JPH09132583A - シス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）の製造方法 - Google Patents
シス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）の製造方法Info
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- JPH09132583A JPH09132583A JP7292760A JP29276095A JPH09132583A JP H09132583 A JPH09132583 A JP H09132583A JP 7292760 A JP7292760 A JP 7292760A JP 29276095 A JP29276095 A JP 29276095A JP H09132583 A JPH09132583 A JP H09132583A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 収率の向上を図ることができ、且つ着色の無
い白色結晶シス−オキザラート（トランス−（−）−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法
を提供する。 【解決手段】 トランス−（−）−１、２−シクロヘキ
サンジアミンと塩化白金酸カリウムを水溶液中室温にて
反応させ、シス−ジクロロ（トランス−（−）−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の黄色針状結晶を
析出し、これを水に懸濁させ、２倍モル量の硝酸銀を加
えて反応させ、生じた塩化銀を濾別除去し、この濾液に
ヨウ化カリウムを加え12時間以上反応させ、未反応の銀
イオンをヨウ化銀として沈殿させた後、活性炭を加え、
ヨウ化銀と共に濾別除去して脱色精製し、次にその濾液
に蓚酸二水化物を加え、反応させて粗結晶を得、この粗
結晶を熱水により再結晶を行い、不純物を除去し、白色
の結晶を得る。
い白色結晶シス−オキザラート（トランス−（−）−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法
を提供する。 【解決手段】 トランス−（−）−１、２−シクロヘキ
サンジアミンと塩化白金酸カリウムを水溶液中室温にて
反応させ、シス−ジクロロ（トランス−（−）−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の黄色針状結晶を
析出し、これを水に懸濁させ、２倍モル量の硝酸銀を加
えて反応させ、生じた塩化銀を濾別除去し、この濾液に
ヨウ化カリウムを加え12時間以上反応させ、未反応の銀
イオンをヨウ化銀として沈殿させた後、活性炭を加え、
ヨウ化銀と共に濾別除去して脱色精製し、次にその濾液
に蓚酸二水化物を加え、反応させて粗結晶を得、この粗
結晶を熱水により再結晶を行い、不純物を除去し、白色
の結晶を得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、制癌剤の原薬とな
るシス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法に係り、特
に収率の向上を図った製造方法に関する。
るシス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法に係り、特
に収率の向上を図った製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来のシス−オキザラート（トランス−
（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
製造方法は、一般式
（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
製造方法は、一般式
【０００３】
【化１】
【０００４】（式中１、２−シクロヘキサンジアミンの
立方配位は、シス、トランス−ｄまはトランス−ｌ体で
あり、ＸはＣｌ又はＢｒである）で示される１、２−シ
クロヘキサンジアミン異性体のシス白金(II)錯体ジハロ
ゲン化合物に２倍モル当量の銀イオン溶液を加えて生成
した塩化銀または臭化銀を濾過した後、該濾液にＮａＩ
またはＫＩ及び活性炭を加えて、未反応の化１および化
１の副生成物ならびに未反応銀イオンをヨード体にして
完全に濾別分離し、その後該濾液に有機二塩基酸を加え
るものである（先行技術として、本出願人の出願せる特
願平４−２３２１９号がある）。ところで、この製造方
法の具体的な化学合成のステップとして、次の１〜４の
ステップがある。
立方配位は、シス、トランス−ｄまはトランス−ｌ体で
あり、ＸはＣｌ又はＢｒである）で示される１、２−シ
クロヘキサンジアミン異性体のシス白金(II)錯体ジハロ
ゲン化合物に２倍モル当量の銀イオン溶液を加えて生成
した塩化銀または臭化銀を濾過した後、該濾液にＮａＩ
またはＫＩ及び活性炭を加えて、未反応の化１および化
１の副生成物ならびに未反応銀イオンをヨード体にして
完全に濾別分離し、その後該濾液に有機二塩基酸を加え
るものである（先行技術として、本出願人の出願せる特
願平４−２３２１９号がある）。ところで、この製造方
法の具体的な化学合成のステップとして、次の１〜４の
ステップがある。
【０００５】ステップ．１ 収率98.5％
【０００６】
【化２】
【０００７】ステップ．２ トータル収率95％
【０００８】
【化３】
【０００９】ステップ．３ アコ錯体の精製トータル
収率90.5％
収率90.5％
【００１０】
【化４】
【００１１】ステップ．４ トータル収率56％
【００１２】
【化５】
【００１３】これらステップ．１〜４の内、特にステッ
プ４の収率が悪かった。ステップ．４の収率とは、
プ４の収率が悪かった。ステップ．４の収率とは、
【００１４】
【化６】
【００１５】このステップ．４の収率向上の為、本発明
者らは温度、時間、撹拌、ｐＨ、液量、蓚酸量、蓚酸の
種類等の反応条件の要因を究明した処、反応時間が最も
重要な因子であることを知見した。ところで、反応時間
次第では不純物の混入により得られる粗結晶が着色する
という問題が発生していた。
者らは温度、時間、撹拌、ｐＨ、液量、蓚酸量、蓚酸の
種類等の反応条件の要因を究明した処、反応時間が最も
重要な因子であることを知見した。ところで、反応時間
次第では不純物の混入により得られる粗結晶が着色する
という問題が発生していた。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、収率
の向上を図ることができ、且つ着色の無い白色結晶が得
られるシス−オキザラート（トランス−（−）−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法を提供
しようとするものである。
の向上を図ることができ、且つ着色の無い白色結晶が得
られるシス−オキザラート（トランス−（−）−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法を提供
しようとするものである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
の本発明のシス−オキザラート（トランス−（−）−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法
は、前記ステップ４の反応時間を４〜 100時間となし、
その後ステップ５として再結晶工程を付加したものであ
る。前記反応時間は10〜48時間がより好ましく、最適条
件としては20時間である。
の本発明のシス−オキザラート（トランス−（−）−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方法
は、前記ステップ４の反応時間を４〜 100時間となし、
その後ステップ５として再結晶工程を付加したものであ
る。前記反応時間は10〜48時間がより好ましく、最適条
件としては20時間である。
【００１８】
【作用】上記のように本発明は、ステップ．４の反応時
間を規定したことにより、粗結晶シス−オキザラート
（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の収率が向上する。これに伴って発生した
着色の問題はステップ．５の再結晶工程で不純物が除去
されるので、解消され、白色の結晶シス−オキザラート
（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)が得られる。
間を規定したことにより、粗結晶シス−オキザラート
（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の収率が向上する。これに伴って発生した
着色の問題はステップ．５の再結晶工程で不純物が除去
されるので、解消され、白色の結晶シス−オキザラート
（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)が得られる。
【００１９】
【実施例】本発明のシス−オキザラート（トランス−
（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
製造方法の実施例を説明する。
（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
製造方法の実施例を説明する。
【００２０】ステップ．１：シス−ジクロロ（トランス
−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)
の製造。 Ａｌｄｒｉｃｈ製トランス−（−）−１、２−シクロヘ
キサンジアミン（〔α〕19 D ＝−35.6°、４％Ｈ2 Ｏ）
46.8ｇと塩化白金酸カリウム（田中貴金属工業製） 170
ｇを水溶液中室温にて10時間以上反応させ、シス−ジク
ロロ（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の黄色針状結晶を析出した。収率99％。
−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)
の製造。 Ａｌｄｒｉｃｈ製トランス−（−）−１、２−シクロヘ
キサンジアミン（〔α〕19 D ＝−35.6°、４％Ｈ2 Ｏ）
46.8ｇと塩化白金酸カリウム（田中貴金属工業製） 170
ｇを水溶液中室温にて10時間以上反応させ、シス−ジク
ロロ（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の黄色針状結晶を析出した。収率99％。
【００２１】ステップ．２、３：シス−ジアコ（トラン
ス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)硝酸塩の製造。 上記のステップ１で得られたシス−ジクロロ（トランス
−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)
を水 1.6リットルを懸濁させ、これに２倍モル量の硝酸
銀を加えて暗所で24時間以上反応させ、反応で生じた塩
化銀を濾別除去した（ステップ．２）。この濾液にヨウ
化カリウム 4.8ｇを加え、12時間以上反応させ、未反応
の銀イオンをヨウ化銀として沈殿させた後、１ｇの活性
炭を加え、ヨウ化銀と共に濾別除去して脱色精製した
（ステップ．３）。
ス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)硝酸塩の製造。 上記のステップ１で得られたシス−ジクロロ（トランス
−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)
を水 1.6リットルを懸濁させ、これに２倍モル量の硝酸
銀を加えて暗所で24時間以上反応させ、反応で生じた塩
化銀を濾別除去した（ステップ．２）。この濾液にヨウ
化カリウム 4.8ｇを加え、12時間以上反応させ、未反応
の銀イオンをヨウ化銀として沈殿させた後、１ｇの活性
炭を加え、ヨウ化銀と共に濾別除去して脱色精製した
（ステップ．３）。
【００２２】ステップ．４：シス−オキザラート（トラ
ンス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金
(II)の製造。 上記のステップ．３で得られた濾液に蓚酸二水和物48ｇ
を加えて、４時間、10時間、20時間、48時間、 100時間
で夫々反応させ、淡褐色の粗結晶を夫々収率66％、68
％、69％、70％、70％で得た。
ンス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金
(II)の製造。 上記のステップ．３で得られた濾液に蓚酸二水和物48ｇ
を加えて、４時間、10時間、20時間、48時間、 100時間
で夫々反応させ、淡褐色の粗結晶を夫々収率66％、68
％、69％、70％、70％で得た。
【００２３】ステップ．５：再結晶工程 上記のステップ．４で得た粗結晶を、夫々熱水 3.6リッ
トル、 3.7リットル、3.7リットル、 3.8リットル、 3.
8リットルにより再結晶を行い、白色の結晶85.8ｇ、88.
5ｇ、90.1ｇ、91.0ｇ、91.1ｇを得た。一方、従来例に
ついて説明すると、ステップ．１、２、３は前記実施例
と同一で、ステップ．４ではステップ．３で得られた濾
液に蓚酸二水化物48ｇを加えて、２時間反応させ、白色
の結晶を収率55％（90ｇ）で得た。そして、ステップ．
５として、この結晶90ｇを熱水３リットルにより再結晶
を行い、不純物を除去し、白色の結晶72.0ｇを得た。
トル、 3.7リットル、3.7リットル、 3.8リットル、 3.
8リットルにより再結晶を行い、白色の結晶85.8ｇ、88.
5ｇ、90.1ｇ、91.0ｇ、91.1ｇを得た。一方、従来例に
ついて説明すると、ステップ．１、２、３は前記実施例
と同一で、ステップ．４ではステップ．３で得られた濾
液に蓚酸二水化物48ｇを加えて、２時間反応させ、白色
の結晶を収率55％（90ｇ）で得た。そして、ステップ．
５として、この結晶90ｇを熱水３リットルにより再結晶
を行い、不純物を除去し、白色の結晶72.0ｇを得た。
【００２４】上記実施例と従来例の比較で判るように、
実施例は粗結晶の収率が著しく向上し、これに伴って発
生した着色の問題が再結晶により不純物が除去されて解
消され、白色の結晶が得られた。尚、上記実施例では、
蓚酸二水和物を使用したが、例えば他の蓚酸塩としてカ
リウム、ナトリウムの塩でも同様の結果が得られる。ま
た、無水和物や水和物でも同様の結果が得られる。
実施例は粗結晶の収率が著しく向上し、これに伴って発
生した着色の問題が再結晶により不純物が除去されて解
消され、白色の結晶が得られた。尚、上記実施例では、
蓚酸二水和物を使用したが、例えば他の蓚酸塩としてカ
リウム、ナトリウムの塩でも同様の結果が得られる。ま
た、無水和物や水和物でも同様の結果が得られる。
【００２５】
【発明の効果】以上の説明で判るように本発明のシス−
オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキ
サンジアミン）白金(II)の製造方法によれば、作業性を
損なうことなく、粗結晶シス−オキザラート（トランス
−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)
の収率を向上でき、これに伴って発生した着色の問題は
再結晶工程の付加により不純物除去が行なわれて解消さ
れ、白色の結晶シス−オキザラート（トランス−（−）
−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)が得られ
る。
オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキ
サンジアミン）白金(II)の製造方法によれば、作業性を
損なうことなく、粗結晶シス−オキザラート（トランス
−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)
の収率を向上でき、これに伴って発生した着色の問題は
再結晶工程の付加により不純物除去が行なわれて解消さ
れ、白色の結晶シス−オキザラート（トランス−（−）
−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)が得られ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１１月２９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
Claims (2)
- 【請求項１】 トランス−（−）−１、２−シクロヘキ
サンジアミンと塩化白金酸カリウムを水溶液中室温にて
10時間以上反応させ、シス−ジクロロ（トランス−
（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン白金(II)の黄
色針状結晶を析出し、次にこれを水に懸濁させ、２倍モ
ル量の硝酸銀を加えて反応させ、反応で生じた塩化銀を
濾別除去し、次いでこの濾液にヨウ化カリウムを加え12
時間以上反応させ、未反応の銀イオンをヨウ化銀として
沈殿させた後、活性炭を加え、ヨウ化銀と共に濾別除去
して脱色精製し、次にその濾液に蓚酸二水和物を加え、
４〜100時間反応させて粗結晶を得、然る後この粗結晶
を熱水により再結晶を行い、不純物を除去し、白色の結
晶を得ることを特徴とするシス−オキザラート（トラン
ス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)の製造方法。 - 【請求項２】 蓚酸二水和物を加えて粗結晶を得る反応
の反応時間が10〜48時間であることを特徴とする請求項
１に記載のシス−オキザラート（トランス−（−）−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7292760A JPH09132583A (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | シス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7292760A JPH09132583A (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | シス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132583A true JPH09132583A (ja) | 1997-05-20 |
Family
ID=17785985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7292760A Pending JPH09132583A (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | シス−オキザラート（トランス−（−）−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ｉｉ）の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09132583A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006132430A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Nanocarrier Co., Ltd. | 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 |
| US7208616B2 (en) | 2004-07-12 | 2007-04-24 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo-(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) platinum (II) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin |
-
1995
- 1995-11-10 JP JP7292760A patent/JPH09132583A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7208616B2 (en) | 2004-07-12 | 2007-04-24 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo-(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) platinum (II) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin |
| WO2006132430A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Nanocarrier Co., Ltd. | 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 |
| US7781607B2 (en) | 2005-06-09 | 2010-08-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Method for producing polymerized coordination compounds of platinum complex |
| JP5201572B2 (ja) * | 2005-06-09 | 2013-06-05 | ナノキャリア株式会社 | 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 |
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