 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed under pressure.
<EMI ID = 129.1>
militia gel using chloroform as eluent and
<EMI ID = 130.1> <EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
Example 3
For 30 minutes, heat to 200 [deg.] C,
<EMI ID = 133.1>
of 14.26 g of ethyl carbamato and of 0.86 g of zinc chloride. After cooling, the reaction mixture is washed well with chloroform, then with water and filtered to obtain crude crystals of 4- (o-
<EMI ID = 134.1>
(G-0 �.
Example 4
To a solution of 4 g of 4- (o-chloro-
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
during 30 minutes. Then we add drop by drop
<EMI ID = 137.1>
The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is subjected to ohromatography on silica gel using chloroform as eluent. From the
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
ether). From the second fraction, 1-methyl-4- (o-chlorophenyl) -1,2-dihydrothieno- [2,3-d] - <EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
aqueous ammonia, then extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried and evaporated to a residue under reduced pressure to obtain crystals which were recrystallized from a mixture of ethanol and ether to obtain 1-methyl-. 4- (o-chloro-
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
Example 6
For 1 hour, heat to 200 [deg.] C, a
<EMI ID = 150.1>
of 760 mg of ethyl carbamate and 46 mg of zinc chloride. After cooling, the reaction mixture was washed with chloroform and filtered to obtain crystals which were dissolved in acetone and filtered. The filtrate is condensed under reduced pressure to obtain the
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
crystals with a melting point of 278-279 * 0 (decomposition).
Example 7
To a solution of 9.49 g of 4- (o-fluoro-
<EMI ID = 154.1>
The mixture is cooled to room temperature and 10.93 g of methyl iodide in 33 ml of dimethylformamide are added dropwise thereto. The mixture is stirred for two hours at room temperature. The reaction mixture is poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is subjected to chromatography on silica gel using chloroform as the eluent. From the first fraction, we obtain 2-methoxy-4-
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
tallization in ethanol). From the second
<EMI ID = 157.1>
with a melting point of 222-223 [deg.] C (after rocrystallization in ethanol). From the third fraction, we obtain 3-methyl-4- (o-fluorophenyl) -3H-thieno- [2,3-d] -
<EMI ID = 158.1>
of 191-192.5 [deg.] C (after recrystallization from ethanol).
<EMI ID = 159.1>
in 20 ml of methylene chloride is added dropwise to
drop 1.21 g of sulfuryl chloride. After shaking
the reaction mixture for 72 hours at room temperature, neutralized with aqueous ammonia,
then it is extracted with methylene chloride. We wash
extracts of methylene chloride with water, dried and evaporated to a residue under reduced pressure to obtain crystals which are recrystallized from ethanol;
<EMI ID = 160.1>
with a melting point of 192.5-194 [deg.] C.
Example 9
For 30 minutes, heated to 200 [deg.] C, a mixture of 18.5 g of 2-amino-3- (o-fluorobenzoyl) -4-methyl-
<EMI ID = 161.1> <EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
reaction with chloroform, then with water and filtered to obtain crude crystals of 4- (o-fluorophenyl) 5-methyl-1,2-dihydrothidno- [2,3-d] -pyrimidin-2- one of a point
<EMI ID = 164.1>
Example 10.
Has a solution of 13.57 g of 4- (o-fluoro-
<EMI ID = 165.1>
2.8 g of hydride are added to 271 ml of dimethylformamide
<EMI ID = 166.1>
biante for 1 hour. Then, 22.15 g of methyl iodide in 66 ml of dimethylformamide are added dropwise thereto. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into
<EMI ID = 167.1>
chloroform extracts with water, dried over
<EMI ID = 168.1>
scaled down. The residue is subjected to chromatography on silica gel using chloroform as eluent.
From the first fraction, we obtain 2-methoxy-
<EMI ID = 169.1>
crystal form with a melting point of 177-179 [deg.] C. From the second fraction, we obtain 1-methyl-4-
<EMI ID = 170.1>
din-2-one in the form of crystals of a fusion painted
275-277 [deg.] C. From the third fraction, we get
<EMI ID = 171.1>
pyrimidin-2-one in the form of crystals with a melting point of 176-178 [deg.] C.
Example 11
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
of sulfuryl chloride in 3 ml of glacial acetic acid at 40 [deg.] C. After stirring the reaction mixture for
19 hours at room temperature, neutralized with aqueous ammonia, while cooling, then extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried and evaporated to a residue under reduced pressure, to obtain crystals.
<EMI ID = 175.1> a mixture of ethanol and ether is thus obtained crystals with a melting point of 175-176 [deg.] C.
, Example 12
For an hour, heat, to 200 [deg.] C,
<EMI ID = 176.1>
tetrahydrothiophene, 24.6 g of ethyl carbamate and 1.49 g of zinc chloride. After cooling, the reaction mixture is washed with chloroform and filtered to obtain a solid which is washed with water; we obtain
<EMI ID = 177.1>
By recrystallization from a mixture of chloroform and ethanol, crystals with a melting point of
274-277oc-
Example 13
Has a solution of 16.1 g of 4- (o-fluoro-
<EMI ID = 178.1>
2-one in 322 ml of dimethylformamide, 2.88 g is added
<EMI ID = 179.1>
one hour at room temperature and at a temperature
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
for 2 hours at room temperature, then poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed under pressure.
<EMI ID = 182.1>
silica gel using chloroform as the eluent.
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
midi.ne in the form of crystals with a melting point of
j <EMI ID = 185.1>
melting 221-222.5 [deg.] C.
Example 14
For one hour, a mixture of 10 g of 2-amino-3-benzoylthiophene, of 16.57 g, is heated to 200 [deg.] C.
<EMI ID = 186.1>
After cooling, the reaction mixture was washed with chloroform, then with water and filtered to obtain
<EMI ID = 187.1>
of ethanol and dimethylformamide, crystals are obtained
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
<EMI ID = 195.1>
The reaction mixture is poured into water and extracted.
<EMI ID = 196.1>
with water, they are dried over sodium sulfate, then the solvent is removed under reduced pressure. We submit the
<EMI ID = 197.1> <EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
<EMI ID = 200.1>
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
crystallization from ethanol). From the third
<EMI ID = 203.1>
[2,3-d] -pyrimidin-2-one in the form of crystals of a point of
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
phenyl-1,2-dihydrothieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-one, in 70 ml of methylene chloride, 0.77 g is added dropwise
<EMI ID = 207.1>
reaction for 72 hours at room temperature, neutralized with aqueous ammonia, then extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were washed with water, dried and evaporated to a residue under reduced pressure to obtain
crystals which are recrystallized from ethanol;
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
Has a solution of 500 mg of � -phenyl-1,2-
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1> the ambient temperature. The reaction mixture is poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography on silica gel using chloroform as eluent. From the first fraction, we obtain 2- (cyclopropyl �
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
the second fraction gives 1-cyclopropylmethyl-4-
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
Example 18
Has a solution of 0.80 g of 1-cyclopropyl-
<EMI ID = 217.1>
0.687 g of sulfuryl chloride in 3.4 ml of dichloromethane is added dropwise in 16 ml of dichloromethane at room temperature. After stirring the reaction mixture for 48 hours at room temperature, it was neutralized with aqueous ammonia, then extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain crystals which were recrystallized from ethanol; thus obtaining 1-cyolopropylmethyl-
<EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1>
Ex � the 19
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
acetic. The reaction mixture is stirred for 48 hours
<EMI ID = 224.1>
aqueous ammonia by cooling in ice and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain crystals which are recrystallized from a mixture of chloroform and ethanol: thus obtaining the solution. 1-cyclopropylmethyl-
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
Example 20
For one hour, a mixture of 2 g of 2-methylamino-3-benzoyl-4-methylthiophene, 2.3 g of ethyl carbamate and 0.18 g of ethyl carbamate is heated to 200 ° C. zinc chloride. After cooling, the reaction mixture is extracted with chloroform. The extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
The residue is recrystallized from a mixture of chloroform and ethanol to give 1-methyl-4-phenyl-5-methyl-1,2-
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
The starting materials of the present invention are prepared as described below.
<EMI ID = 229.1>
450 ml of anhydrous ether, 4.50 g of aoetyl chloride are added dropwise. Then, the reaction mixture is stirred at reflux for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into water. The ether layer is separated and washed with water, then dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure to obtain an oily residue which is crystallized from ether; we obtain
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
Example 20-b
Has a solution of .1 g of 2-acetylamino-
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
mixing at room temperature for 30 minutes. Then, 1.64 g of methyl iodide in 4.9 ml of dimethylformamide is added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then poured into water and extracted with benzene. The extracts of
<EMI ID = 234.1>
and the solvent is removed under reduced pressure, to obtain crystals which are recrystallized from ether; we
<EMI ID = 235.1>
thiophene in the form of crystals with a melting point of tzt, 5-t2z, 5 [deg.] c.
Example 20-0
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
0.11 g of potassium hydroxide in 2.9 ml of water is added.
<EMI ID = 238.1>
pore under reduced pressure to obtain a residue. Water is added to the latter and the resulting mixture is extracted with dichloromethane. The dichloromethane extracts are washed with water, dried over sodium sulfate, then
they are evaporated under reduced pressure to obtain crystals which are recrystallized from a mixture of ethanol and ether;
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1>
Example 21
<EMI ID = 241.1>
<EMI ID = 242.1>
1.62 g of sulfuryl chloride in 6 ml of chloroform are added dropwise in 35 ml of chloroform. After stirring the reaction mixture for 5 hours at room temperature, it is neutralized with aqueous ammonia, then extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried and evaporated to a residue under reduced pressure to obtain crystals of 1-methyl-4-phenyl-5-methyl-6-chloro-1,2. -dihydro-
<EMI ID = 243.1>
a mixture of ethanol and ether .; we thus obtain cris-
<EMI ID = 244.1>
Example 22
For an hour, we heat, at 20,000,
<EMI ID = 245.1>
hydrobonzo- [b] -thiophene, 1.5 g of ethyl carbamate and 0.11 g of zinc chloride. After cooling, the reaction mixture is extracted with chloroform. The chloroform extracts are combined, washed with
<EMI ID = 246.1>
center dry under reduced pressure, then recrystallized; residue, obtained in ethanol; we thus obtain 1-methyl-
<EMI ID = 247.1>
2-one in the form of crystals with a melting point of 215-
2160C.
The starting materials are prepared as described below.
Example 22-a
<EMI ID = 248.1>
and 1,950 ml of anhydrous ether, are added dropwise
35 g of acetyl chloride. The reaction mixture is stirred
at reflux for 3 hourra. After cooling, we pour
the reaction mixture in water. The ether layer is separated and washed with water, then dried over
sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and an oily residue is obtained which is crystallized from ebher; we thus obtain 2-acetylamino-3-benzoyl-
<EMI ID = 249.1>
from 116-119 [deg.] 0.
Example 22-b
Has a solution of 5 g of 2-acetylamino-3-
<EMI ID = 250.1>
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
nutes. Then 71.3 g of methyl iodide in 20 ml of dimethylformamide are added thereto. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then poured into de. water and extracted with benzene. The benzene extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, then the solvent was removed under reduced pressure to
<EMI ID = 253.1>
hydrothiophene in the form of an oil. By thin-layered chromatography (silica gel), using a mixture of ethyl acetate and chloroform (1: 1 v / v),
<EMI ID = 254.1>
Example 22-c
Has a solution of 5 g of N-methyl-2-
<EMI ID = 255.1>
2.7 g of potassium hydroxide are added to 120 ml of ethanol.
<EMI ID = 256.1>
4 hours, then evaporated to a residue under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with
<EMI ID = 257.1>
water, dried over sodium sulphate, then evaporated under reduced pressure to obtain crystals which, after recrystallization from ethanol, give 2-
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
Example 23
For an hour, heat, to 200 [deg.] C,
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
zinc. After cooling, the reaction mixture is extracted with chloroform. The extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to chromatography on silica gel using
<EMI ID = 262.1>
4-ethyl-1,2-dihydrothieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-one in the form
<EMI ID = 263.1>
recrystallization from ethanol).
The starting materials are prepared as described below.
Example 23-a
With a solution of 1.80 g of 2-acetylamino3-propionylthiophene in 18 ml of dimethylformamide, one
<EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
formamide. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into water and extracted with benzene. The benzene extracts are washed with water, dried over sodium sulphate, then the solvent is removed under reduced pressure, to obtain
<EMI ID = 267.1>
- � Ai. '.
thus obtains N-methyl-2-acetylamiro-3-propionylthiophene
<EMI ID = 268.1>
Example 23-b
_: 1:
<EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
jp -;:,.
add 0.45 g of potassium hydroxide in 10 ml of water.
. � -:. � ....
<EMI ID = 271.1>
evaporates to a residue under pressure Adult. We add
<EMI ID = 272.1>
the dichloromethane extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to obtain an oil. ; The residual oil is subjected to chromatography on silica gel using chloroform as eluent; 2methylamino-3-propionylthiophene is obtained in the form of an oil.
<EMI ID = 273.1>
Infrared oil absorption spectrum 3300, 1615.
Example 24
For an hour, heat, to 200 [deg.] C,
<EMI ID = 274.1>
ethylthiophene, 11.18 g of ethyl carbamate and 0.86 g of zinc chloride. After cooling, the reaction mixture is extracted with chloroform. The extracts are combined, washed with water, dried over yi: ü:; � ..
sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to chromatography on silica gel using chloroform as eluent; we
<EMI ID = 275.1>
thieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-one in the form of crystals of a
<EMI ID = 276.1>
isopropanol).
The starting materials are prepared as described below.
Example 24-a
Has a mixture of 46.4 g of 2-amino-.3-
<EMI ID = 277.1>
and 1.160 ml of anhydrous ether, are added dropwise
46.4 g of acetyl chloride. Then *, the mixture is stirred
<EMI ID = 278.1>
ment, the reaction mixture is poured into water. The ether layer is separated and washed with water, then dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and crystals of
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
thus obtains crystals with a melting point of 132-134 [deg.] C; yield: 42.44 g (79%).
Example 24-b
Has a solution of 36.44 g of 2-acetyl-
<EMI ID = 281.1>
dimethylformamide, 6.36 g of sodium hydride are added to
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
in 151 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into water and extracted with benzene. We wash them
<EMI ID = 284.1>
sodium sulfate, then the solvent is removed under reduced predsion to obtain 2- (N-methylacetylamino) -3- (o-chloro-
<EMI ID = 285.1>
-1 167Q oil infrared ray absorption spectrum,
1590, 1540.
Example 24-c
Has a solution of 26 g of 2- (N-methyl-
<EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1>
<EMI ID = 288.1>
one hour, then evaporated to a residue under reduced pressure. Water is added to the residue and extracted with
<EMI ID = 289.1>
with water, dried over sodium sulfate, then <EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1>
HfrtfflP'-V "^
For an hour, we heat, at 200 * 0,
<EMI ID = 292.1>
<EMI ID = 293.1>
<EMI ID = 294.1>
extracted, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue which was subjected to chromatography on silica gol using chloroform as
<EMI ID = 295.1>
The starting materials are prepared as described below.
Example 25-a
Has a solution of 2.50 g of 2- (N-methyl-
<EMI ID = 296.1>
<EMI ID = 297.1>
sulfuryl ride in 30 ml of dichloromethane. After stirring the reaction mixture overnight at
<EMI ID = 298.1>
/ aqueous and then extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, then evaporated to a residue under reduced pressure. The residue was subjected to ohromatography on silica gel using chloroform as eluent and the 2- (N-
<EMI ID = 299.1>
in the form of an oil.
-1 Infrared oil absorption spectrum 1670,
1600, 1580, <1> 530.
Example 25-b
Has a solution of 1.5 g of 2- (N-methyl-
<EMI ID = 300.1>
<EMI ID = 301.1>
<EMI ID = 302.1>
pore to a residue under reduced pressure, neutralized
<EMI ID = 303.1>
The ether extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, then evaporated under reduced pressure to obtain an oil which was subjected to chromatography on silica gel using chloroform. as an eluent; we thus obtain 2- (N-methylamino) �
<EMI ID = 304.1>
<EMI ID = 305.1>. Example 26
For one hour, heat to 200 "C,
<EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
zinc chloride. After cooling, the reaction mixture is extracted with chloroform. The extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulphate and oonoentered in seo under reduced pressure, then the residue is reoristallized in ethanol.
<EMI ID = 308.1>
<EMI ID = 309.1>
The starting materials are prepared as described below.
Example 26-a
Has a mixture of 3.90 g of 2-amino-3-
(o-fluorobenzoyl) -thiophene, 3.90 g of pyridine and
170 ml of anhydrous ether, 3.90 g are added dropwise
<EMI ID = 310.1>
tional at reflux for 7 hours. After cooling,
the reaction mixture is poured into water. The ether layer is separated and washed with water, then dried over sodium sulfate. The solvent is removed under
<EMI ID = 311.1>
crystallizes from ether to obtain 2-acetylamino-
<EMI ID = 312.1>
Example 26-b
Has a solution of 1 g of 2-acetylamino-3-
<EMI ID = 313.1>
<EMI ID = 314.1>
mix at room temperature for 30 minutes. Then, 1 g of methyl iodide in 1 ml of dimethylformamide is added thereto. The mixture is stirred at room temperature overnight, then poured into water and extracted with benzene. The benzene extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed under reduced pressure. The residual oil is subjected to ohromatography on silica gel using chloroform as eluent and crystals are obtained which are recrystallized from ether; we thus obtain N-methyl-2-acetylamino-3- (o-fluorobenzoyl) -thiophene
<EMI ID = 315.1>
Example 26-c
To a solution of 2.5 g of N-methyl-2-acetylamino-3- (o-fluorobenzoyl) -thiophene in 12.5 ml of ethanol is added 6.6 ml of 6 N aqueous hydrochloric acid. heat the mixture to 90 [deg.] C for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is neutralized with
aqueous ammonia, then extracted with ether.
The ether extracts are washed with water, dried.
over sodium sulphate, then evaporated under reduced pressure to obtain an oil which is crystallized in
ethanol; we thus obtain 2-methylamino-3- (o-fluoro-
<EMI ID = 316.1>
<EMI ID = 317.1>
Example 27
To a suspension of 1.5 g of 1-methyl-4phenyl-1,2-dihydrothieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-ono and 6 ml of acetic anhydride is added 1.56 g of 'nitric acid
fuming (d = 1.50) in 4.68 ml of acetic anhydride. After stirring at room temperature overnight, an additional 1.56 g of fuming nitric acid (d = 1.50) is added.
<EMI ID = 318.1>
a strong exothermic reaction and the reaction temperature reaches a maximum of 70 [deg.] C. After stirring the reaction mixture for two hours at 50 [deg.] C, the mixture is poured.
/ reaction solution in ice-water, then neutralized with aqueous ammonia while cooling in ice and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure, to obtain crystals which were re-crystallized.
<EMI ID = 319.1>
1-methyl-4-phenyl-6-nitro-1,2-dihydrothieno [2,3-d] -pyrimidin-2-one is thus obtained in the form of crystals with a melting point of 272-274 [ deg.] C.
Example 28
For an hour, heat, to 200 [deg.] C,
<EMI ID = 320.1>
methylthiophene, 16.1 g of ethyl carbamate ot 1.22 g of zinc chloride. After cooling, the reaction mixture is extracted with chloroform. The extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to chromatography on silica gel using chloroform as eluent and
<EMI ID = 321.1>
with a melting point of 267.5-268.5 [deg.] C. (after recrystallization from a mixture of chloroform and ethanol).
The starting materials are prepared as described below.
Example 28-a
Has a mixture of 62 g of 2-amino- (o-chloro-
<EMI ID = 322.1>
of anhydrous ether, 62 g of chloride are added dropwise
1 <EMI ID = 323.1>
4 hours 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is poured into water. The ether layer is separated and washed with water, then dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure to obtain an oily residue which is crystallized.
<EMI ID = 324.1>
Example 28-b
Has a solution of 40 g of 2-acetylamino3- (o-chlorobenzoyl) -4-methylthiophene in 800 ml of dimethyl-
<EMI ID = 325.1>
stir the mixture at room temperature for 30 minutes.
Then 61.34 g of methyl iodide in 184 ml of dimethylformamide are added thereto. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then poured into water.
and extracted with benzene. The benzene extracts are washed with water, dried over sodium sulfate, then the solvent is removed under reduced pressure, the residual oil is subjected to chromatography on silica gel using chloroform as eluent. and we get the
<EMI ID = 326.1>
had Infrared absorption spectrum oil 3050,
<EMI ID = 327.1>
<EMI ID = 328.1>
Has a solution of 29.6 g of 2- (N-methyl-
<EMI ID = 329.1>
592 ml of ethanol, or add 6.97 g of potassium hydroxide
<EMI ID = 330.1>
1 hour, then evaporated to a residue under reduced pressure. Water is added to the residue and extracted with
.
chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, then evaporated under reduced pressure, to obtain an oil. The residual oil is subjected to chromatography on 3ilica gel using chloroform as eluent and
<EMI ID = 331.1>
thiophene in the form of crystals with a melting point of
<EMI ID = 332.1>
Example 29
Has a solution of 1.5 g of 1-methyl-4-
<EMI ID = 333.1>
midin-2-one in 30 ml of chloroform, 1.62 g of sulfuryl chloride in 6 ml of chloroform are added dropwise. After stirring the reaction mixture for
2 hours at room temperature, neutralized with aqueous ammonia, then extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried, evaporated to a residue under pressure.
<EMI ID = 334.1>
<EMI ID = 335.1>
thus obtains 1.252 g of crystals with a melting point of
<EMI ID = 336.1>
I � c- emn � g 30
<EMI ID = 337.1>
<EMI ID = 338.1>
of ethyl carbamate and 0.53 g of zinc chloride. After cooling, the resulting material is treated with hot water and then filtered. The filtrate is extracted with chloroform and the insoluble material washed with hot chlorinator. The chloroform extracts are combined and washed with water. After having removed the chloroform by distillation under reduced pressure, the residue obtained is crystallized from ethanol and the resulting mixture is thus obtained.
<EMI ID = 339.1>
<EMI ID = 340.1>
crystals with a melting point of 217-220 [deg.] C are obtained.
The synthesis of the starting material is carried out in the manner described below.
<EMI ID = 341.1>
Has a suspension of 21.9 g of 2-methyl-
<EMI ID = 342.1>
a Grignard solution prepared from 24.3 g of ethyl bromide is added dropwise at 15-20 [deg.] C,
of 4.77 g of metallic magnesium and 110 ml of ether.
The resulting mixture is stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture, while cooling,
add 500 ml of ice water, then add dropwise
120 ml of concentrated hydrochloric acid. After separating the mixture, the ether layer is neutralized with water.
<EMI ID = 343.1>
The obtained residue is treated by chromatography using silica gel and chloroform; we get 2-aceta-
<EMI ID = 344.1>
<EMI ID = 345.1>
Example 30-b
<EMI ID = 346.1>
<EMI ID = 347.1>
<EMI ID = 348.1>
<EMI ID = 349.1>
/