KR20090090352A - Ｄｈｏｄｈ 억제제로서의 아미노 니코틴 및 이소니코틴산 유도체 - Google Patents

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솔라 몬트세라트 에라
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로메로 엘로이사 나바로
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물:
[화학식 I]
Figure 112009037017854-PCT00104
[식 중:
· G1 기 중 하나는 질소 원자 또는 CRc 기를 나타내고 다른 하나는 CRc 기를 나타내고,
· G2 는 질소 원자 또는 CRd 기를 나타내고,
· R1 는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
· R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
· Ra, Rb 및 Rc 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기로부터 선택된 기를 나타내고,
· Rd 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알콕시기로부터 선택된 기를 나타내고,
· G3 및 G4 기 중 하나는 질소 원자이고, 다른 하나는 CH 기이고,
· M 은 수소 원자 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고,
단, Ra 및 Rb 기 중 하나 이상이 수소 원자를 나타내고, G2 가 CRd 기인 경우, Rd 는 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알콕시기로부터 선택된 기를 나타냄].
DHODH 억제제

Description

ＤＨＯＤＨ 억제제로서의 아미노 니코틴 및 이소니코틴산 유도체 {AMINO NICOTINIC AND ISONICOTINIC ACID DERIVATIVES AS DHODH INHIBITORS}
본 발명은 디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)의 신규 억제제에 관한 것이다. 상기 화합물은 자기면역 질환, 면역성 및 염증성 질환, 골파괴 장애(destructive bone disorder), 악성 종양성 질환, 혈관생성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 전염성 질환과 같은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선가능하다고 알려진 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억제에 있어서 유용하다.
상기 효소 디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)는 피리미딘 생합성 경로의 제 4 단계 즉 디히드로오로테이트의, 플라빈 모노뉴클레오티드 중간체에 의해 유비퀴논 (공동 인자 Q)으로의 전자 전달을 수반하는 오로테이트로의 전환을 촉매화하는 효소이다 (Loffler 등 Mol Cell Biochem, 1997). 피리미딘의 공급원으로서 이러한 새로운 경로를 베타적으로 가지는 기생동물 (열대열 원충, Plasmodium falciparum) (McRobert 등 Mol Biochem Parasitol 2002) 및 박테리아 (E.coli)와 반대로, 포유동물 세포는 부가적인 회수(salvage) 경로를 가진다.
항상성 증식 중, DHODH에 독립적인 회수 경로는 피리미딘 염기를 세포 공급하기에 충분해보인다. 단지, 높은 교체률(turnover)의 세포 및 특히 T 및 B 림 프구는 증식하기 위해 새로운 경로를 필요로 한다. 상기 세포에서, DHODH 억제는 DNA 합성을 억제하는 세포 주기 진행을 중지시키고, 결과적으로 세포 증식을 멈추게 한다 (Breedveld FC 등 Ann Rheum Dis 2000). 따라서, DHODH의 억제제는 만성염증 및 조직 파괴를 야기하는 비정상 및 비조절성 세포 증식을 특징으로 하는 인간 질환에 있어서, 유익한 면역억제성 및 항증식성 효과를 나타낸다.
림프구 증식을 무효화시키는 것에 더하여, DHODH의 억제제 (즉, 테리플루노미드(teriflunomide), 마리티무스(Maritimus) (FK778) 및 브레쿠이나르(brequinar))는 사이토카인 생성 및 핵 인자 (NF)-kB- 신호전달, 단핵세포 이동 및 형질전환 성장 인자 베타-1의 생성 증가의 억제에 의한 항-염증성 작용을 가지고, T 조력(helper) 세포군 1형 (Th1)에서 2형 (Th2)으로의 부차집단 분화의 이동을 유도한다 (Manna 등 J Immunol 2000)(Dimitrova 등 J. Immunol 2002). 더욱이, RANKL 매개의 파골세포 분화는 DHODH 억제에 의해 감소되었다 (Urushibara 등 Arthrititis Rheum 2004).
임상실험에 도달한 DHODH의 2개의 억제제를 가진 공-결정화 실험에서, 브레쿠이나르 (Dexter D.L. 등; Cancer Res. 1985) 및 테리플루노미드 (A77-1726)는, 모두 공통의 부위에서 결합하는 것으로 밝혀졌고, 즉 공동 인자 유비퀴논의 결합 부위인 것으로 또한 여겨진다 (Liu 등; Struc. Fold. Des. 2000).
상표명 Arava로 시판된 레플루노미드(Leflunomide) (EP 0 780 128, WO 97/34600)는, 시판에 도달한 최초의 DHODH 억제제였다. 레플루노미드는 테리플루노미드의 프로드러그(prodrug)이고, 이는 적당한 유효성을 가진, 인간 DHODH를 억제하는 활성 대사산물이다 (Fox 등, J. Rheumatol. Suppl. 1998).
레플루노미드는 1998에 류머티스 관절염의 치료용으로 FDA에 의해 승인되고, 2004년 건선성 관절염의 치료용으로 EMEA에 의해 승인된, Aventis 사제 DMARD (질환 개질 항-류머티즘 약물)이다. 현재 레플루노미드는 전신성홍반성낭창, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) (Metzler 등; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) 및 HIV 감염의 치료를 위한 활성 개발 하에 있다. 게다가, 테리플루노미드, 이의 활성 대사산물은 다발성 경화증에 있어서 효과가 있고, 바로 지금 III상 임상실험 단계에 있다 (O' Connor 등 Neurology 2006).
다른 자료는 다른 근접 관련 질환 예컨대 강직성 척추염 (Haibel 등; Ann. Rheum. Dis. 2005), 다관절형 소아 특발성 관절염(polyarticular juvenile idiopathic arthritis) (Silverman 등; Arthritis Rheum. 2005) 및 유육종증 (Baughman 등; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004)에서 출현하고 있다. 더욱이, 레플루노미드 및 FK778은 사이토메갈로바이러스에 반한 우수한 항바이러스성 활성을 나타냈다. 레플루노미드는 장기 이식 후 사이토메갈로바이러스 질환에 대한 2차-라인 치료법으로서 현재 나타내어진다 (John 등 Transplantation 2004). 게다가 레플루노미드는 HIV 복제를 통상적인 투약으로 수득될 수 있는 약 75% 농도로 감소시킨다 (Schlapfer E 등 AIDS 2003).
디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제 매개의 생리학적 효과의 관점에서, 여러 DHODH 억제제는 자기면역 질환, 면역 및 염증성 질환, 골파괴 장애, 악성 종양성 질환, 혈관생성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 전염성 질환의 치료 또는 예 방에 대해 최근 개시되었다. 예를 들어 WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 및 WO 99/45926를 참조할 수 있다.
DHODH 억제가 역할하는 질환 또는 장애는 제한 없이 자기면역 질환, 면역 및 염증성 질환, 골파괴 장애, 악성 종양성 질환, 혈관생성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 전염성 질환을 포함한다.
예방 또는 치료될 수 있는 자기면역 질환은 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성홍반성낭창, 다발성 경화증, 건선, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 다관절형 소아 특발성 관절염, 염증성 창자병 예컨대 궤양 대장염 및 크론씨병, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 섬유근육통 및 1형 당뇨병를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 면역 및 염증성 질환은 천식, COPD, 호흡장애 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 이식편대숙주병(graft versus-host disease), 만성 유육종증, 이식 거부, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 베체트 증후군, 염증성 안구 병태 (inflammatory eye condition) 예컨대 결막염 및 포도막염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 골파괴 장애는 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 악성 종양성 질환은 전립선, 난소 및 뇌 암을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 신생혈관생성-관련 장애는 혈관종(hemangiomas), 눈 신생혈관증식(ocular neovascularization), 황반 변성 또는 당뇨망막병증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 바이러스성 질환은 HIV 감염, 간염 및 사이토메갈로바이러스 감염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 전염성 질환은 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성(Gram negative) 패혈증, 독소충격 증후군, 세균성 적리 및 말라리아 같은 기타 원생동물 침습(protozoal infestation)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
특정 아미노(이소)니코틴산 유도체는 신규한 유효 DHODH 억제제이고, 따라서 상기 질환의 치료 또는 예방에 있어서 사용될 수 있음이 현재 밝혀졌다.
본 발명의 추가 목적은 상기 화합물을 제조하기 위한 방법; 유효량의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물; DHODH의 억제에 의해 개선가능한 병리학적 상태 또는 질환 (여기서, 병리학적 상태 또는 질환은 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증으로부터 선택됨)의 치료용 약제의 제조시 상기 화합물의 이용, 및 상기 발명의 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, DHODH의 억제에 의해 개량가능한 병리학적 상태 또는 질환(상기 병리학적 상태 또는 질환은 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증으로부터 선택됨)의 치료 방법을 제공하기 위함이다.
이에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 아미노(이소)니코틴산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure 112009037017854-PCT00001
[식 중:
· G1 기 중 하나는 질소 원자 또는 CRc 기를 나타내고, 다른 하나는 CRc 기를 나타내고,
· G2 는 질소 원자 또는 CRd 기를 나타내고,
· R1 는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
· R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
· Ra, Rb 및 Rc 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기로부터 선택된 기를 나타내고,
· Rd 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알콕시기로부터 선택된 기를 나타내고,
· G3 및 G4 기 중 하나는 질소 원자이고 다른 하나는 CH 기이고,
· M 은 수소 원자 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고,
단, Ra 및 Rb 기 중 하나 이상이 수소 원자를 나타내고 G2 가 CRd 기인 경우, Rd 는 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알콕시기로부터 선택된 기를 나타냄].
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼를 가진다. 알킬기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.
예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 각각 가지는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 가진다. 알콕시기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.
예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 라디칼이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 시클로알킬은 포화 카르보시클릭 라디칼을 가지고, 별로로 명시되지 않으면, 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진다.
예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 시클로알킬 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 상기 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 시클로알킬기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 시클로알콕시는 포화 옥시-함유 카르보시클릭 라디칼을 가지고, 별도로 명시되지 않으면, 시클로알콕시 라디칼은 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진다.
예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시가 포함된다. 시클로알콕시 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 상기 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 시클로알콕시 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 발명의 일반적인 구조에서 존재하는 원자, 라디칼, 부분(moiety), 사슬 또는 사이클(cycle)의 일부는 "임의 치환된다". 이는 상기 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클이 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의 위치에서 비치환 또는 치환될 수 있음을 의미하고, 이로써 비치환 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클에 결합된 수소 원자는 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클로 대체된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 할로겐 원자는 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드 원자 전형적으로 플루오르, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 브롬 또는 플루오르를 가진다. 접두사로서 사용되는 경우 상기 용어 할로는 동일한 의미를 가진다.
M 은 수소 원자 또는 약학적으로 허용가능한 양이온일 수 있다. M이 약학적으로 허용가능한 양이온인 경우, 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물은 대안적으로 하기 화학식 (I*)로 나타내어질 수 있다.
[화학식 I*]
Figure 112009037017854-PCT00002
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 약학적으로 허용가능한 양이온은 무기 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (Li+, Na+, K+), 알칼리토금속 양이온 (Ca2+, Mg2+) 및 당업계에 알려진 다른 약학적으로 허용가능한 무기 양이온 (Zn2+, Al3+), 및 유기 양이온, 예를 들어 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온, 예컨대 NH3R1+, NH2(R1)2 +, NH(R1)3 + 및 N(R1)4 + (여기서, 각 R1 은 독립적으로 페닐기, 벤질기, C1-4 알킬 및 C3-8 시클로알킬로부터 선택됨)를 둘다 포함한다.
일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 EtNH3 +, Et2NH2 +, Et3NH+, (C6H11)2NH2 +, CH3CH2CH2CH2NH3 +, PhCH2NH3 + 및 (Ph)(PhCH2)NH2 +이다. 공통의 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
전형적으로, M 은 수소 원자 또는 Li+, Na+, K+, Ca2+ 및 Mg2+로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 양이온이다. 바람직하게는, M 은 수소 원자 또는 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 양이온이다. 더욱 바람직하게는 M 은 수소 원자 또는 Li+이고, 가장 바람직하게는 M 은 수소 원자이다.
화학식 (I)의 M이 +1 초과의 전하를 가지는 약학적으로 허용가능한 양이온인 경우, 추가 음이온은 화합물의 전기중성도(electroneutrality)를 유지하기 위해 존재한다. 상대음이온(counteranion)은 하기 정의되는 바와 같은 음이온 X-일 수 있거나 또는 상기 화학식 (I*)에서 나타내어지는 바와 같은 음이온일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 가지는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산은 무기 산, 예를 들어 염화수소산, 황산, 인산, 이중인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기 산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산 (사이클람, cyclamic) 또는 p-톨루엔술폰산을 둘다 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
상기 발명에 따른 다른 바람직한 염은 등가의 음이온 (X-)이 N 원자의 양전하와 결합된 4차 암모늄 화합물이다. X- 는 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 다양한 미네랄산의 음이온, 또는 예를 들어, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산의 음이온이다. X- 는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택된 음이온이다. 더욱 바람직하게는 X- 는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
본원에서 사용된 바와 같이, N-산화물은 통상적인 산화제를 이용하여 분자내 존재하는 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.
본 발명의 구현예에서, R1 은 수소, 브롬 및 플루오르 원자, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, G3 는 질소 원자를 나타내고, G4 는 CH 기를 나타낸다.
본 발명의 더욱 다른 구현예에서, G3 는 CH 기를 나타내고, G4 는 질소 원자를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, G1 기 둘다는 CRc를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예에서, 각 Rc 는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자 및 C1-3 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 더욱 다른 구현예에서, G2 기는 CRd 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Rd 는 히드록시, C1-3 알콕시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 C3-4시클로알콕시기, 바람직하게는, C1-3 알콕시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 C3-4시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, Ra 는 플루오르 원자, 메틸기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 다른 구현예에서, Rb 는 수소 원자, 플루오르 원자 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, R2 는 수소 원자 및 할로겐 원자, 바람직하게는 수소 원자 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, G1 기는 둘다 C(Rc) 기를 나타내고, G2 는 C(Rd) 기를 나타내고, 바람직하게는 G2 는 C(OH), C(OMe) 및 C(OEt)로부터 선택된 기이고; Ra 는 플루오르 원자이고, Rb 는 수소 원자 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1 은 수소, 브롬 및 플루오르 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, G1 기는 둘다 CH 기를 나타내고, G2 는 C(OMe) 및 C(OEt)로부터 선택된 기이고; Ra 은 플루오르 원자이고, Rb 는 수소 원자 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1 은 수소, 브롬 및 플루오르 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, Rc 는 수소 원자이고, Rd 는 히드록시 또는 C1-3 알콕시기이고, R2 는 수소 원자이고, 바람직하게는 Rc 는 수소 원자이고, Rd 는 C1-3 알콕시이고, R2 는 수소 원자이다.
G3 가 질소 원자를 나타내고 G4 는 CH기를 나타내고, Rb 는 플루오르 원자인 화합물, 및 G3 가 CH기를 나타내고 G4 는 질소 원자를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, G1 기는 둘다 C(Rc) 기를 나타내고, G2 는 C(Rd) 기를 나타내고, Ra 은 플루오르 원자이고, Rb 는 수소 원자 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1 은 수소, 브롬 및 플루오르 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Rc 는 수소 원자이고, Rd 는 C1-3 알콕시 및 C3-4 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 는 수소 원자이다. G3 가 질소 원자를 나타내고, G4 가 CH기를 나타내고 Rb 가 플루오르 원자인 화합물 및 G3 가 CH기를 나타내고, G4 는 질소 원자를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
상기 발명의 특히 개별적인 화합물은 하기를 포함한다:
2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2',3-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-클로로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-클로로-3'-에톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-클로로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-(디플루오로메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-시클로부톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-시클로부톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
리튬 3-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
리튬 3-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
리튬 3-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
리튬 3-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
2-(3'-에톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(5-플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2',3-디플루오로-5'-이소프로폭시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-히드록시비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-브로모-2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-브로모-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-브로모-2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
5-시클로프로필-2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
2-(3'-에톡시-5-플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-에틸니코틴산
5-브로모-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
5-시클로프로필-2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2',3,5-트리플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-시클로프로필-2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산
5-클로로-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2,3,5-트리플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-클로로-2-(3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-클로로-2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-2'-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
3-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코틴산.
현저하게 흥미로운 것은 하기이다:
2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
리튬 3-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
리튬 3-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
리튬 3-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
5-브로모-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-시클로프로필-2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-에틸니코틴산
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-시클로프로필-2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
5-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산
2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산.
일반 화학식 (I)의 화합물은 도 1에 제시된 합성 도식을 따라 제조될 수 있다.
[도 1]
Figure 112009037017854-PCT00003
일반 화학식 (Ia)의 화합물 (니코틴산 유도체)은 100 내지 160℃의 온도에서물, 자일렌, 에톡시에탄올, DME 또는 DMF와 같은 고 비점 용매와 함께 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산 또는 용매로서의 아세트산과 같은 산 매질 중에서, 상기 중간체 (II)를 상응하는 클로로니코틴산 (III)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 화합물은 또한 자일렌, 에톡시에탄올, DMF 또는 NMP와 같은 고비점 용매 중 DBU, DIEA 또는 Cs2CO3 와 같은 염기성 매질에서 제조될 수 있다.
일반 화학식 (Ib)의 화합물 (이소니코틴산 유도체)은 0 내지 50℃의 온도에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 수혼화성 용매를 이용하여, 상응하는 메틸 에스테르 (V)와 수산화 리튬 또는 수산화 나트튬과 같은 염기의 비누화에 의해 제조되어, 상응하는 염을 수득할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 비아릴아닐린 (II)와 상응하는 메틸 클로로이소니코티네이트 (IV)를 결합하여 수득될 수 있다. 상기 반응은 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-9H-잔텐과 같은 리간드를 가진, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매에 의해, 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중 세슘 카르보네이트와 같은 무기 염기의 존재 하에, 80℃ 내지 상기 용매의 비점의 온도에서 촉매화될 수 있다.
화학식 (II)의 비아릴아닐린은 도 2에 제시된 합성 도식을 따라 제조될 수 있다.
[도 2]
Figure 112009037017854-PCT00004
화학식 (VI)의 브로모유도체는 상응하는 화학식 (VII)의 아릴 유도체와, 스즈키 반응(Suzuki reaction) (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) (여기서, G5 는 보론산 또는 보로네이트를 나타냄)의 조건 하 또는 스틸 반응(Stille reaction) (여기서, G5 는 스탄난(stannane)을 나타냄)의 조건 하에 결합된다. 상기 반응은 디옥산, 톨루엔, DMF 또는 DME와 같은 비프로톤성(aprotic) 유기 용매 중 디클로로메탄 (1:1), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐 (II) 착물과 같은 팔라듐 촉매에 의해 세슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 또는 칼륨 포스페이트와 같은 염기의 존재 하에 80℃ 내지 140℃의 온도에서 촉매화될 수 있다.
Ra 및 Rb 모두가 수소와 상이한 특정한 경우에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 도 3에 나타낸 합성 경로에 따라 수득될 수 있다.
[도 3]
Figure 112009037017854-PCT00005
화학식 (Ia)의 화합물은 스즈키 반응 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) (여기서, G5 가 보론산 또는 보로네이트를 나타냄)의 조건 하 또는 스틸 반응 (여기서, G5 가 스탄난을 나타냄)의 조건 하에 화학식 (IX)의 2-(4-브로모페닐아미노)니코틴산 및 화학식 (VII)의 상응하는 아릴 유도체로부터 수득될 수 있다.
화학식 (IX)의 2-(4-브로모페닐아미노)니코틴산은, 용매로서 아세트산과 같은 산 매질 중에서 또는 자일렌, 에톡시에탄올 또는 DMF와 같은 고비점 용매와 함께 100 내지 160℃의 온도에서, 화학식 (VIII)의 브로모아닐린을 상응하는 클로로니코틴산 (III)과 반응시켜 수득될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 자일렌, 에톡시에탄올, DMF 또는 NMP와 같은 고비점 용매 중 DBU, DIEA 또는 Cs2CO3와 같은 염기성 매질에서 실시될 수 있다.
G2 가 CRd 이고, Rd 가 히드록실인 특정한 경우에서, 화학식 (Ia2)의 화합물은 도 4에 제시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
[도 4]
Figure 112009037017854-PCT00006
화학식 (XII)의 니코틴산과, 디메틸 설페이트와 같은 메틸화 시약, 아세톤과 같은 용매 중 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기를 반응시켜, 0 내지 용매의 비점의 온도에서 화학식 (XI)의 메틸 니코티네이트 화합물을 수득한다.
화학식 (XI)의 메틸 니코티네이트와 화학식 (XIII)의 알킬화제 (여기서, Rd 는 상기 정의된 바와 같고, X 는 염소 또는 브롬 원자와 같은 이탈기임)를 표준 방법에 의해 반응시켜, 화학식 (X)의 화합물을 수득한다.
최종적으로, 화학식 (X)의 메틸 니코티네이트와, 메탄올 또는 에탄올과 같은 프로톤성(protic) 용매 중 수산화 리튬 또는 수산화 나트튬과 같은 염기의 0 내지 50℃의 온도에서의 가수분해는 화학식 (Ia2)의 목적하는 화합물을 수득한다.
R1 이 C1-4 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기인 특정한 경우에서, 화학식 (Ia3)의 화합물은 도 6 및 도 6 에 제시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
[도 5]
Figure 112009037017854-PCT00007
화학식 (XV)의 브로모니코틴산과, 화학식 (XIV)의 상응하는 알킬 보론산, 보로네이트 또는 스탄난을 스즈키 반응 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) (여기서, G5 가 보론산 또는 보로네이트를 나타냄)의 조건 하 또는 스틸 반응 (여기서, G5 가 스탄난을 나타냄)의 조건 하에 반응시켜, 일반 화학식 (Ia3)의 목적하는 화합물을 수득한다.
[도 6]
Figure 112009037017854-PCT00008
화학식 (XVII)의 메틸 브로모니코티네이트와, 화학식 (XIV)의 상응하는 알킬 보론산, 보로네이트 또는 스탄난을 스즈키 반응 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) (여기서, G5 는 보론산 또는 보로네이트를 나타냄)의 조건 하 또는 스틸 반응 (여기서, G5 는 스탄난을 나타냄)의 조건 하에 반응시켜, 일반 화학식 (XVI)의 화합물을 수득한다. 생성된 화학식 (XVI)의 니코티네이트와, 0 내지 50℃의 온도에서의 메탄올 또는 에탄올과 같은 프로톤성 용매 중 수산화 리튬 또는 수산화 나트튬과 같은 염기와의 가수분해는 화학식 (IV)의 니코틴산 유도체를 수득한다. 화학식 (Ia3)의 최종 화합물은 상기 화학식 (IV)의 니코틴산을 용매로서 아세트산과 같은 산 매질 중 화학식 (II)의 상응하는 아닐린, 또는 자일렌, 에톡시에탄올 또는 DMF와 같은 고비점 용매와 100 내지 160℃의 온도에서 반응시켜 수득될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 자일렌, 에톡시에탄올, DMF 또는 NMP와 같은 고비점 용매 중 DBU, DIEA 또는 Cs2CO3 와 같은 염기성 매질에서 실시될 수 있다.
상기 발명의 화합물 및 이에서 사용하기 위한 중간체의 합성은 어떠한 방식으로도 상기 발명의 범위를 제한하지 않는 제조예 (중간체 1 내지 51)를 포함하는 하기 실시예 (1 내지 62)를 예로 들어 설명된다.
1H 핵자기공명 스펙트럼은 Varian Mercury 200 분광계 상에서 기록되었다. 저해상도의 질량 스펙트럼 (m/z)은 ESI 이온화를 이용하는 Micromass ZMD 질량 분광계 상에서 기록되었다. 크로마토그래피 분리는 Symmetry C18 (2.1 x 10 mm, 3.5 mM) 칼럼이 장착된 Waters 2690 시스템을 사용하여 수득되었다. 이동상은 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) (B) 및 포름산 (0.46 mL), 암모니아 (0.115 mL) 및 물 (1000 mL) (A): 처음 0.5분은 0%의 B로, 이어서 0% 내지 95%의 B로 6.5 분, 이어서 1 분을 95%의 B로 하였다. 2개의 주입 사이의 재평형 시간은 1 분이었다. 유속은 0.4 mL/분이었다. 주입 부피는 5 마이크로리터이었다. 다이오드 정렬(array) 크로마토그램을 210 nM에서 수집하였다.
제조예
중간체 1
3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-아민
질소 분위기 하에 톨루엔 (120ml) 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 (3.2g, 17.05mmol), 2M K2CO3 (24ml, 48.00mmol), Pd(PPh3)4 (1.2g, 1.02mmol)의 용액에 MeOH 31ml 중 3-에톡시페닐보론산 (4.25g, 25.61mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, K2CO3 수용액으로 2회 세정하였다. 상기 유기층을 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산/AcOEt (10/1로부터 8/1로)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 헥산에서 재결정하여 목적하는 화합물 3.78 g을 백색 고체로서 수득하였다. 수율=72%
LRMS: m/z 232 (M+1)+.
체류시간: 6.44 분
Figure 112009037017854-PCT00009
중간체 2
3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-아민
중간체 1에 대하여 기재된 실험 절차를 따라 4-브로모-2-플루오로아닐린 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 수득됨 (54%).
LRMS: m/z 272 (M+1)+.
체류시간: 6.81 분
Figure 112009037017854-PCT00010
중간체 3
3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-아민
중간체 1에 대하여 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 및 3-에톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (40%).
LRMS: m/z 298 (M+1)+.
체류시간: 7.04 분
중간체 4
3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대하여 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (35%).
LRMS: m/z 218 (M+1)+.
Figure 112009037017854-PCT00012
중간체 5
3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-아민
중간체 1에 대하여 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-(트리플루오로메톡 시)아닐린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (56%).
LRMS: m/z 284 (M+1)+.
Figure 112009037017854-PCT00013
중간체 6
2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대하여 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (84%).
LRMS: m/z 236 (M+1)+.
체류시간: 6.20 분
중간체 7
3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-아민
중간체 1에 대하여 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린 및 3-에톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (66%).
LRMS: m/z 250 (M+1)+.
체류시간: 6.58 분
중간체 8
2',3-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로아닐린 및 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (54%).
LRMS: m/z 236 (M+1)+
체류시간: 5.93분
Figure 112009037017854-PCT00014
중간체 9
2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-3-메틸아닐린 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 수득됨 (86%).
LRMS: m/z 268 (M+1)+
체류시간: 6.54분
Figure 112009037017854-PCT00015
중간체 10
3-클로로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-클로로아닐린 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 수득됨 (78%).
LRMS: m/z 288 (M+1)+
체류시간: 7.12분
Figure 112009037017854-PCT00016
중간체 11
3-클로로-3'-에톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-클로로아닐린 및 3-에톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (79%).
LRMS: m/z 248 (M+1)+
체류시간: 6.75분
Figure 112009037017854-PCT00017
중간체 12
3'-에톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모아닐린 및 3-에톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (91%).
LRMS: m/z 214 (M+1)+
체류시간: 5.73분
Figure 112009037017854-PCT00018
중간체 13
3-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-메틸아닐린 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 수득됨 (83%).
LRMS: m/z 268 (M+1)+
체류시간: 6.82분
Figure 112009037017854-PCT00019
중간체 14
3-클로로-3'-메톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-클로로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (87%).
LRMS: m/z 234 (M+1)+
체류시간: 6.44 분
Figure 112009037017854-PCT00020
중간체 15
3'-(디플루오로메톡시)-3-플루오로비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로아닐린 및 2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 수득됨 (76%).
LRMS: m/z 254 (M+1)+
체류시간: 6.24분
Figure 112009037017854-PCT00021
중간체 16
메틸 2-(3-플루오로-3'-히드록시비페닐-4-일아미노)니코티네이트
아세톤 (20 ml) 중 2-(3-플루오로-3'-히드록시비페닐-4-일아미노)니코틴산 (1g, 3.08mmol)과 NaHCO3 (0.5g, 6.17 mmol)의 혼합물에 디메틸 설페이트 (0.47g, 3.70mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 밤새 환류한 후 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 미정제물에 첨가하고, NaHCO3 4% 용액 및 염수로 2회 세정하였다. 이어서 유기 상을 MgSO4 에서 건조하고 진공 중 농축하여 다음 합성 단계에서 충분히 순수한 베이지색 고체 0.4 g을 수득하였다. 수율= 36%
LRMS: m/z 339 (M+1)+.
체류시간: 7.02 분
중간체 17
메틸 2-(3,5-디플루오로-3'-히드록시비페닐-4-일아미노)니코티네이트
중간체 16에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 2-(3,5-디플루오로-3'-히드록시비페닐-4-일아미노)니코틴산으로부터 수득됨 (52%).
LRMS: m/z 357 (M+1)+
체류시간: 6.26분
중간체 18
메틸 2-(3-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)비페닐-4-일아미노)니코티네이트
DMF 중 중간체 16 (0.36g, 1.06mmol), 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 (0.26g, 1.6mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.29g, 2.13mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2x). 조합된 유기 상을 물과 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공중 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다. 수율= 27%
LRMS: m/z 421 (M+1)+.
체류시간: 7.73 분
중간체 19
메틸 2-(3'-시클로부톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코티네이트
중간체 18에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 16 및 브로모시클로부탄으로부터 수득됨 (48%).
LRMS: m/z 393 (M+1)+.
체류시간: 8.08 분
중간체 20
메틸 2-(3'-시클로부톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코티네이트
중간체 18에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 17 및 브로모시클로부탄으로부터 수득됨 (26%).
LRMS: m/z 411 (M+1)+.
체류시간: 7.53 분
중간체 21
2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐아미노)니코틴산
아세트산 (40ml) 중 2-클로로니코틴산 (1.6g, 10.15mmol)과 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (3.24g, 15.58mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하 130℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하여 침전물을 제공하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 아세트산으로 헹궈서 2-히드록시니코틴산 (부생성물)을 수득하였다. 상기 여과액이 부분 농축되었을 때 제 2 고체가 침전되어, N-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (또다른 부생성물)에 해당하는 또다른 침전물이 제공되었다. 최종적으로, 상기 여과액을 농축하여 건조하고, 일부 아세트아미드를 함유하는 목적하는 화합물 3.14g을 고체로서 수득하였지만, 그 혼합물을 사용하여 다음 합성 단계를 수행하였다.
LRMS: m/z 329, 331 (M+1)+.
체류시간: 6.09 분
중간체 22
메틸 3-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
디옥산 (20 mL) 중 메틸 3-클로로이소니코티네이트 (1.00 g, 5.83 mmol), 중간체 1 (1.35 g, 5.83 mmol), Cs2CO3 (2.66 g, 8.16 mmol) 및 Xantphos (0.68 g, 1.17 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 10 분 동안 교반하였다. 이어서 Pd2(dba)3 (0.53 g, 0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 농축하고, EtOAc/헥산/Et3N (20/79/1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 목적하는 화합물을 수득하였다. 수율=51%
LRMS: m/z 367 (M+1)+.
Figure 112009037017854-PCT00022
중간체 23
메틸 3-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
중간체 22에 대하여 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로이소니코티네이트 및 중간체 4 로부터 수득됨 (57%).
LRMS: m/z 353 (M+1)+.
Figure 112009037017854-PCT00023
중간체 24
메틸 3-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
중간체 22에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로이소니코티네이트 및 중간체 5 로부터 수득됨 (76%).
LRMS: m/z 419 (M+1)+.
Figure 112009037017854-PCT00024
중간체 25
메틸 3-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
중간체 22에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로이소니코티네이트 및 중간체 2로부터 수득됨 (92%).
LRMS: m/z 407 (M+1)+.
Figure 112009037017854-PCT00025
중간체 26
3'-에톡시-5-플루오로-2-메틸비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 및 3-에톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (80%).
LRMS: m/z 246 (M+1)+
체류시간: 6.36분
Figure 112009037017854-PCT00026
중간체 27
5-플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 수득됨 (92%).
LRMS: m/z 286 (M+1)+
체류시간: 6.96분
Figure 112009037017854-PCT00027
중간체 28
2',3-디플루오로-5'-이소프로폭시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로아닐린 및 2-플루오로-5-이소프로폭시페닐보론산으로부터 수득됨 (95%).
LRMS: m/z 264 (M+1)+
체류시간: 6.67분
Figure 112009037017854-PCT00028
중간체 29
3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (91%).
LRMS: m/z 236 (M+1)+
체류시간: 6.34분
Figure 112009037017854-PCT00029
중간체 30
5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐 린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (80%).
LRMS: m/z 232 (M+1)+
체류시간: 6.00분
Figure 112009037017854-PCT00030
중간체 31
메틸 2-클로로-5-메틸니코티네이트
질소 분위기 하에 톨루엔/물 (16ml/0.8ml) 중 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (1.05g, 4.19mmol), K3PO4 (2.95g, 13.90mmol), 메틸보론산 (0.32g, 5.26mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.11g, 0.39mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (0.04g, 0.18mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각하고, 진공 중 농축하였다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 이 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율=87%
LRMS: m/z 186 (M+1)+
체류시간: 4.84분
중간체 32
2-클로로-5-메틸니코틴산
중간체 31 (0.38g, 1.81mmol)을 MeOH (2ml)에 용해시키고, 2N NaOH 용액을 첨가하고 (1.81ml, 3.62mmol), 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고, 잔류물을 EtOAc/물에 다시 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트에서 건조하고, 진공 중 농축하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율=94%
LRMS: m/z 172 (M+1)+
체류시간: 3.25분
Figure 112009037017854-PCT00031
중간체 33
메틸 2-(3'-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코티네이트
중간체 18에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 17 및 브로모시클로부탄으로부터 수득됨 (83%).
LRMS: m/z 411 (M+1)+.
체류시간: 7.48 분
중간체 34
5-브로모-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
물 (10ml) 중 5-브로모-2-클로로니코틴산 (1.42g, 6.01mmol), 중간체 21 (1.0g, 4.01mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.5g, 2.42mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 침전물이 형성되었다. 형성된 고체를 여과하고, 고온수로 세정한 후 냉온의 MeOH로 세정하였다. 고체를 디이소프로필에테르로 최종으로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하였다. 수율=63%.
LRMS: m/z 449, 451 (M+1)+.
체류시간: 7.52 분
중간체 35
5-브로모-2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
중간체 34에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 30 및 5-브로모-2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (73%).
LRMS: m/z 431,433 (M+1)+.
체류시간: 7.98 분
중간체 36
1-브로모-3-시클로프로폭시벤젠
DMF (16ml) 중 3-브로모페놀 (2.4g, 13.9mmol), 브로모시클로프로판 (6.66ml, 83mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (9.6g, 69.5mmol)의 혼합물을 8시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르와 물의 혼합물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 81%의 순도의 오일, 2.87g을 수득하였다. 상기 중간체를 다음 반응에서 사용하였다.
체류시간: 6.91 분.
중간체 37
2-(3-시클로프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
무수 디옥산 중 중간체 36 (2.87g, 10.9mmol), 비스(피나콜라토)디보론(4.16g, 16.4mmol)과 칼륨 아세테이트 (3.2g, 32.7mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하고, 이어서 PdCl2dppf.CH2Cl2 (0.5g, 0.55mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 미정제물을 이어서 셀라이트에서 여과하고, 디옥산으로 세정하고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물 및 AcN/MeOH (1/1)의 구배 (0%로부터 100%의 AcN/MeOH(1/1))로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율=55%.
LRMS: m/z 261(M+1)+.
체류시간: 7.23 분
중간체 38
3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2,6-디플루오로-3-메틸 아닐린 및 페닐보론산으로부터 수득됨 (92%).
LRMS: m/z 220 (M+1)+.
체류시간: 6.73 분
중간체 39
5-브로모-2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
중간체 34에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 6 및 5-브로모-2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (78%).
LRMS: m/z 433,435 (M+1)+.
체류시간: 7.77 분
중간체 40
메틸 2-클로로-5-시클로프로필니코티네이트
중간체 31에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 및 시클로프로필보론산로부터 수득됨 (99%).
LRMS: m/z 212 (M+1)+.
체류시간: 5.46 분
중간체 41
2-클로로-5-시클로프로필니코틴산
중간체 32에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 40으로부터 수득됨 (65%).
LRMS: m/z 198 (M+1)+.
체류시간: 4.29 분
중간체 42
2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐아미노)-5-시클로프로필니코틴산
중간체 34에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 41 및 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린으로부터 수득됨 (65%).
LRMS: m/z 369,371 (M+1)+.
체류시간: 7.06 분
중간체 43
2,3,5-트리플루오로-3'-메톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2,3,6-트리플루오로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (60%).
LRMS: m/z 254 (M+1)+
체류시간: 6.45 분
중간체 44
4-브로모-2,6-디플루오로-3-메틸아닐린
아세트산 (50ml) 중 2,6-디플루오로-3-메틸아닐린 (5g, 34.9mmol)의 용액에 55℃에서 아세트산 (10ml) 중 브롬 (1.97ml, 38.4mmol) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 물/얼음에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 오븐 중에 건조시켰다. 6.3g의 흑색 고체를 수득하였다 (수율=81%).
체류시간: 6.28 분
중간체 45
2-(4-브로모-2,6-디플루오로-3-메틸페닐아미노)니코틴산
중간체 34에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 44 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (46%).
LRMS: m/z 343,345 (M+1)+.
체류시간: 6.50 분
중간체 46
2-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐아미노)-5-클로로니코틴산
중간체 34에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 및 2,5-디클로로니코틴산으로부터 수득됨 (36%).
LRMS: m/z 363,365 (M+1)+
체류시간: 7.09 분
중간체 47
2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-아민
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (91%).
LRMS: m/z 272 (M+1)+
체류시간: 6.49 분
중간체 48
메틸 3-(2-플루오로페닐아미노)이소니코티네이트
중간체 22에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로이소니코티네이트 및 2-플루오로아닐린으로부터 수득됨 (34%).
RMS: m/z 247 (M+1)+
중간체 49
메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)이소니코티네이트
중간체 44에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 48 로부터 수득됨 (90%).
LRMS: m/z 323,325 (M+1)+
Figure 112009037017854-PCT00032
중간체 50
메틸 3-(2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 49 및 2-클로로페닐보론산으로부터 수득됨(29%).
LRMS: m/z 357 (M+1)+.
중간체 51
메틸 3-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
중간체 1에 대해 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 50 및 2-(3-시클로프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 수득됨 (56%).
LRMS: m/z 379 (M+1)+
체류시간: 7.44 분
제조예
실시예 1
2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
아세트산 (160ml) 중 2-클로로니코틴산 (4.86g, 30.89mmol)과 중간체 4 (10.06g, 46.34mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 130℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 형성하였다. 형성된 황색 고체를 여과하고, 아세트산 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 오븐 중에 건조하였다. 수율=65%.
Figure 112009037017854-PCT00033
LRMS: m/z 339 (M+1)+.
체류시간: 7.09 분
실시예 2
2-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 2-클로로니코틴산 및 중간체 1로부터 수득됨 (43%).
Figure 112009037017854-PCT00034
LRMS: m/z 353 (M+1)+.
체류시간: 7.39 분
실시예 3
2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 2 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (37%).
Figure 112009037017854-PCT00035
LRMS: m/z 393 (M+1)+
체류시간: 7.63 분
실시예 4
2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 3 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (18%).
Figure 112009037017854-PCT00036
LRMS: m/z 417 (M-1)-.
체류시간: 7.65 분
실시예 5
2-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 5 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (14%).
LRMS: m/z 405 (M+1)+.
체류시간: 7.44 분
실시예 6
2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 6 및 2-클로로니코틴산로부터 수득됨 (12%).
Figure 112009037017854-PCT00037
LRMS: m/z 357 (M+1)+.
체류시간: 7.35 분
실시예 7
2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 7 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (36%).
Figure 112009037017854-PCT00038
LRMS: m/z 371 (M+1)+.
체류시간: 7.51 분
실시예 8
2-(2',3-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 8 및 2-클로로니코틴산로부터 수득됨 (31%).
Figure 112009037017854-PCT00039
LRMS: m/z 357 (M+1)+.
체류시간: 7.04 분
실시예 9
2-(2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 9 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (61%).
Figure 112009037017854-PCT00040
LRMS: m/z 389 (M+1)+.
체류시간: 7.51 분
실시예 10
2-(3-클로로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 10 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (44%).
Figure 112009037017854-PCT00041
LRMS: m/z 409 (M+1)+
체류시간: 7.74 분
실시예 11
2-(3-클로로-3'-에톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 11 및 2-클로로니코틴산으로부 터 수득됨 (48%).
Figure 112009037017854-PCT00042
LRMS: m/z 369 (M+1)+
체류시간: 7.57 분
실시예 12
2-(3-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 13 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (41%).
Figure 112009037017854-PCT00043
LRMS: m/z 389 (M+1)+
체류시간: 7.62 분
실시예 13
2-(3-클로로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 14 및 2-클로로니코틴산로부터 수득됨 (36%).
Figure 112009037017854-PCT00044
LRMS: m/z 355 (M+1)+
체류시간: 7.53 분
실시예 14
2-(3'-(디플루오로메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 15 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (10%).
Figure 112009037017854-PCT00045
LRMS: m/z 375 (M+1)+
체류시간: 7.43 분
실시예 15
2-(3'-시클로부톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
중간체 19 (0.28g, 0.63mmol)를 MeOH (10ml)에 용해시키고, 2N NaOH (2ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 수율=12%
LRMS: m/z 379 (M+1)+.
체류시간: 7.68 분
Figure 112009037017854-PCT00046
실시예 16
2-(3-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산.
실시예 15에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 18로부터 수득됨 (57%).
LRMS: m/z 407 (M+1)+.
체류시간: 7.36 분
Figure 112009037017854-PCT00047
실시예 17
2-(3'-시클로부톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 15에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 20으로부터 수득됨 (55%).
LRMS: m/z 397 (M+1)+.
체류시간: 6.87 분
Figure 112009037017854-PCT00048
실시예 18
2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
디옥산/물 (10/1) 11ml 중 중간체 21 (0.2g, 0.61mmol), 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (0.19g, 0.91mmol), 칼륨 카르보네이트 (0.17g, 1.21mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(PPh3)4 (0.25g, 0.22mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 가열 환류한 후, 셀라이트에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 유기 상을 물로 2회 세정하고, 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에 증발하여 오일을 수득하였다. 상기 미정제물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체의 목적하는 화합물 60mg을 제공하였다. 수율= 24%
Figure 112009037017854-PCT00049
LRMS: m/z 409 (M-1)-
체류시간: 7.27 분.
실시예 19
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 21 및 3-에톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (28%).
Figure 112009037017854-PCT00050
LRMS: m/z 371 (M+1)+.
체류시간: 6.91 분
실시예 20
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 29 및 2-클로로니코틴산로부터 수득됨 (31%).
Figure 112009037017854-PCT00051
LRMS: m/z 357 (M+1)+.
체류시간: 6.79 분
실시예 21
리튬 3-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
0℃에서 THF (4mL) 중 중간체 22 (0.12g, 0.33mmol) 용액에 0.39M LiOH 수용액 (0.02g, 0.39mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH/DCM (30으로부터 50%까지)의 혼합물로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율=76%.
Figure 112009037017854-PCT00052
LRMS: m/z 353 (M+1)+.
체류시간: 5.95 분
실시예 22
리튬 3-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트 실시예 21에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 23으로부터 수득됨 (80%).
Figure 112009037017854-PCT00053
LRMS: m/z 339 (M+1)+.
체류시간: 5.43 분
실시예 23
리튬 3-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
실시예 21에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 24로부터 수득됨 (70%).
Figure 112009037017854-PCT00054
LRMS: m/z 405 (M+1)+.
체류시간: 6.26 분
실시예 24
리튬 3-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트.
실시예 21에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 25로부터 수득됨 (39%).
Figure 112009037017854-PCT00055
LRMS: m/z 393 (M+1)+.
체류시간: 6.53 분
실시예 25
2-(3'-에톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 12 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (25%).
Figure 112009037017854-PCT00056
LRMS: m/z 335 (M+1)+.
체류시간: 6.97 분
실시예 26
2-(5-플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 27 및 2-클로로니코틴산으로부 터 수득됨 (42%).
Figure 112009037017854-PCT00057
LRMS: m/z 407 (M+1)+.
체류시간: 7.63 분
실시예 27
2-(2',3-디플루오로-5'-이소프로폭시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 28 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (57%).
Figure 112009037017854-PCT00058
LRMS: m/z 385 (M+1)+.
체류시간: 7.51 분
실시예 28
2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 4 및 중간체 32로부터 수득됨 (13%).
LRMS: m/z 353 (M+1)+.
체류시간: 7.00 분
Figure 112009037017854-PCT00059
실시예 29
2-(3,5-디플루오로-3'-히드록시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따리 중간체 21 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀으로부터 수득됨 (46%).
LRMS: m/z 343 (M+1)+.
체류시간: 5.71 분
Figure 112009037017854-PCT00060
실시예 30
5-브로모-2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 4 및 5-브로모-2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (34%).
LRMS: m/z 417-419 (M+1)+.
체류시간: 7.71분
실시예 31
5-브로모-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 29 및 5-브로모-2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (13%).
LRMS: m/z 435-437 (M+1)+.
체류시간: 6.93 분
Figure 112009037017854-PCT00061
실시예 32
5-브로모-2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 2 및 5-브로모-2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (27%).
LRMS: m/z 471-473 (M+1)+.
체류시간: 8.04분
실시예 33
2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
질소 분위기 하에 톨루엔/물 (2ml/0.1ml) 중 실시예 32 (0.1g, 0.21mmol), K3PO4 (204mg, 0.96mmol), 메틸보론산 (20mg, 0.33mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (14mg, 0.04mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (5mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 재용해시켰다. 상기 유기층을 물과 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물 및 AcN/MeOH (1/1) (0%로부터 70%까지의 AcN/MeOH(1/1))의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율=28%.
LRMS: m/z 407 (M+1)+.
체류시간: 7.80 분
Figure 112009037017854-PCT00062
실시예 34
5-시클로프로필-2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 실시예 30 및 시클로프로필보론산으로부터 수득됨 (10%).
LRMS: m/z 379 (M+1)+.
체류시간: 7.59 분
Figure 112009037017854-PCT00063
실시예 35
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 실시예 31 및 메틸보론산으로부터 수득됨 (10%).
LRMS: m/z 370 (M+1)+.
체류시간: 6.57분
Figure 112009037017854-PCT00064
실시예 36
2-(3'-에톡시-5-플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 26 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (67%).
LRMS: m/z 367
체류시간: 7.08 분
Figure 112009037017854-PCT00065
실시예 37
2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 30 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (73%).
LRMS: m/z 353
체류시간: 6.75 분
Figure 112009037017854-PCT00066
실시예 38
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 34 및 메틸보론산으로부터 수득됨 (6%).
LRMS: m/z 385 (M+1)+.
체류시간: 7.06 분
Figure 112009037017854-PCT00067
실시예 39
5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 34 및 시클로프로필보론산으로부터 수득됨 (14%).
LRMS: m/z 411 (M+1)+.
체류시간: 7.33 분
Figure 112009037017854-PCT00068
실시예 40
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-에틸니코틴산
질소 분위기 하에 DMF (8ml) 중 실시예 31 (200mg, 0.46mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (209mg, 0.66mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (37mg, 0.07mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 재용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산/AcOEt (1/0에서 1/1까지)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 EtOH (10ml)에 재용해시키고, Pd/C (46mg, 0.04mmol)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 미정제물을 셀라이트에서 여과하고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물 및 AcN/MeOH (1/1) (0%에서 70%까지의 AcN/MeOH(1/1))의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율=23%.
LRMS: m/z 385 (M+1)+.
체류시간: 7.01 분
Figure 112009037017854-PCT00069
실시예 41
5-브로모-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
중간체 34에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 7 및 5-브로모-2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (70%).
LRMS: m/z 447, 449 (M+1)+.
체류시간: 7.91 분
Figure 112009037017854-PCT00070
실시예 42
5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 실시예 41 및 시클로프로필보론산으로부터 수득됨 (26%).
LRMS: m/z 411 (M+1)+.
체류시간: 6.71 분
Figure 112009037017854-PCT00071
실시예 43
2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 35 및 메틸보론산으로부터 수득됨 (20%).
LRMS: m/z 367 (M+1)+.
체류시간: 7.35 분
Figure 112009037017854-PCT00072
실시예 44
5-시클로프로필-2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 35 및 시클로프로필보론산으로부터 수득됨 (6%).
LRMS: m/z 393 (M+1)+.
체류시간: 7.62 분
Figure 112009037017854-PCT00073
실시예 45
2-(2',3,5-트리플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 21 및 (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산으로부터 수득됨 (73%).
LRMS: m/z 375 (M+1)+.
체류시간: 6.50 분
Figure 112009037017854-PCT00074
실시예 46
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 21 및 2-클로로페닐보론산으로부터 수득됨 (73%).
LRMS: m/z 361 (M+1)+.
체류시간: 6.75 분
Figure 112009037017854-PCT00075
실시예 47
2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 21 및 중간체 37로부터 수득됨 (53%).
LRMS: m/z 383 (M+1)+.
체류시간: 7.06 분
Figure 112009037017854-PCT00076
실시예 48
2-(3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, 2-클로로니코틴산 및 중간체 38로부터 수득됨 (33%).
LRMS: m/z 341 (M+1)+.
체류시간: 7.02 분
Figure 112009037017854-PCT00077
실시예 49
5-시클로프로필-2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 33에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 39 및 시클로프로필보론산으로부터 수득됨 (7%).
LRMS: m/z 397 (M+1)+.
체류시간: 7.77 분
Figure 112009037017854-PCT00078
실시예 50
2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니 코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 42 및 중간체 37로부터 수득됨 (30%).
LRMS: m/z 423 (M+1)+.
체류시간: 7.44 분
Figure 112009037017854-PCT00079
실시예 51
5-클로로-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
중간체 34에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 29 및 2,5-디클로로니코틴산으로부터 수득됨 (19%).
LRMS: m/z 391 (M+1)+.
체류시간: 7.28 분
Figure 112009037017854-PCT00080
실시예 52
5-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 42 및 3-(트리플루오로메톡 시)페닐보론산으로부터 수득됨 (48%).
LRMS: m/z 451 (M+1)+.
체류시간: 7.48 분
Figure 112009037017854-PCT00081
실시예 53
2-(2,3,5-트리플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
중간체 34에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 43 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (6%).
LRMS: m/z 375 (M+1)+.
체류시간: 6.79 분
Figure 112009037017854-PCT00082
실시예 54
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 42 및 2-클로로페닐보론산으로부터 수득됨 (38%).
LRMS: m/z 401 (M+1)+.
체류시간: 7.27 분
Figure 112009037017854-PCT00083
실시예 55
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 45 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 수득됨 (68%).
LRMS: m/z 371 (M+1)+.
체류시간: 6.76 분
Figure 112009037017854-PCT00084
실시예 56
2-(3,5-디플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 45 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 수득됨 (63%).
LRMS: m/z 425 (M+1)+.
체류시간: 7.31 분
Figure 112009037017854-PCT00085
실시예 57
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 45 및 2-클로로페닐보론산으로부터 수득됨 (63%).
LRMS: m/z 375 (M+1)+.
체류시간: 6.99 분
Figure 112009037017854-PCT00086
실시예 58
5-클로로-2-(3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 46 및 페닐보론산으로부터 수득됨 (23%).
LRMS: m/z 361 (M+1)+.
체류시간: 7.37 분
Figure 112009037017854-PCT00087
실시예 59
5-클로로-2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 46 및 2-클로로페닐보론산으로부터 수득됨 (15%).
LRMS: m/z 395 (M+1)+.
체류시간: 7.48 분
Figure 112009037017854-PCT00088
실시예 60
2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
중간체 34에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 47 및 2-클로로니코틴산으로부터 수득됨 (3%).
LRMS: m/z 393 (M+1)+.
체류시간: 6.97 분
Figure 112009037017854-PCT00089
실시예 61
2-(3,5-디플루오로-2'-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
실시예 18에 기재된 실험 절차에 따라, 중간체 21 및 o-톨릴보론산으로부터 수득됨 (63%).
LRMS: m/z 341 (M+1)+.
체류시간: 6.91 분
Figure 112009037017854-PCT00090
실시예 62
3-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코틴산
0℃에서 THF (5ml) 중 중간체 51 (0.13g, 0.34mmol)의 용액에 0.39M LiOH 수용액 (0.02g, 0.41mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF 를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 5N HCl의 용액을 첨가함으로써 pH를 4~5로 조정하고, 형성된 고체를 여과하고 DCM으로 세정하였다. 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율=62%.
LRMS: m/z 365 (M+1)+.
체류시간: 6.42 분
Figure 112009037017854-PCT00091
[표 1]
Figure 112009037017854-PCT00092
Figure 112009037017854-PCT00093
Figure 112009037017854-PCT00094
Figure 112009037017854-PCT00095
Figure 112009037017854-PCT00096
Figure 112009037017854-PCT00097
Figure 112009037017854-PCT00098
Figure 112009037017854-PCT00099
Figure 112009037017854-PCT00100
약학적 활성
인간 DHODH 활성 억제 검사
DHODH 활성 및 그의 억제는 DCIP (2,6-디클로로페놀-인도페놀)과 함께 크로모겐(chromogen) 환원 검사를 이용하여 연구하였다. 기질 산화 (디히드로오로테이트, L-DHO), 그리고 공기질(cosubstrate) 환원 (공효소 Q, CoQ)을 상기 크로모겐 환원에 연결시키고, 따라서 효소적 활성은 600 nm에서의 크로모겐 흡광도의 손실을 야기한다.
효소 추출물 (8 ㎕, ~1.5 μg의 인간 단백질)을 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 상기 검사 혼합물 (200 ㎕)은 검사 완충제 (100 mM HEPES pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% Triton X-100) 및 시험 화합물 2 ㎕ 중에 200 μM CoQD, 100 μM L-DHO, 120 μM DCIP를 함유하였다. 상기 화합물을 1 mM의 저장(stock) 농도의 DMSO에 용해시키고, 10 μM에서 1 pM으로 변하는 상이한 농도에서 시험하여, IC50(50%의 억제를 위해 요구되는 억제제의 농도)을 계산하였다.
상기 반응을 효소를 첨가하여 시작한 후, 실온에서 10분 동안 배양하고, 그 다음 600 nm에서의 흡광도의 감소를 표준 기구 (Spectramax)를 이용하여 계수함으로써 DCIP 환원을 측정하였다.
모든 반응을 중복하여 실시하고, 각 화합물에 대한 IC50 값을 측정한 그래프를 ABase 소프트웨어를 이용하여 그렸다.
표 2 는 상기 화합물이 유효한 DHODH 억제제임을 나타내는 본 발명의 일부 화합물의 인간 DHODH 억제 검사에서의 활성을 나타낸다.
[표 2]
Figure 112009037017854-PCT00101
Figure 112009037017854-PCT00102
기능 검사: 림프구 증식의 억제
건강한 지원자의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 Ficoll 밀도 원심분리를 이 용하여 제조하였다. 세포를 5% 우태혈청, 2mM L-글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640에서 96 웰 평평한 바닥의 플레이트에 웰 당 1x105 세포로 접종하였다. 그 후, PBMC를 1μg/ml 파이토헤마글루티닌(phytohaemagglutinin) (PHA, Sigma)으로 활성화하고, 상이한 농도의 단계 희석시킨 시험 화합물과 함께 3일 동안 배양하였다. 상기 기간 후, 세포를 웰 당 0.5μCi의 삼중수소화(tritiated) 티미딘으로 펄스(pulse)하고, 밤새 배양하였다. 그 다음, 상기 배양물을 여과지 상에서 얻고, B-계수기로 계수하였다. 각 화합물에 대한 IC50 값을 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다.
상기 검사를 이용하여 시험된 본 발명의 화합물은 10μM 미만의 IC50 을 가졌다. 본 발명의 바람직한 화합물은 4μM 미만, 바람직하게는 2μM 미만, 가장 바람직하게는 1μM 미만의 IC50 을 가졌다.
상기 결과에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효과적으로 DHODH를 억제하고, 이로써 높은 교체성을 가진 세포, 특히 림프구의 증식을 억제한다.
본 발명의 아미노(이소)니코틴산 유도체는 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제를 이용하는 치료에 의해 개선가능하다고 알려진 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 질환은 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
따라서, 상기 발명의 아미노(이소)니코틴산 유도체 및 상기 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물은 상기 치료를 필요로 하는 대상에 유효량의 상기 발명의 아미노(이소)니코틴산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 인체 또는 동물체의 장애를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다.
상기 발명의 아미노(이소)니코틴산 유도체는 또한 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제를 이용하는 치료에 의해 개선가능하다고 알려진 질환의 치료에 있어서 다른 활성 화합물과 조합될 수 있다.
상기 발명의 조합물은 자기면역 질환, 면역 및 염증성 질환, 골파괴 장애, 악성 종양성 질환, 혈관생성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 전염성 질환의 치료에 유용하다고 알려진 하나 이상의 추가 활성 물질, 예컨대 (a) 항-TNF-알파 모노클로널(monoclonal) 항체 예컨대 인플릭시마브, 세르톨리주마브 페골, 골리무마브, 아달리무마브 및 Applied Molecular Evolution사제 AME-527, (b) 항대사산물 화합물 예컨대 미조리빈, 시클로포스파미드 및 아자티오피린, (c) 칼시뉴린 (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 타크롤리무스 및 Isotechnika 사제 ISA-247, (d) 시클로옥시지나제 억제제, 예컨대 아세클로페낙, 디클로페낙, 셀레코시브, 로페코시브, 에토리코시브, 발데코시브, 루미라코시브, 시미코시브 및 Laboratorios Almirall, S.A. 사제 LAS-34475, (e) TNF-알파 길항제 예컨대 에타너셉트, 레너셉트, 오너셉트 및 페그슈너셉트, (f) NF-카파B (NFKB) 활성 억제제, 예컨대 술파살라진 및 이구라티모드, (g) IL-1 수용체 길항제 예컨대 아나킨라 및 Amgen 사제 AMG-719, (h) 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제, 예컨대 메트 로텍세이트, 아미노프테린 및 Chelsea 사제 CH-1504, (i) 이노신(Inosine) 5'-모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH)의 억제제, 예컨대 미조리빈, 리바비린, 티아조푸린, 아미티비어, 미코페놀레이트 모페틸, 리바미딘 및 메리메포디브, (j) 글루코코르티코이드 예컨대 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 코르티졸, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 델타코르티손, 델타데히드로코르티손, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 프로부테이트 및 디플루프레드네이트, (k) 항-CD20 모노클로널 항체 예컨대 리툭시마브, 오파투머마브, 오크렐리주마브 및 Trubion Pharmaceuticals 사제 TRU-015, (l) B-표적된 세포 치료법 예컨대 BLYSS, BAFF, TACI-Ig 및 APRIL, (m) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen 사제), ARRY-797 (Array Biopharma 사제), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드, PS-540446 (BMS 사제), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두 GlaxoSmithKline 사제), KC-706 (Kemia 사제), LEO-1606, LEO-15520 (모두 Leo 사제), SC-80036, SD-06 (모두 Pfizer 사제), RWJ-67657 (R.W. Johnson 사제), RO-3201195, RO-4402257 (모두 Roche 사제), AVE-9940 (Aventis 사제), SCIO-323, SCIO-469 (모두 Scios 사제), TA-5493 (Tanabe Seiyaku 사제), 및 VX-745, VX-702 (모두 Vertex 사제) 및 스페인 특허 출원 번호 P200600396 및 P200602174에 기재되 거나 또는 청구된 화합물, (n) Jak3 억제제, 예컨대 Pfizer 사제 CP690550, (o) Syk 억제제, 예컨대 모두 Rigel 사제 R-112, R-406 및 R-788, (p) MEK 억제제, 예컨대 ARRY-142886, ARRY-438162 (모두 Array Biopharma 사제), AZD-6244 (AstraZeneca 사제), PD-098059, PD-0325901 (모두 Pfizer 사제), (q) P2X7 수용체 길항제 예컨대 AstraZeneca 사제 AZD-9056, (r) S1P1 작용제(agonist) 예컨대 핀골리모드, Sankyo사제 CS-0777 및 Actelion 사제 R-3477, (s) 항-CD49 모노클로널 항체 예컨대 나탈리주마브, (t) 인테그린(Integrin) 억제제, 예컨대 실렌기타이드, 피라테그레스트, 발라테그레스트 히드로클로라이드, SB-273005, SB-683698 (모두 Glaxo 사제), Sanofi-Aventis사제 HMR-1031, Roche사제 R-1295, BMS사제 BMS-587101 및 UCB Celltech사제 CDP-323, (u) 항-CD88 모노클로널 항체 예컨대 에쿨리주마브 및 펙셀리주마브, (v) IL-6 수용체 길항제 예컨대 InKine사제 CBP-1011 및 Amgen사제 C-326, (w) 항 IL-6 모노클로널 항체 예컨대 엘실리모마브, Centocor사제 CNTO-328 및 Vaccinex사제 VX-30, (x) 항-CD152 모노클로널 항체 예컨대 이필리무마브 및 티실리무마브, (y) Abatacept와 같은 인간 면역글로불린 G1 부분에 결합된 인간 세포독성의 T-림프구-관련 항원 4 (CTLA-4)의 세포외 도메인(domain)을 포함하는 융합 단백질, (z) 비스포포네이트 예컨대 틸루드로네이트 디나트륨, 클로드로네이트 디나트륨, 디나트륨 파미드로네이트, 에티드로네이트 디나트륨, 자이디폰 (K,Na 염), 알렌드로네이트 나트륨, 네리드로네이트, 디메틸-APD, 올파드론 산 나트륨 염, 미노드론산, 아포민, 이반드로네이트 나트륨 히드레이트 및 리세드로네이트 나트륨과 같은 골 장애의 치료에 유용한 보조제, (aa) VEGF Try 키나아제 억제 제 에컨대 페가프타니브 옥타나트륨, 바탈라니브 숙시네이트, 소라페니브, 반데타니브, 수니티니브 말레이트, 세디라니브, 파조파니브 히드로클로라이드 및 AEterna Zentaris사제 AE-941, (bb) 자기면역 질환에 있어서 유효한 기타 화합물 예컨대 황금 염, 히드록시클로로퀴닌, 페니실라민, K-832, SMP114 및 AD452, (cc) 푸린-누클레오시드 포스포릴라제 억제제, 예컨대 포로데신 히드로클로라이드, Albert Einstein College of Medicine사제 R-3421, 둘다 Pfizer사제 CI-972 및 CI-1000, (dd) 항-RANKL 모노클로널 항체 예컨대 데노수마브, (ee) 항-CD25 모노클로널 항체 예컨대 이놀리모마브, 다클릭시마브, 바실릭시마브 및 US National Cancer Institute사제 LMB-2, (ff) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예컨대 디발프로엑스 나트륨, 아세틸디날린, 데프시펩티드, 나트륨 부티레이트, 나트륨 페닐부티레이트, 보리노스타트, Mitsui사제 MS-27-275, 발프로산, 피록사미드, 트리부티린, TopoTarget 사제 PX-105684, MethylGene사제 MG-0103, TopoTarget 사제 G2M-777 및 Celera사제 CG-781 및 (gg) 항 콜로니(colony)-자극 인자 (GM-CSF) 모노클로널 항체 예컨대 KaloBios사제 KB-002를 임의로 포함할 수 있다.
상기 발명의 아미노(이소)니코틴산 유도체가 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증의 치료에 사용되는 경우, 상기 질환 예컨대 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증의 치료에 유용하다고 알려진 다른 활성 화합물과 조합하여 이들을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 또는 유육종증을 치료하거나 예방하기 위해 상기 발명의 아미노(이소)니코틴산 유도체와 조합하기에 특히 바람직한 활성물은 (a) 항-TNF-알파 모노클로널 항체 예컨대 인플릭시마브, 세르톨리주마브 페골, 골리무마브, 아달리무마브 및 Applied Molecular Evolution사제 AME-527, (b)TNF-알파 길항제 예컨대 에타너셉트, 레너셉트, 오너셉트 및 페그슈너셉트, (c) 칼시뉴린 (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 타크롤리무스 및 Isotechnika사제 ISA-247, (d) IL-1 수용체 길항제 예컨대 아나킨라 및 Amgen사제 AMG-719, (e) 항-CD20 모노클로널 항체 예컨대 리툭시마브, 오파투머마브, 오크렐리주마브 및 Trubion Pharmaceuticals사제 TRU-015, (f) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen사제), ARRY-797 (Array Biopharma사제), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드, PS-540446 (BMS사제), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두 GlaxoSmithKline사제), KC-706 (Kemia사제), LEO-1606, LEO-15520 (모두 Leo사제), SC-80036, SD-06 (모두 Pfizer사제), RWJ-67657 (R.W. Johnson사제), RO-3201195, RO-4402257 (모두 Roche사제), AVE-9940 (Aventis사제), SCIO-323, SCIO-469 (모두 Scios사제), TA-5493 (Tanabe Seiyaku사제), 및 VX-745, VX-702 (모두 Vertex사제) 및 스페인 특허 출원 번호 P200600396 및 P200602174에 기재되거나 또는 청구된 화합물, (g) NF-카파B (NFKB) 활성 억제제, 예컨대 술파살라진 및 이구라티모드 및 (h) 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제, 예컨대 메트로텍세이트, 아미노프테린 및 Chelsea사제 CH-1504 이다.
상기 발명의 조합물은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선가능한 장애의 치료에 있어서 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 출원은 상기 장애의 치료 방법, 그리고 상기 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 발명의 조합물의 사용을 포함한다.
상기 장애의 바람직한 예는 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증, 더욱 바람직하게는 류머티스 관절염, 건선성 관절염 및 건선 및 가장 바람직하게는 류머티스 관절염이다.
상기 발명의 조합물 중 활성 화합물은 치료될 장애의 성질에 따라 임의 적합한 경로, 예를 들어 경구적 (시럽, 정제, 캡슐, 마름모꼴 정제(lozenge), 방출제어형 제제, 고속-용해 제제 등으로서); 국부적 (크림, 연고, 로션, 비강 분무제 또는 에어로솔 등으로서) 경로에 의해; 주사 (피하, 피내(intradermic), 근육내, 정맥내 등)에 의하거나 또는 흡입 (건조 분말, 용액, 분산제 등으로서)에 의해 투여될 수 있다.
조합물 중 활성 화합물, 즉 상기 발명의 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제, 및 기타 임의 활성 화합물은 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 부수적 또는 순차적 투여에 대해 의도된 상이한 조성물로 또는 동일한 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 실행은 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증의 치료에 유용한 또다른 활성 화합물과 조합하여 동시, 병행(concurrent), 개별 또는 순차적 사용을 위한 지시물과 함께 상기 발명의 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제를 포함하는 부분의 키트로 이루어진다.
본 발명의 또다른 실행은 화학식 (I)의 디히드로오로테이트 탈수소효소 억제제 및 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증의 치료에 유용한 또다른 활성 화합물을 포함하는 패키지(package)로 이루어진다.
약학적 제형물은 단위 투약 형태로 통상적으로 제공될 수 있고, 약학계에서 잘 알려진 임의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 캐쉐이(cachet) 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 큰 알약, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
시럽 제형물은 일반적으로 액체 담체 예를 들어, 에탄올, 낙화생유, 올리브유, 글리세린 또는 물 (향미료 또는 착색제를 포함함) 중 염 또는 화합물의 용액 또는 현탁액으로 이루어질 것이다.
상기 조성물이 정제 형태인 경우, 고체 제형물로 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 임의 약학적 담체가 사용될 수 있다. 상기 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 녹말, 락토오스 및 수크로오 스가 포함된다.
정제는 압축 또는 몰딩(moulding)에 의해, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태(free-flowing form)의 활성 성분을, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 계면 활성 또는 분산 보조제와 혼합하여 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링(score)될 수 있고, 제형화되어 서방형 (slow release) 또는 방출제어형 활성 성분을 이에 제공할 수 있다.
상기 조성물이 캡슐의 형태인 경우, 임의 통상적 캡슐화(encapsulation)는 예를 들어 경성 젤라틴 캡슐에서 상기한 담체를 이용하여 적합하다. 상기 조성물이 연성 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 분산제 또는 현탁액을 제조하기 위해 통상 사용되는 임의 약학적 담체, 예를 들어 수성 고무, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 연성 젤라틴 캡슐에 혼입된다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 건조한 분말 조성물은, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위해, 예를 들어 젤라틴의 약포(cartridge) 및 캡슐, 또는 예를 들어 박층형(laminated) 알루미늄 호일의 블리스터(blister)로 제공될 수 있다. 제형물은 일반적으로 상기 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 혼합물 및 락토오스 또는 녹말과 같은 적합한 분말 베이스 (담체 물질)를 함유한다. 락토오스의 사용이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 약포는 일반적으로 각 치료적 활성 성분 의 2㎍ 내지 150 ㎍을 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분 (들)은 부형약 없이 제공될 수 있다.
흡입을 위한 제형물의 패키징(Packaging)은 하기 특허 출원: WO 97/000703, WO 03/000325 및 WO 03/061742에 기재된 Novolizer SD2FL과 같은 적합한 흡입기 장치를 사용함으로써 실시될 수 있다.
비강 전달을 위한 전형적 조성물은 흡입을 위해 상기 언급한 것을 포함하고, 완충제, 항-미생물제(anti-microbial), 탄력성 변형제 및 점도 변형제 (비강 펌프에 의해 투여될 수 있음)와 같은 통상적인 부형약과 임의로 조합하여 물과 같은 불활성 전달수단(vehicle) 중 현탁액 또는 용액의 형태의 비-가압화(non-pressurized) 조성물을 추가로 포함한다.
전형적인 진피 및 경피 제형물은 통상적인 수성 또는 비수성 전달수단, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 의약용 회반죽, 패치 또는 막 형태이다.
바람직하게는 상기 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로솔 용량이어서, 환자는 단일 용량을 투여할 수 있다.
치료적 효과를 달성하기 위해 필요한 각 활성물의 양은 물론, 특정한 활성물, 투여 경로, 치료 중인 대상, 및 치료되는 특정한 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다.
유효 용량은 보통 매일 2~2000 mg의 활성 성분 범위에 있다. 1일 용량은 1일당 1회 이상의 치료, 바람직하게는 1 내지 4회의 치료로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 활성 성분은 1일에 1회 또는 2회 투여된다.
활성물의 조합물이 사용되는 경우, 모든 활성 보조제가 동일한 시간에, 또는 매우 근접한 시간에 투여될 수 있다고 생각된다. 대안적으로, 하나 또는 2개의 활성물은 오전에 섭취될 수 있고, 나머지는 낮 중 이후에 섭취될 수 있다. 그렇지 않으면 또다른 시나리오에서는, 하나 또는 2개의 활성물은 매일 2회 섭취될 수 있고, 나머지는 매일 2회 투여되는 것 중 하나와 동일한 시간에 또는 개별적으로 매일 1회 섭취될 수 있다. 바람직하게는 2개 이상, 및 더욱 바람직하게는 모든 활성물은 동일한 시간에 함께 섭취될 수 있다. 바람직하게는, 2개 이상, 더욱 바람직하게는 모든 활성물이 배합물로서 투여될 수 있다.
하기 제제 형태는 제형예로서 언급된다:
조성예 1
100 mg의 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산 (활성 성분)을 각각 함유하는 50,000개의 캡슐을 하기 제형에 따라 제조하였다:
활성 성분 5 Kg
락토오스 모노히드레이트 10 Kg
콜로이드형 이산화규소 0.1 Kg
옥수수 녹말 1 Kg
마그네슘 스테아레이트 0.2 Kg
절차
상기 성분을 60 메쉬의 체를 통하여 체질하고, 적합한 믹서에 로딩하고, 50,000개의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
조성예 2
50 mg의 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산 (활성 성분)을 각각 함유하는 50,000개의 정제를 하기 제형으로부터 제조하였다:
활성 성분 2.5 Kg
미정질 셀룰로오스 1.95 Kg
분무 건조 락토오스 9.95 Kg
카르복시메틸 녹말 0.4 Kg
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.1 Kg
콜로이드형 이산화규소 0.1 Kg
절차
모든 분말을 0.6 mm의 구멍의 망(screen)을 통과시킨 후, 적합한 믹서에서 20분 동안 혼합하고, 9 mm 원반(disc) 및 평평한 비스듬한 펀치(bevelled punch)를 이용하여 300 mg 정제로 압축하였다. 정제의 분해 시간은 약 3 분이다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물:
    Figure 112009037017854-PCT00103
    [식 중:
    · G1 기 중 하나는 질소 원자 또는 CRc 기를 나타내고 다른 하나는 CRc 기를 나타내고,
    · G2 는 질소 원자 또는 CRd 기를 나타내고,
    · R1 는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
    · R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 할로 겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
    · Ra, Rb 및 Rc 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기로부터 선택된 기를 나타내고,
    · Rd 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 및 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알콕시기로부터 선택된 기를 나타내고,
    · G3 및 G4 기 중 하나는 질소 원자이고 다른 하나는 CH 기이고,
    · M 은 수소 원자 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고,
    단, Ra 및 Rb 기 중 하나 이상이 수소 원자를 나타내고, G2 가 CRd 기인 경우, Rd 는 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알콕시기, 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알콕시기로부터 선택된 기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 각각의 C1-4 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-4 알콕시기 및 C3-8 시클로알콕시기가 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 수소, 브롬 및 플루오르 원자, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, G3 가 질소 원자를 나타내고, G4 가 CH 기를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, G3 가 CH 기를 나타내고, G4 가 질소 원자를 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, G1 기가 둘다 CRc기를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rc 가 독립적으로 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자 및 C1-3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, G2 기가 CRd 기를 나타내는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Rd 가 히드록시기, C1-3 알콕시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 C3-4시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, Rd 가 C1-3 알콕시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 C3-4 시클로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 가 플루오르 원자, 메틸기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, Rb가 수소 원자, 플루오르 원자 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R2 가 수소 원자 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, G1 기가 둘다 C(Rc) 기를 나타내고, G2 가 C(Rd) 기를 나타내고, Ra 가 플루오르 원자이고, Rb 가 수소 원자 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1 이 수소, 브롬 및 플루오르 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, G2 가 C(OH), C(OMe) 및 C(OEt)로부터 선택되는 기인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, G1 이 둘다 CH 기를 나타내고, G2 가 C(OMe) 및 C(OEt)로부터 선택되는 기인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, Rc 가 수소 원자이고, Rd 가 C1-3 알콕시 및 C3-4 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 가 수소 원자인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, Rd 가 히드록시기 또는 C1-3 알콕시기인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, Rd 가 C1-3 알콕시기인 화합물.
  21. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, G3 가 질소 원자를 나타내고, G4 가 CH 기를 나타내고, Rb 가 플루오르 원자인 화합물.
  22. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, G3 가 CH 기를 나타내고, G4 가 질소 원자를 나타내는 화합물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물:
    2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2',3-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-클로로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-클로로-3'-에톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-클로로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-(디플루오로메톡시)-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-시클로부톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-시클로부톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    리튬 3-(3'-에톡시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
    리튬 3-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
    리튬 3-(3'-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
    리튬 3-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)이소니코티네이트
    2-(3'-에톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(5-플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2',3-디플루오로-5'-이소프로폭시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-3'-히드록시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-브로모-2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-브로모-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-브로모-2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
    5-시클로프로필-2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
    2-(3'-에톡시-5-플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
    5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)-5-에틸니코틴산
    5-브로모-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-시클로프로필-2-(3'-에톡시-2,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)-5-메틸니코틴산
    5-시클로프로필-2-(5-플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2',3,5-트리플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-시클로프로필-2-(2,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산
    5-클로로-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2,3,5-트리플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)-5-시클로프로필니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-2-메틸-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2'-클로로-3,5-디플루오로-2-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-클로로-2-(3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    5-클로로-2-(2'-클로로-3,5-디플루오로비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산
    2-(3,5-디플루오로-2'-메틸비페닐-4-일아미노)니코틴산
    3-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로비페닐-4-일아미노)이소니코틴산.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 또는 동물체의 치료를 위해 사용되는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선가능한 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위해 사용되는 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성홍반성낭창, 건선 및 유육종증으로부터 선택되는 화합물.
  27. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제 25 항 또는 제 26 항에서 정의된 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  29. 제 25 항 또는 26 항에 정의된 병리학적 상태 또는 질환으로 고생하는 대상에 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 치료 방법.
  30. (i) 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (ii) 하기로부터 선택되는 또다른 화합물을 포함하는 조합 생성물:
    a) 항-TNF-알파 모노클로널 항체, 예컨대 인플릭시마브, 세르톨리주마브 페골, 골리무마브, 아달리무마브 및 Applied Molecular Evolution사제 AME-527
    b) TNF-알파 길항제, 예컨대 에타너셉트, 레너셉트, 오너셉트 및 페그슈너셉트
    c) 칼시뉴린 (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 타크롤리무스 및 Isotechnika사제 ISA-247
    d) IL-1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라 및 Amgen사제 AMG-719
    e) 항-CD20 모노클로널 항체, 예컨대 리툭시마브, 오파투머마브, 오크렐리주마브 및 Trubion Pharmaceuticals사제 TRU-015
    f) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen사제), ARRY-797 (Array Biopharma사제), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드, PS-540446 (BMS사제), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두 GlaxoSmithKline사제), KC-706 (Kemia사제), LEO-1606, LEO-15520 (모두 Leo사제), SC-80036, SD-06 (모두 Pfizer사제), RWJ-67657 (R.W. Johnson사제), RO-3201195, RO-4402257 (모두 Roche사제), AVE-9940 (Aventis사제), SCIO-323, SCIO-469 (모두 Scios사제), TA-5493 (Tanabe Seiyaku사제), 및 VX-745 및 VX-702 (모두 Vertex사제)
    g) NF-카파B (NFKB) 활성 억제제, 예컨대 술파살라진 및 이구라티모드
    h) 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제, 예컨대 메트로텍세이트, 아미노프테린 및 Chelsea사제 CH-1504.
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