JPH0625117B2 - 新規塩素化方法 - Google Patents
新規塩素化方法Info
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- JPH0625117B2 JPH0625117B2 JP63102352A JP10235288A JPH0625117B2 JP H0625117 B2 JPH0625117 B2 JP H0625117B2 JP 63102352 A JP63102352 A JP 63102352A JP 10235288 A JP10235288 A JP 10235288A JP H0625117 B2 JPH0625117 B2 JP H0625117B2
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、ピリジン系化学の分野における新規かつ有
用な塩素化方法に関するものであって、これにより各種
スルホニル尿素系血糖低下剤の合成に適する中間体が得
られる。さらに詳細には、この発明は2-メトキシニコチ
ン酸分子の5位を塩素化することにより、特定のベンゼ
ンスルホニル尿素系経口用血糖低下剤の製造に有用な中
間体である、5-クロロ-2-メトキシニコチン酸を得る新
規な方法に関する。
用な塩素化方法に関するものであって、これにより各種
スルホニル尿素系血糖低下剤の合成に適する中間体が得
られる。さらに詳細には、この発明は2-メトキシニコチ
ン酸分子の5位を塩素化することにより、特定のベンゼ
ンスルホニル尿素系経口用血糖低下剤の製造に有用な中
間体である、5-クロロ-2-メトキシニコチン酸を得る新
規な方法に関する。
過去には、米国特許第3,879,403号(特公昭58−39829
号)に記された方法におけるように、5-クロロ-2-メト
キシニコチン酸は2-メトキシニコチン酸を塩素それ自体
で塩素化して合成していた。しかしながら、この方法は
危険性の伴う塩素ガスの使用を含み、水溶液系において
も不均一相反応条件によらざるを得ない欠陥を有する。
この特定分野での新規改良方法について種々検索してみ
たが、非複素環化学分野では二三の成功例があるもの
の、他の塩素化剤をピリジン環系で使用することについ
ては、ほとんど知られていない。例えば、次亜塩素酸ア
ルカリ金属塩溶液を制限されたpH領域(例えば、pH10−
14)内でニトロパラフィン類の塩素化に使う例が、米国
特許第2,365,981号に述べられている。さらに、米国特
許第1,832,484号には同種の溶液をp-ヒドロキシビフェ
ニルの塩素化に用いて、3-クロロ-4-ヒドロキシビフェ
ニルを得る方法が記載されている。
号)に記された方法におけるように、5-クロロ-2-メト
キシニコチン酸は2-メトキシニコチン酸を塩素それ自体
で塩素化して合成していた。しかしながら、この方法は
危険性の伴う塩素ガスの使用を含み、水溶液系において
も不均一相反応条件によらざるを得ない欠陥を有する。
この特定分野での新規改良方法について種々検索してみ
たが、非複素環化学分野では二三の成功例があるもの
の、他の塩素化剤をピリジン環系で使用することについ
ては、ほとんど知られていない。例えば、次亜塩素酸ア
ルカリ金属塩溶液を制限されたpH領域(例えば、pH10−
14)内でニトロパラフィン類の塩素化に使う例が、米国
特許第2,365,981号に述べられている。さらに、米国特
許第1,832,484号には同種の溶液をp-ヒドロキシビフェ
ニルの塩素化に用いて、3-クロロ-4-ヒドロキシビフェ
ニルを得る方法が記載されている。
本発明によれば、水溶液系で次亜塩素酸アルカリ金属塩
を塩素化剤とすることにより、2-メトキシニコチン酸分
子の5位が選択的に塩素化され、5-クロロ-2-メトキシ
ニコチン酸が純度よく高収率で得られることが見出ださ
れた。より具体的には、本発明の新規な方法では、約10
℃ないし約30℃の範囲の温度の均一相水溶液系で、塩素
化反応がほぼ終了するまで2-メトキシニコチン酸に対し
次亜塩素酸アルカリ金属塩の塩素化能を発揮させる。こ
のようにすれば、2-メトキシニコチン酸は容易に5-クロ
ロ-2-メトキシニコチン酸に変換され、前記したガス状
塩素使用の際について述べた不利益もない。
を塩素化剤とすることにより、2-メトキシニコチン酸分
子の5位が選択的に塩素化され、5-クロロ-2-メトキシ
ニコチン酸が純度よく高収率で得られることが見出ださ
れた。より具体的には、本発明の新規な方法では、約10
℃ないし約30℃の範囲の温度の均一相水溶液系で、塩素
化反応がほぼ終了するまで2-メトキシニコチン酸に対し
次亜塩素酸アルカリ金属塩の塩素化能を発揮させる。こ
のようにすれば、2-メトキシニコチン酸は容易に5-クロ
ロ-2-メトキシニコチン酸に変換され、前記したガス状
塩素使用の際について述べた不利益もない。
本発明の方法において、所望の5位を塩素化するために
は、出発物資たる2-メトキシニコチン酸の塩素化剤たる
次亜塩素酸アルカリ金属塩に対するモル比を、通常は約
1.0:1.0ないし約1.0:6.0の範囲、より好ましくは約1.0:
1.2ないし約1.0:2.0とするとよい。反応は、通常出発物
資たる2-メトキシニコチン酸を均一相水溶液系で前出の
約10−30℃の温度の下に次亜塩素酸アルカリ金属塩試薬
と接触せしめ、5-クロロ-2-メトキシニコチン酸への塩
素化がほぼ終了するまで続けられる。この目的のために
好ましい反応条件としては、反応を室温ないしその付近
で少なくとも16時間行うことを含む。次亜塩素酸アルカ
リ金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム塩
等が利用できるものの、特に好ましい試薬は次亜塩素酸
ナトリウムである。よって、例えば商標cloroxで市販さ
れているような次亜塩素酸ナトリウムの5.25%稀水溶液
中で、反応させるのが最も便利である。反応終了後は、
所望製品即ち5-クロロ-2-メトキシニコチン酸は反応混
合物を酸性化、過するか、ないしは酸性化の後クロロ
ホルム等の適宜の溶媒で抽出し、要すればヘキサン等の
この目的に慣用される適宜の溶媒中ですりつぶす(trit
urate)等の精製をさらに加えて、容易に回収すること
ができる。
は、出発物資たる2-メトキシニコチン酸の塩素化剤たる
次亜塩素酸アルカリ金属塩に対するモル比を、通常は約
1.0:1.0ないし約1.0:6.0の範囲、より好ましくは約1.0:
1.2ないし約1.0:2.0とするとよい。反応は、通常出発物
資たる2-メトキシニコチン酸を均一相水溶液系で前出の
約10−30℃の温度の下に次亜塩素酸アルカリ金属塩試薬
と接触せしめ、5-クロロ-2-メトキシニコチン酸への塩
素化がほぼ終了するまで続けられる。この目的のために
好ましい反応条件としては、反応を室温ないしその付近
で少なくとも16時間行うことを含む。次亜塩素酸アルカ
リ金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム塩
等が利用できるものの、特に好ましい試薬は次亜塩素酸
ナトリウムである。よって、例えば商標cloroxで市販さ
れているような次亜塩素酸ナトリウムの5.25%稀水溶液
中で、反応させるのが最も便利である。反応終了後は、
所望製品即ち5-クロロ-2-メトキシニコチン酸は反応混
合物を酸性化、過するか、ないしは酸性化の後クロロ
ホルム等の適宜の溶媒で抽出し、要すればヘキサン等の
この目的に慣用される適宜の溶媒中ですりつぶす(trit
urate)等の精製をさらに加えて、容易に回収すること
ができる。
前記したように、特公昭58−39829号に詳記されている
とおり、本発明の目的物たる5-クロロ-2-メトキシニコ
チン酸は既知の物資で、特定のベンゼンスルホニル尿素
系経口用血糖低下剤の製造に有用な中間体として価値が
ある。より具体的には、5-クロロ-2-メトキシニコチン
酸をまず5-クロロ-2-メトキシニコチン酸塩化物とし、
次いでこれを4-[2-(5-クロロ-2-メトキシニコチナミ
ド)エチル]ベンゼンスルホナミドとし、最終的にはこ
れを1-シクロヘキシル-3-{4-[2-(5-クロロ-2-メトキシ
ニコチナミド)エチル]ベンゼンスルホニル尿素、又は
1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル−エンドメチ
ル)-3-{4-[2-(5-クロロ-2-メトキシニコチナミド)エ
チル]ベンゼンスルホニル尿素、又は1-(4-クロロシク
ロヘキシル)-3-{4-[2-(5-クロロ-2-メトキシニコチナ
ミド)エチル]ベンゼンスルホニル尿素へと、前記特公
昭58−39829号に記載の公知の多段階操作で変換する。
とおり、本発明の目的物たる5-クロロ-2-メトキシニコ
チン酸は既知の物資で、特定のベンゼンスルホニル尿素
系経口用血糖低下剤の製造に有用な中間体として価値が
ある。より具体的には、5-クロロ-2-メトキシニコチン
酸をまず5-クロロ-2-メトキシニコチン酸塩化物とし、
次いでこれを4-[2-(5-クロロ-2-メトキシニコチナミ
ド)エチル]ベンゼンスルホナミドとし、最終的にはこ
れを1-シクロヘキシル-3-{4-[2-(5-クロロ-2-メトキシ
ニコチナミド)エチル]ベンゼンスルホニル尿素、又は
1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル−エンドメチ
ル)-3-{4-[2-(5-クロロ-2-メトキシニコチナミド)エ
チル]ベンゼンスルホニル尿素、又は1-(4-クロロシク
ロヘキシル)-3-{4-[2-(5-クロロ-2-メトキシニコチナ
ミド)エチル]ベンゼンスルホニル尿素へと、前記特公
昭58−39829号に記載の公知の多段階操作で変換する。
このように本発明の新規な方法によれば、有用な中間体
として知られた5-クロロ-2-メトキシニコチン酸が、独
自の一段階選択的塩素化反応で純度よくかつ高収率で得
られ、既知の方法に比べ合成が容易で製造原価が低廉と
なる旨の作用効果を奏する。さらに具体的には、本発明
では塩素ガス使用が不要となるので、それに伴う公害問
題が避けられるだけでなく、反応進行が通常の均一相条
件の下で可能なため、嵩高かつ厄介な懸濁液の操作を回
避できる。
として知られた5-クロロ-2-メトキシニコチン酸が、独
自の一段階選択的塩素化反応で純度よくかつ高収率で得
られ、既知の方法に比べ合成が容易で製造原価が低廉と
なる旨の作用効果を奏する。さらに具体的には、本発明
では塩素ガス使用が不要となるので、それに伴う公害問
題が避けられるだけでなく、反応進行が通常の均一相条
件の下で可能なため、嵩高かつ厄介な懸濁液の操作を回
避できる。
[製造A] アメリカ合衆国New Jersey州Fair Lawn所在のLonza In
c.より入手可能な2-クロロニコチン酸35g(0.22モル)
をメタノール400ml中に懸濁させ攪拌しておく。これに
ナトリウムメチラート215.4g(0.47モル)を分割添加
して、清澄溶液が得られるまで攪拌を続ける。この時点
で液状混合物を鋼製オートクレーブに移し、125℃に約1
6時間(一夜)加熱する。この段階の終了後、得られた
混合物を室温(約20℃)に冷やし、別して得られた
上物をメタノールで洗う。有機液とメタノール洗液を
合して減圧濃縮し、得られた白色固体を水に溶かす。こ
の水溶液を6N塩酸でpH3.0に調整し、直ちに沈澱した
固体製品を別回収する。約16時間(一夜)恒量となる
まで風乾する。このようにして、21.8g(64%)の融点
147−148℃(特公昭58−39829号の文献値144−146℃)
を有する純粋な2-メトキシニコチン酸を得ることができ
た。この純分の同定は、核磁気共鳴データによりさらに
確認した。
c.より入手可能な2-クロロニコチン酸35g(0.22モル)
をメタノール400ml中に懸濁させ攪拌しておく。これに
ナトリウムメチラート215.4g(0.47モル)を分割添加
して、清澄溶液が得られるまで攪拌を続ける。この時点
で液状混合物を鋼製オートクレーブに移し、125℃に約1
6時間(一夜)加熱する。この段階の終了後、得られた
混合物を室温(約20℃)に冷やし、別して得られた
上物をメタノールで洗う。有機液とメタノール洗液を
合して減圧濃縮し、得られた白色固体を水に溶かす。こ
の水溶液を6N塩酸でpH3.0に調整し、直ちに沈澱した
固体製品を別回収する。約16時間(一夜)恒量となる
まで風乾する。このようにして、21.8g(64%)の融点
147−148℃(特公昭58−39829号の文献値144−146℃)
を有する純粋な2-メトキシニコチン酸を得ることができ
た。この純分の同定は、核磁気共鳴データによりさらに
確認した。
[実施例1] 製造Aで得られた2-メトキシニコチン酸試料の306mg
(0.002モル)を、よく攪拌した20mlの濃度5.25%の次
亜塩素酸ナトリウム水溶液(Clorex)に一時に加える。
溶液となった混合物を約18時間(一夜)室温(約20℃)
で攪拌しておく。この段階の終了後、反応混合物を1N
塩酸10mlで酸性化し、得られた沈澱をクロロホルムで抽
出する。有機抽出液を集め、無水硫酸マグネシウムで脱
水過し、液を減圧濃縮すると、195mg(52%)の融
点139−141℃(特公昭58−39829号の文献値149−150
℃)を有する純粋な5-クロロ-2-メトキシニコチン酸が
得られた。この純分の同定は、核磁気共鳴データ及び質
量分析によりさらに確認した。
(0.002モル)を、よく攪拌した20mlの濃度5.25%の次
亜塩素酸ナトリウム水溶液(Clorex)に一時に加える。
溶液となった混合物を約18時間(一夜)室温(約20℃)
で攪拌しておく。この段階の終了後、反応混合物を1N
塩酸10mlで酸性化し、得られた沈澱をクロロホルムで抽
出する。有機抽出液を集め、無水硫酸マグネシウムで脱
水過し、液を減圧濃縮すると、195mg(52%)の融
点139−141℃(特公昭58−39829号の文献値149−150
℃)を有する純粋な5-クロロ-2-メトキシニコチン酸が
得られた。この純分の同定は、核磁気共鳴データ及び質
量分析によりさらに確認した。
[実施例2] 製造Aで得られた2-メトキシニコチン酸試料の217g
(1.42モル)を、10℃でよく攪拌した2.5の濃度5.25
%の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(Clorex)に分割添加
する。溶液となった混合物を約18時間(一夜)室温(約
20℃)で攪拌しておく。添加の際、十分冷却して反応混
合物の温度が28℃以上とならぬようにする。この段階の
終了後、反応混合物を室温(約20℃)で約16時間(一
夜)攪拌し、濃塩酸でpH2.0に酸性化する。得られた沈
澱を吸引過し、ヘキサン500mlずつで2回すりつぶし
(triturate)、高真空下で乾燥すると、201g(75%)
の純粋な5-クロロ-2-メトキシニコチン酸が得られた。
この製品はあらゆる点で実施例1のものと同一であり、
特に核磁気共鳴データにより実証された。
(1.42モル)を、10℃でよく攪拌した2.5の濃度5.25
%の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(Clorex)に分割添加
する。溶液となった混合物を約18時間(一夜)室温(約
20℃)で攪拌しておく。添加の際、十分冷却して反応混
合物の温度が28℃以上とならぬようにする。この段階の
終了後、反応混合物を室温(約20℃)で約16時間(一
夜)攪拌し、濃塩酸でpH2.0に酸性化する。得られた沈
澱を吸引過し、ヘキサン500mlずつで2回すりつぶし
(triturate)、高真空下で乾燥すると、201g(75%)
の純粋な5-クロロ-2-メトキシニコチン酸が得られた。
この製品はあらゆる点で実施例1のものと同一であり、
特に核磁気共鳴データにより実証された。
[実施例3] 温度計、攪拌機、排気口を備えた22の三口丸底フラス
コに、12の濃度5.25%の次亜塩素酸ナトリウム水溶液
(Clorex)を10℃で準備しておく。攪拌を開始し、868
g(5.66モル)の2-メトキシニコチン酸を、攪拌溶液に
75分かけて分割添加する。添加の際、十分冷却して反応
混合物の温度が30℃以上とならぬようにする。この段階
の終了後、生成した白色スラリーに21℃で4の濃度5.
25%の新品次亜塩素酸ナトリウム水溶液(Clorex)を追
加して反応混合物のpHを約7.0にする。この混合物を雰
囲気温度で約18時間攪拌する。生成した黄褐色スラリー
を3.8のクロロホルムで処理し、濃塩酸でpH約1.5に酸
性化し、さらに5.6のクロロホルムで稀釈する。クロ
ロホルム層は分離し、過保存しておき、水層を3.8
のクロロホルムで抽出してこれに合する。有機層を10%
塩酸4で一回洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水す
る。脱水剤を過し溶媒を減圧留去すると、黄白色の固
体が得られ、3lのヘキサンですりつぶし過する。生
成した乳白色固体を漏斗上で1の新品ヘキサンで洗
い、約16時間恒量となるまで風乾すると、782.4g(73
%)の融点137−138℃を有する純粋な5-クロロ-2-メト
キシニコチン酸が得られた。この製品なあらゆる点で実
施例1のものと同一であり、特に核磁気共鳴データによ
り実証された。
コに、12の濃度5.25%の次亜塩素酸ナトリウム水溶液
(Clorex)を10℃で準備しておく。攪拌を開始し、868
g(5.66モル)の2-メトキシニコチン酸を、攪拌溶液に
75分かけて分割添加する。添加の際、十分冷却して反応
混合物の温度が30℃以上とならぬようにする。この段階
の終了後、生成した白色スラリーに21℃で4の濃度5.
25%の新品次亜塩素酸ナトリウム水溶液(Clorex)を追
加して反応混合物のpHを約7.0にする。この混合物を雰
囲気温度で約18時間攪拌する。生成した黄褐色スラリー
を3.8のクロロホルムで処理し、濃塩酸でpH約1.5に酸
性化し、さらに5.6のクロロホルムで稀釈する。クロ
ロホルム層は分離し、過保存しておき、水層を3.8
のクロロホルムで抽出してこれに合する。有機層を10%
塩酸4で一回洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水す
る。脱水剤を過し溶媒を減圧留去すると、黄白色の固
体が得られ、3lのヘキサンですりつぶし過する。生
成した乳白色固体を漏斗上で1の新品ヘキサンで洗
い、約16時間恒量となるまで風乾すると、782.4g(73
%)の融点137−138℃を有する純粋な5-クロロ-2-メト
キシニコチン酸が得られた。この製品なあらゆる点で実
施例1のものと同一であり、特に核磁気共鳴データによ
り実証された。
Claims (6)
- 【請求項1】2-メトキシニコチン酸の5位を塩素化する
方法であって、約10℃ないし約30℃の範囲の温度の均一
相水溶液系で、塩素化反応がほぼ終了するまで上記の酸
に対し次亜塩素酸アルカリ金属塩の塩素化能を発揮させ
ることを特徴とする塩素化方法。 - 【請求項2】反応試薬の次亜塩素酸アルカリ金属塩が次
亜塩素酸ナトリウムである特許請求の範囲第1項記載の
塩素化方法。 - 【請求項3】出発物質たる2-メトキシニコチン酸の反応
試薬たる次亜塩素酸ナトリウムに対するモル比が、約1.
0:1.0ないし約1.0:6.0の範囲である特許請求の範囲第2
項記載の塩素化方法。 - 【請求項4】モル比が約1.0:1.2ないし約1.0:2.0の範囲
である特許請求の範囲第3項記載の塩素化方法。 - 【請求項5】室温で少なくとも約16時間にわたり反応さ
せる特許請求の範囲第1項記載の塩素化方法。 - 【請求項6】生成した5-クロロ-2-メトキシニコチン酸
を反応混合物から回収する特許請求の範囲第1項記載の
塩素化方法。
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---|---|---|---|
US07/043,056 US4716231A (en) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | Chlorination of 2-methoxynicotinic acid |
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---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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US2365981A (en) * | 1941-12-20 | 1944-12-26 | Commercial Solvents Corp | Production of chlorinated nitro hydrocarbons |
US3879403A (en) * | 1973-05-04 | 1975-04-22 | Pfizer | Benzenesulfonylurea derivatives |
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- 1987-04-27 US US07/043,056 patent/US4716231A/en not_active Expired - Fee Related
-
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- 1988-04-26 HU HU882104A patent/HU202206B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-14 GR GR920402902T patent/GR3006528T3/el unknown
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