ES2353531T3 - Procedimiento para la preparación de un oxaliplatino. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de oxaliplatino de fórmula estructural I: que comprende los siguientes pasos: a) reacción de un complejo (SP-4-2) dihalógeno-[(1R, 2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), con una sal de plata en un medio acuoso en presencia de un material sólido inerte, a saber el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, para obtener una solución acuosa ácida que contiene el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua, y una fase sólida, b) eliminación de la fase sólida, c) purificación de la solución acuosa ácida conteniendo el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua obtenido en el paso b) con un material polimérico sólido que contiene grupos de intercambio catiónico para ob- tener una solución acuosa ácida purificada, y d) adición de ácido oxálico y/o una sal oxálica a la solución acuosa ácida purificada obtenida en el paso c) para obtener el oxaliplatino purificado.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de un oxaliplatino.
El oxaliplatino, nº CAS [61825-94-3], es el nombre generalmente empleado para el complejo (SP-4-2)-[(1R,2R)-1,210 ciclohexano-diamino-kN,kN']-[etanodioato(2-)-kO1,kO2]platino
(II), de fórmula estructural I:
15 El oxaliplatino se dio a conocer por primera vez en la Universidad Ciudad de Nagoya, Japón, en Gann, 1976, 67 (6), 921-2. El oxaliplatino se emplea frecuentemente en la terapia del cáncer. Un método general para la preparación del oxaliplatino se describe en la técnica anterior, por ejemplo
20 en la patente USP 4.169.846. El procedimiento descrito se basa sobre la reacción de un complejo sólido, el (SP-4-2)dicloro-[(1R, 2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), (de ahora en adelante abreviado como DACHPtCl2), en agua, con dos equivalentes de nitrato de plata, una eliminación de la
25 fase sólida obtenida y una subsiguiente reacción del
dinitrato del complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexano-diamino-kN, kN']platino (II), diaqua obtenido, (de ahora en adelante abreviado como dinitrato del complejo platino(II)diaqua), con ácido oxálico y/o sus sales de metal alcalino. El complejo 5 análogo, (SP-4-2)-diyodo- o bien el dibromo-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), pueden ser utilizados en lugar del DACHPtCl2 en este procedimiento, pero el DACHPtCl2 es el más barato. El rendimiento del oxaliplatino obtenido es habitualmente del 60 al 70% y el rendimiento 10 final es habitualmente del 40 al 50% después de la recristalización. El complejo platino(II)diaqua descrito más arriba puede por lo tanto ser considerado como una llave sintética intermedia para la preparación del oxaliplatino. Tiene la fórmula estructural II, y se encuentra habitualmente en forma 15 de una sal de dinitrato, pero también son posibles otras
sales, por ejemplo la sal de sulfato:
El procedimiento general mencionado más arriba para la
preparación del oxaliplatino tiene algunos serios inconve
nientes.
El primer inconveniente es una duración muy larga del
procedimiento a temperatura ambiente. El DACHPtCl2 es muy
poco soluble en agua. La disolución de las partículas de DACHPtCl2 es muy lenta y la subsiguiente reacción con la sal de plata es muy rápida lo cual conduce a la creación de un dinitrato del complejo platino(II)diaqua y el AgCl sólido. 5 Así, la reacción tiene lugar en la película fina del líquido sobre la superficie de las partículas de DACHPtCl2 como consecuencia de este hecho, y estas partículas se recubren rápidamente con una capa de AgCl, que bloquea cualquier otra reacción. Esto es porque la reacción del DACHPtCl2 con la sal 10 de plata requiere habitualmente de 1 a 3 días a temperatura ambiente para lograr una suficiente conversión de acuerdo con la técnica anterior, por ejemplo, las patentes WO 2005/035544 A1; WO 03/004505 A1; EP 1 308 454 A2. Es posible reducir parcialmente el tiempo de reacción del DACHPtCl2 con las sales
15 de plata mediante una mayor cantidad de agua y mediante el aumento de la temperatura de reacción, pero hay que tener en cuenta que el rendimiento es más bajo y que el número de impurezas contenidas es mayor. El segundo inconveniente del procedimiento general men
20 cionado más arriba es un alto contenido de plata en el oxaliplatino obtenido, habitualmente mayor de 100 ppm. Cualquiera de las impurezas sintéticas, incluyendo los iones de plata, puede causar graves efectos adversos en el empleo terapéutico del oxaliplatino. Su presencia debe ser evitada,
25 y así, el límite prescrito para el contenido de plata en el oxaliplatino es inferior a 5 ppm. En consecuencia, los correspondientes procedimientos de purificación son el obje
tivo de un gran número de patentes y solicitudes de patente.
Entre los procesos de purificación más preferidos están aquellos que utilizan yoduros alcalinos para la eliminación de los iones de plata y otras impurezas del dinitrato del complejo platino(II)diaqua, en combinación con una gran can5 tidad de agua para la necesaria recristalización y lavado del producto final. Este procedimiento está descrito por ejemplo en las patentes EP 0 617 043 B1, WO 03/004505 y EP 0 625 523 B1. Para la satisfactoria eliminación de los iones de Ag+ se recomienda habitualmente un exceso de yoduros de aproxima10 damente tres veces más. Un serio inconveniente es, sin embargo, que los yoduros reaccionan paralela y predominantemente con un exceso del reactivo complejo platino(II)diaqua para dar el correspondiente complejo platino (II)diyodo. Este compuesto de yodo reacciona subsiguientemente con los puntos 15 de iones Ag+ para formar precipitados insolubles de yoduro de plata. Este es el motivo por el que este método de purificación química requiere un tiempo considerable, normalmente, más de 15 horas para la reducción del contenido de los iones de Ag+ en el oxaliplatino final por debajo de 5 ppm. La 20 purificación conduce también a la contaminación y coloración del producto por los complejos platino(II)mono- y diyodo. El oxaliplatino crudo debe por lo tanto recristalizarse en agua. Otro serio inconveniente resulta de la recristalización del oxaliplatino en agua. Es necesaria una gran cantidad de agua 25 y una temperatura alrededor del punto de ebullición del agua, para la recristalización del oxaliplatino crudo. Finalmente, en el punto de ebullición del agua los productos secundarios
se forman fácilmente a partir del oxaliplatino, incluso du
rante el corto período de tiempo de la exposición, lo cual representa otro serio inconveniente. Los rendimientos de la recristalización del producto son inferiores al 70%. Si es necesaria una repetida recristalización, ello repercute en 5 una pérdida más del producto. El oxaliplatino purificado re-cristalizado tiene todavía un contenido de iones de plata por encima de 1 ppm, habitualmente de 2 a 5 ppm. La patente EP 0 801 070 describe otro procedimiento para la preparación del oxaliplatino, el cual requiere la presencia y subsi
10 guiente eliminación de los derivados de yodo. Como consecuencia de la técnica anteriormente mencionada más arriba, existe una gran demanda de un procedimiento para preparar el oxaliplatino con una gran pureza mediante un método eficaz.
15 El problema técnico que subyace en la presente invención es, en consecuencia, el de proporcionar un procedimiento para la preparación de oxaliplatino con una gran pureza y simultáneamente un alto rendimiento.
La presente invención soluciona el problema técnico más 20 arriba indicado, proporcionando un procedimiento para la preparación del oxaliplatino de fórmula estructural I
el cual comprende los siguientes pasos:
a) reacción de un complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)
1,2-ciclohexanodiamina-kN,kN']platino (II), con una sal de plata en un medio acuoso en presencia de un material sólido inerte, a saber, el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, para obtener una solución acuosa ácida que contiene el 5 complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)
diaqua, y una fase sólida,
b) eliminación de la fase sólida,
c) purificación de los solución acuosa ácida conteniendo
el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino
10 (II) diaqua obtenido en el paso b) con un material polimérico sólido que contiene grupos de intercambio catiónico para obtener una solución acuosa ácida purificada, y
d) adición de ácido oxálico y/o una sal oxálica a la solución acuosa ácida purificada obtenida en el paso c) para 15 obtener el oxaliplatino purificado.
Un primer aspecto de la invención es el empleo de un
material sólido inerte, a saber el dióxido de silicio y/o el
óxido de aluminio, durante la reacción del paso a). Así, la
invención prevé el empleo de dicho material inerte sólido en
20 el paso a), el cual es capaz de ser puesto en contacto con los reactantes del paso a), de preferencia mediante el mezclado, agitado y/o agitación de la mezcla de reacción. En una versión particularmente preferida, el material inerte y la solución de reacción del paso a) forman una suspensión. El
25 empleo del material sólido inerte conduce a una sustancial reducción del tiempo de reacción, probablemente mediante una abrasión de la capa de haluro de plata, por ejemplo una capa
de AgCl, a partir de la superficie de las partículas de
DACHPtCl2. Este paso de reacción, tiene de preferencia una duración de 0,5 a 5 horas con un margen de temperaturas preferido de 20 a 50 °C, en lugar de 1 a 3 días a temperatura ambiente de acuerdo con la técnica anterior. Un margen de 5 temperaturas particularmente preferido es de 20 a 45 °C, el cual conduce a una completa conversión en un período de 1 a 3 horas. En versiones preferidas, pueden emplearse varias clases de materiales inertes sólidos, como por ejemplo materiales en partículas, por ejemplo polvos, gránulos, 10 bolas, extrusionados, granulados, etc. Estos materiales pueden por ejemplo ser materiales convencionalmente empleados como soportes catalizadores inertes. De acuerdo con la presente invención el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, de preferencia el Celite, pueden ser empleados como 15 material inerte sólido. El material inerte sólido mejora también la eliminación del AgCl sólido después de este paso de reacción. El material inerte sólido se elimina de preferencia después del paso a) y antes del paso c), de preferencia en el paso b), de preferencia mediante
20 centrifugación o filtración. Un segundo aspecto de la invención es el empleo de un material polimérico sólido que contiene grupos de intercambio catiónico para la purificación de la solución ácida que contiene el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']
25 platino(II)diaqua, en el paso c). El material polimérico sólido conteniendo grupos de intercambio catiónico reduce ventajosa y sorprendentemente el contenido de plata en el
paso de purificación c) del presente procedimiento. Hemos
descubierto en particular que el empleo, en una particular
versión preferida, del 5% en masa, en una versión más
preferida, de microfibras de poliolefina conteniendo grupos
de ácido estireno sulfónico, por ejemplo el Smopex-101, con
5 respecto al DACHPtCl2 de partida, conduce a un orden la disminución del contenido de plata en el dinitrato del complejo platino(II)diaqua, durante 1 hora a temperatura ambiente, en el paso c).
En una versión preferida, la invención prevé que el paso
10 c) del presente procedimiento se repita por lo menos una vez, en particular se efectúa por lo menos dos veces, tres veces o incluso más veces. En una versión preferida, dos ciclos de purificación de la solución acuosa ácida purificada conteniendo el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina-kN,kN']
15 platino(II)diaqua, obtenido en el paso c), conduce a un contenido en plata por debajo de 0,1 ppm, y el oxaliplatino purificado obtenido en el paso d), a un contenido por debajo de 1 ppm. Un similar efecto de purificación tienen en otra versión preferida, los copolímeros de estireno-divinil
20 benceno, que contienen grupos de ácido sulfónico, por ejemplo el Dowex 50x8, pero la cantidad de este ionex y el tiempo de purificación deben, de preferencia, ser doblados en comparación con el empleo de microfibras de poliolefina conteniendo grupos de ácido estireno sulfónico. El material poli
25 mérico catiónico sólido puede emplearse preferiblemente en forma de partículas, por ejemplo puede emplearse en forma de una suspensión. Puede también emplearse en forma de una
cromatografía de intercambio iónico de cationes, por ejemplo
como una resina en una columna. El material polimérico
catiónico sólido se elimina de preferencia después del paso
c) y antes del paso d), por ejemplo mediante centrifugación o
filtración.
5 En una versión preferida de la presente invención, la cantidad de ácido oxálico o sal oxálica empleados es de 0,9 a 1,1 equivalentes con respecto al complejo (SP-4-2)dihalógeno[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina-kN,kN']platino(II) en el paso d).
10 En una versión preferida de la presente invención, el tiempo de reacción es de 2 a 6 horas a temperatura ambiente en el paso d).
En una versión preferida de la presente invención, el valor del pH en el paso d) se ajusta a 2,5 -2,9, de 15 preferencia 2,9, después de la adición de ácido oxálico o sal oxálica. El valor del pH disminuye durante el trancurso del paso d). En una versión preferida de la presente invención, el oxaliplatino se lava con agua para eliminar las sales inorgánicas y a continuación, con alcohol alifático o acetona 20 para eliminar las impurezas orgánicas, en particular el ácido oxálico, y el agua para mejorar el procedimiento de secado. El oxaliplatino preparado de acuerdo con la invención, tiene prescrita una calidad farmacéutica sin necesidad de una recristalización, la cual conduce a una pérdida substancial
25 del oxaliplatino que es muy caro. En una versión preferida de la presente invención, el complejo (SP-4-2)dicloro-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-
kN,kN']platino(II), se emplea como el complejo (SP-4-2) diha
lógeno-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina-kN,kN']platino(II) de
partida en el paso a). En una versión preferida, la sal de
plata empleada en el paso a) es el nitrato de plata o el sulfato de plata.
5 En otra versión preferida de la presente invención, la sal de plata, en particular el nitrato de plata o el sulfato de plata, empleados en el paso a) se emplean en una cantidad estequiométrica en relación con el complejo de platino (II) de partida, por ejemplo, por cada equivalente molar del
10 complejo de platino (II) de partida, se emplean dos equivalentes molares del nitrato de plata o un equivalente molar del sulfato de plata.
La presente invención, permite la preparación de un oxaliplatino con un perfil de impurezas específico, preparado de 15 acuerdo con la invención, en donde el contenido de iones plata en el oxaliplatino es inferior a 1 ppm. Es deseable disminuir las impurezas en el oxaliplatino a un nivel mínimo para disminuir los posibles efectos secundarios adversos durante la terapia con oxaliplatino a un nivel mínimo. Es teóricamente po20 sible disminuir el contenido de iones plata en el oxaliplatino por debajo de 1 ppm de acuerdo con la técnica anterior mediante un proceso de purificación con yoduros en combinación con repetidas recristalizaciones del oxaliplatino, pero hay que tener en cuenta una inaceptable pérdida del oxa25 liplatino, que es muy caro. El oxaliplatino preparado de acuerdo con la invención tiene una calidad farmacéutica prescrita sin necesidad de una recristalización, la cual conduciría a
una substancial pérdida del oxaliplatino que es muy caro.
Así, la presente invención proporciona en particular, en
una versión preferida, la ventaja de que el tiempo para la
preparación del oxaliplatino ha disminuido de días a horas.
Otra versión preferida de la presente invención soluciona el
5 problema indicado más arriba con el procedimiento indicado más arriba, en donde dicho procedimiento proporciona un rendimiento de oxaliplatino que puede compararse con los métodos de la técnica anterior, pero en donde el tiempo de reacción ha disminuido substancialmente y la pureza ha
10 mejorado, es decir, es más alta que en la técnica anterior. Comparada con la otra técnica anterior, la presente invención soluciona el problema en otra versión preferida, en donde la pureza puede ser comparable con la técnica anterior, pero en donde el tiempo de reacción ha disminuido substancialmente y
15 el rendimiento es substancialmente mejor, es decir, es más alto que el de la técnica anterior. La presente invención proporciona en particular, en una versión preferida, la ventaja de que todos los pasos del proceso pueden efectuarse empleando agua convencional, o, en
20 una versión particularmente preferida, agua destilada, como un medio acuoso en el paso a) anterior. De acuerdo con la presente invención, no es necesario emplear agua desoxigenada en ninguno de los pasos del procedimiento. La presente invención proporciona por lo tanto un procedimiento para la
25 preparación del oxaliplatino, de acuerdo con el cual no se emplea agua desoxigenada. En una versión particularmente preferida, el procedimiento de la presente invención se efectúa en unas condiciones ambientales estándar, en
particular todos y cada uno de los pasos del presente procedimiento se efectúan en un ambiente que no utiliza condiciones específicas como por ejemplo: una atmósfera baja en oxígeno, o en el vacío, o en un gas inerte, o en atmósfera 5 de nitrógeno, o en una atmósfera baja de oxígeno. El poder oxidante de los puntos de oxígeno libre presentes por ejemplo en el agua, es despreciable con respecto a los nitratos y/o al ácido nítrico que están presentes en una cantidad estequiométrica durante la preparación del dinitrato del
10 complejo platino(II)diaqua en el paso a) y/o el oxaliplatino en el paso d). Así, la presente invención proporciona una manera rápida y sencilla para la preparación del oxaliplatino, el cual es altamente puro, en particular esencialmente puro. En el
15 contexto de la presente invención, "esencialmente puro" significa que la preparación del oxaliplatino obtenido tiene una pureza de por lo menos el 97,5%, de preferencia por lo menos el 98%, de preferencia por lo menos el 98,5%, incluso con mayor preferencia por lo menos el 99%, con mayor
20 preferencia por lo menos el 99,5% (los valores del porcentaje dados de acuerdo con la presente norma, son % en masa, es decir, masa/masa o peso/peso, es decir el porcentaje p/p determinado mediante HPLC, sino se indica otra cosa), lo cual significa que otros compuestos excepto para el oxaliplatino
25 están presentes solamente en las cantidades minoritarias especificadas identificadas más arriba. En otra versión preferida, el grado de impurezas es en términos generales, la
mayor parte de las veces de preferencia, un máximo del 2,5%,
2,0%, ó 1,5%, con más preferencia un máximo del 1,0%, en
particular del 0,5%.
En una versión preferida, la cantidad de ácido oxálico (componente de la reacción), en la preparación del oxali5 platino, es como máximo el 0,2%, en particular como máximo un
0,1%, con mayor preferencia, como máximo un 0,05%.
La cantidad de complejo platino(II)diaqua (intermedio
sintético II) en la preparación del oxaliplatino, es en una
versión preferida como máximo un 0,10%.
10 La cantidad del complejo dihidroxi platino IV (producto de oxidación del oxaliplatino) en la preparación del oxaliplatino es en una versión preferida como máximo un 0,05%. En una versión preferida de la presente invención, la cantidad total de las tres impurezas mencionadas e identi
15 ficadas más arriba, ácido oxálico, complejo platino(II)diaqua, y el complejo dihidroxiplatino (IV), en la preparación de oxaliplatino, es como máximo un 0,30%. Además, la cantidad del S,S-enantiómero inverso del oxaliplatino es en una versión preferida, como máximo, el 0,10%.
20 La cantidad del dímero complejo hidroxo-platino puente, y otras impurezas detectables en la preparación del oxaliplatino es en una versión preferida, como máximo un 0,10%. La cantidad de plata en la preparación de oxaliplatino es en una versión preferida, inferior al 1 ppm.
25 En una versión preferida, el contenido total de impurezas relacionadas con el oxaliplatino en el producto de acuerdo con la invención es inferior al 0,30%.
En otra versión preferida, el rendimiento total del pro
ducto final es por lo menos del 60%, de preferencia por lo
menos el 65%, y con la mayor preferencia por lo menos del 70%
(p/p), basado en el DHACHPtCl2 de partida.
Así, en una versión preferida de la presente invención,
el objetivo de esta invención es un método muy rápido, simple
y eficaz para la preparación del oxaliplatino de fórmula
estructural I:
10
mediante la reacción de un complejo (SP-4-2)dihalógeno[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina-kN,kN']platino(II), con una
cantidad correspondiente de una sal de plata en presencia de
15 un material inerte sólido, a saber dióxido de silicio y/o óxido de aluminio, eliminación de la fase sólida, es decir, en particular los compuestos de plata precipitados, purificación de la solución acuosa ácida conteniendo el correspondiente complejo platino(II)diaqua (fórmula estructural II)
20 con un material polimérico sólido conteniendo grupos de intercambio catiónico, añadiendo ácido oxálico o sus sales a la solución acuosa ácida purificada, en donde, en una versión preferida el valor del pH se ajusta de 2,8 a 2,9, después de la adición de ácido oxálico o de sus sales, y el oxaliplatino re
25 sultante se separa con una alta pureza y rendimiento. El
oxaliplatino preparado de acuerdo con la invención, tiene una
alta pureza y no requiere ningún paso adicional de recristalización con agua.
En otra versión preferida de la presente invención, la 5 sal de plata empleada en el paso a) es el nitrato de plata (AgNO3), ó el sulfato de plata (Ag2SO4). En una versión preferida de la presente invención, el contenido de Ag+ en el oxaliplatino es inferior a 1 ppm. En una versión particularmente preferida de la presente
10 invención, en el paso c), para la purificación de la solución acuosa ácida para obtener una solución acuosa ácida purificada se efectúan 2 ó 3 pasos de purificación sin substancial pérdida de producto.
El procedimiento de la presente invención puede efec15 tuarse, en una versión preferida de la presente invención, en agua, en ausencia de luz, en particular de luz visible.
La presente invención, permite la preparación de una
composición farmacéutica que comprende una preparación del
oxaliplatino de la presente invención juntamente con por lo
20 menos un soporte farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros aditivos.
Además, la presente invención permite el empleo de una
preparación de oxaliplatino para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
25 Otras versiones preferidas son el objetivo de las reivindicaciones secundarias. La invención, se describe a continuación, con más detalle por medio de ejemplos. Estos ejemplos son solamente ilus
trativos y no pretenden limitar el ámbito de la invención
definido en las reivindicaciones y el contenido de la presente descripción.
Ejemplos 5 Ejemplo 1
Todos los procedimientos se efectuaron en ausencia de
luz.
Una mezcla de 3,88 g de DACHPtCl2 98% finamente pulverizado (10 mmoles), 1,55 g de Celite purificado, 3,41 g de
10 AgNO3 99,5% (20 mmoles) y 27 ml de agua purificada, se agitó intensamente durante 5 minutos a temperatura ambiente y a continuación 2 horas a 45 °C. La suspensión se enfrió a 3 °C y a continuación se filtró a través de la placa con carbón activo. El filtrado ácido crudo tenía un contenido en iones
15 de plata de 0,0018 % en masa, es decir 18 ppm. Se añadieron 0,19 g de Smopex-101 al filtrado crudo y la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La fracción sólida se eliminó a continuación por filtración. El procedimiento de purificación con Smopex-101 se repitió una vez, y
20 la solución purificada se filtró a continuación a través de un ultrafiltro con porosidad 0,22 µm. Se añadieron 1,27 g de ácido oxálico dihidrato de 99,5% (10 mmols) a la solución purificada, el valor del pH se ajustó a 2,9 por medio de una solución al 40% de KOH, la mezcla se agitó durante 4 horas a
25 temperatura ambiente y la suspensión resultante se enfrió a 3 °C. El sólido final de oxaliplatino se separó por filtración, se lavó cuatro veces con 5 ml de agua de hielo y cuatro veces
con 5 ml de etanol. El oxaliplatino se secó bajo corriente de
nitrógeno a 40 °C hasta peso constante.
El rendimiento en oxaliplatino fue de 2,80 g (70,5%
basado sobre el DACHPtCl2 de partida). El aspecto del producto fue de color blanco. El contenido en plata fue inferior al
5 0,00005% en masa, es decir 0,5 ppm, el contenido en ácido oxálico fue del 0,04%, el contenido del complejo platino(II)diaqua fue del 0,08%, y el contenido total de las impurezas encontradas fue del 0,22% (por el método de HPLC).
10 Se empleó el mismo procedimiento de acuerdo con el ejemplo 1, con excepción de que se emplearon 0,39 g de Dowex 50x8 en el ciclo H, en lugar de 0,19 g de Smopex-101 para la purificación del filtrado en crudo, y que el tiempo de purificación fue de 2 horas en lugar de 1 hora.
15 El rendimiento en oxaliplatino fue de 2,50 g (62,9% basado sobre el DACHPtCl2 de partida). El aspecto del producto fue de de color blanco. El contenido en plata fue del 0,0001 % en masa, es decir 1 ppm, el contenido en ácido oxálico fue del 0,04%, el contenido en complejo platino(II)diaqua fue del
20 0,09%, y el contenido total de impurezas encontradas fue del 0,25% (mediante el método de HPLC). Ejemplo 3 (comparativo, sin Celite)
Se empleó el mismo procedimiento de acuerdo con el ejemplo 1, con la excepción de que no se empleó Celite en el pro25 cedimiento. El filtrado ácido del crudo tenía el contenido en
iones de plata del 0,2500 % en masa, es decir, 2500 ppm.
El rendimiento en oxaliplatino fue de 2,60 g (65,5% ba
sado en el DACHPtCl2 de partida). El aspecto del producto fue
de color blanco. El contenido de plata fue de 0,0220 % en masa, es decir 220 ppm. Ejemplo 4 (comparativo, de acuerdo con la técnica anterior) 5 Todos los procedimientos se efectuaron a temperatura ambiente en ausencia de luz.
Una mezcla de 3,88 g de DACHPtCl2 98% (10 mmoles),3,41 g
de AgNO3 99,5% (20 mmoles) y 27 ml de agua purificada se agitó intensamente durante 70 horas a temperatura ambiente. La
10 suspensión se enfrió a 3 °C y a continuación se filtró a través de una placa con carbón activo. El filtrado ácido del crudo tenía un contenido en iones de plata de 0,0060 % en masa, es decir 60m ppm. Se añadieron 0,17 g de yoduro de potasio (1 mmoles) al filtrado y se agitó durante 15 horas
15 adicionales. Se añadió a continuación carbón activo en una cantidad de 0,1 g, se agitó la suspensión durante una hora más, y a continuación la fracción sólida se eliminó por filtración. La solución purificada se filtró a través de un ultrafiltro con una porosidad de 0,22 µm. Se añadieron 1,27 g
20 de ácido oxálico dihidrato 99,5% (10 mmoles) a la solución purificada, se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente y la suspensión resultante se enfrió a 3 °C. El oxaliplatino sólido final se separó por filtración, se lavó cuatro veces con 5 ml de agua de hielo y cuatro veces con 5 ml
25 de etanol. El oxaliplatino se secó en corriente de nitrógeno a 40 °C hasta peso constante. El rendimiento en oxaliplatino fue de 2,51 g (63,2% ba
sado sobre el DACHPtCl2. El contenido en plata fue del 0,0004 %
en masa, es decir 4 ppm, pero el aspecto del producto fue de
un color ligeramente amarillo.
El oxaliplatino de color amarillo pálido se recristalizó
con agua caliente (1 parte en masa de oxaliplatino y 42
5 partes en masa de agua). La solución caliente se ultrafiltró, se enfrió a 3 °C, se separó del producto sólido por filtración y se lavó tres veces con 5 ml de agua de hielo. El oxaliplatino se secó bajo corriente de nitrógeno a 40 °C hasta peso constante. El rendimiento fue de 1,60 g (40,3 % basado
10 sobre el DACHPtCl2 de partida). El aspecto del producto fue de color blanco. El contenido en plata fue del 0,0002 % en masa, es decir, 2 ppm, el contenido en ácido oxálico fue del 0,03%, el contenido de complejo de platino(II)diaqua fue del 0,10%, y el contenido total de impurezas encontradas fue del
15 0,21% (mediante el método de HPLC).
*****
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparación de oxaliplatino de fórmula estructural I:
imagen1 5que comprende los siguientes pasos: a) reacción de un complejo (SP-4-2) dihalógeno-[(1R, 2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II), con una sal10 de plata en un medio acuoso en presencia de un material sólido inerte, a saber el dióxido de silicio y/o el óxido de aluminio, para obtener una solución acuosa ácida que contiene el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua, y una fase sólida,15 b) eliminación de la fase sólida, c) purificación de la solución acuosa ácida conteniendo el complejo [(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II)diaqua obtenido en el paso b) con un material polimérico sólido que contiene grupos de intercambio catiónico para ob20 tener una solución acuosa ácida purificada, y d) adición de ácido oxálico y/o una sal oxálica a la solución acuosa ácida purificada obtenida en el paso c) para obtener el oxaliplatino purificado. - 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1,en donde el material inerte sólido en el paso a) es el Celite.
- 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el paso a) se efectúa durante 0,5 a 5 horas a5 temperaturas en el margen de 0 a 50 °C, de preferencia 20 a 45 °C.
- 4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el material polimérico sólido conteniendo los grupos de intercambio catiónico en el paso10 c) son microfibras de poliolefina que contienen grupos de ácido estireno sulfónico, por ejemplo, el Smopex-101, ó copolímeros estireno-divinilbenceno que contienen grupos de ácido sulfónico, por ejemplo el Dowex 50x8.
- 5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las15 reivindicaciones 1 a 4, en donde el paso de purificación c) se repite por lo menos una vez.
- 6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se emplean de 0,9 a 1,1 equivalentes de ácido oxálico o sal oxálica, con respecto al20 complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiaminokN,kN'] platino (II) de partida, en el paso d).
- 7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el valor del pH en el paso d) se ajusta a 2,5 -2,9, de preferencia 2,9, después de la25 adición de ácido oxálico o sal oxálica.
-
- 8.
- El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el paso d) se efectúa durante 2 a 6 horas a temperatura ambiente.
-
- 9.
- El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el oxaliplatino purificado en el paso d) se aísla de la solución acuosa ácida purificada.
5 10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el oxaliplatino obtenido en el paso d) se lava a continuación por lo menos una vez. - 11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el oxaliplatino obteni10 do en el paso d) se lava por lo menos una vez, de preferencia con agua, y a continuación con alcohol alifático o acetona.
- 12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde se emplea el complejo (SP-4-2)dicloro-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']pla15 tino(II), como el complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)-1,2ciclohexanodiamino-kN,kN']platino(II) de partida, en el paso a).
- 13. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde se emplea una cantidad20 estequiométrica de la sal de plata con respecto a la cantidad del complejo (SP-4-2)dihalógeno-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamino-kN,kN']platino (II) de partida, en el paso a).
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2006
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