CZ294668B6

CZ294668B6 - Způsob výroby oxaliplatiny

Info

Publication number: CZ294668B6
Application number: CZ20014409A
Authority: CZ
Inventors: František Ing. Žák; Pavel Rndr. Csc. Švehla; Petr Ing. Mikolin
Original assignee: Pliva Lachema A. S.
Priority date: 2001-12-10
Filing date: 2001-12-10
Publication date: 2005-02-16

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby oxaliplatiny, protinádorově účinného metalofarmaka, které chemicky představuje (SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-cyklohexandiamin-N,N']-(oxaláto-O,O')-platnatý komplex vzorce (I).ŕ

Description

Způsob výroby oxaliplatiny

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby oxaliplatiny, protinádorově účinného metalofarmaka, který chemicky představuje (5^-4-2)-(( 1 R,2R)-1,2-cyklohexandiamin-N,N']-(oxaláto-O,O')-platnatý komplex vzorce

Dosavadní stav techniky

Výroba oxaliplatiny představuje vícestupňovou syntézu. Výchozími surovinami pro její přípravu jsou tetrachlorplatnatan didraselný a /rans(-)-l,2-cyklohexandiamin. Vzájemnou reakcí získaný czs-dichlor-[/raws(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatý komplex slouží jako prekurzor pro výrobu oxaliplatiny (patent US 4 169 846). Při vlastní výrobě oxaliplatiny se obvykle postupuje tak, že se nejprve na cZs-dichlor-[/rans(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatý komplex působí rozpustnou stříbrnou solí, např. dusičnanem stříbrným a vzniklý diaqua-komplex se oddělí od nerozpustného chloridu stříbrného. Po případném přečištění diaqua-komplexu se na něj působí oxalátovým aniontem ve formě kyseliny šťavelové, šťavelanu alkalického kovu nebo jejich směsi (EP patent 801 070). Protože se jedná o léčivou látku je nutno ještě surovou oxaliplatinu rekrystalizovat. Další patenty jako jsou např. patent EP 567 438 a patent EP 625 523 řeší využití vysoce účinné kapalinové chromatografie pro získání opticky čisté oxaliplatiny a nebo s využitím uvedené metody získání opticky čistého řrans(-)-l,2-cyklohexandiaminu pro syntézu prekurzoru a následnou přípravu oxaliplatiny modifikovanou metodou s využitím platičité soli, šťavelanu stříbrného a anexu v OH formě.

Všechny uvedené metody přípravy oxaliplatiny mají společný nedostatek, a to nízký výtěžek, vztaženo na výchozí suroviny, který dosahuje maximálně cca 50 %. Hlavní zdroj ztrát pak představuje vyžadovaná rekrystalizace léčivé látky. Matečné roztoky obsahující platinu představují zvláště nebezpečný odpad. Mají vlastnosti mutagenní, geno- a cytotoxické. Platina patří do skupiny těžkých kovů a podskupiny drahých kovů. Z toho vyplývá nutnost snížit její obsah na požadovanou mez před konečnou úpravou a vypuštěním do odpadních vod. Využití patentu CS 275 580 na zpětné získávání platiny redukcí hydrazinem přináší četné obtíže. Tato metoda je také poměrně pracná a získanou platinu je třeba pracným a časově náročným způsobem, vyžadujícím další suroviny, převádět, přes kyselinu hexachloroplatičitou a hexachloroplatičitan draselný na tetrachlorplatnatan didraselný, který slouží jako výchozí surovina pro výrobu prekurzoru pro syntézu oxaliplatiny. Při takovém zpracování vznikají další sekundární odpady, které je nutno opětně zpracovat na kovovou platinu. Získaná platina obvykle obsahuje stříbro, které se v technologii výroby oxaliplatiny používá a bylo by nutno je od platiny oddělovat. V provozních podmínkách potom není možno zpracovávat současně odpadní roztoky z výroby cisplatiny, karboplatiny a oxaliplatiny, protože u prvně dvou jmenovaných cytostatik se v technologii výroby stříbra nepoužívá a případné limity na obsah stříbra jsou zaručeny zvolenou technologií.

Cílem vynálezu je najít nový způsob přípravy oxaliplatiny, který by neměl výše uvedené nedostatky.

-1 CZ 294668 B6

Podstata vynálezu

Uvedené nedostatky nemá způsob výroby oxaliplatiny z předem připraveného prekurzoru, cisdichlor-[/raw(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatého komplexu, působením dusičnanu stříbrného a následně působením kyseliny šťavelové a/nebo šťavelanu alkalického kovu, jehož podstata spočívá v tom, že po oddělení produktu se na matečný roztok po syntéze a po rekrystalizaci působí chloridem alkalického kovu s výslednou koncentrací v reakční směsi 0,05 až 5 M při teplotě 30 až 105 °C, načež se získaný prekurzor, czs-dichlor-[írans(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatý komplex, opět převede na oxaliplatinu působením dusičnanu stříbrného a následně působením kyseliny šťavelové a/nebo šťavelanu alkalického kovu.

Bylo překvapivě zjištěno, že takto získaný cA-dichlor-[/ran.s(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatý komplex poskytuje oxaliplatinu ve vysoké kvalitě vhodné pro výrobu injekcí. Současně se dosáhne podstatného snížení obsahu platiny v sekundárních matečných louzích. Tato metoda přípravy prekurzoru pro výrobu oxaliplatiny je méně pracná a surovinově podstatně méně náročná než příprava czs-dichlor-[/raMs(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatého komplexu z výchozích látek. Není třeba připravovat opticky čistý tra«s(-)-l,2-cyklohexandiamin, nebo ho dráze nakupovat, což se také týká potřebné platinové suroviny, tetrachlorplatnatanu didraselného.

Při syntéze oxaliplatiny působením kyseliny šťavelové na diaqua-komplex vzniklý působením dusičnanu stříbrného na cz\-dichlor-[/raws(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatý komplex je nutno postup modifikovat a jeho podstata spočívá v tom, že se co nejdříve po oddělení oxaliplatiny pH matečného roztoku upraví na hodnotu 3 až 7 působením hydroxidu alkalického kovu. Tím se omezí další tvorba reakčních zplodin a vedlejších produktů a zároveň se zvýší výtěžek prekurzoru, cz5-dichlor-[rra«5(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatého komplexu, pro výrobu oxaliplatiny výše uvedeným způsobem. Vedlejší produkty s obsahem platiny a nečistoty se hromadí v sekundárních matečných louzích.

K odstranění malých množství platiny v oxidačním čísle II ze sekundárních matečných roztoků z přípravy oxaliplatiny byla nalezena metoda využívající reakce platiny v oxidačním čísle II s organickými činidly na bázi solí kyseliny dialkyldithiokarbaminové (DDTC) s alkalickými kovy nebo organickými aminy, merkaptobenzthiazolu (MBTA) nebo merkaptobenzimidazolu (MBIA), které obsahují podobné funkční skupiny:

—-N = C-S — I SH (MBTA) —N=C-NH

SH (MBIA) —N-C=S I

SMe (DDTC) kde Me je alkalický kov a nebo amonium.

Vzniklý komplex platiny v oxidačním čísle II s organickým činidlem je pevně sorbován aktivním uhlím, a proto jej lze beze zbytku separovat z vodné fáze spolu s aktivním uhlím během filtrace nebo odstředění. Pro separaci platiny v oxidačním čísle II je v literatuře popsáno z uvedených organických činidel pouze použití DDTC v analytické chemii pro extrakci organickým rozpouštědlem z vodného prostředí [H. Bode: Z. Anal. Chem. 182(1954), 185(1955)]. Extrakce komplexů DDTC s platinou probíhá v tomto případě pouze v silně kyselém prostředí, což je však pro preparativní účely zcela nevyhovující vzhledem k rozkladu DDTC, který je tím rychlejší čím je vyšší kyselost roztoku. Separace komplexů platiny v oxidačním čísle IV s DDTC probíhá podle literatumích údajů (A. Hulanicki: Dwuthiokarbaminiany a jako odzyniki kompleksujace. Warszawa 1967, str. 76) pouze neúplně, zatím co u MTB a MBIA tvorba a separace komplexů platiny v oxidačním čísle IV v gravimetrických analytických metodách probíhá kvantitativně [Chem. listy 66, 74(1972), S. Ginzburg: Rukovodstvo po chimičeskomu analýzu platinových

-2CZ 294668 B6 metalov. 1965, Moskva], Přítomné platnaté ionty by bylo nutné nejdříve kvantitativně zoxidovat na platičité a přebytek oxidačního činidla odstranit, což by učinilo celý proces technicky náročným a tím i neekonomickým.

Ačkoliv v sekundárních odpadních matečných roztocích z výroby oxaliplatiny je platina přítomna pouze v oxidačním čísle II, bylo překvapivě nalezeno, že komplexy v daném systému jsou pevné a plně sorbovatelné povrchem aktivního uhlí, takže jdou zcela separovat z roztoku na aktivním uhlí filtrací nebo odstředěním.

U reakce s DDTC bylo nalezeno, že pH sekundárních matečných roztoků obsahujících platinu musí být upraveno na hodnotu vyšší než 10, jinak je separace platiny neúplná. Koncentrace platiny v sekundárních odpadních matečných roztocích se pohybovala v koncentračním rozmezí 10 až 500 mgPt/1 a uvedeným postupem byla snížena na obsah řádově 0,1 až 1 mg Pt/1.

Eventuální přebytek organických činidel byl po separaci s aktivním uhlím zcela odstraněn současně se sorpcí komplexů platiny.

Uvedená organická činidla je možno použít každé samostatně nebo ve směsi dvou nebo i tří.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do sulfonační baňky se třemi tubusy objemu 6 1 opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem bylo předloženo 5213,2 g matečného roztoku, včetně promývacích vod, z rekrystalizace oxaliplatiny o koncentraci 2,86 g Pt/1. Po přidání 88 g (1,18 mol) chloridu draselného se reakční systém udržoval 20 h při teplotě 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vytvořený czs-dichlor-[/ra«5(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatý komplex izoloval na nuči sfritou S3 a promyl 0,3 M kyselinou chlorovodíkovou a ethanolem. Po vysušení do konstantní hmotnosti ve vakuové sušárně se získalo 28,32 g cw-dichlor-[/rans(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatého komplexu, což činí 98,4 % teoretického výtěžku, vztaženo na obsah platiny v,matečných louzích. Sekundární matečný roztok obsahoval pouze 59 mg Pt/1. Kvalita takto získanému prekurzoru umožňuje získat substanci v kvalitě plně vyhovující parametrům pro léčivou látku určenou na přípravu lékové formy pro i.v. aplikace, jak je patrno z následující tabulky 1.

Tabulka 1

Kvalita připravené oxaliplatiny z regenerovaného cž5-dichlor-[/ra»s(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatého komplexu

Znak jakosti	Hodnota
Vzhled	bílý krystalický prášek
Identita (IR, HPLC)	odpovídá RS
Barevnost roztoku	bezbarvý
Čirost roztoku	čilý
Aktuální acidita (pH)	6,4
Obsah stříbra	<2. 10-⁴%
Obsah vody	0,14%
Obsah hlavní látky (HPLC)	99,8 %
Chromatografická čistota
[PtC12(trans(-)dach)]	ND

-3CZ 294668 B6

Tabulka 1 - pokračování

Znak jakosti	Hodnota
Kyselina šťavelová	<0,01 %
Jednotlivá neznámá nečistota	0,01 %
Suma neznámých nečistot	0,01 %
Optická otáčivost (c=0,5 %, voda)	[a]_D ²⁰ = 75,2°
Optická čistota (HPLC)	100%
Mikrobiální znečištění	vyhovuje ČL 97
Endotoxiny	<0,05 IU/mg
Ztráta sušením	0,16%

RS - referenční standard trans(-)dach - trans{-)-\,2-cyklohexandiamin, (lR,2R)-l,2-cyklohexandiamin ND - nedetekován

Příklad 2

Do sulfonační baňky se třemi tubusy objemu 2,5 1 opatřené míchadlem, skleněnou kombinovanou pH-elektrodou a zpětným chladičem bylo ihned po získání předloženo 1788,5 g matečného roztoku, včetně promývacích vod, ze syntézy oxaliplatiny a v roztoku byla při laboratorní teplotě otupena acidita přídavkem roztoku cca 2 M hydroxidu draselného na pH=4,6. Takto upravený roztok obsahoval 4,98 mg Pt/ml. Po přídavku 201,3 g (2,7 mol) chloridu draselného a po záměně elektrody za teploměr se reakční systém udržoval při teplotě 80 °C 20 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vytvořený meziprodukt izoloval na nuči s fritou S3 a promyl 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a ethanolem. Po vysušení do konstantní hmotnosti ve vakuové sušárně se získalo 21,77 g cžs-dichlor-|7raws(-)-l,2-cyklohexandiamin)platnatého komplexu, což činí 94 % teoretického výtěžku, vztaženo na obsah platiny v matečném louhu. Sekundární matečný roztok obsahoval 0,28 mg Pt/ml. Ze získaného prekurzoru se následně připravila oxaliplatina.

Příklad 3

Do 151 skleněné nádoby se předloží 10 1 sekundárního matečného roztoku z výroby oxaliplatiny, který obsahuje 59 mg Pt/1 vedle přebytku chloridu draselného a šťavelanu draselného. Roztok se zalkalizuje přídavkem hydroxidu sodného na pH 12,3 a pak se do něj za míchání přidá 4 g diethyldithiokarbaminanu sodného. Po jeho rozpuštění se míchá ještě 0,5 hodiny. Pak se za stálého míchání přidá 0,15 kg práškového aktivního uhlí a míchá se po dobu 1 hodiny. Následně se separuje aktivní uhlí s adsorbovanou platinou od matečného roztoku filtrací.

Vznikne čirý bezbarvý roztok, ve kterém bylo analyticky nalezeno 0,80 mg Pt/1.

Příklad 4

Do 151 skleněné nádoby se předloží 10 1 sekundárního matečného roztoku z výroby oxaliplatiny, který obsahuje 102 mg Pt/1 vedle přebytku chloridu draselného a šťavelanu draselného. Roztok se upraví přídavkem 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, za míchání se přidá 300 ml 3% roztoku MBT a zahřívá se na teplotu 95 °C po dobu dvou hodin. Pak se přidá 400 g aktivního uhlí, míchá se půl hodiny a separuje se od matečného roztoku filtrací.

Vznikne čirý bezbarvý roztok, který obsahuje 0,3 mg Pt/1.

-4CZ 294668 B6

Příklad 5

Do 151 skleněné nádoby se předloží 10 1 sekundárního matečného roztoku z výroby oxaliplatiny, který obsahuje 21 mg Pt/1 vedle přebytku chloridu draselného a šťavelanu draselného. K roztoku se přidá za míchání 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, poté 6 ml 0,3% roztoku MBIA v 0,5% hydroxidu sodném, a míchá se při teplotě 85 °C po dobu 2 hodin. Pak se přidá 400 g aktivního uhlí, míchá se jednu hodinu a separuje se roztok odstředěním.

Vznikne čirý bezbarvý roztok, který obsahuje 1,1 mg Pt/1.

Příklad 6

Do 151 skleněné nádoby se předloží 10 1 sekundárního matečného roztoku z výroby oxaliplatiny, který obsahuje 41 mgPt/1 vedle přebytku solí alkalických kovů. Upraví se pH roztoku na hodnotu 10,3 přídavkem hydroxidu sodného, přidá se 5 g diethyldithiokarbaminanu diethylamonného a míchá se 1 hodinu. Pak se přidá 0,20 kg práškového aktivního uhlí, míchá se další hodinu a separuje se filtrací.

Vzniklý čirý bezbarvý roztok obsahuje 2,3 mg Pt/1.

Další průmyslové využití

Sodná sůl DDTC umožňuje prakticky odstranit platinu z matečných roztoků po syntéze cisdichlor-[/rans(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatého komplexu z výchozích surovin, kde jsou poměry se zbytkovou platinou obdobné jako u sekundárních matečných roztoků. Vedle toho je pak možno využít sodnou sůl DDTC i pro odstranění platiny z roztoků o relativně nízké koncentraci platiny, kde se již redukce hydrazinem nejeví ekonomická, např. některé odpadní vody z výroby cisplatiny a karboplatiny.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby oxaliplatiny z předem připraveného prekurzoru, czs-dichlor-[traws(-)-l,2cyklohexandiaminjplatnatého komplexu, působením dusičnanu stříbrného a následně působením kyseliny šťavelové a/nebo šťavelanu alkalického kovu, vyznačený tím, že po oddělení produktu se na matečný roztok po syntéze a po rekrystalizaci působí chloridem alkalického kovu s výslednou koncentrací v reakční směsi 0,05 až 5 M při teplotě 30 až 105 °C, načež se získaný prekurzor, cÍ5-dichlor-[rrans(-)-l,2-cyklohexandiamin]platnatý komplex opět převede na oxaliplatinu působením dusičnanu stříbrného a následně působením kyseliny šťavelové a/nebo šťavelanu alkalického kovu.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se pH matečného roztoku nejprve upraví na hodnotu 3 až 7 působením hydroxidu alkalického kovu.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se sekundárních matečných roztoků z výroby oxaliplatiny se oddělí platina její reakcí s organickými činidly na bázi dialkyldithiokarbaminanů alkalických kovů a/nebo organického aminu, a/nebo merkaptobenzthiazolu, a/nebo merkaptobenzimidazolu, vzniklý komplex se sorbuje na aktivním uhlí a následně separuje spolu s aktivním uhlím filtrací nebo odstředěním.

-5CZ 294668 B6

4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č e n ý t í m, že pH sekundárního matečného roztoku z výroby oxaliplatiny se před reakcí s organickým činidlem na bázi dialkyldithiokarbaminanu alkalického kovu upraví na hodnotu vyšší než 10.