RU2345085C2 - Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения - Google Patents
Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2345085C2 RU2345085C2 RU2006116512/04A RU2006116512A RU2345085C2 RU 2345085 C2 RU2345085 C2 RU 2345085C2 RU 2006116512/04 A RU2006116512/04 A RU 2006116512/04A RU 2006116512 A RU2006116512 A RU 2006116512A RU 2345085 C2 RU2345085 C2 RU 2345085C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- water
- obtaining
- platinum
- silver nitrate
- Prior art date
Links
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 title claims abstract description 44
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- -1 iodide ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 0 *[C@@]1C(*C(*)(OC2=O)OC2=O)CCCC1 Chemical compound *[C@@]1C(*C(*)(OC2=O)OC2=O)CCCC1 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к получению оксалиплатина, используемого при лечении опухолей, с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении. Получен оксалиплатин с массовым содержанием примесей щелочных металлов не более 0,01%, серебра не более 0,0005% и нитратов не более 0,01%. Способ получения заключается в том, что суспензию (5Р-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в воде обрабатывают нитратом серебра при молярном отношении комплексного соединения к нитрату серебра 1:≤2, затем, после удаления твердой фазы, полученный раствор обрабатывают иодидом четверичного аммония формулы (R)4NI, где каждый R независимо обозначает атом водорода, возможно замещенный алифатический или циклоалифатический радикал, при условии, что по меньшей мере один из символов R не обозначает атом водорода, отделенную твердую фазу удаляют и полученный раствор обрабатывают щавелевой кислотой, и отделенный оксалиплатин выделяют, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью, высушивают, перекристаллизовывают из воды, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью и высушивают. Технический результат - получение оксалиплатина с низким содержанием примесей, пригодного для получения фармацевтического препарата. 2 н и 1 з.п. ф-лы.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к оксалиплатину с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении. Изобретение также относится к способу получения такого оксалиплатина по реакции (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] платины (II) с нитратом серебра с удалением твердой фазы, прибавлением йодид-ионов, удалением твердой фазы, удаленем твердого вещества и реакции водного раствора соответствующего двухводного комплексного соединения платины с щавелевой кислотой.
Предпосылки создания изобретения
Оксалиплатин - международное непатентованное название для (SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']-(оксалат-0,0')платины(II) формулы 
который представляет собой платиновой металлофармакофор, демонстрирующий противоопухолевую активность в отношении некоторых злокачественных солидных опухолей, включая особенно злокачественные опухоли толстой кишки и прямой кишки.
Структура оксалиплатина, его фармацевтические свойства и способ его получения описаны, например, в патенте США 4169846, согласно которому кипящий водный раствор (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] платины (II) обрабатывают 2 молярными эквивалентами водного раствора соли серебра с неорганической кислотой, особенно нитрата серебра, защищенного от света. После охлаждения реакционной смеси, смесь фильтруют неоднократно, чтобы получить прозрачный фильтрат, который затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить концентрат, содержащий двухводное комплексное соединение платины. К концентрату добавляют соль дикарбоновой кислоты, такую как оксалат калия, в эквимолярном количестве относительно исходного комплексного соединения платины(II), и полученный раствор оставляют при комнатной температуре. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить белый кристаллический осадок. Полученный осадок, содержащий целевой оксалиплатин, перекристаллизовывают из водного раствора. Этот способ дает относительно низкие выходы и является сложным, особенно вследствие того, что необходимо концентрировать большие объемы фильтрата и реакционной смеси на отдельных стадиях. Поэтому указанный способ не подходит для осуществления в промышленном масштабе. В упомянутом патенте чистота оксалиплатина не определена, особенно относительно сопутствующих примесей, происходящих из способа его получения, и из этого документа также не следует, что оксалиплатин, полученный таким образом, пригоден как активное соединение для получения фармацевтических композиций.
В патенте США 5290961 описан, среди прочего, способ получения оксалиплатина, свободного от непрореагировавших серебряных ионов. Согласно этому способу, комплексное соединение платины, где платина имеет степень окисления II и которое содержит 1,2-циклогександиаминовый лиганд и галогеновый лиганд, обрабатывают раствором по меньшей мере двух эквивалентов серебра. Впоследствии осадок хлорида или бромида серебра удаляют и к оставшемуся раствору добавляют раствор йодида натрия или йодида калия, чтобы преобразовать непрореагировавшее исходное соединение платины, побочные продукты исходного соединения и непрореагировавшие ионы серебра в нерастворимую форму йодистых соединений, которые затем удаляют, и затем к оставшемуся раствору комплексного соединения платины добавляют двухосновную органическую кислоту. Этот способ представляет собой последние стадии модифицированного синтеза Дара, согласно которому исходное соединение преобразуют в комплексное соединение, включающее йод, путем обработки йодидом щелочного металла, затем, после преобразования в соответствующее комплексное соединение комплексное соединение обрабатывают растворимой солью серебра и затем после удаления нерастворимой части, которая содержит по существу все присутствующие примеси, включая йодид серебра, полученное водное комплексное соединение преобразуют в соответствующий продукт.
В международная заявке на патент WO 03/004505 описан оксалиплатин, который может использоваться как фармакологически активное соединение. Согласно указанной заявке оксалиплатин получают в несколько стадий: Первоначально тетрахлорплатинат(II) калия реагирует с транс-(+)-1,2-циклогександиамином с получением дихлор(транс-(+)-1,2-циклогександиамин)платины(II), которую, после суспендирования в воде, обрабатывают раствором нитрата серебра в количестве 2 эквивалентов относительно упомянутого комплексного соединения платины(II), причем к полученному раствору могут быть добавлены при перемешивании раствор йодида калия или натрия и активированный уголь. После фильтрации к фильтрату добавляют соль щелочного металла с щавелевой кислотой, кристаллы оксалиплатина отфильтровывают и промывают до пяти раз водой, имеющей рН от 4,5 до 7,0. Оксалиплатин очищают перекристаллизацией и кристаллы оксалиплатина собирают на фильтре, промывают до пяти раз водой, имеющей рН от 4,5 до 7,0. Хотя оксалиплатин только слабо растворим в воде при комнатной температуре, из Примера 1 указанной международной заявки на патент с очевидностью следует, что промывка водой приводит к потере приблизительно 20% оксалиплатина за одну единственную операцию, то есть в ходе перекристаллизации. Это представляет собой реальный недостаток указанного способа получения оксалиплатина.
Поэтому целью изобретения является разработка способа получения очень чистого оксалиплатина, который был бы лишен упомянутых выше недостатков.
Сущность изобретения
Для достижения цели, описанной выше, изобретение представляет оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении, отличающийся тем, что он содержит, по массе, не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, щелочных металлов, не более 0,0005%, предпочтительно менее 0,0002%, серебра и не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, нитратов.
Следующим объектом изобретения является способ получения оксалиплатина, описанного выше, по реакции (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) с нитратом серебра, с удалением твердой фазы, добавлением йодид-ионов, удалением твердых частиц и реакции водного раствора соответствующего двухводного комплексного соединения платины с щавелевой кислотой, причем указанный способ отличается тем, что суспензию (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в воде обрабатывают нитратом серебра при молярном отношении комплексного соединения к нитрату серебра 1: ≤ 2, затем, после удаления твердой фазы, полученный раствор обрабатывают йодидом четверичного аммония формулы (R)4NI, где каждый R, независимо, обозначает атом водорода, возможно, замещенный алифатический радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, или, возможно, замещенный циклоалифатический радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, при условии, что по меньшей мере один из символов R не обозначает атом водорода, отделенную твердую фазу удаляют и полученный раствор обрабатывают щавелевой кислотой, и отделенный оксалиплатин выделяют, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью, высушивают, перекристаллизовывают из воды, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью и высушивают. Полярный растворитель, используемый в способе, предпочтительно представляет собой алифатический спирт, содержащий 1-4 атома углерода, в частности этиловый спирт.
Полный синтез оксалиплатина согласно изобретению предпочтительно осуществляют при комнатной температуре ввиду того факта, что такой синтез требует самой низкой затраты энергии. Получение аквакомплекса, его очистка и синтез непосредственно оксалиплатина при повышенной температуре требует, в дополнение к подводу теплоты в течение этих стадий, также охлаждения перед стадиями разделения примесей, сопутствующих соединений, побочных продуктов и непосредственно конечного продукта. Повышение температуры приводит к увеличению количества примесей и побочных продуктов в реакционной смеси. Напротив, более низкие температуры непропорционально удлиняют время реакции. Индивидуальные компоненты реакции, то есть нитрат серебра, йодид аммония и щавелевая кислота, используемая обычно в форме дигидрата, предпочтительно используются как твердые соединения, потому что в таком случае синтез дает более высокие выходы, и нет необходимости концентрировать полученный раствор (SP-4-2)-диаква-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) и, в случае необходимости, также реакционную смесь в ходе синтеза непосредственно оксалиплатина. Такое концентрирование является источником примесей и побочных продуктов. Использование полярного растворителя для промывки как синтезируемого, так и перекристаллизовываемого оксалиплатина, облегчает удаление остаточных компонентов реакции и, в случае необходимости, также сопутствующих побочных продуктов из конечного продукта, поскольку оксалиплатин по существу нерастворим в этиловом спирте. Использование указанной системы промывки оксалиплатина в ходе его выделения как после его синтеза, так и после его перекристаллизации, является возможным также благодаря тому, что в реакциях, в ходе которых двухводное комплексное соединение очищают, и в синтезе непосредственно оксалиплатина используются агенты, которые не содержат щелочных металлов. Упомянутые выше компоненты реакции используются в избытке относительно стехиометрии уравнений, определяющих химические реакции формирования водного комплексного соединения, его очистки и синтеза оксалиплатина. Нитрат серебра обычно используется в 1 мол.% избытке и йодид четверичного аммония используется в 10 мол.% избытке. Дальнейшее увеличение используемых количеств вышеупомянутых агентов приводит к постепенному уменьшению выходов на отдельных стадиях, причем качество оксалиплатина изменяется незначительно. В ходе синтеза оксалиплатина представляется предпочтительным использовать щавелевую кислоту в приблизительно стехиометрическом количестве относительно исходной (SP-4-2)-дигалоген-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II).
Способ согласно изобретению приводит к очень чистому оксалиплатину, который может использоваться как фармакологически активное соединение в фармацевтической композиции. Это не было очевидно из уровня техники.
В следующей части описания изобретение объясняется более подробно посредством примера конкретного варианта осуществления. Пример дается исключительно для иллюстративной цели, и никоим образом не ограничивает объем притязаний по изобретению. Объем изобретения определяется формулой изобретения и описанием.
Пример
Нитрат серебра (80,6 г) добавляют к суспензии 88,9 г (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в 900 мл воды, и полученную смесь перемешивают в течение 70 часов при комнатной температуре в темноте. Нерастворимую часть отфильтровывают из реакционной смеси и промывают 100 мл воды. Иодид тетраметиламмония (2,5 г) добавляют к фильтрату, смешанному с промывной жидкостью, и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов. Активированный уголь (0,6 г) добавляют к реакционной смеси и смесь фильтруют. Дигидрат щавелевой кислоты (29,5 г) добавляют к полученному фильтрату при перемешивании и 4 часа спустя осажденный оксалиплатин отфильтровывают. Отжатый осадок промывают 30 мл воды и 500 мл этилового спирта, разделенного на пять частей, и сырой продукт высушивают в вакуумной сушилке. После перекристаллизации из воды отделенный оксалиплатин промывают 30 мл воды и 400 мл этилового спирта, разделенного на пять частей, и высушивают в вакуумной сушилке при 70°C до постоянного массы. Оксалиплатин получают с выходом 50,2 г (54% от теоретического выхода, в расчете на исходную (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платину(II). Полученный оксалиплатин содержит менее 0,001 мас.% щелочных металлов, менее 0,0002 мас.% серебра и менее 0,001% нитратов (NO3 -). Содержание щавелевой кислоты составляет менее 0,01 мас.%.
Дополнительное преимущество способа состоит в том, что оксалиплатин, полученный способом согласно изобретению, по существу не содержит ни исходной (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II), что подтверждается высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (содержание хлора в оксалиплатине менее 0,0001 мас.%), ни каких-либо побочных продуктов.
Claims (3)
1. Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении, отличающийся тем, что он содержит по массе не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, щелочных металлов, не более 0,0005%, предпочтительно менее 0,0002%, серебра и не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, нитратов.
2. Способ получения оксалиплатина, указанного в п.1, по реакции (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) с нитратом серебра с удалением твердой фазы, добавлением йодид-ионов, удалением твердых частиц и реакции водного раствора соответствующего двухводного комплексного соединения платины с щавелевой кислотой, отличающийся тем, что суспензию (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в воде обрабатывают нитратом серебра при молярном отношении комплексного соединения к нитрату серебра 1:≤2, затем после удаления твердой фазы полученный раствор обрабатывают иодидом четверичного аммония формулы (R)4NI, где каждый R независимо обозначает атом водорода, возможно замещенный алифатический радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, или возможно замещенный циклоалифатический радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, при условии, что по меньшей мере один из символов R не обозначает атом водорода, отделенную твердую фазу удаляют и полученный раствор обрабатывают щавелевой кислотой, и отделенный оксалиплатин выделяют, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью, высушивают, перекристаллизовывают из воды, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью и высушивают.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве полярного растворителя используют алифатический спирт, содержащий 1-4 атома углерода, предпочтительно этиловый спирт.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZPV2855-03 | 2003-10-17 | ||
| CZ20032855A CZ297703B6 (cs) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Oxaliplatina s nízkým obsahem doprovodných necistot a zpusob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006116512A RU2006116512A (ru) | 2007-11-27 |
| RU2345085C2 true RU2345085C2 (ru) | 2009-01-27 |
Family
ID=34427805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006116512/04A RU2345085C2 (ru) | 2003-10-17 | 2004-10-14 | Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7351846B2 (ru) |
| EP (1) | EP1680434B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007508330A (ru) |
| CN (1) | CN100408588C (ru) |
| AT (1) | ATE419259T1 (ru) |
| CA (1) | CA2540374A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ297703B6 (ru) |
| DE (1) | DE602004018812D1 (ru) |
| ES (1) | ES2320554T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20090188T1 (ru) |
| PL (2) | PL366974A1 (ru) |
| RU (1) | RU2345085C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005035544A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11661434B2 (en) | 2018-09-01 | 2023-05-30 | Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. | Phosphate of platinum compound and preparation method therefor |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512318A (ja) | 2003-11-25 | 2007-05-17 | プラトコ・テクノロジーズ・（プロプライエタリー）・リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体並びに該錯体の製法及び使用 |
| US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2006023154A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-03-02 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo- (trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin |
| WO2006024897A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum(ii) complexes |
| CA2604862A1 (en) * | 2005-04-09 | 2006-10-19 | Vuab Pharma A.S. | A process for the preparation of an oxaliplatin preparation |
| RU2008135369A (ru) | 2006-01-30 | 2010-03-10 | Платко Текнолоджис (Проприэтэри) Лимитед (Za) | Получение комплексов платины(ii) |
| ES2353531T3 (es) * | 2006-06-08 | 2011-03-02 | Vuab Pharma A. S. | Procedimiento para la preparación de un oxaliplatino. |
| US20090076139A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxalplatin |
| CN101343291B (zh) * | 2008-08-25 | 2011-05-18 | 南京臣功制药有限公司 | 奥沙利铂的制备方法 |
| EP2208731B1 (en) | 2009-06-26 | 2012-08-15 | Umicore AG & Co. KG | Process for preparation of 1,2-diamino-cyclohexane-platinum(II) complexes |
| CN101723988B (zh) * | 2009-12-16 | 2012-07-04 | 南京东捷药业有限公司 | 一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法 |
| CN106957340A (zh) * | 2017-05-10 | 2017-07-18 | 荆楚理工学院 | 一种奥沙利铂的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| JPH05301884A (ja) * | 1992-04-22 | 1993-11-16 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 白金錯化合物の製造方法 |
| JP3025602B2 (ja) * | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス．アー． | 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法 |
| WO2003004505A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| CZ294668B6 (cs) * | 2001-12-10 | 2005-02-16 | Pliva Lachema A. S. | Způsob výroby oxaliplatiny |
-
2003
- 2003-10-17 CZ CZ20032855A patent/CZ297703B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-05 PL PL04366974A patent/PL366974A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 US US10/595,286 patent/US7351846B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 WO PCT/CZ2004/000068 patent/WO2005035544A1/en active Application Filing
- 2004-10-14 CN CNB2004800299427A patent/CN100408588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 RU RU2006116512/04A patent/RU2345085C2/ru active
- 2004-10-14 AT AT04762320T patent/ATE419259T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 JP JP2006534563A patent/JP2007508330A/ja active Pending
- 2004-10-14 PL PL04762320T patent/PL1680434T3/pl unknown
- 2004-10-14 CA CA002540374A patent/CA2540374A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-14 EP EP04762320A patent/EP1680434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 ES ES04762320T patent/ES2320554T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 DE DE602004018812T patent/DE602004018812D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-03-31 HR HR20090188T patent/HRP20090188T1/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RU 2207857 (САНОФИ-СИНТЕЛАБО) 10.07.2003. US 4169846 (INAGAKI KENJI; KIDANI YOSHINORI) 02.10.1979. US 5290961 (TANAKA PRECIOUS METAL IND) 01.03.1994. WO 03004505 (DEBIOPHARM SA; IBRAHIM HOUSSAM) 16.01.2003. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11661434B2 (en) | 2018-09-01 | 2023-05-30 | Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. | Phosphate of platinum compound and preparation method therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100408588C (zh) | 2008-08-06 |
| US20070073074A1 (en) | 2007-03-29 |
| ATE419259T1 (de) | 2009-01-15 |
| CZ20032855A3 (cs) | 2005-05-18 |
| RU2006116512A (ru) | 2007-11-27 |
| WO2005035544A1 (en) | 2005-04-21 |
| PL1680434T3 (pl) | 2009-07-31 |
| EP1680434B1 (en) | 2008-12-31 |
| HRP20090188T1 (en) | 2009-05-31 |
| EP1680434A1 (en) | 2006-07-19 |
| DE602004018812D1 (de) | 2009-02-12 |
| JP2007508330A (ja) | 2007-04-05 |
| US7351846B2 (en) | 2008-04-01 |
| CZ297703B6 (cs) | 2007-03-07 |
| CN1867574A (zh) | 2006-11-22 |
| ES2320554T3 (es) | 2009-05-25 |
| WO2005035544A8 (en) | 2005-09-09 |
| CA2540374A1 (en) | 2005-04-21 |
| PL366974A1 (en) | 2005-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2345085C2 (ru) | Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения | |
| ES2281031T3 (es) | Procedimiento para preparar complejos de 1,2-diaminociclohexano y platino(ii). | |
| CN103467528B (zh) | 一种洛铂的制备方法 | |
| JP2010254710A (ja) | 白金（ｉｉ）錯体の製造 | |
| JP2007505165A (ja) | シス−ジヨード−（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）錯体及び高純度オキサリプラチンの調製方法 | |
| HU185951B (en) | Method for producing co-ordination compounds of platinum | |
| US7605282B2 (en) | Process for the preparation of an oxaliplatin preparation | |
| SU554816A3 (ru) | Способ получени азотсодержащих полициклических соединений или их солей, или рацематов, или оптических антиподов | |
| RU2323886C2 (ru) | Способ получения трихлороамминплатината (ii) калия или аммония из тетрахлороплатината (ii) калия | |
| JP2007512318A (ja) | 白金（ｉｉ）錯体並びに該錯体の製法及び使用 | |
| JP3859093B2 (ja) | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 | |
| RU2303571C2 (ru) | Способ получения трихлороамминплатината(ii) калия или аммония из цисдихлородиамминплатина(ii) | |
| RU2367610C1 (ru) | Способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины(ii) | |
| JP3938222B2 (ja) | ジヨードメチル−ｐ−トリルスルホンの製造方法 | |
| JPH0725539B2 (ja) | ジシアナミド金属塩の製造方法 | |
| KR100469064B1 (ko) | 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 염의 정제 방법 | |
| RU2186068C2 (ru) | Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii) | |
| JP6721605B2 (ja) | 有機金属化合物 | |
| JPH06107641A (ja) | １−（２−カルボキシフェニル）インダゾール誘導体の製造方法 | |
| JP2995576B2 (ja) | ４，６―ジメトキシ―２―メタンスルホニルピリミジンの精製方法 | |
| JP3436314B2 (ja) | ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法 | |
| JPH05339200A (ja) | 純度の向上した、グリセリン酸又はその塩の製造法 | |
| JPH09132583A (ja) | シス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）の製造方法 | |
| JPH07267973A (ja) | 白金錯体の製造方法 | |
| JPH072741B2 (ja) | （−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110713 |
|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20111025 |