RU2120441C1 - Способ получения 7-бром-1,3-дигидро-5-/2-хлорфенил/-2н-1,4-бензидиазепин-2-она, промежуточное соединение 5-бром-2-/2-хлорацетамидо/-2'-хлорбензофенон - Google Patents

Abstract

Предлагается новый способ получения 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2H-1,4-бенздиазепин-2-она (I) с высокими выходом и чистотой взаимодействием аминобензофенона с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты с последующей обработкой полученного 5-бром-2'-хлор-(2-хлорацетамидо)бензофенона (II), иодидом щелочного металла с получением 5-бром-2-(2-иодацетамидо)-2'-хлорбензофенона формулы III. Соединение III обрабатывают аммиаком, а затем циклизуют полученный 2-(2-аминоацетамидо)-5-бром-2'-хлорбензофенон. 2 с.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, а именно к способу получения 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2H-1,4-бенздиазепин-2-она формулы V, который является активным ингредиентом фармацевтического препарата "феназепам" [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1993, ч. 1, с. 91].

а также к новому промежуточному соединению формулы II

Известен способ получения (V), описанный в 2 [Богатский А.В., Андронати С. А., Вихляев Ю.Н. и др. Химико-фармацевтический журнал, N 11, с. 85, 1977] и используемый для промышленного производства этого соединения, который выбран в качестве прототипа.

Данный способ включает обработку аминобензофенона I хлористоводородной солью хлорангидрида глицина с образованием промежуточного продукта VI в реакционной смеси и его последующую циклизацию с получением соединения V.

Однако этот способ имеет ряд существенных недостатков. В первую очередь, использование в качестве исходного реагента соли хлорангидрида глицина, которая представляет собой очень нестойкое соединение, и по этой причине существует необходимость приготовления ее непосредственно при проведении процесса без аналитического контроля, что приводит к образованию наряду с хлорангидридом глицина ряда побочных продуктов, которые впоследствии загрязняют целевой продукт.

Кроме того, вследствие высокой реакционной способности соли хлорангидрида глицина, высок процент проходящих побочных реакций, что в дальнейшем приводит к наличию большого количества примесей и, соответственно, к значительному снижению чистоты и выхода продукта.

Далее, получаемое в процессе синтеза промежуточное соединение VI поступает на стадию циклизации без выделения из реакционной массы и очистки, вследствие неустойчивости данного продукта, что также приводит к снижению чистоты и нестабильности выхода целевого продукта V.

Для получения фармацевтически чистого продукта технический продукт, получаемый описанным способом, необходимо подвергнуть многократной перекристаллизации, что приводит к значительной потере его и, как следствие этого, к снижению общего выхода продукта и большим затратам.

Целью настоящего изобретения является разработка простого и технологичного способа получения V с высокими выходом и чистотой, что является важным фактором при использовании продукта в фармацевтической промышленности.

Предложенный способ синтеза включает взаимодействие аминобензофенона с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты с получением 5-бром-2-(2-хлорацетамидо)-2'-хлорбензофенона формулы II, обработку соединения II иодидом щелочного металла с получением 5-бром-2-(2-иодацетамидо)-2'-хлорбензофенона формулы III, обработку соединения III аммиаком с получением 2-(2-аминоацетамидо)-5-бром-2'-хлорбензофенона формулы IV, которое затем циклизуют, получая целевое соединение V. Процесс протекает по следующей схеме:

Взаимодействие аминобензофенона с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты проводят в среде безводного растворителя, инертного в условиях реакции, при нагревании от 50^oC до температуры кипения растворителя.

Обработку соединения II иодидом щелочного металла осуществляют в среде полярного растворителя при температуре кипения. Наиболее предпочтительными являются иодид натрия и такие растворители как ацетонитрил, низшие спирты и хлорсодержащие углеводороды.

Обработку соединения III аммиаком проводят в среде полярного растворителя при охлаждении от 25 до -5^oC. На данной стадии предпочтительно использовать растворители, подобные используемым на второй стадии процесса. Предпочтительной температурой проведения реакции является температура от 5 до -5^oC.

Циклизацию соединения IV можно осуществлять либо без растворителя при температуре не ниже температуры плавления IV с непрерывным удалением воды, либо в высококипящем растворителе также с непрерывным удалением воды. Преимущественно реакцию циклизации проводят в высококипящих растворителях, образующих азеотроп с водой.

Предложенный в настоящем изобретении способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом и чистотой, поскольку в данном способе на промежуточных стадиях получаются стабильные соединения с высоким выходом, которые могут быть выделены и очищены перед последующими стадиями, что значительно упрощает получение фармацевтически чистого продукта и позволяет практически исключить (на уровне чувствительности прибора, ВЭЖХ) наличие в целевом продукте примесей, которые имеются в продукте, получаемом способом, который используется в промышленности.

Кроме того, получение продукта с высокой чистотой позволяет значительно упростить стадию очистки, а именно, число операций перекристаллизации для получения фармацевтически чистого продукта может быть сокращено до одной операции, что значительно повышает технологический выход продукта.

Промежуточный продукт II, получаемый на первой стадии заявляемого способа, является новым продуктом и также составляет предмет настоящего изобретения.

Далее приведен конкретный пример осуществления настоящего изобретения.

Пример. 1. Получение 5-бром-2-(2-хлорацетамидо)-2-'-хлорбензофенона формулы II.

К раствору 1,0 моль 2-амино-5-бром-2'-хлорбензофенона в 0,7 л толуола при температуре кипения прибавляют 1,0 моль хлорангидрида монохлоруксусной кислоты. Реакционную массу выдерживают в течение 1 часа и охлаждают. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и получают указанный в заглавии продукт II с выходом 97%. T_пл = 176,5-177,5^oC. Найдено,%: C 46,55; H 2,50; N 3,59; Br 20,70; Cl 18,33. C₁₅H₁₀BrCl₂NO₂. Вычислено,%: C 46,51; H 2,58; N 3,62; Br 20,67; Cl 18,35. ИК (см^-1): 731, 769, 832, 859 (ArH); 1511, 1576, 1648 (ArNHCO); 1689 (C=O); 3055 (Ar).

2. Получение 5-бром-2-(2-иодацетамидо)-2-'-хлорбензофенона формулы III.

Кипятят 1,0 моль продукта II, полученного на стадии 1, и 1,2 моль NaI в 0,5 л ацетонитрила в течение 1 часа, отфильтровывают хлористый натрий и охлаждают. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и получают указанный в заглавии продукт III с выходом 95%. T_пл = 111,5-112,5^oC. Найдено,%: C 37,70; H 2,02; N 2,88; Br 16,77; Cl 7,40; I 26,46. C₁₅H₁₀BrCl₂INO₂. Вычислено,%: C 37,62; H 2,09; N 2,93; Br 16,72; Cl 7,42; I 26,54. ИК (см^-1): 735, 769, 831, 860 (ArH); 1510, 1577, 1649 (ArNHCO); 1690 (C=O); 3056 (Ar).

3. Получение 2-(2-аминоацетамидо)-5-бром-2-'-хлорбензофенона формулы IV.

В 1,0 л ацетонитрила, насыщенного аммиаком при охлаждении до 0 : -5^oC добавляют 1,0 моль продукта III, полученного по примеру 2, и перемешивают в течение 2 часов. Затем добавляют 3,0 л воды и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, получая указанный в заглавии продукт IV с выходом 98%. T_пл = 122,1-123,5^oC. Найдено, %: C 48,92; H 3,23; N 7,65; Br 21,75; Cl 9,62. C₁₅H₁₂BrClN₂O₂. Вычислено,%: C 48,98; H 3,27; N 7,62; Br 21,77, Cl 9,66. ИК (см^-1): 755, 770, 835, 892 (Ar); 1510, 1577 (ArNHCO); 1690 (C=O); 3221 (NH₂).

4. Получение 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2H-1,4- бенздиазепин-2-она (V).

Кипятят 1,0 моль продукта IV, полученного по примеру 3, в 3,0 л толуола в течение 5 часов при непрерывном удалении воды из реакционной массы. Охлаждают, отделяют выпавшие кристаллы фильтрованием и получают указанный в заглавии продукт V с выходом 96%. T_пл. = 226-228^oC. Найдено,%: C 51,60; H 2,80; N 8,11; Br 22,80; Cl 10,03. C₁₅H₁₀BrClN₂O. Вычислено.%: C 51,50; H 2,86; N 8,01; Br 22,89; Cl 10,16. ИК (см^-1): 757, 772, 836, 891 (ArH); 1512, 1576 (ArNHCO); 1599 (C=N); 1692 (C=O); 3060 (Ar).

Claims (2)

1. Способ получения 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бенздиазепин-2- она, включающий взаимодействие 2-амино-5-бром-2'-хлорбензофенона с производным хлорангидрида уксусной кислоты и циклизацию промежуточного продукта, отличающийся тем, что 2-амино-5-бром-2'-хлорбензофенон подвергают взаимодействию с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты с получением 5-бром-2-(2- хлорацетамидо)-2'-хлорбензофенона, который обрабатывают последовательно иодидом щелочного металла, с получением 5-бром-2-(2- йодацетамидо)-2'-хлорбензофенона, и аммиаком в полярном растворителе при пониженной температуре с получением 2-(2-аминоацетамидо)-5- бром-2'-хлорбензофенона, который циклизуют при нагревании.

2. 5-Бром-2-(2-хлорацетамидо)-2'-хлорбензофенон.