HU202206B - New process for producing 5-chloro-2-methoxynicotinic acid - Google Patents
New process for producing 5-chloro-2-methoxynicotinic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU202206B HU202206B HU882104A HU210488A HU202206B HU 202206 B HU202206 B HU 202206B HU 882104 A HU882104 A HU 882104A HU 210488 A HU210488 A HU 210488A HU 202206 B HU202206 B HU 202206B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methoxy
- chloro
- nicotinic acid
- acid
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- DPIJNAABZCWXFD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(O)=O DPIJNAABZCWXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(O)=O FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- -1 alkali metal hypochlorite Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical group [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 9
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract description 4
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSDVQQQLMKYDZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1(C(O)=O)CN=CC=C1 MVSDVQQQLMKYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABLFRTUAGLJKY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 UABLFRTUAGLJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZMQAUHFHMBJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O OJZMQAUHFHMBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új és alkalmas eljárás 2-mctoxi-nikotinsav klórozására és így olyan közbenső termékek előállítására, amelyek különféle szulfonil-karbamid, alacsony vércukorszint ellenes hatású szerek szintézisében alkalmazhatók.
Részletesebben a találmány tárgya új eljárás 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-metoxi-nikotinsavat az 5-helyzetbcn klórozzuk és benzolszulfonil-karbamid származékok szintézisének közbenső termekét állítjuk elő, amely bcnzolszulfonil-karbamid származékok orális adagolás esetében alkalmas alacsony vércukorszint ellenes hatású szerek.
A múltban az 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat a 2-metoxi-nikolinsav klórozásával állították elő D. E. Kuhla és munkatársai 3 879 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában leírt eljárása szerint. Azonban ez az eljárás gáz formájú klórt tartalmaz, amely potenciális veszélyt jelent, valamint vizes oldószerrendszer alkalmazását teszi szükségessé, ami heterogén reakciókörülményekhez és az ebből eredő hátrányokhoz vezet. Az újabb és jobb eljárások területén folytatott kutatásokban ezen a területen, a piridin gyűrűrendszerre kevés ismeret áll rendelkezésre más klórozószerekkel kapcsolatosan, habár azok változó sikerrel alkalmazhatók a nem heterociklusos kémiában. Például nitro-paraffinok klórozására meghatározott pH intervallum (pl. 10-14 pH) belül alkálifém-hipokloritot alkalmaztak J. B. Tindall 2 365 981 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásának eljárása szerint, ugyanakkor hasonló oldatokat alkalmaztak a p-hidroxi-bifenil 3-klór-4-hidroxi-bifcnillé történő klórozására E. F. Grether 1 832 484 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárása szerint.
A találmány tárgya eljárás 2-metoxi-nikotinsav szelektív, 5-helyzetben történő klórozására és 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására, amelyet nagy tisztaságban és magas termeléssel nyerünk alkálifém-hipoklorit klórozószer vizes közegben történő alkalmazásával. Részletesebben a találmány szerint 2-metoxi-nikotinsavat alkálifém-hipoklorit klórozószerrcl, homogén vizes oldószerrendszerben, 10-30 ’C-on klórozunk, amely reakciót a klórozás teljessé válásáig végezzük. Ezzel az eljárással a 2-metoxi-nikotinsav igen egyszerű eljárással a korábbi klórgáz alkalmazásakor tapasztalt hátrányos jellemzők nélkül, könnyen átalakítható 5-klór-2-metoxi-nikotinsavvá.
A találmány szerinti eljárásban a kiindulási 2-metoxi-nikotinsavat az alkálifém-hipokloritra vonatkoztatva 1,0: 1,0-1,6, előnyösen körülbelül 1,0 : 1,2-1,6 arányban alkalmazzuk, hogy a molekula 5-helyzetében a kívánt klórozást végrehajtsuk. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a 3-metoxi-nikotinsavat és az alkálifém-hipoklorit reagenst homogén vizes oldószerrendszerben elegyítjük a korábban leírt mólarányban 10 ’C - 30 ’C hőmérsékleten, amíg a klórozás konverziója és a kiindulási anyag 5-klór-2-metoxi-nikotinsavvá történő átalakulása teljessé nem válik. Az eljárásban alkalmazott előnyös reakciókörülmények szerint a reakciót szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten végezzük körülbelül legalább 16 óráig. Bárbmely alkálifém-hipoklorit alkalmazható, mint például lítium, nátrium vagy kálium-hipoklorit, a reakcióban előnyösen nátrium-hipokloritot alkalmazhatunk. Előnyös fogana2 tosítási mód szerint a reakciót homogén híg, vizes nátrium-hipoklorit oldatban, például 5,25 t%-os vizes nátrium-hipokloritban végezzük, amely Clorox néven a kereskedelemben kapható. A klórozási reakció befejeződése után a kívánt 5-klór-2-metoxi-nikotinsav terméket a reakcióelegyből annak megsavanyításával, majd szűréssel, vagy megsavanyítással és alkalmas oldószerrel, például kloroformmal végzett extrakcióval nyerjük ki. Kívánt esetben a terméket tovább tisztíthatjuk ilyen célra szokásosan alkalmazott oldószerrel (például hexánnal) történő eldolgozással.
Mint korábban leírtuk az 5-klór-2-metoxi-nikotinsav, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő, ismert vegyület és a benzolszulfonil-karbamid orálisan adagolható alacsony vércukorszint ellenes hatású anyag szintézisének alkalmas és közvetlen közbenső terméke, amint ezt D. E. Kuhla és munkatársai a 3 879 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Részletesebben az 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat először 5-klór-2-metoxi-nikotinoil- kloriddá, majd 4-[2-(5-klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamiddá alakítják, amelyet végül Kuhla és munkatársai a fent idézett közleményében leírt többlépéses eljárása segítségével vagy 1-ciklohexil-3-[4-/2-(5-klór-2-metoxi-niktoinamido)-etil/-benzolszulfonil]-karbamiddá vagy l-(4-klór-ciklohexil)-3-[4-/2-(5-klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil/-bcnzolszulfonilj-karbamiddá vagy l-(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-endo-mctil)-3-[4-/2-(5-Úór-2-mctoxi-nikotinamido)-etil/-benzolszulfonil]-karbamiddá alakítanak át.
Ennélfogva a találmány szerinti új eljárással az előnyös közbenső termék 5-klór-2-metoxi-nikotinsav állítható elő tisztán és magas hozammal egy egylépéses szelektív klórozási reakcióval, amely a korábbi szakirodalomban leírt eljárásokhoz képest nagy előnyt jelent, mivel a szintézis könnyebben és olcsóbban hajtható végre. Részletesebben a klórgáz alkalmazásának kiküszöbölésével ez annak veszélyeit és hátrányait is megszünteti és az eljárás szerinti reakció homogén reakcióelegyben hajtható végre, amely kiküszöböli a nagy térfogatú és kényelmetlen szuszpenziók alkalmazását.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
A. előállítás g (0,22 mól) 2-klór-nikotinsav (amely a Lonza Inc., Fair Lawn, New Jersey, terméke) 400 ml metanolban képzett kevert szuszpenziójához részletekben
25,4 g (0,47 mól) nátrium-metilátot adagolunk. A reakcióelegyet tiszta oldat képződéséig tovább keverjük, majd a tiszta elegyet acél autóklávba helyezzük és körülbelül 16 óráig (azaz egy éjjelen át) 125 ’C-on melegítjük. A reakció befejeződése után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük (körülbelül 20 ’C), leszűrjük és a szűrőlepényt metanollal mossuk. Az egyesített szerves szűrletet és mosófolyadekot vákuumban bepároljuk és a szilárd fehér maradékot vízben oldjuk. A vizes oldat pH-értékét 6 n sósav segítségével 3,0 értékre állítjuk be, majd azonnal leszűrjük és a kivált szilárd terméket elválasztjuk. A terméket körülbelül 16 óráig (azaz egy éjjelen át) állandó súly eléréséig levegőn szárítjuk és 21,8 g (64%) tiszta 2-metoxi-nikotinsavat kapunk.
Op.: 147-148 ’C (irodalmi op.: 144-146 ’C, Kuhla és munkatársai, 3 879 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tiszta terméket magmág-23
HU 202 206 Β neses rezonancia spektruma alapján is azonosítjuk: Ή-NMR(DMSO-d«), delta: 8,33 (IH, dd, J=5,0 2,0Hz), 8,09 (IH, dd, J=7,4,2,0Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,4,5,0Hz) és 3,90 (3H, s).
1. példa
306 mg (0,002 mól) 2-metoxi-nikotinsavat (az A. előállítás terméke) egy részletben hozzáadunk 20 ml mól kevert 5,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldathoz (Clorox). A kapott oldatot körülbelül 18 óráig (éjjelen át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 *C) keverjük, majd 10 ml 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. A kapott csapadékot ezt követően kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 195 mg (52%) tiszta 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat kapunk.
Op.: 139-141 ’C (irodalmi op.: 149-150 ’C, D. E. Kuhla és munkatársai, 3 879 403 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tiszta tennék szerkezetét mágneses spektroszkópia adatai és tömegspektroszkópia adatai alapján is igazoltuk: m/z 187 (M\ 80%), 170 (M+-0H, 20%), és 141 (C6H,C1NO, 100%); ‘HNMRÍDMSO-dí), delta: 8,39 (IH, d, J=2,6Hz), 8,11 (IH, d, J=2,6Hz) és 3,90 (3H, s).
2. példa
217 g (1,42 mól) 2-metoxi-nikotinsavat (az A. előállítás terméke) adagolunk részletekben 2,5 1 jól kevert 5,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldatba (Clorox) 10 *C-on. Az adagolás közben megfelelő hűtést alkalmazunk, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 28 ’C alatti értéken tartsuk. A beadagolás után a reakcióelegyet körülbelül 16 óráig (egy éjjelen át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C) keverjük, majd pH-értékét tömény sósav segítségévei 2,0 értékre állítjuk be. A kivált szilárd terméket vákuumszűréssel leszűrjük, majd a csapadékot 2 x 50 ml hexánnal eldolgozzuk. Ezután a szilárd anyagot nagyvákuumban szárítjuk. 201 g (75%) tiszta
5-klór-2-metoxi-nikotinsavat kapunk.
A termék minden szempontból azonos az 1. példa termékével, vizsgálatát elsősorban magmágneses rezonancia spektroszkópia segítségével végezzük.
3. példa
1-es három nyakú hőmérővel, mechanikus keverővei és gázbevezetővel felszerelt gömblombikba bemérünk 1215,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldatot (Clorox) és 10 ’C-ra hűtjük. Keverés közben részletekben mintegy 75 perc alatt 868 g (5,66 mól) 2-metoxi-nikotinsavat adagolunk az oldathoz miközben megfelelő hűtést alkalmazunk ahhoz, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 30 ’C fölé. A beadagolás befejeződése után 21 ‘C-on, fehér szuszpenziót kapunk, amelyhez további 215,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldatot (Clorox) adunk és így a reakcióelegy pH-értékét körülbelül 7,0 értékre állítjuk be. A kapott reakcióelegyet körülbelül 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott barna szuszpenziót 4 liter kloroformmal elegyítjük, majd pH-értékét tömény sósavval körülbelül 1,5 értékre állítjuk be. Ezt követően a keverékhez további 6 liter kloroformot adunk. A kloroformos réteget elválasztjuk, majd leszűrjük és megőrizzük. A vizes fázist 4 liter friss kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat egyszer 4 1 10 t%-os vizes sósavval mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott fehéres-sárga csapadékot 3 1 hexánnal eldolgozzuk, majd leszűrjük. A kapott megtört fehér csapadékot 1 liter friss hexánnal mossuk a szűrőn, majd körülbelül 16 óráig levegőn szárítjuk, amikor állandó súlyúvá válik. 782,4 g (73%) tiszta 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat kapunk.
Op.: 137-138 ’C. A termék azonos az 1. példában kapott anyaggal. Azonosítását elsősorban magmágneses rezonancia spektroszkópia segítségével végezzük.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására 2-metoxi-nikolinsav 5-helyzetben történő klórozására, azzal jellemezve, hogy 2-metoxi-nikotinsavat 1-1,6 mól egyenértéknyi alkálifém-hipoklorit klórozószerrcl homogén vizes közegben 10-30 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott terméket a reakcióelegy megsavanyításával kinyerjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hipokloritként nátrium-hipokloritot alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hipokloritot 1 mól 2-metoxi-nikotinsavra számítva 1,2-1,6 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót legalább 16 óra időtartamig szobahőmérsékleten végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/043,056 US4716231A (en) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | Chlorination of 2-methoxynicotinic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49331A HUT49331A (en) | 1989-09-28 |
| HU202206B true HU202206B (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=21925225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882104A HU202206B (en) | 1987-04-27 | 1988-04-26 | New process for producing 5-chloro-2-methoxynicotinic acid |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716231A (hu) |
| EP (1) | EP0289180B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625117B2 (hu) |
| KR (1) | KR900006208B1 (hu) |
| AT (1) | ATE82965T1 (hu) |
| AU (1) | AU581829B2 (hu) |
| CA (1) | CA1297114C (hu) |
| DE (1) | DE3876277T2 (hu) |
| DK (1) | DK168624B1 (hu) |
| ES (1) | ES2035917T3 (hu) |
| FI (1) | FI89044C (hu) |
| GR (1) | GR3006528T3 (hu) |
| HU (1) | HU202206B (hu) |
| IE (1) | IE61278B1 (hu) |
| IL (1) | IL86115A (hu) |
| NZ (1) | NZ224376A (hu) |
| PT (1) | PT87334B (hu) |
| ZA (1) | ZA882937B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133447A (en) * | 1998-02-27 | 2000-10-17 | Novartis Crop Protection, Inc. | Process for the preparation of substituted pyridines |
| JP5148836B2 (ja) * | 2005-04-21 | 2013-02-20 | 石原産業株式会社 | ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1832484A (en) * | 1928-10-11 | 1931-11-17 | Dow Chemical Co | Derivatives of para-hydroxy-diphenyl |
| US2365981A (en) * | 1941-12-20 | 1944-12-26 | Commercial Solvents Corp | Production of chlorinated nitro hydrocarbons |
| US3879403A (en) * | 1973-05-04 | 1975-04-22 | Pfizer | Benzenesulfonylurea derivatives |
-
1987
- 1987-04-27 US US07/043,056 patent/US4716231A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-18 ES ES198888303449T patent/ES2035917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 DE DE8888303449T patent/DE3876277T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-18 AT AT88303449T patent/ATE82965T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 EP EP88303449A patent/EP0289180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 IL IL86115A patent/IL86115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 JP JP63102352A patent/JPH0625117B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-25 KR KR1019880004705A patent/KR900006208B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 CA CA000564980A patent/CA1297114C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 HU HU882104A patent/HU202206B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 AU AU15144/88A patent/AU581829B2/en not_active Ceased
- 1988-04-26 DK DK225888A patent/DK168624B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 ZA ZA882937A patent/ZA882937B/xx unknown
- 1988-04-26 NZ NZ224376A patent/NZ224376A/xx unknown
- 1988-04-26 PT PT87334A patent/PT87334B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 IE IE124688A patent/IE61278B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 FI FI881949A patent/FI89044C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-14 GR GR920402902T patent/GR3006528T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE61278B1 (en) | 1994-10-19 |
| EP0289180B1 (en) | 1992-12-02 |
| AU1514488A (en) | 1988-10-27 |
| NZ224376A (en) | 1989-12-21 |
| DK168624B1 (da) | 1994-05-09 |
| ZA882937B (en) | 1989-12-27 |
| JPS63280065A (ja) | 1988-11-17 |
| HUT49331A (en) | 1989-09-28 |
| US4716231A (en) | 1987-12-29 |
| DK225888D0 (da) | 1988-04-26 |
| KR900006208B1 (ko) | 1990-08-25 |
| KR880012505A (ko) | 1988-11-28 |
| FI89044C (fi) | 1993-08-10 |
| DE3876277T2 (de) | 1993-04-01 |
| JPH0625117B2 (ja) | 1994-04-06 |
| IE881246L (en) | 1988-10-27 |
| IL86115A (en) | 1992-02-16 |
| CA1297114C (en) | 1992-03-10 |
| IL86115A0 (en) | 1988-11-15 |
| DK225888A (da) | 1988-10-28 |
| FI881949A0 (fi) | 1988-04-26 |
| GR3006528T3 (hu) | 1993-06-30 |
| DE3876277D1 (de) | 1993-01-14 |
| ES2035917T3 (es) | 1993-05-01 |
| PT87334A (pt) | 1988-05-01 |
| EP0289180A3 (en) | 1989-12-13 |
| ATE82965T1 (de) | 1992-12-15 |
| AU581829B2 (en) | 1989-03-02 |
| FI881949A (fi) | 1988-10-28 |
| EP0289180A2 (en) | 1988-11-02 |
| FI89044B (fi) | 1993-04-30 |
| PT87334B (pt) | 1992-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5925755A (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| HU202206B (en) | New process for producing 5-chloro-2-methoxynicotinic acid | |
| US6580002B2 (en) | Process for the preparation of trifluoromethyl-substituted biphenylcarboxylic acids and novel trichloromethyl-and trifluoromethyl-substituted biphenylcarbonitriles | |
| JPS6310955B2 (hu) | ||
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| JPH07291934A (ja) | ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリンの製造方法 | |
| JP2006512305A (ja) | ２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンの製造方法 | |
| JPS62292771A (ja) | ベンゾグアナミン誘導体の製法 | |
| JP3859093B2 (ja) | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| US4751314A (en) | Preparation of tetrachloro-3-iminoisoindolin-1-one | |
| HU190369B (en) | Process for preparing 3-boromo-4-fluoro-benzoic acid | |
| RU2120441C1 (ru) | Способ получения 7-бром-1,3-дигидро-5-/2-хлорфенил/-2н-1,4-бензидиазепин-2-она, промежуточное соединение 5-бром-2-/2-хлорацетамидо/-2'-хлорбензофенон | |
| Elliott et al. | An Improved Method of Chlorinating 2-alkoxynicotinic Acids | |
| JPH0229672B2 (ja) | 11chikann55merukaputootetorazoorunoseizoho | |
| JP3244609B2 (ja) | アントロンの製造方法 | |
| EP0596130B1 (en) | Production of 2-halo-3,5-difluoroaniline, intermediate for producing the same, and production of said intermediate | |
| JP4114911B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゼンスルホンアニリドの製造方法 | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| JPH07224058A (ja) | ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−（ヘキサハイドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその塩の製造方法 | |
| JP2003503394A (ja) | ４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの製造方法 | |
| KR980009243A (ko) | 멜라토닌의 제조 방법 | |
| JPH10310568A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｌ−アスパラギン | |
| JP2003505389A (ja) | Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［５’−エトキシ−４−シス−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３ｈ］インドル］−１’（２’ｈ）−イル］−スルホニル］−３−メトキシベンズアミド及びその塩の新規製造方法 | |
| JP2000226371A (ja) | ５−アミノ−２−ハロゲノピリジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |