JPH1095793A - 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 - Google Patents
抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法Info
- Publication number
- JPH1095793A JPH1095793A JP26916996A JP26916996A JPH1095793A JP H1095793 A JPH1095793 A JP H1095793A JP 26916996 A JP26916996 A JP 26916996A JP 26916996 A JP26916996 A JP 26916996A JP H1095793 A JPH1095793 A JP H1095793A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboplatin
- cis
- platinum complex
- complex
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの簡便かつ高
収率な製造方法を提供する。 【解決手段】シスジクロロジアンミン白金錯体をｐＨ
７．０〜７．５に調整した１，１−シクロブタンジカル
ボン酸塩水溶液中で７０〜１００℃で反応させる方法に
よって、カルボプラチンを製造する。
収率な製造方法を提供する。 【解決手段】シスジクロロジアンミン白金錯体をｐＨ
７．０〜７．５に調整した１，１−シクロブタンジカル
ボン酸塩水溶液中で７０〜１００℃で反応させる方法に
よって、カルボプラチンを製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍性白金錯体
であり、医薬品として広く臨床に使われているカルボプ
ラチン錯体（Ｉ）の製造方法に関するものである。
であり、医薬品として広く臨床に使われているカルボプ
ラチン錯体（Ｉ）の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】カルボプラチンは睾丸腫瘍、卵巣癌、小
細胞肺癌等に適用を持つ抗腫瘍性白金錯体であり、１９
７２年に合成され報告されている（アメリカ特許Ｎｏ．
４，１４０，７０７、特公昭５６−２９６７６号）。こ
れらに記載の製造法は、シスジクロロジアンミン白金錯
体に硝酸銀を反応させて得られる水溶性中間体に、１，
１−シクロブタンジカルボン酸塩を反応させ、カルボプ
ラチン錯体を得る方法である。この方法はマロン酸誘導
体の白金錯体を合成する一般的な反応である。これは２
工程の反応であり、反応の第１段階においては硝酸銀の
添加量を厳密に決める必要があり煩雑である。また生成
物への銀塩の混入が避けられない。
細胞肺癌等に適用を持つ抗腫瘍性白金錯体であり、１９
７２年に合成され報告されている（アメリカ特許Ｎｏ．
４，１４０，７０７、特公昭５６−２９６７６号）。こ
れらに記載の製造法は、シスジクロロジアンミン白金錯
体に硝酸銀を反応させて得られる水溶性中間体に、１，
１−シクロブタンジカルボン酸塩を反応させ、カルボプ
ラチン錯体を得る方法である。この方法はマロン酸誘導
体の白金錯体を合成する一般的な反応である。これは２
工程の反応であり、反応の第１段階においては硝酸銀の
添加量を厳密に決める必要があり煩雑である。また生成
物への銀塩の混入が避けられない。
【０００３】また、特開昭６３−２３９２９２は硝酸銀
を使用しない製造方法をいくつか示している。すなわ
ち、ｐＨ５．９に中和し、調整した１，１−シクロブタ
ンジカルボン酸塩水溶液とシスジクロロジアンミン白金
錯体を加熱条件下反応させカルボプラチン錯体（Ｉ）を
得ている。この方法は前述の硝酸銀由来の問題点は克服
しているが、収率は満足のいくものではなく、実用性に
乏しい。また生成物である錯体（Ｉ）に、原料のシスジ
クロロジアンミン白金錯体が、医薬品として使用するの
に無視できない量で混入してくることがあり、医薬品製
剤の原薬としての使用には更に精製し、生成物である錯
体（Ｉ）の純度を上げる必要がある。本願発明における
原料化合物シスジクロルジアンミン白金錯体はｐＨ６．
８９以下の酸性側で安定であり、（例えば、ランダ注イ
ンタビューフォーム（日本化薬）７頁、１９９０年）、
及び生産物カルボプラチン製剤のｐＨ領域はｐＨ５．０
〜６．５の範囲であることが知られている（例えば、パ
ラプラチン注インタビューフォーム（ブリストルマイヤ
ーズ）７頁、１９９０年）。
を使用しない製造方法をいくつか示している。すなわ
ち、ｐＨ５．９に中和し、調整した１，１−シクロブタ
ンジカルボン酸塩水溶液とシスジクロロジアンミン白金
錯体を加熱条件下反応させカルボプラチン錯体（Ｉ）を
得ている。この方法は前述の硝酸銀由来の問題点は克服
しているが、収率は満足のいくものではなく、実用性に
乏しい。また生成物である錯体（Ｉ）に、原料のシスジ
クロロジアンミン白金錯体が、医薬品として使用するの
に無視できない量で混入してくることがあり、医薬品製
剤の原薬としての使用には更に精製し、生成物である錯
体（Ｉ）の純度を上げる必要がある。本願発明における
原料化合物シスジクロルジアンミン白金錯体はｐＨ６．
８９以下の酸性側で安定であり、（例えば、ランダ注イ
ンタビューフォーム（日本化薬）７頁、１９９０年）、
及び生産物カルボプラチン製剤のｐＨ領域はｐＨ５．０
〜６．５の範囲であることが知られている（例えば、パ
ラプラチン注インタビューフォーム（ブリストルマイヤ
ーズ）７頁、１９９０年）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は上記問
題点を克服したカルボプラチン錯体（Ｉ）の製造法を開
発することにある。すなわち、銀塩及びシスジクロロジ
アンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）等の不純物を除去する
か、医薬品製剤として許容できる程度まで低下させた錯
体（Ｉ）を、簡便かつ高収率で製造する。具体的には銀
塩を無炎原子吸光による定量法により検出限界以下の量
に、またシスジクロロジアンミン白金を高速液体クロマ
トグラフィーによる定量により０．１％以下の量にし、
医薬品製剤の原薬として使用できる錯体（Ｉ）を提供す
ることである。
題点を克服したカルボプラチン錯体（Ｉ）の製造法を開
発することにある。すなわち、銀塩及びシスジクロロジ
アンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）等の不純物を除去する
か、医薬品製剤として許容できる程度まで低下させた錯
体（Ｉ）を、簡便かつ高収率で製造する。具体的には銀
塩を無炎原子吸光による定量法により検出限界以下の量
に、またシスジクロロジアンミン白金を高速液体クロマ
トグラフィーによる定量により０．１％以下の量にし、
医薬品製剤の原薬として使用できる錯体（Ｉ）を提供す
ることである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために、鋭意検討の結果、シスジクロルジアン
ミン白金錯体と１，１−シクロブタンジカルボン酸を反
応する際、ｐＨを７．０〜７．５に調整して反応を行う
と予想外に生成物のカルボプラチン錯体の収率が上昇す
ることを見いだした。すなわち、本発明では原料および
生産物共に安定なｐＨ領域外であるｐＨ７．０〜７．５
を反応条件とすることにより、収率が予想外に高くかつ
精製も容易な高純度のものが得ることを見いだしたもの
である。また、カルボプラチン錯体（Ｉ）の精製には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させることによ
り、ＣＤＤＰなどの不純物を除去し、ＣＤＤＰの含量が
０．１％以下という高純度のカルボプラチン錯体を得る
ことができた。この方法は比較的大きなスケールで実施
でき、工業化への応用を可能とする。また高純度の錯体
（Ｉ）を供給することができ、医薬品製剤の原薬として
使用できる。すなわち、本発明は下記に関するものであ
る。
解決するために、鋭意検討の結果、シスジクロルジアン
ミン白金錯体と１，１−シクロブタンジカルボン酸を反
応する際、ｐＨを７．０〜７．５に調整して反応を行う
と予想外に生成物のカルボプラチン錯体の収率が上昇す
ることを見いだした。すなわち、本発明では原料および
生産物共に安定なｐＨ領域外であるｐＨ７．０〜７．５
を反応条件とすることにより、収率が予想外に高くかつ
精製も容易な高純度のものが得ることを見いだしたもの
である。また、カルボプラチン錯体（Ｉ）の精製には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させることによ
り、ＣＤＤＰなどの不純物を除去し、ＣＤＤＰの含量が
０．１％以下という高純度のカルボプラチン錯体を得る
ことができた。この方法は比較的大きなスケールで実施
でき、工業化への応用を可能とする。また高純度の錯体
（Ｉ）を供給することができ、医薬品製剤の原薬として
使用できる。すなわち、本発明は下記に関するものであ
る。
【０００６】（１）シスジクロロジアンミン白金錯体と
ｐＨ７．０〜７．５に調整した１，１−シクロブタンジ
カルボン酸又はその塩の溶液を、反応温度を７０〜１０
０℃の範囲で反応させることを特徴とする下記式（Ｉ）
ｐＨ７．０〜７．５に調整した１，１−シクロブタンジ
カルボン酸又はその塩の溶液を、反応温度を７０〜１０
０℃の範囲で反応させることを特徴とする下記式（Ｉ）
【化２】 で表わされるカルボプラチンの製造法。
【０００７】（２）シスジクロロジアンミン白金錯体１
モルに対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はそ
の塩の使用量が１〜４モルである（１）に記載の方法。
モルに対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はそ
の塩の使用量が１〜４モルである（１）に記載の方法。
【０００８】（３）シスジクロロジアンミン白金錯体が
０．０５〜０．３モル／リットルの反応濃度で反応させ
る（１）に記載の方法。
０．０５〜０．３モル／リットルの反応濃度で反応させ
る（１）に記載の方法。
【０００９】（４）錯体（Ｉ）を含む粗生成物をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、２５〜５０℃で撹
拌し精製する（１）に記載の方法。
−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、２５〜５０℃で撹
拌し精製する（１）に記載の方法。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において、１，１−シクロ
ブタンジカルボン酸は塩の形で用いても良く、具体的に
はナトリウム、カリウム、カルシウム塩等を示す。ま
た、１，１−シクロブタンジカルボン酸塩又はその塩の
水溶液のｐＨ７．０〜７．５への調整は通常アルカリ物
質で行われ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属の水溶液で行われる。カル
ボプラチン錯体（Ｉ）の製造方法は、原料化合物シスジ
クロロジアンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）１モルに対し、
１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の使用量
は１〜４モル程度でよい。また、反応する水溶液全体に
対するシスジクロロジアンミン白金錯体の濃度は０．０
５〜０．３モル／リットル程度にするのが好ましい。更
に、その反応条件は前記したようにｐＨ７〜７．５の範
囲が良く、反応温度を７０〜１００℃に保ち、３０分〜
２時間程度攪拌して行われる。
ブタンジカルボン酸は塩の形で用いても良く、具体的に
はナトリウム、カリウム、カルシウム塩等を示す。ま
た、１，１−シクロブタンジカルボン酸塩又はその塩の
水溶液のｐＨ７．０〜７．５への調整は通常アルカリ物
質で行われ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属の水溶液で行われる。カル
ボプラチン錯体（Ｉ）の製造方法は、原料化合物シスジ
クロロジアンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）１モルに対し、
１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の使用量
は１〜４モル程度でよい。また、反応する水溶液全体に
対するシスジクロロジアンミン白金錯体の濃度は０．０
５〜０．３モル／リットル程度にするのが好ましい。更
に、その反応条件は前記したようにｐＨ７〜７．５の範
囲が良く、反応温度を７０〜１００℃に保ち、３０分〜
２時間程度攪拌して行われる。
【００１１】カルボプラチン錯体は反応が終了し、冷却
すると徐々に折出してくるが、この溶液中には未反応物
を含め、不純物が含まれている。これら不純物を精製し
て除くには、反応液の溶媒を除々したペースト状濃縮物
に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる洗浄除去
でなされる。実際には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
で懸濁し、室温（２０〜５０℃程度）３０分〜２時間攪
拌し、この懸濁液をろ過・除去することにより行われ
る。精製効率を上げるには、この工程を繰り返すことに
より達成される。
すると徐々に折出してくるが、この溶液中には未反応物
を含め、不純物が含まれている。これら不純物を精製し
て除くには、反応液の溶媒を除々したペースト状濃縮物
に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる洗浄除去
でなされる。実際には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
で懸濁し、室温（２０〜５０℃程度）３０分〜２時間攪
拌し、この懸濁液をろ過・除去することにより行われ
る。精製効率を上げるには、この工程を繰り返すことに
より達成される。
【００１２】次に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り以下の例に限定
されるものではない。
るが、本発明はその要旨を越えない限り以下の例に限定
されるものではない。
【００１３】
【実施例】２Ｌの４つ口フラスコに、撹拌機、温度計、
冷却管を取り付けた。この反応器に、２８．８３ｇの
１，１−シクロブタンジカルボン酸と水８００ｍｌを加
え、撹拌し溶解させた。これに撹拌のもとで、２規定の
水酸化ナトリウムを２００ｍｌを添加することにより、
溶液のｐＨを７．２に調整した。これを９０℃に加熱撹
拌した。そして３０．００ｇのシスジクロロジアンミン
白金を加え１時間、加熱撹拌した。反応混合物を室温ま
で冷却した後、０．２μｍのメンブレンフィルターでこ
れを濾過した。濾液の溶媒を減圧下溜去し、灰色のペー
スト状になるまで濃縮した。これに２００ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを加え、水浴中室温で１時間、
反応混合物が分散懸濁するよう、激しく撹拌した。この
懸濁液を濾過することにより、生成物の混合物を分離
し、吸引濾過のもと、１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、１００ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾
燥した。３００ｍｌのナス型フラスコに、得られた固体
と水１００ｍｌを加え懸濁液とし、室温で３０分撹拌
し、この後氷浴中で冷却した。この懸濁液を濾過するこ
とにより、生成物を単離した。吸引濾過のもと、５０ｍ
ｌの冷水、５０ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾燥し
た。
冷却管を取り付けた。この反応器に、２８．８３ｇの
１，１−シクロブタンジカルボン酸と水８００ｍｌを加
え、撹拌し溶解させた。これに撹拌のもとで、２規定の
水酸化ナトリウムを２００ｍｌを添加することにより、
溶液のｐＨを７．２に調整した。これを９０℃に加熱撹
拌した。そして３０．００ｇのシスジクロロジアンミン
白金を加え１時間、加熱撹拌した。反応混合物を室温ま
で冷却した後、０．２μｍのメンブレンフィルターでこ
れを濾過した。濾液の溶媒を減圧下溜去し、灰色のペー
スト状になるまで濃縮した。これに２００ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを加え、水浴中室温で１時間、
反応混合物が分散懸濁するよう、激しく撹拌した。この
懸濁液を濾過することにより、生成物の混合物を分離
し、吸引濾過のもと、１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、１００ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾
燥した。３００ｍｌのナス型フラスコに、得られた固体
と水１００ｍｌを加え懸濁液とし、室温で３０分撹拌
し、この後氷浴中で冷却した。この懸濁液を濾過するこ
とにより、生成物を単離した。吸引濾過のもと、５０ｍ
ｌの冷水、５０ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾燥し
た。
【００１４】
【表１】 ＣＤＤＰ：シスジクロロジアンミン白金錯体 残留銀量は無炎原子吸光法により分析。残留ＣＤＤＰ量
は高速液体クロマトグラフィーにより分析。
は高速液体クロマトグラフィーにより分析。
【００１５】
【表２】
【００１６】
【発明の効果】本発明によるカルボプラチンの製造方法
は収率が高く得られ、また生産物は不純物が非常に少く
高純度のものが得られた。
は収率が高く得られ、また生産物は不純物が非常に少く
高純度のものが得られた。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 で表されるカルボプラチン錯体の製造であって、シスジ
クロロジアンミン白金錯体とｐＨ７．０〜７．５に中和
し、調整した１，１−シクロブタンジカルボン酸又はそ
の塩の溶液を、水を溶媒として反応温度を７０〜１００
℃の範囲で反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】シスジクロロジアンミン白金錯体１モルに
対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の
使用量が１〜４モルである請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】シスジクロロジアンミン白金錯体が０．０
５〜０．３モル／リットルの濃度で反応させる請求項１
記載の製造方法。 - 【請求項４】生成物カルボプラチンをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに懸濁させ２０〜５０℃で撹拌し精製する
ことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項５】銀塩含量が無炎原子吸光での定量法で検出
限界以下であり、かつ、シスジクロロジアンミン白金の
含量が高速液体クロマトグラフィーによる定量で０．１
％以下であるカルボプラチン錯体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26916996A JP3859093B2 (ja) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26916996A JP3859093B2 (ja) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1095793A true JPH1095793A (ja) | 1998-04-14 |
| JP3859093B2 JP3859093B2 (ja) | 2006-12-20 |
Family
ID=17468650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26916996A Expired - Fee Related JP3859093B2 (ja) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3859093B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008511605A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | プラトコ・テクノロジーズ・（プロプライエタリー）・リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の製造 |
| US7956208B2 (en) | 2006-01-30 | 2011-06-07 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (II) complexes |
-
1996
- 1996-09-20 JP JP26916996A patent/JP3859093B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008511605A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | プラトコ・テクノロジーズ・（プロプライエタリー）・リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の製造 |
| US7956208B2 (en) | 2006-01-30 | 2011-06-07 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (II) complexes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3859093B2 (ja) | 2006-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU747427A3 (ru) | Способ получени -5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей | |
| RU2345085C2 (ru) | Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения | |
| TWI599361B (zh) | 磷酸鉑（ｐｈｏｓｐｈａｐｌａｔｉｎ）化合物之合成與純化方法及其用途 | |
| JP3859093B2 (ja) | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 | |
| EP0415595A1 (en) | Fluorobenzene derivatives | |
| JP4796776B2 (ja) | ４，４’−ジカルボキシ−２，２’−ビピリジンの製造方法 | |
| RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
| RU2367610C1 (ru) | Способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины(ii) | |
| RU2186068C2 (ru) | Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii) | |
| JPH04261189A (ja) | トリフルオロメタンスルホン酸スズの製造法 | |
| JPH0725539B2 (ja) | ジシアナミド金属塩の製造方法 | |
| JPH10310568A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｌ−アスパラギン | |
| JPH1129572A (ja) | 核酸誘導体の精製法 | |
| JPS6210500B2 (ja) | ||
| JPS6219426B2 (ja) | ||
| RU2074183C1 (ru) | Способ получения производных 3-фенилтиоантра /1,9-cd/изоксазол-6-она | |
| JP3436314B2 (ja) | ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法 | |
| JPH083108A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ安息香酸類の製造方法 | |
| JPS6383061A (ja) | セレノホモシスチンの製造方法 | |
| JPH02233692A (ja) | 新規なｎ↑６，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| JPH0641048A (ja) | グアニジン化合物のホウ酸塩の製造方法 | |
| JPH07278120A (ja) | ５−ホルミルアミノ−ピリミジンの製法 | |
| JP2001316325A (ja) | ２−ナフチルピルビン酸アルカリ金属塩の製造方法 | |
| JPH03251558A (ja) | Ｎ―（３’，４’―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 | |
| JPH09110754A (ja) | オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム／フエノール／水錯体、製造法及びオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウムの分離のための使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060126 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060511 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20060706 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Effective date: 20060914 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060914 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |