BE863758A - Nouveaux imidazoles et leurs derives sulfoxydes et sulfones correspondants, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux imidazoles et leurs derives sulfoxydes et sulfones correspondants, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

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BE863758A
BE863758A BE184996A BE184996A BE863758A BE 863758 A BE863758 A BE 863758A BE 184996 A BE184996 A BE 184996A BE 184996 A BE184996 A BE 184996A BE 863758 A BE863758 A BE 863758A
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emi
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imidazole
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
et sulfones correspondants, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant  <EMI ID=2.1> 

  
aucune utilisation.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
la douleur. L'arthrite, dans ses diverses formes, est la plus répandue, ; la plus chronique et la plus sévère des maladies inflammatoires. Les

  
 <EMI ID=5.1> 

  
tion et des médicaments anti-inflammatoires sont souvent utilisés dans leur traitement. L'utilité de la plupart des anti-inflammatoires du commerce est limitée en raison de leur toxicité et de leurs  effets secondaires défavorables. Beaucoup produisent une irritation gastrique et d'autres effets, tels que des modifications dans

  
les cellules sanguines et le système nerveux central. Les stéroïdes adrénocorticaux produisent une irritation gastrique et la suppression de la fonction surrénale normale.

  
La présente invention résulte d'efforts en vue de trouver de nouveaux composés anti-arthritiques ayant une bonne activité

  
 <EMI ID=6.1> 

  
actuellement disponibles ,

  
En plus de propriétés anti-inflammatoires, certains composés selon l'invention ont présenté une activité analgésique dans  une technique d'essai. Cette propriété supplémentaire est avantageuse dans le traitement de l'arthrite ou de maladies du même genre;  <EMI ID=7.1> 

  
analgésique (voir la demande de brevet US N[deg.] 779 805 déposée le
18 mars 1977).

  
Selon la présente invention, on prévoit des composés de

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
traiter l'arthrite ou pour combattre la douleur chez des mammifères, y compris l'homme.

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
sont des groupes

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
et Y2 pris ensemble forment un pont dioxyméthylène;

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
pas être tous deux de l' hydrogène ;

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
2-tétrahydropyranyle, 
 <EMI ID=22.1> 
 où

  
 <EMI ID=23.1> 

  
0

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
  <EMI ID=34.1> 

  
indépendamment , sent des groupes

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
pivalcyloxyméthyle.

  
On préfère aussi les composés dans lesquels n = 0, 1 ou 2.

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
ou pivaloyloxyméthyle.

  
Des composés spécialement préférés sont les suivants :

  
 <EMI ID=45.1> 

  
éthylthio)imidazole.

  
4,5-diphényl-1-éthoxycarbonyl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio) imidazole .

  
 <EMI ID=46.1>  

  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
dans du diméthylformamide chauffé au reflux ou d'autres solvants polaires à point d'ébullition élevé pour donner un 4,5-diaryl-2-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
substituées avec du thiocysnate d'ammonium à des températures relativement basses dans des solvants polaires, comme de l'éthanol ou du 1-propanol, peut être utilisée pour préparer des 4,5-diaryl-2-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
préparés en chauffant des 4,5-diarylimidazoles avec du soufre à des températures comprises entre 150 et 300[deg.]C avec ou sans solvant. Un solvant utilisable pour cette réaction est la tétraméthylène sulfone. Cette technique est analogue à la transformation de 1-méthylbenzimidazole en 2-mercapto-1-méthylbenzimidazole comme <EMI ID=53.1>  

  
 <EMI ID=54.1> 

  
189 (1966).

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
lisation d'autres agents d'alcoylation peuvent être trouvées dans les Exemples.

  
On peut aussi faire réagir le 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole avec du tétrafluoroéthylène pour obtenir des dérivés 4,5-diaryl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole. Des réactions d'addition similaires de tétrafluoroéthylène et d'autres oléfines

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Chem. Soc. 82, 5116 (1960), et par Rapp, K.E., et autres dans

  
 <EMI ID=58.1> 

  
trifluoroéthylthio) peuvent être transformés en 2-(1,1,2-trifluoroéthylthio)imidasoles par réduction avec de l'hydrure de tri-nbutylétain ou d'autres agents réducteurs appropriés. Pour ce qui concerne la présente description, le tétrafluoroéthylène et les autres oléfines fluorées qu'on utilise sont considérés comme des agents d'alcoylation,

  
Le 4,5-diaryl-2-(thio substitué) imidazole peut être oxydé ensuite pour donner le sulfoxyde ou la sulfone correspondants en utilisant des agents oxydants comme de l'acide m-chloroperoxy-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
du métaperiodate de sodium, Léonard, N.V. et Johnson, C.R.,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
du permanganate de potassium, Rapp, K.E. et autres, référence cidessus. 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
par alcoylation, acylation ou sulfonylation directe des composés

  
 <EMI ID=63.1> 

  
conduite en l'absence ou en la présence d'une base comme du carbonate de potassium, de la pyridine, de la triéthylamine, du t-butylate de potassium, du méthyllithium, etc.. La réaction peut être conduite en l'absence de solvant ajouté, en utilisant le réactif comme solvant, ou en présence d'un solvant inerte, qui  <EMI ID=64.1> 

  
de la réaction peut être comprise entre -78[deg.]C et le point d'étuilition du solvant ou du réactif, s'il est utilisé en excès coince

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
diméthylaninoéthyle; des halogénures d'alcoxyméthyle, comme le chlorure de benzyloxyméthyle, de;3 halogénures d'acyloxyméthyle,

  
 <EMI ID=67.1> 

  
formiate d'éthyle; des isocyanaces d'alcoyle, comme l'isocyanate de méthyle; des chlorures de dialcoylcarbamoyle, comme le chlorure de diéthylcarbamoyle; des chlorures de dialcoylthiocarbamoyle,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
approprié comme de l'iodure de méthyle, du bromure d'allyle, du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, de l'oxyde de benzyle et de chlorométhyle, du dihydropyranne, du 2-chlorotétrahydrofuranne ou

  
 <EMI ID=69.1> 

  
résultant est ensuite traité avec une base forte, comme du nbutyllithium, puis avec un halogénure d'alcoylsulfényle fluoré, un disulfure ou un anhydride sulfonique. Des exemples typiques de

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
procédé.

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
La préparation des composés de l'invention est encore  <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
chromatographie sur couche mince indique une seule tache de produit et un peu de matière de départ restante. On ajoute encore 7,8 g (0,05 mole) d'oxyde de benzyle et de chlorométhyle et le mélange est agité toute une nuit. A ce moment, la chromatographie sur couche rainée indique seulement une trace de matière de départ.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
trois fois avec de l'eau, puis séchés et concentrés. On chromato-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
mélange 80/20 toluène/acétate d'éthyle donne 3,1 g (22,8%) du

  
 <EMI ID=82.1> 

  
Trouvé: C, 81,33; H, 5,95; N, 8,43 Dans un récipient en verre séché avec un pistolet chauffant et sous azote, à un mélange de 1,7 g (5 mmoles) de 1-benzyl-oxyméthyl-4,5-diphénylimidazole dans 25 cet de THF et

  
 <EMI ID=83.1> 

  
3,75 cm<3> de solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane

  
dans <2>5 cm3 d'éther. On agite le mélange réactionnel à -73[deg.]C pendant 15 minutes environ, puis on ajoute 0,8 g (6 mmoles)

  
de chlorure de trifluorométhanesulfényle (TOXIQUE) à l'état gazeux. On agite le mélange à -78[deg.]C pendant 2 heures, puis à la tempéra-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
d'eau et on le neutralisa avec du bicarbonate de sodium. On traite le mélange par extraction à l'éther et les extraits éthérés sont séchés et concentrés. On chromatographie le résidu sur 200 g de SilicAR CC-7, en éluant avec du toluène, pour obtenir, après recristallisation à partir d'hexane, 0,5 g (25%) de produit, point de fusion 97-8[deg.]C. 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
départ, de sorte qu'on ajoute encore 0,5 g (0,003 mole) d'oxyde

  
de benzyle et de chlorométhyle et qu'on continue l'agitation pendant encore 24 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on effectue trois extractions à l'éther et les couches éthérées sont lavées en retour avec de l'eau. La solution éthérée est

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
pour obtenir, après recristallisa .-on à partir d'hexane, 3,6 g
(76,6%) de produit blanc, point de fusion 70-70,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
la température ambiante toute une nuit. La chromatographie sur couche mince indique un peu de matière de départ, de sorte

  
 <EMI ID=90.1> 

  
et qu'on continue l'agitation pendant encore 24 heures. On verse

  
le mélange dans de l'eau, on le neutralise avec de l'acide acétique et on effectue trois extractions à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés en retour trois foie avec de l'eau, puis séchés et concentrés. Les dernières traces de pyridine sont éliminées sous vide

  
(0,5 mm) à 50[deg.]C. On chromatographie le résidu sur 150 g de

  
 <EMI ID=91.1>  

  
 <EMI ID=92.1> 

  
imidazole

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
d'oxyde de benzyle et de chlorométhyle et de 2,8 g (20 mmoles)

  
 <EMI ID=95.1> 

  
rature ambiante pendant six heures, puis versé dans de l'eau glacée. Le mélange aqueux est traité par extraction trois fois à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés en retour trois fois avec de l'eau, puis séchés et concentrés. On chromatographie le résidu

  
 <EMI ID=96.1> 

  
thioimidazole

  
Un mélange de 27 g (0,122 mole) de 4,5-diphénylimidazole, de 21 g (0,25 mole) de dihydropyranne, de 250 cm<3> d'acétate

  
 <EMI ID=97.1> 

  
cinq jours. La solution presque claire est diluée avec de l'éther et filtrée pour élimination de 0,6 g de matière de départ insoluble. Le filtrat éthéré est lavé plusieurs fois avec une solution à 10% de NaHC03, puis séché et évaporé. La chromatographie sur couche

  
mince indique de la matière de départ encore présente, de sorte qu'on chromatographie le produit brut sur 907 g de SilicAR CC-7,

  
 <EMI ID=98.1> 

  
Le 4,5-diphényl-1-(2-tétrahydropyranyl)imidazole pur ainsi

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
Trouvé C,78,57; H, 6,89, N, 9,07 Dans un récipient en verre séché avec un pistolet

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1>   <EMI ID=103.1> 

  
on effectue trois extractions à l'éther (pH de la couche aqueuse 6 environ). Les extraits sont séchés et concentrés. On

  
 <EMI ID=104.1> 

  
avec du toluène, pour obtenir, après recristallisation à partir

  
 <EMI ID=105.1> 

  
de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couche mince. Du chloroformiate d'éthyle supplémentaire (7,0 g, ajoutés en trois

  
 <EMI ID=106.1> 

  
nécessaires pour mener la réaction à sa fin. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et la matière solide cristalline est recueillie et lavée à l'eau. On. obtient 1,2 g de produit incolore, point de fusion 137-139[deg.]C.

  
 <EMI ID=107.1> 

  
imidazole

  
 <EMI ID=108.1> 

  
2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole (5,0 g, 0,014 mole), de pyridine (2,2 g, 0,028 mole) et de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=109.1>   <EMI ID=110.1> 

  
nucléaire indique que ce produit est un mélange des composés du titre.

  
 <EMI ID=111.1> 

  
pendant 50 heures à la température ambiante dans un flacon bouché. Le mélange est ensuite verse dans de 11 eau et, après cristallisation de l'huile, la salière solide est recueillie et lavée à l'eau. On obtient 2,9 g de cristaux incolores, point

  
 <EMI ID=112.1> 

  
'Trouvé : C,49,92; H, 2,97; N,6,52 EXEMPLE 9 :

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
lithium, et ensuite une solution de 5,5 g (0,045 mole) de

  
 <EMI ID=115.1> 

  
puis concentré sur un évaporateur rotatif. On secoue le résidu

  
 <EMI ID=116.1> 

  
éthérée est lavée avec une solution à 10% de bicarbonate de sodium, puis séchée et concentrée. Le résidu (7,8 g) est purifié  <EMI ID=117.1> 

  
vide poussé. On chromatographie le résidu sur du gel de silice, en

  
 <EMI ID=118.1> 

  
une quantité catalytique de t-butylate de potassium. La solution de réaction est agitée à la température ambiante pendant plusieurs heures, puis concentrée sur un évaporateur rotatif. On secoue le

  
 <EMI ID=119.1> 

  
puis séchée et concentrée. Le résidu est trituré avec de l'éther dé

  
 <EMI ID=120.1> 

  
échantillon de 2,5 g par chromatographie sur gel de silice, en

  
 <EMI ID=121.1> 

  
54,09 3,91 12,01.

  
EXEMPLE 12 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
on ajoute 1,7 g (0,015 mole) de t-butylate de potassium. On refroidit le mélange et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,0 g (0,029 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
le mélange réactionnel à la température ambiante toute une nuit, puis on le verse sur de l'eau. On traite le mélange par extraction à l'éther et les extraits éthérés combinés sont lavés, puis séchés et concentrés pour donner 12,1 g de cristaux. On purifie le produit

  
 <EMI ID=124.1>   <EMI ID=125.1> 

  
chauffé au reflux toute une nuit, puis versé sur de l'eau. Le mélange aqueux est traité par extraction à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés, puis séchés et concentrés pour donner 13,4 g de produit huileux brut. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec du toluène,

  
 <EMI ID=126.1> 

  
thio)imidazole

  
A une solution agitée de 7,0 g (0,02 mole) de 4,5diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole dans

  
 <EMI ID=127.1> 

  
de potassium. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant 5 minutes,

  
puis on ajoute goutte à goutte une solution de 5,3 g (0,03 mole) de chlorure de benzènesulfonyle dans 50 cet de glyme. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant une heure, puis à la température ambiante toute une nuit. On verse le mélange sur de l'eau glacée et le produit solide brut est recueilli et lavé à l'eau et à l'hexane pour donner 12,4gde manière solide brun-clair. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec du toluène, pour obtenir 7,2 g de cristaux blancs, point de fusion
171,5-172,5[deg.]C (à partir de méthylcyclohexane).

  
 <EMI ID=128.1> 

  
Un mélange de 1,8 g (0,005 mole) de 4,5-di&#65533;hényl-2-
(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole et de 25 cm d'anhydride acétique est chauffé au reflux pendant sept heures, puis refroidi et agité à la température ambiante pendant quatre jours. La majeure partie de l'anhydride acétique et de l'acide acétique est. éliminée sous pression réduite (0,5 mm environ). Le résidu solide blanc est chromatographie sur gel de silice, avec élution au  <EMI ID=129.1> 

  
(0,018 mole) de chlorure de sulfuryle à 30 cm<3> de tétrahydrofuranne

  
 <EMI ID=130.1> 

  
à la température ambiante. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendent; quatre jours. puis on le verse dans

  
 <EMI ID=131.1> 

  
mélange aqueux est traité par extraction au chlorure de méthylène et

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
Trouvé : 0,60,05; H,4,41; N,6,66 EXEMPLE 17 : 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
thio)imidazole

  
a. A un mélange agité de 10,0 g (0,04 mole) de 4,5-bis-
(4-.fluorophényl)inidazole et de 4,8 g (0,043 mole) de tbutylate de potassium dans 150 cm<3> de glyme à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,6 g (0,043 mole) de chlorure de benzènesulfonyle dans 25 cm<3> de glyme. On agite le mélange à

  
 <EMI ID=135.1> 

  
nuit. On verse le mélange dans de l'eau glacée et la matière

  
 <EMI ID=136.1> 

  
produit, point de fusion 172-5[deg.]C. La recristallisation à partir

  
de toluène/méthylcyclohexane donne 12,3 g de 1-benzène-sulfonyl4,5-bis(4-fluorophényl)imidazole sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion 181-2[deg.]. 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
à -78[deg.]C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g

  
 <EMI ID=139.1> 

  
ture ambiante pendant une heure. Avec précaution, on ajoute

  
 <EMI ID=140.1> 

  
mélange de réaction entier est versé dans un entonnoir à décantation contenant 200 cm <3> d'eau et 50 cm <3> de solution saturée de bicarbonate de sodium, Le mélange aqueux est traité plusieurs fois par

  
 <EMI ID=141.1> 

  
et concentrés pour donner un produit brut. On le purifie par

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
53,40 2,75 5,70 On transforme un petit échantillon, par agitation dans

  
 <EMI ID=144.1> 

  
avec une matière authentique préparée par une voie différente. EXEMPLE 18 : 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
thio ) imidazole

  
a. Un mélange de 30 g (0,121 mole) de 4,4'-difluorobenzoïne,

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
cinq heures. Le mélange est refroidi à la température ambiante

  
 <EMI ID=148.1> 

  
eau, puis à l'eau et ensuite séché pour donner 22,7 g de 4,5-bis-
(4-fluorophényl)-1-isopropyl-imidazole-2-thiol sous la forme d'une natière solide jaune pâle, point de fusion 308-312[deg.]C. 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
sur de l'eau glacée. La produit; huileux est recueilli, lavé à

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
les composés indiqués dans le Tableau I. 

  

 <EMI ID=154.1> 


  

 <EMI ID=155.1> 
 

  

 <EMI ID=156.1> 


  

 <EMI ID=157.1> 
 

  

 <EMI ID=158.1> 


  

 <EMI ID=159.1> 
 

  

 <EMI ID=160.1> 


  

 <EMI ID=161.1> 
 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
ont des propriétés anti-arthritiques et de plus certains peuvent

  
 <EMI ID=164.1>  ) techniques classiques quelconques d'administration de produits pharmaceutiques; sous la forme d'agents thérapeutiques individuels ou dans une combinaison d'agents thérapeutiques. Ils peuvent être administrés isolément, mais sont généralement administrés avec un véhicule pharmaceutique choisi en fonction de la voie

  
 <EMI ID=165.1> 

  
normale.

  
Les doses administrées varieront évidemment en fonction

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
; l'âge, l'état de sauté et 10 poids du receveur; la nature et la gravité des symptômes, le type de traitement associé, la fréquence de traitement et l'effet désiré. Habituellement, une dose journalière d'ingrédient actif peut être de 0,001 à 40 milligrammes environ par kilogramme de poids du corps. Ordinairement, des quantités de 0,005 à 20, et de préférence de 0,01 à 4 milligrammes par kilogramme et par jour administrées en doses divisées 2 à 4 fois par jour ou dans une forme à libération étalée sont efficaces pour l'obtention des résultats désirés.

  
Les formes de dosage (compositions) utilisables pour administration interne contiennent d'environ 0,1 à environ

  
500 milligrammes d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif sera ordinairement

  
 <EMI ID=168.1> 

  
poids total de la composition.

  
L'ingrédient actif peut être administré par voie orale dans des formes de dosage solides, telles que des capsules,

  
des comprimés et des poudres, ou dans des formes de dosage liquides, telles que des élixirs, des sirops et des suspensions; il peut aussi être administré par voie parentérale, dans des formes de dosage liquides stériles. 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
peuvent être utilisés pour fermer des comprimés. Aussi bien les comprimés que les capsules peuvent être préparés sous la forme de produits à libération étalée de manière à fournir une libération continue du médicament pendant un certain nombre d'heures. Les comprimés peuvent être dragéifiés ou revêtus d'une pellicule pour masquer tout goût déplaisant et protéger le comprimé contre l'atmosphère, eu kératinisés pour désagrégation sélective dans

  
le conduit gastro-intestinal.

  
Des formes de dosage liquides pour administration orale peuvent contenir des colorants et des aromatisants de façon à être mieux acceptées par le patient.

  
En général, de l'eau, une huile appropriée, une solution

  
 <EMI ID=171.1> 

  
polyéthylène-glycols sont des véhicules appropriés pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentéraie contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau de l'ingrédient actif, des stabilisants appropriés et, si nécessaire, des substances jouant le rôle de tampon. Des agents anti-oxydants comme le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium ou l'acide ascorbique, isolément ou en combinaison, sont des stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et le sel de sodium d'EDTA. De plus, les solutions parentérales peuvent

  
 <EMI ID=172.1> 

  
le méthyl- ou propyl-paraben et le chlorobutanol.

  
Des véhicules pharmaceutiques utilisables sont décrits

  
 <EMI ID=173.1> 

  
texte normal de référence dans ce domaine.

  
Des formes de dosage pharmaceutiques utiles pour administration des composés selon la présente invention peuvent être illustrées comme suit :

  
Capsules

  
On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules normales en gélatine dure en deux éléments avec chacune 50 milligrammes d'ingrédient actif pulvérisé,

  
110 milligrammes de lactose, 32 milligrammes de talc et 8 milli- <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
50 milligrammes de l'ingrédient actif. Les capsules sont lavées dans de l'éther de pétrole et séchées ,

  
Comprimés

  
On prépare un grand nombre de comprimés par des techniques

  
 <EMI ID=177.1> 

  
mes d'ingrédient actif, 7 milligrammes d'éthyl cellulose, 0,2 milligramme de silice colloïdale, 7 milligrammes de stéarate de magnésium, 11 milligrammes de cellulose microcristalline, 11 milligrammes d'amidon de maïs et 98,8 milligrammes de lactose. Des revêtements appropriés peuvent être appliqués pour améliorer le goût ou retarder l'absorption.

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
actif dans :0% en volume de propylène-glycol et de l'eau. La solution est stérilisée par filtration.

  
Suspension

  
On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de manière que chaque portion de 5 cm<3> contienne 10 milligrammes d'ingrédient actif finement divisé, 500 milligrammes

  
de gomme arabique, 500 milligrammes de benzoate de sodium,

  
1,0 gramme de solution de sorbitol, U.S.F., 5 milligrammes de

  
x

  
 <EMI ID=180.1> 

  
Composition injectable

  
On prépare une composition parentérale utilisable pour

  
 <EMI ID=181.1> 

  
dient actif dans le liquide pour injection au chlorure de

  
 <EMI ID=182.1> 

  
et 7. La solution est stérilisée par filtration.

  
Utilisation

  
Pour détecter et comparer les activités anti-inflammatoires de composés de cette série et de médicaments classiques, on utilise un essai basé sur un modèle normal d'arthrite pour lequel il y a une bonne corrélatior- avec l'efficacité chez les êtres humains. Le modèle est de l'arthrite provoquée par adjuvant chez  <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
"La polyarthrite du rat produite par injection intradermique

  
 <EMI ID=185.1> 

  
minérale (adjuvant) a été utilisée de manière extensive pour la présélection de médicaments d'une utilité potentielle dans

  
 <EMI ID=186.1> 

  
Arthrite provoquée par adjuvant établie chez les rats

  
A des rats mâles Charles River Lewis (130-150 grammes), on injecte par voie sous-cutanée dans la zone plantaire de la patte postérieure droite 0,1 cm<3> d'adjuvant (Mycobacterium butyricum tué par la chaleur et lyophilisé de Difco en suspension

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
injectée) et les rats auxquels on a injecté l'adjuvant sont

  
 <EMI ID=189.1> 

  
maladie. Les témoins non-arthritiques sont répartis dans deux groupes de 10. On administre aux rats des doses orales de composé

  
 <EMI ID=190.1> 

  
jour et les six jours suivants. Le lendemain de la dernière dose, on mesure les volumes des pattes (patte postérieure gauche, non injectée) en utilisant un appareil Ugo Basile Volume Differential Meter, Model 7101.

  

 <EMI ID=191.1> 


  
% de diminution par rapport au volume des pattes des témoins.

  
Des lignes de régression dose-réponse du pourcentage

  
de diminution sont tracées sur un papier semi-logarithmique par

  
 <EMI ID=192.1>   <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
Les composés de cette série Sont: beaucoup plus puissants

  
 <EMI ID=195.1> 

  
provoquée par adjuvant chez les rats. De nombreux composés sont plus puissants que la phénylbutazcne et deux composés sont

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  

 <EMI ID=198.1> 
 

  

 <EMI ID=199.1> 


  
^Déterminé en % de réduction du volume des pattes par rapport

  
 <EMI ID=200.1> 

Claims (1)

  1. <EMI ID=201.1>
    <EMI ID=202.1>
    dans laquelle
    n = 0, 1 ou 2;
    <EMI ID=203.1> <EMI ID=204.1>
    <EMI ID=205.1>
    <EMI ID=206.1>
    sont des groupes
    <EMI ID=207.1>
    <EMI ID=208.1>
    <EMI ID=209.1>
    <EMI ID=210.1>
    avec la condition que, quand R est un groupe alcoyle en
    <EMI ID=211.1>
    <EMI ID=212.1>
    tous deux de l'hydrogène;
    <EMI ID=213.1> <EMI ID=214.1>
    oi&#65533; -C-qB;
    <EMI ID=215.1>
    <EMI ID=216.1>
    <EMI ID=217.1>
    <EMI ID=218.1>
    <EMI ID=219.1>
    <EMI ID=220.1>
    <EMI ID=221.1>
    <EMI ID=222.1>
    <EMI ID=223.1>
    <EMI ID=224.1>
    n doit être 0.
    2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce
    <EMI ID=225.1>
    3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en
    <EMI ID=226.1>
    4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en
    <EMI ID=227.1>
    <EMI ID=228.1>
    où Y1 est H, Cl ou F. <EMI ID=229.1>
    <EMI ID=230.1>
    7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en
    <EMI ID=231.1>
    <EMI ID=232.1>
    <EMI ID=233.1>
    <EMI ID=234.1>
    <EMI ID=235.1>
    <EMI ID=236.1>
    8. Composés selon. la revendication 1, caractérisés en
    <EMI ID=237.1>
    <EMI ID=238.1>
    <EMI ID=239.1>
    <EMI ID=240.1>
    <EMI ID=241.1>
    9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants : le -1-benzyloxyméthyl-
    <EMI ID=242.1>
    fluorophényl)-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole, le
    <EMI ID=243.1>
    10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'au moins un des substituants R2 et R3 est <EMI ID=244.1> <EMI ID=245.1>
    <EMI ID=246.1>
    <EMI ID=247.1>
    <EMI ID=248.1>
    anti-arthritique efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
    <EMI ID=249.1>
    <EMI ID=250.1>
    que efficace d'un composé selon la revendication 10.
    <EMI ID=251.1>
    <EMI ID=252.1>
    <EMI ID=253.1>
    , 2-tétrahydropyranyle, 2-tétrahydro-
    <EMI ID=254.1>
    <EMI ID=255.1>
    en ce que
    <EMI ID=256.1>
    <EMI ID=257.1>
    <EMI ID=258.1>
    <EMI ID=259.1>
    <EMI ID=260.1>
    <EMI ID=261.1>
    <EMI ID=262.1>
    <EMI ID=263.1>
    oxyméthyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbcnyle ou 2-tétrahydropyranyle;
    <EMI ID=264.1>
    <EMI ID=265.1>
    <EMI ID=266.1>
    être tous deux de l'hydrogène.
    16. Procédé pour préparer un composé tel que défini <EMI ID=267.1>
    <EMI ID=268.1>
    <EMI ID=269.1>
    avec
    avec <EMI ID=270.1>
    <EMI ID=271.1>
    <EMI ID=272.1>
    2-tétrahydrofuranyle,
    <EMI ID=273.1>
    <EMI ID=274.1>
    (b) du dihydropyranne; ou <EMI ID=275.1>
    0
    Il <EMI ID=276.1>
    que définis précédemment.
    <EMI ID=277.1>
    la revendication 1,dans lequel
    <EMI ID=278.1>
    <EMI ID=279.1>
    <EMI ID=280.1>
    <EMI ID=281.1>
    R6
    <EMI ID=282.1>
    <EMI ID=283.1>
    caractérisé en ce que
    (a) on met en contact un composé de la formule <EMI ID=284.1> <EMI ID=285.1>
    (b) on cet en contact le produit de (a) avec une base; (c) on met en contact le produit de (b) avec un halogénure <EMI ID=286.1>
    sulfonique.
    <EMI ID=287.1>
    <EMI ID=288.1>
    <EMI ID=289.1> <EMI ID=290.1>
    S
    Il
    <EMI ID=291.1>
    (a) avec un agent d'alcoylation approprié.
BE184996A 1977-02-09 1978-02-08 Nouveaux imidazoles et leurs derives sulfoxydes et sulfones correspondants, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant BE863758A (fr)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008073A1 (fr) * 1978-08-10 1980-02-20 Ciba-Geigy Ag Diazacycloalcènes thio-substitués, procédé pour leur préparation et leurs compositions pharmaceutiques

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0008073A1 (fr) * 1978-08-10 1980-02-20 Ciba-Geigy Ag Diazacycloalcènes thio-substitués, procédé pour leur préparation et leurs compositions pharmaceutiques

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