BRPI0717697B1 - Composto, composição farmaceutica e combinação de produtos - Google Patents

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Julio Cesar Castro Palomino Laria
Montserrat Erra Sola
Maria Estrella Lozoya Toribio
Eloisa Navarro Romero
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Almirall, S.A.
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE SOFRENDO DE UMA CONDIÇÃO PATOLÓGICA OU UMA DOENÇA E COMBINAÇÃO DE PRODUTOS A presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I) na qual: - um dos grupos G1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CRc e o outro representa um grupo CRc; - G2 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CRd; - R1 representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituidos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de grupo átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos cicloalquila C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio ou grupos hidroxi; - R2 representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos cicloalquila C3_C8 os quais podem ser (...).

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos inibidores da dehidroorotato dihidrogenase (DHODH). Estes compostos são úteis no tratamento, na prevenção ou na suspensão de doenças e de desordens conhecidas por ser susceptível a intensificação pela inibição da dehidro orotato dihidrogenase tais como doenças autoimunes, doenças imunes e inflamatórias, desordens ósseo destrutivas, doenças neoplásicas malignas, desordens relacionadas à angiopatia, doenças virais e doenças infecciosas.
[002] A enzima dehidroorotato dihidrogenase (DHODH) é a enzima que catalisa a quarta etapa na passagem biosintética de pirimidina, nominalmente a conversão de dihidroorotato para orotato concomitantemente com uma transferência de elétron para ubiquinona (cofator Q) via um intermediário mononucleotídeo de flavin (Loffler et al, Mol. Cell. Biochem., 1997). Em contraste aos parasitas (Plasmodium falciparum) (McRobert et al, Mol, Biochem, Parasitol., 2002) e a bactéria (E.coli) os quais, exclusivamente, têm esta nova passagem repetida como a fonte de pirimidinas, as células mamais têm uma passagem de salvamento adicional.
[003] Durante a proliferação hemostática, a passagem de salvamento a qual é independente de DHODH aparenta ser suficiente para o suprimento celular com bases de pirimidina. Apenas as células em grandes quantidades e particularmente os linfócitos T e B precisam desta nova passagem repetida para proliferar. Nestas células, a inibição de DHODH paralisa a progressão do ciclo da célula suprimindo a síntese de DNA e conseqüentemente a proliferação da célula (Breedveld FC et al, Ann. Rheum. Dis., 2000). Portanto, os inibidores de DHODH demonstram efeitos imuno supressórios e antiproliferadores nas doenças humanas caracterizadas pela proliferação anormal e incontrolada de células causando uma inflamação crônica e a destruição de tecido.
[004] Adicionalmente, para abolir os inibidores da proliferação, os linfócitos de DHODH (por Exemplo, teriflunomido, Maritimus (FK778) e brequinar) têm uma ação antiinflamatória por meio da inibição da produção de citoquino e da sinalização do fator nuclear (NF)-kB-, da migração monófita e por meio do aumento da produção da transformação do fator de crescimento beta-1 e induz uma mudança a partir da célula auxiliar T do tipo 1 (Th1) para o Tipo 2 (Th2) de diferenciação de subpopulação (Manna et al., J. Immunol., 2000)(Dimitrova et al, J. Immunol., 2002). Adicionalmente, a diferenciação osteoclástica mediada por RANKL é reduzida pela inibição de DHODH (Urushibara et al, Arthritis Rheum., 2004).
[005] Nos experimentos de cocristalização com dois inibidores de DHODH que alcançaram ensaios clínicos, Brequinar (Dexter D.L. et al., Cancer Res., 1985) e Teriflunomido (A77-1726), foi descoberto que ambos se ligam em um local comum, que também acredita-se que é a localização de ligação do cofator ubiquinona (Liu et al, Struc. Fold. Des., 2000).
[006] A leflunomida vendida sob o nome comercial Arava (EP 0 780 128, WO 97/34600), foi o primeiro inibidor de DHODH lançado no mercado. A leflunomida é a pró-droga de teriflunomida, a qual é o metabolito ativo que inibe o DHODH humano com uma potência moderada (Fox et al, J. Rheumatol. Suppl., 1998).
[007] A leflunomida é uma DMARD (disease modifying anti-rheumatic drug = droga anti-reumática que modifica a doença) vendida pela Aventis, a qual foi aprovada pelo FDA para o tratamento de artrite reumatóide em 1998 e pelo EMEA para o tratamento de artrite psoriática em 2004. Atualmente, a leflunomido se encontra sob um desenvolvimento ativo para o tratamento de eritematose de lúpus sistêmica, granulomatose de Wegener (Metzler et al, Rheumatology, 2004, 43(3), 315-320) e infecção do HIV. Adicionalmente, a teriflunomida, os seus metabolitos ativos são eficazes na múltipla esclerose e exatamente agora está na Fase III de ensaios clínicos (O’Connor et al, Neurology, 2006).
[008] Outros dados estão emergindo em outras doenças próximamente correlacionados tais como espondilite ancilosa (Haibel et al, Ann. Rheum. Dis., 2005), artrite idiopática juvenil poliarticular (Silverman et al. Arthritis Rheum. 2005) e Sarcoidose (Baughman et al. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Adicionalmente, a leflunomida e o FK778 demonstraram ter uma excelente atividade antiviral contra o citomegalovirus. A leflunomida é atualmente indicada como uma terapia de segunda linha para a doença de citomegalovirus depois de um transplante de órgão (John et al, Transplantation, 2004). Adicionalmente, a leflunomida reduz a replicação do HIV por cerca de 75% em uma concentração que pode ser obtida com uma dosagem convencional (Schlapfer E et al, AIDS, 2003).
[009] Tendo em vista os efeitos fisiológicos mediados pela inibição da dehidroorotato dehidrogenase, vários inibidores de DHODH foram recentemente revelados para o tratamento ou para a prevenção de doenças autoimunes, doenças imunes e inflamatórias, doenças ósseo destrutivas, doenças neoplásicas malignas, desordens relacionadas à angiopatia, doenças virais e doenças infecciosas. Ver, por Exemplo, os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 e WO 99/45926.
[010] As doenças ou desordens nas quais a inibição de DHODH desempenha uma tarefa incluem sem limitação alguma as doenças autoimunes, as doenças imunes e inflamatórias, as doenças ósseas destrutivas, as doenças neoplásicas malignas, as desordens relacionadas à angiopatia, as doenças virais e as doenças infecciosas.
[011] As doenças autoimunes as quais podem ser prevenidas ou podem ser tratadas incluem, mas não é limitada a artrite reumatóide, artrite psoriática, eritematose de lúpus sistêmica, múltipla esclerose, psoríase, espondilite ancilosa, granulomatose de Wegener, artrite idiopática juvenil poli articular, doença inflamatória dos intestinos tais como colite ulcerativa e doença de Crohn, síndrome de Reiter, fibromialgia e diabete do Tipo 1.
[012] As doenças imunes e inflamatórias as quais podem ser prevenidas ou podem ser tratadas incluem, mas não é limitada a asma, COPD, síndrome de desconforto respiratório, pancreatite aguda ou crônica, doença de enxerto versus hóspede, sarcoidose crônica, rejeição de transplante, dermatite de contato, dermatite tópica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, síndrome de Behcet, condições inflamatórias dos olhos tais como conjuntivite e uveite.
[013] As desordens ósseas destrutivas as quais podem ser prevenidas ou podem ser tratadas incluem, mas não é limitada a osteoporose, osteoartrite e desordem óssea relacionada à múltipla mieloma.
[014] As doenças neoplásicas malignas as quais podem ser prevenidas ou podem ser tratadas incluem, mas não é limitada a câncer da próstata, do ovário e do cérebro.
[015] As doenças relacionadas à angiopatia que podem ser prevenidas ou podem ser tratadas incluem, mas não é limitado a hemangiomas, neovascularização ocular, degeneração macular ou retinopatia diabética.
[016] As doenças virais que podem ser prevenidas ou que podem ser tratadas incluem, mas não é limitada a infecção pelo HIV, hepatite e a infecção pelo citomegalovirus.
[017] As doenças infecciosas que podem ser prevenidas ou que podem ser tratadas incluem, mas não é limitada a septicemia, choque séptico, choque endotoxico, septicemia Gram negativo, síndrome de choque toxico, Shigelose e outras infestações protozoárias tais como malária.
[018] Foi descoberto que certos derivados de ácido amino (iso) nicotínico são potentes e inovadores inibidores de DHODH e podem portanto ser usados no tratamento ou na prevenção destas doenças.
[019] Os objetivos adicionais da presente invenção são proporcionar um método para a preparação dos referidos compostos; as composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficiente dos referidos compostos; o uso dos compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento das condições patológicas ou das doenças susceptíveis a intensificação por meio da inibição de DHODH onde a condição patológica ou a doença é selecionada a partir de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose e os métodos para o tratamento de condições patológicas ou de doenças susceptíveis a melhoria por meio da inibição de DHODH onde a condição patológica ou a doença é selecionada a partir de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose compreendendo a administração dos compostos da invenção a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
[020] Assim sendo, a presente invenção é direcionada a novos derivados de ácido amino (iso) nicotínico da fórmula (I)
Figure img0001
[021] na qual:
[022] - um dos grupos G1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CRce o outro representa um grupo CRc;
[023] - G2 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CRd;
[024] - R1 representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos cicloalquila C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio ou grupos hidroxi;
[025] - R2 representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos cicloalquila C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi;
[026] - Ra, Rb e Rc, independentemente, representam grupos selecionados a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi;
[027] - Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos cicloalcoxi C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi;
[028] - um dos grupos G3 e G4 é um átomo de nitrogênio e o outro é um grupo CH;
[029] - M é um átomo de hidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável,
[030] com a provisão que quando pelo menos um dos grupos Ra e Rb representa um átomo de hidrogênio e G2 é um grupo CRd, então Rd representa um grupo selecionado a partir de grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidroxi;
[031] - e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os oxidos de N dos mesmos.
[032] Conforme aqui usado, o termo alquila engloba os radicais de hidrocarboneto retos ou bifurcados, opcionalmente substituídos tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os substituintes preferidos dos grupos alquila são os átomos de halogênio e os grupos hidroxi, e são mais preferidos os átomos de halogênio. Os Exemplos incluem os radicais de metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila e tert-butila.
[033] Conforme aqui usado, o termo alcoxi engloba os radicais contendo oxi lineares ou bifurcados, opcionalmente substituídos, cada um tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os substituintes preferidos nos grupos alcoxi são os átomos de halogênio e os grupos hidroxi, e são mais preferidos os átomos de halogênio.
[034] Os Exemplos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n- butoxi, sec-butoxi and tert-butoxi.
[035] Conforme aqui usado, o termo cicloalquila, ciclobutila engloba radicais carbocíclicos saturados e, a não ser que seja especificado de outra forma, um radical de cicloalquila que tenha a partir de 3 a 8 átomos de carbono.
[036] Os Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. Quando um radical de cicloalquila transporta 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou podem ser diferentes. Os substituintes preferidos nos grupos cicloalquila são os átomos de halogênio e os grupos hidroxi, e os mais preferidos são os átomos de halogênio.
[037] Conforme aqui usado, o termo cicloalcoxi engloba os radicais carbocíclicos contendo oxi saturados e, a não ser que seja especificado de outra maneira, um radical de cicloalcoxi que, tipicamente, tenha a partir de 3 a 8 átomos de carbono.
[038] Os Exemplos incluem ciclopropilaoxi, ciclobutilaoxi, ciclopentilaoxi, ciclohexiloxi and cicloheptiloxi. Quando um radical de cicloalcoxi transporta 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou podem ser diferentes. Os substituintes preferidos dos grupos cicloalcoxi são os átomos de halogênio e os grupos hidroxi, e são mais preferidos os átomos de halogênio.
[039] Conforme aqui usados, alguns dos átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção são “opcionalmente substituídos”. Isto significa que estes átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos podem ser tanto não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou por mais de um, por Exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, nos quais os átomos de hidrogênio ligados aos átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos não substituídos são substituídos por átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser o mesmo ou pode ser diferente.
[040] Conforme aqui usado, o termo átomo de halogênio engloba o átomo de cloro, fluor, bromo ou iodo, mais preferivelmente o de bromo ou de fluor. O termo halo quando usado como um prefixo tem o mesmo significado.
[041] M pode ser um átomo de hidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável. Quando M é um cátion farmaceuticamente aceitável, o composto representado pela fórmula (I) pode alternativamente ser representado pela fórmula (I*) abaixo
Figure img0002
(I*)
[042] Conforme aqui usado, o termo cation farmaceuticamente aceitável engloba ambos os cations inorganicos, por Exemplo, cátions de metal álcali (Li+, Na+, K+), cations de terra alcalina (Ca2+, Mg2+) e outros cations inorganicos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica (Zn2+, Al3+), e or cátions orgânicos, por Exemplo, íon de amônio (por Exemplo, NH4+) e íons de amônio substituídos tais como NH3R1+, NH2(R1)2+, NH(R1)3+ e N(R1)4+, onde R1 é independentemente selecionado a partir de um grupo fenila, um grupo benzila, C1-4 alquila e C3-8 cicloalquila.
[043] Os Exemplos de alguns ions de amônio substituídos adequados são EtNH3+, Et2NH2+, Et3NH+, (C6H11)2NH2+, CH3CH2CH2CH2NH3+, PhCH2NH3+ e (Ph)(PhCH2)NH2+. Um Exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[044] Tipicamente, M é um átomo de hidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de Li+, Na+, K+, Ca2+ e Mg2+. É preferível que M seja um átomo de hidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de Li+, Na+ e K+. Mais preferivelmente M é um átomo de hidrogênio ou Li+, e mais preferivelmente é quando M é um átomo de hidrogênio.
[045] Se M da fórmula (I) é um cátion farmaceuticamente aceitável tendo uma carga maior do que +1, então anions adicionais estão presentes para manter a eletro neutralidade do composto. O contra anion pode ser um anion X- conforme definido abaixo ou um anion conforme representado na fórmula (I*) acima mencionada.
[046] Conforme aqui usado, o termo sal farmaceuticamente aceitável engloba os sais com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos ácidos inorgânicos, por Exemplo, ácido hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, di fosfórico, hidrobrômico, hidroiódico e ácido nítrico e os ácidos orgânicos incluem, por Exemplo, o ácido cítrico, fumárico, maléico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metano sulfônico, etano sulfônico, benzeno sulfônico, ciclohexilasulfâmico (ciclâmico) ou o ácido p- toluenosulfônico. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem os metais álcali (por Exemplo, sódio ou potássio) e os metais de terra álcali (por Exemplo, cálcio ou magnésio), hidroxidos e bases orgânicas, por Exemplo, aminos de alquila, aminos de arilalquila e os aminos hetero cíclicos.
[047] Outros sais preferidos de acordo com a invenção são os compostos de amônio quaternários nos quais o equivalente de um anion (X-) é associado com a carga positiva de átomo de N. X- pode ser um anion de vários ácidos minerais tais como, por Exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, ou um anion de um ácido orgânico, tal como, por Exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato e p- toluenesulfonato. X- é preferivelmente um anio selecionado a partir de clorado, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou trifluoroacetato. Mais preferivelmente, X- é clorado, brometo, trifluoroacetato ou metanosulfonato.
[048] Conforme aqui usado, um N-oxido é formado a partir de aminos básicos terciários ou iminos presentes na molécula usando um agente de oxidação conveniente.
[049] Em uma realização da presente invenção R1 é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênio, bromo e fluor, metila, etila, ciclopropila e ciclobutila.
[050] E outra realização da presente invenção G3 representa um átomo de nitrogênio e G4 representa um grupo CH.
[051] Em ainda outra realização da presente invenção G3 representa um grupo CH e G4 representa um átomo de nitrogênio.
[052] Em ainda outra realização da presente invenção ambos os grupos G1 representam um grupo CRc.
[053] Em outra realização da presente invenção cada um dos Rc é independentemente selecionado a partir des grupos consistindo de átomos de hidrogênio, átomos de fluor, átomos de cloro e grupos alquila C1-C3.
[054] Em ainda outra realização da presente invenção o grupo G2 representa um grupo CRd.
[055] Em ainda outra realização da presente invenção Rd é selecionado a partir de grupos consistindo de hidroxi, grupos C1-3 alcoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi e grupos cicloalcoxi C3-C4. Preferivelmente, grupos alcoxi C1-C3, 2,2,2-trifluoroetoxi e grupos cicloalcoxi C3-C4.
[056] Em outra realização da presente invenção Ra é selecionado a partir de grupos consistindo de átomos de fluor, grupos metila e grupos trifluormetoxi.
[057] Em ainda outra realização da presente invenção Rb é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênio, átomos de fluor e átomos de cloro.
[058] Em ainda outra realização da presente invenção R2 é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênio e átomos de halogênio, preferivelmente átomos de hidrogênio e átomos de fluor.
[059] Em uma realização preferida da presente invenção ambos os grupos G1 representam grupos C(Rc), G2 representa um grupo C(Rd), preferivelmente G2 é um grupo selecionado a partir de (OH), C(OMe) e C(OEt); Ra é um átomo de fluor, Rb é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênio e de átomos de fluor e R1 é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênio, de bromo e átomos de flúor, grupos metila, etila e ciclopropila, preferivelmente ambos G1 representam grupos CH, G2 é um grupo selecionado a partir de C(OMe) e C(OEt); Ra é um átomo de flúor, Rb é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênios e átomos de flúor e R1 é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênio, de bromo e de fluor, grupos metila, etila e ciclopropila.
[060] Em uma realização preferida da presente invenção, Rc é um átomo de hidrogênio, Rd é um hidroxi ou um grupo alcoxi C1-C3 e R2 é um átomo de hidrogênio, preferivelmente Rc é um átomo de hidrogênio, Rd é um alcoxi C1-C3 e R2 é um átomo de hidrogênio.
[061] Particularmente preferidos são os compostos nos quais G3 representa um átomo de nitrogênio, G4 representa um grupo CH e Rb é um átomo de flúor e os compostos nos quais G3 representa um grupo CH, G4 representa um átomo de nitrogênio.
[062] Em uma realização preferida da presente invenção ambos os grupos G1 representam grupos C(Rc), G2 representa um grupo C(Rd), Ra é um átomo de flúor, Rb é selecionado a partir do grupo consistindo de átomos de hidrogênio e átomos de flúor e R1 é selecionado a partir de grupo consistindo de átomos de hidrogênio, de bromo e de átomos de fluor, grupos metila, etila e ciclopropila, preferivelmente Rc é um átomo de hidrogênio, Rd é selecionado a partir de grupo consistindo de alcoxi C1-C3 e de grupos cicloalcoxi C3-C4 e R2 é um átomo de hidrogênio. Particularmente preferidos são os compostos nos quais G3 representa um átomo de nitrogênio, G4 representa um grupo CH e Rb é um átomo de flúor e os compostos nos quais G3 representa um grupo CH, G4 representa um átomo de nitrogênio.
[063] Os compostos individuais, em particular, da invenção incluem:
[064] ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[065] ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)
[066] ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[067] ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[068] ácido nicotínico 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[069] ácido nicotínico 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[070] ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[071] ácido nicotínico 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[072] ácido nicotínico 2-(2-metila-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[073] ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[074] ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-etoxibifenila-4-ilamino)
[075] ácido nicotínico 2-(3-metila-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[076] ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[077] ácido nicotínico 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenila-4- ilamino)
[078] ácido nicotínico 2-(3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)
[079] ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3’-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenila-4- ilamino)
[080] ácido nicotínico 2-(3’-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[081] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[082] ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[083] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[084] isonicotinato de lítio 3-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)
[085] isonicotinato de lítio 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) Isonicotinato de lítio 3-(3'-metoxi-3-trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[086] isonicotinato de lítio 3-(3-fluoro-3'-trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[087] ácido nicotínico 2-(3'-etoxibifenila-4-ilamino)
[088] ácido nicotínico 2-(5-fluoro-2-metila-3'-(trifluorometoxi)bifenila- 4-ilamino)
[089] ácido nicotínico 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenila-4-ilamino)
[090] ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5-metilanicotínico
[091] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenila-4-ilamino) Ácido nicotínico 5-Bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[092] ácido nicotínico 5-Bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[093] ácido nicotínico 5-Bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila- 4-ilamino)
[094] ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)-5- metilanicotícico
[095] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[096] ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[097] ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilabifenila-4-ilamino)
[098] ácido nicotínico 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4-ilamino)
[099] ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[100] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[101] ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- etilanicotínico
[102] ácido nicotínico 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[103] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[104] ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[105] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2- metilabifenila-4-ilamino)
[106] ácido nicotínico 2-(2',3,5-trifluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[107] ácido nicotínico 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[108] ácido nicotínico 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[109] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2-metilabifenila-4-ilamino)
[110] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenila- 4-ilamino)
[111] ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- ciclopropilanicotínico
[112] ácido nicotínico 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[113] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3,5-difluoro-3'- (trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[114] ácido nicotínico 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[115] ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- ciclopropilanicotínico
[116] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4- ilamino)
[117] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2-metila-3'- (trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[118] ácido nicotínico 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilabifenila-4- ilamino)
[119] ácido nicotínico 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[120] ácido nicotínico 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[121] ácido nicotínico 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[122] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2'-metilabifenila-4-ilamino)
[123] ácido 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)isonicotínico
[124] Os compostos com um interesse excepcional são:
[125] ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[126] ácido nicotínico 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[127] ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[128] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[129] isonicotinato de lítio 3-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)
[130] isonicotinato de lítio 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[131] isonicotinato de lítio 3-(3'-metoxi-3-trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[132] ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5-metilanicotínico
[133] ácido nicotínico 5-Bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[134] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[135] ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[136] ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- etilanicotínico
[137] ácido nicotínico 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[138] ácido nicotínico 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[139] ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2-metilabifenila-4-ilamino)
[140] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenila- 4-ilamino)
[141] ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3,5-difluoro-3'- (trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[142] ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- ciclopropilanicotínico
[143] ácido nicotínico 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[144] Os compostos da formula geral (I) podem ser preparados seguindo o esquema sintético representado na Figura 1.
Figure img0003
[145] Os compostos da formula geral (Ia) (derivados de ácido nicotínico) podem ser preparados por meio da reação desses intermediários (II) com o ácido cloro nicotínico correspondente (III) em um meio ácido tal como um ácido acético como um solvente ou ácido acético ou ácido p-toluenosulfônico com um solvente de alto ponto de ebulição tal como água, xileno, etoxietanol, DME ou DMF em uma temperatura a partir de 100 a 160 °C. Esses compostos também podem ser preparados em um meio básico tal como DBU, DIEA ou Cs2CO3 em um solvente com alto ponto de ebulição tal como xileno, etoxietanol, DMF ou NMP.
[146] Os compostos da fórmula geral (IB) (derivados de ácido isonicotínico) podem ser preparados por saponificação do éster de metila correspondente (V) com uma base tal como hidroxido de lítio ou hidroxido de sódio usando um solvente miscível com água tal como etanol ou metanol em uma temperatura a partir de 0 a 50 °C assim produzindo o sal correspondente.
[147] Os compostos da fórmula (V) podem ser obtidos pelo acoplamento da biarilanilinas (II) com o cloro isonicotinato de metila correspondente (IV). Estas reações podem ser catalisadas por um catalista de paládio tal como tris(dibenzilideneacetona)-dipaládio(0), com um ligante tal como 9,9-dimetila-4,5- bis(difenilaphosphino)-9H-xanteno e na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de césio em um solvente inerte tal como tolueno, dioxano ou dimetilaformamido, em uma temperatura a partir de 80 °C até o ponto de ebulição do solvente.
[148] As biarilanilinas da fórmula (II) podem ser preparadas seguindo o esquema sintético representado na figura 2 Figura 2
Figure img0004
[149] Um derivado de bromo da fórmula (VI) é acoplado com o derivado de arila correspondente da fórmula (VII) sob as condições de uma reação de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) na qual G5 representa ácidos borônicos ou boronatos ou sob as condições de uma reação de Stille na qual G5 representa representa estanho.
[150] Essas reações podem ser catalisadas por um catalizador de paládio tal como um complexo de [1,1'-bis(difenilafosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1), tetrakis(trifenilafosfino)-paládio(0), cloreto de bis(trifenilafosfino)paládio(II) ou tris(dibenzilideneacetona)-dipaládio(0) em um solvente orgânico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF ou DME e na presença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou fosfato de potássio em uma temperatura a partir de 80 °C a 140 °C.
[151] No caso particular onde Ra e Rb são ambos diferentes a partir de hidrogênio, os compostos da formula (Ia) podem ser obtidos seguindo a trajetória sintética mostrada na figura 3. Figura 3
Figure img0005
[152] Os compostos da formula (Ia) podem ser obtidos a partir de ácido nicotínico 2-(4-bromofenilamino) da fórmula (IX) e o derivado de arila correspondente da fórmula (VII) sob as condições de uma reação de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) na qual G5 representa ácido borônico ou boronatos ou sob uma condição de reação de Stille na qual G5 representa estanho.
[153] Os ácidos nicotínicos 2-(4-bromofenilamino) da fórmula (IX) podem ser obtidos por meio da reação das bromoanilinas da fórmula (VIII) com o ácido cloro nicotínico correspondente (III) em um meio ácido tal como ácido acético como um solvente ou com um solvente de alto ponto de ebulição tal como xileno, etoxietanol ou DMF em uma temperatura a partir de 100 a 160 °C. Alternativamente, a reação pode ser realizada em um meio básico tal como DBU, DIEA ou Cs2CO3 em um solvente com alto ponto de ebulição tal como xileno, etoxietanol, DMF ou NMP.
[154] No caso em particular onde G2 é CRd e Rd é hidroxila, os compostos da fórmula (Ia2) podem ser preparados seguindo a trajetória sintética mostrada na figura 4. Figura 4
Figure img0006
[155] A reação do ácido nicotínico da fórmula (XII) com um reagente de metilação tal como sulfato de dimetila, com uma base inorgânica tal como carbonato de sódio hidrogênio em um solvente tal como acetona em uma temperatura de 0 até o ponto de ebulição do solvente, produz os compostos de nicotinato de metila da fórmula (XI).
[156] A reação do nicotinato de metila da fórmula (XI) com um agente de alquilação da fórmula (XIII), na qual Rd é como aqui previamente definido e X é um grupo saída tal como um átomo de cloro ou de bromo por meio de métodos padrão produz os compostos da fórmula (X).
[157] Finalmente, a hidrólise do nicotinato de metila da fórmula (X) com uma base tal como hidroxido de lítio ou hidroxido de sódio em um solvente prótico tal como metanol ou etanol em uma temperatura a partir de 0 a 50 °C, produz os compostos desejados na fórmula (Ia2).
[158] No caso em particular onde R1 é um grupo alquila C1-C4 ou grupos cicloalquila C3-C8, os compostos da fórmula (Ia3) podem ser preparados seguindo a trajetória sintética mostrada na Figura 5 e na Figura 6. Figura 5
Figure img0007
[159] A reação do ácido bromo nicotínico da fórmula (XV) com o ácido alquila borônico correspondente, boronato ou estanhoso da fórmula (XIV) sob as condições de uma reação de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) na qual G5 representa ácido borônico ou boronatos ou sob uma condição de reação de Stille na qual G5 representa estanho, produz os compostos desejados da fórmula geral (Ia3).
Figure img0008
[160] A reação do bromonicotinatos de metila da fórmula (XVII) com o ácido alquila borônico correspondente, boronato ou estanhoso da fórmula (XIV) sob as condições de uma reação de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) na qual G5 representa ácido borônico ou boronatos ou sob uma condição de reação de Stille na qual G5 representa estanhoso, produz os compostos da fórmula geral (XVI). A hidrólise do nicotinato resultante da fórmula (XVI) com uma base tal como hidroxido de lítio ou hidroxido de sódio em um solvente prótico tal como metanol ou etanol em uma temperatura a partir de 0 a 50 °C, produz os derivados de ácido nicotínico da fórmula (IV). Os compostos finais da fórmula (Ia3) podem ser obtidos por meio da reação desses ácidos nicotínicos da fórmula (IV) com as anilinas correspondentes da fórmula (II) em um meio ácido tal como ácido acético como um solvente ou com um solvente de alto ponto de ebulição tal como xileno, etoxietanol ou DMF em uma temperatura a partir de 100 a 160 °C. Alternativamente, a reação pode ser realizada em um meio básico tal como DBU, DIEA ou Cs2CO3 em um solvente de alto ponto de ebulição tal como xileno, etoxietanol, DMF ou NMP.
[161] A síntese dos compostos da invenção e dos intermediários para uso na mesma é ilustrada pelos seguintes Exemplos (1 a 62) incluindo os Exemplos de Preparação (Intermediários 1 a 51) os quais não limitam o escopo da invenção de forma alguma.
[162] Os espectros de ressonância magnética 1H foram registrados em um espectrômetro Varian Mercury 200. O espectro de massa de baixa resolução (m/z) foi registrado em um espectrômetro de massa Micromass ZMD usando ionização ESI. As separações cromatográficas foram obtidas usnado um sistema Waters 2690 equipado com uma coluna Symmetry C18 (2.1 x 10 mm, 3.5 mM). A fase móvel foi ácido fórmico (0.4 mL), amônia (0.1 mL), metanol (500 mL) e acetonitrila (500 mL) (B) e ácido fórmico (0.46 mL), amônia (0.115 mL) e água (1000 mL) (A): inicialmente 0.5 min com 0% de B, então a partir de 0% a 95% de B em 6.5 min, e então 1 min. com 95% de B. O tempo de re equilíbrio entre duas injeções foi de 1 min. A taxa de fluxo foi de 0.4 mL/min. O volume de injeção foi de 5 microlitros. Cromatogramas de disposição de elementos em uma ou mais dimensões de diodo foram coletados a 210 nM.
Exemplos de Preparação
[163] Intermediário I
[164] 3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-amino
[165] A uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (3.2g, 17.05 mmol), 2M K2CO3 (24ml, 48.00 mmol), Pd(PPh3)4 (1.2g, 1.02 mmol) em tolueno (120ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada por gotejamento uma solução de ácido 3- etoxifenilaborônico (4.25g, 25.61 mmol) em 31 mL de MeOH. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite e então foi resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e foi lavado duas vezes com uma solução aquosa de K2CO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia relâmpago purificando com Hexano/AcOEt (a partir de 10/1 to 8/1). O material sólido obtido foi re cristalizado em hexano para produzir 3.78 g do composto desejado como material sólido branco. Produção = 72%. LRMS: M/Z 232 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.44 min 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3H); 4.1 (q, J=6.9 Hz, 2H); 6.8 (m, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.2-7.3 (m, 3H).
[166] Intermediário 2
[167] 3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-amino
[168] Obtido (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 3- (trifluorometoxi)fenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: M/Z 272 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.81 min 1H NMR (250 MHz, CDCh) δ ppm: 6.8 (m, 1H); 7.2 (m, 3H); 7.4 (m, 3H).
[169] Intermediário 3
[170] 3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4-amino
[171] Obtido (40%) a partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina e ácido 3-etoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: M/Z 298 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.04 min 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 3.9 (s, 2 H); 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H); 6.8 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (m, 3 H)
[172] Intermediário 4
[173] 3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-amino
[174] Obtido (35%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 3- metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: M/Z 218 (M+1)+. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.9 (s, 3H); 6.8 (m, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.3 (m, 3H)
[175] Intermediário 5
[176] 3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4-amino
[177] Obtido (56%) a partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina e ácido 3-metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: M/Z 284 (M+1)+. 1H NMR (250 MHZ, CDCL3) δ PPM: 3.8 (S, 3H); 6.8 (M, 2H); 7.0 (M, 1H); 7.1 (M, 1H); 7.37.4 (M, 3H).
[178] Intermediário 6
[179] 2,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-amino
[180] Obtido (84%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina ácido 3- metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: M/Z 236 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.20 min
[181] Intermediário 7
[182] 3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4-amino
[183] Obtido (66%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina e ácido 3- etoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1.
[184] LRMS: m/z 250 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.58 min
[185] Intermediário 8
[186] 2',3-difluoro-3'-metoxibifenila-4-amino
[187] Obtido (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 2- fluoro-3-metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 236 (M+1)+ Tempo de Retenção: 5.93 min 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 3.8 (s, 2 H); 3.9 (s, 3 H); 6.9 (m, 3 H); 7.1 (m, 3 H).
[188] Intermediário 9
[189] 2-metila-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-amino
[190] Obtido (86%) a partir de 4-bromo-3-metilanilina e ácido 3- (trifluorometoxi)fenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 268 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.54 min 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 6.6 (m, 2 H); 7.0 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.2 (m, 3 H); 7.4 (m, 1 H).
[191] Intermediário 10
[192] 3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-amino
[193] Obtido (78%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina e ácido 3- (trifluorometoxi)fenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 288 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.12 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 5.6 (s, 2 H); 6.9 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.2 (m, J=8.2 Hz, 1 H); 7.5 (m, 5 H).
[194] Intermediário 11
[195] 3-cloro-3'-etoxibifenila-4-amino
[196] Obtido (79%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina e ácido 3- etoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 248 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.75 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H); 5.5 (s, 2 H) 6.8 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.4 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H); 7.5 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
[197] Intermediário 12
[198] 3’-etoxibifenila-4-amino
[199] Obtido (91%) a partir de 4-bromoanilina e ácido 3- etoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 214 (M+1)+ Tempo de Retenção: 5.73 min 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H); 6.8 (m, 3 H); 7.1 (m, 2 H); 7.4 (m, 3 H).
[200] Intermediário 13
[201] 3-metila-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-amino
[202] Obtido (83%) a partir de 4-bromo-2-metilanilina e ácido 3- (trifluorometoxi)fenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 268 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.82 min 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 6.7 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 7.1 (m, J=7.8 Hz, 1 H); 7.4 (m, 5 H).
[203] Intermediário 14
[204] 3-cloro-3'-metoxibifenila-4-amino
[205] Obtido (87%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina e ácido 3- metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 234 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.44min 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 3.9 (s, 3 H); 4.1 (s, 2 H); 6.8 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (m, 2 H); 7.5 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
[206] Intermediário 15
[207] 3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenila-4-amino
[208] Obtido (76%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e 2-(3- (difluorometoxi)fenila)-4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolane seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 254 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.24 min 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.9 (s, 2 H); 6.5 (t, J=73.8 Hz, 1 H); 6.8 (m, 1 H); 7.1 (m, 1 H); 7.3 (m, 3 H); 7.4 (m, 2 H).
[209] Intermediário 16
[210] Nicotinato de metila 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenila-4-ilamino)
[211] A uma mistura de ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenila- 4-ilamino) (1g, 3.08mmol) e NaHCO3 (0.5g, 6.17 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado por gotejamento sulfato de dimetila (0.47g, 3.70mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite e então foi concentrada. Acetato de etila foi adicionado ao material bruto e foi lavado duas vezes com uma solução de 4% de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob vácuo para produzir 0.4 g de um material sólido puro de car bege para a próxima etapa sintética. Produção = 36% LRMS: m/z 339 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.02 min
[212] Intermediário 17
[213] Nicotinato de metila 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenila-4-ilamino)
[214] Obtido (52%) a partir de ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'- hidroxibifenila-4-ilamino) seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 16. LRMS: m/z 357 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.26min
[215] Intermediário 18
[216] Nicotinato de metila 2-(3-fluoro-3’-(2,2,2-trifluoroetoxi) bifenila- 4-ilamino)
[217] Uma mistura do Intermediário 16 (0.36g, 1.06mmol), 2-bromo- 1,1,1-trifluoroetano (0.26g, 1.6mmol) e carbonato de potássio (0.29g, 2.13mmol) em DMF foi misturada a 120° C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. Água foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (2x). A fase orgânica combinada foi lavada com água e com salmoura, foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (10% EtOAc em hexano) produziu o composto desejado como um material sólido amarelo. Produção = 27% LRMS: m/z 421 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.73 min
[218] Intermediário 19
[219] Nicotinato de metila 2-(3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenila-4- ILAMINO)
[220] Obtido (48%) a partir do Intermediário 16 e bromociclobutano seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 18. LRMS: m/z 393 (M+1)+. Tempo de Retenção: 8.08 min
[221] Intermediário 20
[222] Nicotinato de metila 2-(3’-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[223] Obtido (26%) a partir do Intermediário 17 e bromociclobutano seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 18. LRMS: m/z 411 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.53 min
[224] Intermediário 21
[225] Ácido nicotínico 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)
[226] Uma mistura de ácido 2-cloronicotínmico (1.6g, 10.15 mmol) e 4-bromo-2,6-difluoroanilina (3.24g, 15.58 mmol) em ácido acético (40ml) foi aquecido durante a noite a 130° C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura for resfriada até temperatura ambiente para fornecer um material precipitado. A mistura foi filtrada, e o material sólido foi enxaguado com ácido acético para fornecer ácido 2-hidroxinicotínico (produto colateral). Um segundo material precipitado quando o material filtrado foi parcialmente concentrado para fornecer outro material precipitado o qual corresponde a N-(4-bromo-2,6-difluorofenila) acetamido (outro produto colateral). Finalmente o material filtrado foi concentrado quando da secagem e 3.14g do composto desejado foi obtido como um material sólido contendo algum acetamido, mas a mistura foi usada para desempenhar a próxima etapa sintética. LRMS: m/z 329, 331 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.09 min
[227] Intermediário 22
[228] Metila 3-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)isonicotinato
[229] Uma mistura de metila 3-cloroisonicotinato (1.00 g, 5.83 mmol), Intermediário 1 (1.35 g, 5.83 mmol), Cs2CO3 (2.66 g, 8.16 mmol) e Xantphos (0.68 g, 1.17 mmol) em dioxano (20 mL) foi misturada sob uma atmosfera de argônio por 10 min. Então Pd2(dba)3 (0.53 g, 0.58 mmol) foi adicionado e a mistura foi misturada sob uma atmosfera de argônio a 120° C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e foi lavada com CH2Cl2. O material filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna purificando com EtOAc/hexano/Et3N (20/79/1) e o composto desejado foi obtido. Produção = 51% LRMS: m/z 367 (M+1)+. 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ ppm: 9.26 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 7.72-7.45 (m, 4H); 7.3 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.05 (dd, J = 8.2, J= 1.8 Hz, 1H); 4.25 (c, J = 7 Hz, 2H); 4.12 (s, 3H); 1.61 (t, J = 7 Hz, 3H).
[230] Intermediário 23
[231] Metila 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) isonicotinato
[232] Obtido (57%) a partir de metila 3-cloroisonicotinato e Intermediário 4 seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 22. LRMS: m/z 353 (M+1)+. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.11 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.1 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.58-7.27 (m, 4H); 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.1 (t, J = 1.7 Hz, 1H); 6.9 (dd, J = 8.2, J= 2.5 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.87 (s, 3H).
[233] Intermediário 24
[234] Metila 3-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi) bifenila-4-ilamino) isonicotinato
[235] Obtido (76%) a partir de metila 3-cloroisonicotinato e Intermediário 5 seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 22. LRMS: m/z 419 (M+1)+. 1H NMR (250 MHz, CDCh) □ ppm: 9.44 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.3 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.9 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.72 (m, 3H); 7.53 (m, 1H); 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.07 (d, J = 9 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.03 (s, 3H).
[236] Intermediário 25
[237] Metila 3-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi) bifenila-4-ilamino) isonicotinato
[238] Obtido (92%) a partir de metila 3-cloroisonicotinato e Intermediário 2 seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 22. LRMS: m/z 407 (M+1)+. 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ ppm: 8.98 (s, 1H); 8.5 (s, 1H); 7.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.46-7.15 (m, 6H); 7.06 (m, 1H); 3.81 (s, 3H).
[239] Intermediário 26
[240] 3'-etoxi-5-fluoro-2-metilabifenila-4-amino
[241] Obtido (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina e ácido 3-etoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 246 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.36 min 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H); 6.7 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 6.9 (m, 4 H); 7.3 (m, 1 H)
[242] Intermediário 27
[243] 5-fluoro-2-metila-3’-(trifluorometoxi)bifenila-4-amino
[244] Obtido (92%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina e ácido 3-(trifluorometoxi)fenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 286 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.96 min 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 3.7 (s, 2 H); 6.7 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 6.9 (d, J=11.7 Hz, 1 H); 7.2 (m, 3 H); 7.4 (m, 1 H).
[245] Intermediário 28
[246] 2’,3-difluoro-5’-isopropoxibifenila-4-amino
[247] Obtido (95%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 2- fluoro-5-isopropoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 264 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.67 min 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.3 (d, J=6.2 Hz, 6 H); 3.8 (s, 2 H); 4.5 (m, 1 H); 6.8 (m, 3 H); 7.0 (m, 1 H); 7.2 (m, 2 H).
[248] Intermediário 29
[249] 3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-amino
[250] Obtido (91%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina e ácido 3- metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 236 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.34 min 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 3.8 (s, 2 H); 3.9 (s, 3 H); 6.9 (m, 1 H); 7.1 (m, 4 H); 7.3 (t, J=8.0 Hz, 1 H)
[251] Intermediário 30
[252] 5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4-amino
[253] Obtido (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina e ácido 3-metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 232 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.00 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.1 (s, 3 H); 3.7 (s, 3 H); 5.1 (s, 2 H); 6.6 (d, J=9.4 Hz, 1 H); 6.8 (m, 4 H); 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
[254] Intermediário 31
[255] Metila 2-cloro-5-metilanicotinato
[256] A uma solução de metila 5-bromo-2-cloronicotinato (1.05g, 4.19mmol), K3PO4 (2.95g, 13.90mmol), ácido metilaborônico (0.32g, 5.26mmol) e triciclohexylfosfino (0.11g, 0.39mmol) em tolueno/água (16ml/0.8ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd(OAc)2 (0.04g, 0.18mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então resfriada até temperature ambiente e foi concentrada sob vácuo. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo e esta camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para produzir o produtop desejado como um óleo amarelo. Produção = 87% LRMS: m/z 186 (M+1)+ Tempo de Retenção: 4.84 min
[257] Intermediário 32
[258] ácido 2-cloro-5-metilanicotínico
[259] O Intermediário 31 (0.38g, 1.81mmol) foi dissolvido em MeOH (2ml) e uma solução de 2N NaOH foi adicionada (1.81ml, 3.62mmol) e a mistura foi misturada em temperature ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada quando da secagem e o resíduo foi dissolvido em EtOAc/ água. A camada orgânica foi separada, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para produzir o produto desejado como um material sólido branco. Produção = 94% LRMS: m/z 172 (M+1)+ Tempo de Retenção: 3.25 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2.2 (s, 3 H); 7.6 (d, J=2.53 Hz, 1 H); 8.0 (d, J=2.53 Hz, 1 H)
[260] Intermediário 33
[261] Nicotinato de metila 2-(3'-(ciclopropilametoxi)-3,5- difluorobifenila-4-ilamino)
[262] Obtido (83%) a partir do Intermediário 17 e bromociclobutano seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 18. LRMS: m/z 411 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.48 min
[263] Intermediário 34
[264] Ácido nicotínico 5-bromo-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[265] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-cloronicotínico (1.42g, 6.01mmol), Intermediário 21 (1.0g, 4.01mmol) e ácido p-toluenesulfonic (0.5g, 2.42mmol) em água (10ml) foi aquecida durante a noite a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e um material precipitado foi formado. O material sólido formado foi filtrado, lavado com água quente e logo após com MeOH frio. O materiual sólido foi finalmente lavado com diisopropilaéter e foi seco em um forno a vácuo. Produção = 63%. LRMS: m/z 449, 451 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.52 min
[266] Intermediário 35
[267] ácido nicotínico 5-bromo-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila- 4-ilamino)
[268] Obtido (73%) a partir do Intermediário 30 e ácido 5-bromo-2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 34. LRMS: m/z 431,433 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.98 min
[269] Intermediário 36
[270] 1-bromo-3-ciclopropoxibenzeno
[271] Uma mistura de 3-bromophenol (2.4g, 13.9mmol), bomociclopropano (6.66ml, 83mmol) e carbonato de potássio (9.6g, 69.5mmol) em DMF (16ml) foi aquecida a 180 °C em um forno de microondas por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com uma uma mistura de éter de dietila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, foi seca sobre Na2SO4, foi filtrada e evaporada. Foi obtido um óleo, 2.87 g, com uma pureza de 81%. Este Intermediário foi usado para a próxima reação. Tempo de Retenção: 6.91 min.
[272] Intermediário 37
[273] 2-(3-ciclopropoxifenila)-4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolano
[274] Uma mistura de Intermediário 36 (2.87g, 10.9mmol), bis(pinacolato)diboron (4.16g, 16.4mmol) e acetato de potássio (3.2g, 32.7mmol) em dioxano anídrico foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio e então PdCl2dppf.CH2Cl2 (0.5g, 0.55mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 100° C por 3 horas. O produto bruto foi então filtrado sobre Celite, foi lavado com dioxano e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa purificando com um gradiente de água e AcN/MeOH (1/1) (a partir de 0% a 100% de AcN/MeOH(1/1)). O produto desejado foi obtido como um oleo amarelo. Produção = 55%. LRMS: m/z 261(M+1)+. Tempo de Retenção: 7.23 min
[275] Intermediário 38
[276] 3,5-difluoro-2-metilabifenila-4-amino
[277] Obtido (92%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoro-3-metilanilina e ácido fenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 220 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.73 min
[278] Intermediário 39
[279] ácido nicotínico 5-bromo-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[280] Obtido (78%) a partir do Intermediário 6 ácido 5-bromo-2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 34. LRMS: m/z 433,435 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.77 min
[281] Intermediário 40
[282] Metila 2-cloro-5-ciclopropilanicotinato
[283] Obtido (99%) a partir de metila 5-bromo-2-cloronicotinato ácido ciclopropilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 31. LRMS: m/z 212 (M+1)+. Tempo de Retenção: 5.46 min
[284] Intermediário 41
[285] ácido 2-cloro-5-ciclopropilanicotínico
[286] Obtido (65%) a partir do Intermediário 40 seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 32. LRMS: m/z 198 (M+1)+. Tempo de Retenção: 4.29 min
[287] Intermediário 42
[288] Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)-5- ciclopropilanicotínico
[289] Obtido (65%) a partir do Intermediário 41 e 4-bromo-2,6- difluoroanilina seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 34. LRMS: m/z 369,371 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.06 min
[290] Intermediário 43
[291] 2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenila-4-amino
[292] Obtido (60%) a partir de 4-bromo-2,3,6-trifluoroanilina e ácido 3-metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 254 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.45 min
[293] Intermediário 44
[294] 4-bromo-2,6-difluoro-3-metilanilina
[295] A uma solução de 2,6-difluoro-3-metilanilina (5g, 34.9mmol) em ácido acético (50ml) foi adicionado por gotejamento uma solução de bromo 0(1.97ml, 38.4mmol) em ácido acético (10ml) a 55°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e então foi derramada em água gelada. Um material sólido foi filtrado, lavado com água e seco em um forno a vácuo. 6.3g de um material sólido preto foi obtido (produção = 81%). Tempo de Retenção: 6.28min
[296] Intermediário 45
[297] Ácido nicotínico 2-(4-bromo-2,6-difluoro-3-metilafenilamino)
[298] Obtido (46%) a partir do Intermediário 44 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 34. LRMS: m/z 343,345 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.50 min
[299] Intermediário 46
[300] Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)-5-cloronicotínico
[301] Obtido (36%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina e ácido 2,5- dicloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 34. LRMS: m/z 363,365 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.09 min
[302] Intermediário 47
[303] 2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenila-4-amino
[304] Obtido (91%) a partir de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoroanilina e ácido 3-metoxifenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 272 (M+1)+ Tempo de Retenção: 6.49 min
[305] Intermediário 48
[306] Metila 3-(2-fluorofenilamino)isonicotinato
[307] Obtido (34%) a partir de metila 3-cloroisonicotinato e 2- fluoroanilina seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 22. LRMS: m/z 247 (M+1)+
[308] Intermediário 49
[309] Metila 3-(4-bromo-2-fluorofenilamino) isonicotinato
[310] Obtido (90%) a partir do Intermediário 48 seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 44. LRMS: m/z 323, 325 (M+1)+ 1H NMR (250MHz, CDCI3) δ ppm: 3.9 (s, 3H); 7.3 (m, 3H); 7.7 (d, J=7.5 Hz, 1H); 8.1 (d, J=7.5 Hz, 1H); 8.5 (s, 1H); 9.0 (s, 1H).
[311] Intermediário 50
[312] Metila 3-(2'-cloro-3-fluorobifenila-4-ilamino) isonicotinato
[313] Obtido (29%) a partir do Intermediário 49 e ácido 2- clorofenilaborônico seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 357 (M+1)+.
[314] Intermediário 51
[315] Metila 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino) isonicotinato
[316] Obtido (56%) a partir do Intermediário 50 e 2-(3- ciclopropoxifenila)-4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolano seguindo o procedimento experimental descrito para o Intermediário 1. LRMS: m/z 379 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.44 min
EXEMPLOS DE PREPARAÇÕES
[317] Exemplo 1
[318] Ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[319] Uma mistura de ácido 2-cloronicotínico (4.86g, 30.89mmol) e Intermediário 4 (10.06g, 46.34mmol) em ácido acético (160ml) foi aquecida durante a noite a 130° C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e um material precipitado foi formado. O material sólido amarelo foi filtrado, foi lavado com ácido acético e com éter de dietila e foi seco em um forno a vácuo. Produção = 65%. 1H NMR (200MHz, CD3OD) δ ppm: 3.9 (s, 3H); 7.0 (m, 1H); 7.21 (m, 3H); 7.41 (t, 1H); 7.71 (m, 3H); 8.15 (dd, J=6.05, 1.76 Hz, 1H); 8.83 (dd, J=7.61, 1.76 Hz, 1H). LRMS: m/z 339 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.09 min
[320] Exemplo 2
[321] Ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)
[322] Obtido (43%) a partir de ácido 2-cloronicotínico e Intermediário 1 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) δ ppm: 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3 H); 4.1 (q, J=6.9 Hz, 2 H); 6.9 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.0 (m, 1 H); 7.2 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.4 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.5 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.7 (d, J=12.8 Hz, 1 H); 8.3 (m, 1 H); 8.5 (m, 1 H); 8.7 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 10.8 (s, 1 H) LRMS: m/z 353 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.39 min
[323] Exemplo 3
[324] Ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[325] Obtido (37%) a partir do Intermediário 2 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.0 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.4 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.7 (m, 5 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.8 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 10.8 (d, J=3.1 Hz, 1 H) LRMS: m/z 393 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.63 min
[326] Exemplo 4
[327] Ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[328] Obtido (18%) a partir do Intermediário 3 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) □ ppm: 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H); 7.0 (m, 2 H); 7.3 (m, 3 H); 7.7 (m, 2 H); 8.3 (m, 1 H); 8.5 (m, 1 H); 8.9 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 11.2 (s, 1 H). LRMS: m/z 417 (M-1)-. Tempo de Retenção: 7.65 min
[329] Exemplo 5
[330] Ácido nicotínico 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[331] Obtido (14%) a partir do Intermediário 5 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 405 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.44 min
[332] Exemplo 6
[333] Ácido nicotínico 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[334] Obtido (12%) a partir do Intermediário 6 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.8 (s, 3 H); 7.0 (m, 4 H); 7.4 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 7.6 (dd, J=12.1, 7.4 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1 H); 11.0 (s, 1 H). LRMS: m/z 357 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.35 min
[335] Exemplo 7
[336] Ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[337] Obtido (36%) a partir do Intermediário 7 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3 H); 4.1 (q, J=6.9 Hz, 2 H); 7.0 (m, 4 H); 7.4 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.6 (dd, J=12.3, 7.2 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1 H); 11.0 (s, 1 H). LRMS: m/z 371 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.51 min
[338] Exemplo 8
[339] Ácido nicotínico 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[340] Obtido (31%) a partir do Intermediário 8 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 3.9 (s, 3 H); 7.1 (m, 4 H); 7.4 (m, 2 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1 H); 8.7 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 10.8 (d, J=2.7 Hz, 1 H). LRMS: m/z 357 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.04 min
[341] Exemplo 9
[342] Ácido nicotínico 2-(2-metila-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[343] Obtido (61%) a partir do Intermediário 9 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 2.3 (s, 3 H); 6.8 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.2 (m, 4 H) 7.5 (m, 3 H); 8.4 (m, 2 H); 10.0 (s, 1 H) LRMS: m/z 389 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.51 min
[344] Exemplo 10
[345] Ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[346] Obtido (44%) a partir do Intermediário 10 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 6.9 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H); 7.3 (m, 2 H); 7.5 (m, 3 H); 7.7 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.8 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 10.6 (s, 1 H). LRMS: m/z 409 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.74 min
[347] Exemplo 11
[348] Ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-etoxibifenila-4-ilamino)
[349] Obtido (48%) a partir do Intermediário 11 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ ppm 1.5 (t, J=6.9.0 Hz, 3 H); 4.1 (q, J=6.9 Hz, 2 H); 6.9 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.5 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H); 7.7 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 10.5 (s, 1 H) LRMS: m/z 369 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.57 min
[350] Exemplo 12
[351] Ácido nicotínico 2-(3-metila-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[352] Obtido (41%) a partir do Intermediário 13 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 2.4 (s, 3 H); 6.8 (m, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.2 (m, J=1.6 Hz, 1 H); 7.3 (m, 1 H); 7.5 (m, 4 H); 8.2 (d, J=9.4 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 10.0 (s, 1 H). LRMS: m/z 389 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.62 min
[353] Exemplo 13
[354] Ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[355] Obtido (36%) a partir do Intermediário 14 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ ppm 3.9 (s, 3 H); 6.9 (m, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.4 (m, 1 H); 7.5 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H); 7.7 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.4 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.9, 2.1 Hz, 1 H); 8.7 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 10.5 (s, 1 H). LRMS: m/z 355 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.53 min
[356] Exemplo 14
[357] Ácido nicotínico 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenila-4- ilamino)
[358] Obtido (10%) a partir do Intermediário 15 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 7.0 (dd, J=7.6, 4.7 Hz, 1 H); 7.2 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.3 (t, J=74.1 Hz, 1H); 7.6 (m, 5 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 10.9 (s, 1 H). LRMS: m/z 375 (M+1)+ Tempo de Retenção: 7.43 min
[359] Exemplo 15
[360] Ácido nicotínico 2-(3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)
[361] O Intermediário 19 (0.28g, 0.63mmol) foi dissolvido em MeOH (10ml) e 2N NaOH (2ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperature ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o composto desejado como um material sólido amarelo. Produção = 12% LRMS: m/z 379 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.68 min 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 1.8 (m, 2 H); 2.1 (m, 2 H); 2.5 (m, 2 H); 4.7 (m, 1 H); 6.8 (m, 2 H); 7.2 (m, 5 H); 8.4 (m, J=7.8 Hz, 2 H); 8.6 (t, J=8.4 Hz, 1 H)
[362] Exemplo 16
[363] Ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3’-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenila-4- ilamino)
[364] Obtido (57%) a partir do Intermediário 18 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 15. LRMS: m/z 407 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.36 min 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 4.5 (q, J=8.6 Hz, 2 H); 6.8 (m, 2 H); 7.3 (m, 5 H); 8.3 (m, 2 H); 8.6 (t, J=8.8 Hz, 1 H).
[365] Exemplo 17
[366] Ácido nicotínico 2-(3’-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[367] Obtido (55%) a partir do Intermediário 20 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 15. LRMS: m/z 397 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.87 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.8 (m, 2 H); 2.1 (m, 2 H); 2.5 (m, 2 H); 4.9 (m, 1 H); 6.9 (t, J=6.4 Hz, 2 H); 7.2 (s, 1 H); 7.4 (m, 2 H); 7.6 (d, J=9.4 Hz, 2 H); 8.3 (d, J=4.3 Hz, 2 H); 9.7 (s, 1 H)
[368] Exemplo 18
[369] Ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[370] A uma mistura do Intermediário 21 (0.2g, 0.61mmol), ácido 3- (trifluorometoxi)fenilaborônico (0.19g, 0.91mmol), carbonato de potássio (0.17g, 1.21mmol) em 11 ml de dioxano/água (10/1) foi adicionado, sob uma atmosfera de nitrogênio, Pd(PPh3)4 (0.25g, 0.22mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite, então foi filtrada sobre Celite e foi lavada com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para fornecer um óleo. Este material bruto foi purificado por um preparativo de HPLC para fornecer um material sólido branco, 60mg, do composto desejado. Produção = 24% 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 6.9 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 8.2 (m, 2H) LRMS: m/z 409 (M-1)- Tempo de Retenção: 7.27 min.
[371] Exemplo 19
[372] Ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[373] Obtido (28%) a partir do Intermediário 21 e ácido 3- etoxifenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3 H); 4.1 (q, J=6.9 Hz, 2 H); 6.9 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.0 (m, 1 H); 7.4 (m, 5 H); 8.2 (m, 2 H); 9.5 (s, 1 H). LRMS: m/z 371 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.91 min
[374] Exemplo 20
[375] Ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[376] Obtido (31%) a partir do Intermediário 29 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.8 (s, 3 H); 6.9 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.0 (m, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 7.5 (m, 2 H); 8.2 (m, 2 H); 9.5 (s, 1 H); 13.6 (s, 1 H) LRMS: m/z 357 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.79 min
[377] Exemplo 21
[378] Isocianato de lítio 3-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)
[379] A uma solução do Intermediário 22 (0.12g, 0.33mmol) em THF (4ml) a 0° C, foi adicionado uma solução aquosa de 0.39M LiOH (0.02g, 0.39 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna purificando com a mistura de MeOH/DCM (a partir de 30 a 50%) e o produto desejado foi obtido como um material sólido branco. Produção = 76%. 1H NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.2 (t, 3H); 4.1 (q, 2H); 6.9 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.4 (t, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H); 11.2 (bs, 1H). LRMS: m/z 353 (M+1)+. Tempo de Retenção: 5.95min
[380] Exemplo 22
[381] Isocianato de lítio 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[382] Obtido (80%) a partir do Intermediário 23 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. 1H NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3.8 (s, 3H); 6.9 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 3H);7.8 (d, J= 6.5Hz, 1H); 8.0 (d, J=6.5Hz, 1H) 8.5 (s, 1H); 11.1 (bs, 1H). LRMS: m/z 339 (M+1)+. Tempo de Retenção: 5.43 min
[383] Exemplo 23
[384] Isocianato de lítio 3-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino)
[385] Obtido (70%) a partir do Intermediário 24 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. 1H NMR (250 MHz, DMSO-D6): δ ppm 3.8 (s, 3H); 6.9 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.4 (t, 1H); 7.7 (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H); 11.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 405 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.26min
[386] Exemplo 24
[387] Lítio 3-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino) isonicotinato.
[388] Obtido (39%) a partir do Intermediário 25 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. 1H NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7.3 (m, 1H); 7.7 (m, 7H); 8.0 (m, 1H); 8.6 (s, 1H); 10.9 (bs, 1H). LRMS: m/z 393 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.53 min
[389] Exemplo 25
[390] Ácido nicotínico 2-(3'-etoxibifenila-4-ilamino)
[391] Obtido (25%) a partir do Intermediário 12 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.5 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) ;6.8 (m, 1 H); 6.9 (m, 1 H); 7.2 (m, 2 H); 7.3 (m, 1 H); 7.6 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 7.8 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 10.1 (s, 1 H). LRMS: m/z 335 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.97 min
[392] Exemplo 26
[393] Ácido nicotínico 2-(5-fluoro-2-metila-3'-(trifluorometoxi) bifenila- 4-ilamino)
[394] Obtido (42%) a partir do Intermediário 27 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 2.3 (s, 3 H); 7.0 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H); 7.2 (d, J=12.1 Hz, 1 H); 7.4 (m, J=1.0 Hz, 3 H); 7.6 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (m, 2 H); 10.7 (d, J=2.7 Hz, 1 H). LRMS: m/z 407 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.63 min
[395] Exemplo 27
[396] Ácido nicotínico 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenila-4-ilamino)
[397] Obtido (57%) a partir do Intermediário 28 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.3 (d, J=6.2 Hz, 6 H); 4.7 (m, 1 H); 7.0 (m, 3 H); 7.2 (m, 1 H); 7.5 (m, 2 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.5 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H); 8.7 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 10.9 (d, J=2.7 Hz, 1 H). LRMS: m/z 385 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.51 min
[398] Exemplo 28
[399] Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5-metilanicotínico
[400] Obtido (13%) a partir do Intermediário 4 e Intermediário 32 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 353 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.00 min 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 2.2 (s, 3 H); 3.8 (s, 3 H); 6.8 (m, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (m, 3 H); 8.1 (m, 2 H); 8.5 (t, J=8.6 Hz, 1 H).
[401] Exemplo 29
[402] Ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenila-4-ilamino)
[403] Obtido (46%) a partir do Intermediário 21 e 3-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila) fenol, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 343 (M+1)+. Tempo de Retenção: 5.71min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 6.8 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 2 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.4 (d, J=9.4 Hz, 2 H); 8.2 (m, 2 H); 10.2 (s, 1 H)
[404] Exemplo 30
[405] Ácido nicotínico 5-Bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[406] Obtido (34%) a partir do Intermediário 4 e ácido 5-bromo-2- cloronicotínico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 417-419 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.71min
[407] Exemplo 31
[408] Ácido nicotínico 5-Bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[409] Obtido (13%) a partir do Intermediário 29 e ácido 5-bromo-2- cloronicotínico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 435-437 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.93min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 3.8 (s, 3 H); 7.0 (m, 1 H); 7.4 (m, 3 H) 7.6 (d, J=9.8 Hz, 2 H); 8.3 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 8.4 (d, J=2.3 Hz, 1 H); 9.6 (s, 1 H).
[410] Exemplo 32
[411] Ácido nicotínico 5-Bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi) bifenila-4-ilamino)
[412] Obtido (27%) a partir do Intermediário 2 e ácido 5-bromo-2- cloronicotínico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 471-473 (M+1)+. Tempo de Retenção: 8.04min
[413] Exemplo 33
[414] Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[415] A uma solução do Exemplo 32 (0.1g, 0.21mmol), K3PO4 (204mg, 0.96mmol), ácido metilaborônico (20mg, 0.33mmol) e triciclohexilafosfino (14mg, 0.04mmol) em tolueno/água (2ml/0.1ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd(OAc)2 (5mg, 0.02mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite e então foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi re dissolvido em acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa purificando com um gradiente de água e AcN/MeOH (1/1) (a partir de 0% a 70% de AcN/MeOH(1/1)). The produto desejado foi obtido como um material sólido amarelo. Produção = 28%. LRMS: m/z 407 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.80min 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ ppm 2.2 (s, 3 H); 7.1 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 7.5 (m, 5 H); 8.1 (d, J=11.4 Hz, 2 H); 8.6 (t, J=8.4 Hz, 1 H).
[416] Exemplo 34
[417] Ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[418] Obtido (10%) a partir do Exemplo 30 e ácido ciclopropilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 379 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.59min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 0.7 (m, 2 H); 1.0 (m, 2 H); 2.0 (m, 1 H); 3.8 (s, 3 H); 6.9 (m, 1 H); 7.3 (m, 3 H); 7.6 (m, 2 H); 8.0 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 8.3 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 8.7 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 10.7 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
[419] Exemplo 35
[420] Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[421] Obtido (10%) a partir do Exemplo 31 e ácido metilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 370 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.57min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 2.2 (s, 3 H); 3.8 (s, 3 H; 7.0 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 7.5 (d, J=9.4 Hz, 2 H); 8.1 (dd, J=20.2, 1.7 Hz, 2 H); 9.3 (s, 1 H); 13.6 (s, 1 H).
[422] Exemplo 36
[423] Ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilabifenila-4-ilamino)
[424] Obtido (67%) a partir do Intermediário 26 e ácido 2- cloronicotínico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 367 Tempo de Retenção: 7.08min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.3 (t, J=6.8 Hz, 3 H); 2.2 (s, 3 H); 4.0 (q, J=6.8 Hz, 2 H); 6.9 (m, 4 H); 7.1 (d, J=12.1 Hz, 1 H); 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 8.3 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H); 8.4 (m, 2 H); 10.6 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
[425] Exemplo 37
[426] Ácido nicotínico 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4-ilamino)
[427] Obtido (73%) a partir do Intermediário 30 e ácido 2- cloronicotínico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 353 Tempo de Retenção: 6.75min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ ppm 2.2 (s, 3 H); 3.8 (s, 3 H); 6.9 (m, 4 H); 7.1 (d, J=12.1 Hz, 1 H); 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 8.4 (m, 3 H); 10.6 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
[428] Exemplo 38
[429] Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[430] Obtido (6%) a partir do Intermediário 34 e ácido metilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 385 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.06 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.4 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.1 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.0 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.1 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 9.4 (s, 1 H).
[431] Exemplo 39
[432] Ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[433] Obtido (14%) a partir do Intermediário 34 e ácido ciclopropilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 411 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.33 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.9 (m, 1 H) 4.1 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 7.9 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=2.5Hz, 1 H) 9.4 (s, 1 H).
[434] Exemplo 40
[435] Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- etilanicotínico
[436] A uma solução do Exemplo 31 (200mg, 0.46mmol) e tributila(vinila) estanoso (209mg, 0.66mmol) em DMF (8ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd(PPh3)4 (37mg, 0.07mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite e então foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi re dissolvido em acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatoigrafia relâmpago purificando com Hexano/AcOEt (a partir de 1/0 a 1/1). O material sólido obtido foi re dissolvido em EtOH (10ml) e Pd/C (46mg, 0.04mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O produto bruto foi filtrado sobre Celite e foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa purificando com um gradiente de água e AcN/MeOH (1/1) (a partir de 0% a 70% de AcN/MeOH(1/1)). O produto desejado foi obtido como um material sólido amarelo. Produção = 23%. LRMS: m/z 385 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.01 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 3.8 (m, 3 H) 7.0 (m, J=8.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 3 H) 7.5 (d, J=9.4 Hz, 2 H) 8.1 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H).
[437] Exemplo 41
[438] Ácido nicotínico 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[439] Obtido (70%) a partir do Intermediário 7 e ácido 5-bromo-2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 34. LRMS: m/z 447, 449 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.91 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 4.1 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 7.0 (m, 3 H) 7.4 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J=11.9, 7.6 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 10.9 (s, 1 H).
[440] Exemplo 42
[441] Ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[442] Obtido (26%) a partir do Exemplo 41 e ácido ciclopropilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 411 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.71 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 1.0 (m, 2 H) 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.0 (m, 1 H) 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.1 (m, J=10.5 Hz, 2 H) 7.4 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J=12.1, 7.4 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.7 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1 H) 10.9 (s, 1 H).
[443] Exemplo 43
[444] Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico
[445] Obtido (20%) a partir do Intermediário 35 é ácido metilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 367 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.35 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.2 (2s, 6 H) 3.8 (s, 3 H) 6.9 (m, 3 H) 7.1 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.1 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 10.9 (s, 1 H).
[446] Exemplo 44
[447] Ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2- metilabifenila-4-ilamino)
[448] Obtido (6%) a partir do Intermediário 35 e ácido ciclopropilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 393 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.62 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 2.2 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 6.9 (m, 3 H) 7.1 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 7.4 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 10.6 (s, 1 H).
[449] Exemplo 45
[450] Ácido nicotínico 2-(2',3,5-trifluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[451] Obtido (73%) a partir do Intermediário 21 e ácido (2-fluoro-3- metoxifenila)borônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 375 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.50 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.9 (s, 3 H) 6.9 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.2 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H).
[452] Exemplo 46
[453] Ácido nicotínico 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[454] Obtido (73%) a partir do Intermediário 21 e ácido 2- clorofenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 361 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.75 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.9 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.5 (m, 4 H) 8.3 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H).
[455] Exemplo 47
[456] Ácido nicotínico 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[457] Obtido (53%) a partir do Intermediário 21 e Intermediário 37, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 383 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.06 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 0.8 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 6.9 (dd, J=7.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (d, J=9.4 Hz, 2 H) 8.2 (m, 2 H) 9.5 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H).
[458] Exemplo 48
[459] Ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2-metilabifenila-4-ilamino)
[460] Obtido (33%) a partir de ácido 2-cloronicotínico e Intermediário 38 seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS: m/z 341 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.02 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.1 (s, 3 H) 6.9 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.1 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.2 (m, 2 H) 9.5 (s, 1 H).
[461] Exemplo 49
[462] Ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenila- 4-ilamino)
[463] Obtido (7%) a partir do Intermediário 39 e ácido ciclopropilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 33. LRMS: m/z 397 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.77 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.7 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 1.0 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 2.0 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 7.0 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.4 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J=12.1, 7.4 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.7 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1 H) 10.8 (s, 1 H) 13.9 (s, 1 H).
[464] Exemplo 50
[465] Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- ciclopropilanicotínico
[466] Obtido (30%) a partir do Intermediário 42 e Intermediário 37, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 423 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.44 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.8 (m, 8 H) 1.9 (m, 1 H) 4.0 (m, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 7.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H).
[467] Exemplo 51
[468] Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[469] Obtido (19%) a partir do Intermediário 29 e ácido 2,5- dicloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 34. LRMS: m/z 391 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.28 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.8 (s, 3 H) 7.0 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (2s, 2 H) 8.2 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H).
[470] Exemplo 52
[471] Ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3,5-difluoro-3'- (trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[472] Obtido (48%) a partir do Intermediário 42 e ácido 3- (trifluorometoxi)fenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 451 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.48 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H) 7.8 (dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.4 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H).
[473] Exemplo 53
[474] Ácido nicotínico 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)
[475] Obtido (6%) a partir do Intermediário 43 e ácido 2- cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 34. LRMS: m/z 375 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.79 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.8 (s, 3 H) 6.7 (m, 1 H) 7.1 (m, 3 H) 7.4 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 8.2 (m, 1 H) 11.8 (s, 1 H)
[476] Exemplo 54
[477] Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- ciclopropilanicotínico
[478] Obtido (38%) a partir do Intermediário 42 e ácido 2- clorofenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 401 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.27 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.3 (2s, 2 H) 7.5 (m, 3 H) 7.6 (dd, J=5.8, 3.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 9.4 (s, 1 H) 13.6 (s, 1 H)
[479] Exemplo 55
[480] Ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4- ilamino)
[481] Obtido (68%) a partir do Intermediário 45 e ácido 3- metoxifenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 371 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.76 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.1 (d, J=2.0 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 6.8 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.0 (m, 4 H) 7.4 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 8.2 (m, 2 H) 9.7 (s, 1 H)
[482] Exemplo 56
[483] Ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2-metila-3'- (trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)
[484] Obtido (63%) a partir do Intermediário 45 e ácido 3- (trifluorometoxi)fenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 425 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.31 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.1 (d, J=2.0 Hz, 3 H) 6.9 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H) 7.1 (dd, J=10.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 7.6 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H)
[485] Exemplo 57
[486] Ácido nicotínico 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilabifenila-4- ilamino)
[487] Obtido (63%) a partir do Intermediário 45 e ácido 2- clorofenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 375 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.99 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.0 (s, 3 H) 6.9 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (dd, J=5.9, 3.1 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H)
[488] Exemplo 58
[489] Ácido nicotínico 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenila-4-ilamino)
[490] Obtido (23%) a partir do Intermediário 46 e ácido fenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 361 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.37 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.4 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.5 (m, 4 H) 7.8 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H)
[491] Exemplo 59
[492] Ácido nicotínico 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4- ilamino)
[493] Obtido (15%) a partir do Intermediário 46 e ácido 2- clorofenilaborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 395 (M+1)+. Tempo de Retenção: 7.48 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.3 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.5 (m, 3 H) 7.6 (m, 1 H) 8.2 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.6 (s, 1 H) 14.0 (s, 1 H)
[494] Exemplo 60
[495] Ácido nicotínico 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino)
[496] Obtido (3%) a partir do Intermediário 47 e ácido 2- cloronicotínico, seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 34. LRMS: m/z 393 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.97 min 1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.8 (s, 3 H) 6.9 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.1 (m, 3 H) 7.5 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 10.2 (s, 1 H)
[497] Exemplo 61
[498] Ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2'-metilabifenila-4-ilamino)
[499] Obtido (63%) a partir do Intermediário 21 e ácido o-tolilborônico, seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS: m/z 341 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.91 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 6.9 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 7.2 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.3 (m, 4 H) 8.2 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.3 (dd, J=4.7, 1.9 Hz, 1 H) 9.5 (s, 1 H)
[500] Exemplo 62
[501] Ácido 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino)isonicotínico
[502] A uma solução do Intermediário 51 (0.13g, 0.34mmol) em THF (5ml) a 0 °C, foi adicionado uma solução aquosa de 0.39M LiOH (0.02g, 0.41 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O THF foi evaporado e o resíduo foi diluído com água. O pH foi ajustado para 4-5 por meio da adição de uma solução de 5N de HCl e o material sólido formado foi filtrado e foi lavado com DCM. O produto desejado foi obtido como um material sólido amarelo. Produção = 62%. LRMS: m/z 365 (M+1)+. Tempo de Retenção: 6.42 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.7 (s, 2 H) 0.8 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (m, 4 H) 8.1 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H).
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Atividade Farmacológica Teste de inibição de atividade de DHODH em seres humanos
[503] A atividade de DHODH e a sua inibição foram estudadas usando um teste de redução de cromogene com DCIP ((2,6-diclorophenol-indophenol). A oxidação do substrato (dihidro orotate, L-DHO), assim como a redução do co substrato (coenzima Q, CoQ) é acoplada a redução do cromogene, assim sendo a atividade enzimática resulta na perda de uma absorvência de cromogene a 600 nm.
[504] Extratos de enzima (8 μl, -1.5 μg de proteína humana) foram incubados em placas com 96 cubas de amostragem. A mistura do teste (200 μl) continha 200 μM CoQD, 100 μM L-DHO, 120 μM DCIP do compensador de teste (100 mM HEPES pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% Glicerol, 0.05% Triton X-100) e 2 μl do composto de teste. Os compostos foram dissolvidos em DMSO em uma concentração de estocagem de 1 mM, e foi testado em várias concentrações variando a partir de 10 μM a 1 pM para calcular um IC50 (concentração de inibidor requerida para uma inibição de 50%).
[505] A reação foi iniciada pela adição da enzima e depois de incubada por 10 minutos em temperature ambiente antes de medir a redução de DCIP pela contagem, de um decréscima na absorvência a 600 nm usando uma instrumentação padrão (Spectramax).
[506] Todas as reações foram realizadas em duplicata e com gráficos, determinando assim os valores de IC50 para cada um dos compostos que foram plotados usando um software de ABase.
[507] A Tabela 2 mostra as atividades no teste de inibição de DHODH em seres humanos da presente invenção mostrando que estes compostos são potentes inibidores de DHODH. TABELA 2
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Teste Funcional: inibição da proliferação de linfócitos
[508] Células mononucleares de sangue periférico (Peripheral blood mononuclear cells = PBMC) de voluntários sadios foram preparadas usnado uma centrifugação de densidade de Ficoll. As células foram categorizadas e distribuídas 1x10 5 células para cada cuba de amostragem nas placas de fundo planas com 96 cubas de amostragem em RPMI 1640 suplementadas com 5% de soro fetal bovino, 2 mM L- glutamino e penicilina/estreptomicina. Então, PBMC foram ativados com 1 μg/ml fitohemoglutinina (phytohaemagglutinin PHA, Sigma) e incubadas com uma série de diluição com concentrações diferentes dos compostos de teste por 3 dias. Depois deste período, as células foram pulsadas com 0.5 μCi por cuba de amostragem de timidina tritiada e incubadas durante a noite. A seguir, as culturas foram coletadas sobre filtros de papel e foram contadsas com um contador B. O valor de IC50 para cada um dos compostos foi calculado a partir das curvas de resposta a dosagem.
[509] Os compostos da invenção que foram testados usnado este teste obtiveram um IC50 menor do que 10 μM. Os compostos preferidos da invenção obtiveram um IC50 menor do que 4 μM, preferivelmente menor do que 2 μM, mais preferivelmente menor do que 1 μM.
[510] Como são mostrados por esses resultados, os compostos da invenção efeftivamente inibem DHODH e, daí, portanto, inibem a proliferação das células com uma grande quantidade, em particular os linfócitos.
[511] Os derivados de ácido amino(iso)nicotínico da invenção são úteis no tratamento ou na prevenção de doenças conhecidas por serem susceptíveis a melhoria devido ao tratamento com um inibidor da dihidro orotato dehidrogenase. Tais doenças incluem, mas não são limitadas a artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose.
[512] Em conformidade, os derivados de ácido amino(iso)nicotínico da invenção e as composições farmaceuticas compreendendo tal composto e/ou sais dos mesmos podem ser usados em um método para o tratamento de desordens no corpo de um ser humano ou de um animal, tratamento o qual compreende a administração a um indivíduo requerendo tal tratamento uma quantidade eficiente de derivado de ácido amino(iso)nicotínico da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[513] Os derivados de ácido amino(iso)nicotínico da invenção também podem ser combinados com outros compostos ativos no tratamento de doenças conhecidas como sendo susceptíveis a melhoramento pelo tratamento com um inibidor de hihidro orotato dehidrogenase.
[514] As combinações da invenção podem opcionalmente compreender uma ou mais substâncias ativas adicionais as quais são conhecidas por serem úteis no tratamento de doenças autoimunes, doenças imunes e inflamatórias, desordens ósseas destrutivas, doenças neoplásicas malignas, desordens relacionadas à angiopatia, doenças virais e doenças infecciosas tais como (a) anticorpos monoclonais Anti-TNF-alpha tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 a partir de Applied Molecular Evolution, (b) compostos anti metabolitos tais como Mizoribine, Ciclophosphamide e Azathiopirine, (c) Inibidores de Calcineurin (PP-2B) / INS Inibidores de Expressão tais como ciclosporine A, Tacrolimus e ISA-247 a partir de Isotechnika, (d) Inibidores de Cicloxigenase tais como Aceclofenac, Diclofenac, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib e LAS-34475 a partir de Laboratorios Almirall, S.A., (e) Antagonistas de TNF-alpha tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept, (f) Inibidores de ativação NF-kappaB (NFKB) tais como Sulfasalazine e Iguratimod, (g) Antagonistas receptores de IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 a partir de Amgen, (h) Inibidores de redutase de dihidrofolato (Dihidrofolate Reductase Inhibitors = DHFR) tais como Methrotexate, Aminopterin e CH-1504 a partir de Chelsea, (i) Inibidores de Inosina 5’monofosfato dehidrogenase (Inosine 5'- Monophosphate Dehidrogenase = IMPDH) tais como Mizoribine, Ribavirin, Tiazofurin, Amitivir, Mycophenolate mofetil, Ribamidine e Merimepodib, (j) Glicocorticóides tais como Prednisolone, Metilaprednisolone, Dexamethasone, Cortisol, Hidrocortisone, Acetoneto de Triamcinolone, Acetoneto de Fluocinolone, Fluocinonido, Pivalato de Clocortolone, Aceponato de Hidrocortisona, Suleptanato de Metilaprednisolona, butirato de proprionato de Betametasona, Deltacortisona, Deltadehidrocortisona, Prednisona, fosfato de sódio de Dexametasona, Triamcinolona, valerato de Betametasona, Betametasona, succinato de sódio de Hidrocortisona, fosfato de sódio de Prednisolona, probutato de Hidrocortisone e Difluprednato, (k) anticorpos monoclonais de Anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 a partir de Trubion Pharmaceuticals, (l) terapias de células de alvo B tais como BLYSS, BAFF, TACI-Ig e APRIL, inibidores de (m) p38 tais como AMG-548 (a partir de Amgen), ARRY-797 (a partir de Array Biopharma), edisilato de Clorometiazola, Doramapimod, PS-540446 (a partir de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos a partir de GlaxoSmithKline), KC- 706 (a partir de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos a partir de Leo), SC-80036, SD-06 (todos a partir de Pfizer), RWJ-67657 (a partir de R.W. Johnson), RO-3201195, RO- 4402257 (todos a partir de Roche), AVE-9940 (a partir de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos a partir de Scios), TA-5493 (a partir de Tanabe Seiyaku), e VX-745, VX-702 (todos a partir de Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos no pedido de patente Espanhol de no. P200600396 e de no. P200602174, (n) Inibidores de Jak3 tais como CP690550 a partir de Pfizer, (o) Inibidores de Syk tais como R-112, R-406 e R-788 todos a partir de Rigel, (p) inibidores de MEK tais como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos a partir de Array Biopharma), AZD-6244 (a partir de AstraZeneca), PD-098059, PD- 0325901 (todos a partir de Pfizer), (q) antagonista de receptor de P2X7 tal como AZD- 9056 a partir de AstraZeneca, (r) agonistas de S1P1 tal como Fingolimod, CS-0777 a partir de Sankyo e R-3477 a partir de Actelion, (s) anticorpos monoclonais de Anti-CD49 tal como Natalizumab, (t) inibidores de Integrin tais como Cilengitide, Firategrast, Hidrocloreto de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos a partir de Glaxo), HMR-1031 a partir de Sanofi-Aventis, R-1295 a partir de Roche, BMS-587101 a partir de BMS e CDP-323 a partir de UCB Celltech, (u) anticorpos monoclonais de Anti-CD88 tais como Eculizumab e Pexelizumab, (v) antagonista de receptor de IL-6 tal como CBP-1011 a partir de InKine e C-326 a partir de Amgen, (w) anticorpos monoclonais de Anti IL-6 tal como Elsilimomab, CNTO-328 a partir de Centocor e VX-30 a partir de Vaccinex, (x) anticorpos monoclonais de Anti-CD152 tais como Ipilimumab e Ticilimumab, (y) proteínas de fusão compreendendo o domínio extracelular do citotoxico humano T-linfócito associado com antígeno-4 (CTLA- 4) ligado a porções da imunoglobina humana G1 tal como Abatacept, (z) Agentes úteis no tratamento de desordens ósseas tais como bifosfonatos tais como Tiludronate de disódio, Clodronate de disódio, Pamidronate de disódio, Etidronate de disódio, Xydiphone (sal de K,Na), Alendronato de sódio, Neridronate, Dimetila-APD, sal de sódio de ácido Olpadronico, ácido Minodronico, Apomine, hidrato de Ibandronato de sódio e Risedronato de sódio, (aa) inibidores de tri quinase de VEGF tais como octasódio de Pegaptanib, sucinato de Vatalanib, Sorafenib, Vandetanib, malato de Sunitinib, Cediranib, hidrocloreto de Pazopanib e AE-941 a partir de AEterna Zentaris, (bb) outros compostos eficazes nas doenças autoimunes tais como sais de Gold, hidroxicloroquinino, Penicilamine, K-832, SMP114 e AD452, (cc) inibidores de fosforilase de Purine-Nucleoside tais como hidrocloreto de Forodesina, R-3421 a partir de Albert Einstein College of Medicine, CI-972 e CI-1000 ambos a partir de Pfizer, (dd) anticorpos monoclonais de Anti-RANKL tal como Denosumab, (ee) anticorpos monoclonais de Anti-CD25 tais como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab e LMB-2 a partir do US National Cancer Institute, (ff) inibidores de deacetilase de Histona (Histone Deacetylase Inhibitors = HDAC) tais como sódio de Divalproex, Acetyldinalina, Depsipeptídeo, butirato de sódio, fenilabutirato de sódio, Vorinostat, MS-27-275 a partir de Mitsui, ácido Valproico, Piroxamido, Tributirin, PX- 105684 a partir de TopoTarget, MG-0103 a partir de MetilaGene, G2M-777 a partir de TopoTarget e CG-781 a partir de Celera e (gg) anticorpos monoclonais com fato estimulkador de colônias GM-CSF (Anti colony-stimulating factor = GM-CSF) tal como KB- 002 a partir de KaloBios.
[515] Quando os derivados de ácido amino(iso)nicotínico da invenção são usados para o tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose pode ser vantajoso usá-los em combinação com outros compostos ativos conhecidos como sendo úteis no tratamento de tais doenças como artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose.
[516] Os agentes ativos particularmente preferidos para serem combinados com os derivados de ácido amino(iso)nicotínico da invenção para o tratamento ou para a prevenção de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose são (a) anticorpos monoclonais de Anti-TNF-alpha Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 a partir de Applied Molecular Evolution, (b)antagonistas de TNF-alpha tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept, (c) Inibidores de Calcineurina (PP-2B) / inibidores de expressão INS tais como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 a partir de Isotechnika, (d) antagonistas de receptor de IL-1 tal como Anakinra e AMG-719 a partir de Amgen, (e) anticorpos monoclonais de Anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 a partir de Trubion Pharmaceuticals, (f) inibidores de p38 tais como AMG-548 (a partir de Amgen), ARRY-797 (a partir de Array Biopharma), edisilato de Clorometiazola, Doramapimod, PS-540446 (a partir de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB- 281832, SB-681323, SB-856553 (todos a partir de GlaxoSmithKline), KC-706 (a partir de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos a partir de Leo), SC-80036, SD-06 (todos a partir de Pfizer), RWJ-67657 (a partir de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos a partir de Roche), AVE-9940 (a partir de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos a partir de Scios), TA-5493 (a partir de Tanabe Seiyaku), e VX-745, VX-702 (todos a partir de Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos nos pedidos de patentes Espanhol com os números P200600396 e P200602174, (g) inibidores de ativação de NF-kappaB (NFKB) tais como Sulfasalazine e Iguratimod e (h) Inibidores de Dihidrofolate Reductase (DHFR) tais como Methrotexate, Aminopterin e CH-1504 a partir de Chelsea.
[517] As combinações da invenção podem ser usadas no tratamento das desordens as quais são susceptíveis a melhora pela inibição da dihidro orotato dehidrogenase. Assim sendo, o presente pedido de patente engloba os métodos de tratamento dessas desordens, assim como o uso das combinações da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento dessas desordens.
[518] Os Exemplos preferidos de tais desrodens são artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose, mais preferivelmente artrite reumatóide, artrite psoriática e psoríase e mais preferivelmente a artrite reumatóide.
[519] Os compostos ativos nas combinações da invenção podem ser administrados por meio de qualquer rota adequada dependendo da natureza da desordem a ser tratada, por Exemplo, oralmente (como xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparações com liberação controlada, preparações com uma rápida dissolução, etc.); topicamente (como cremes, ungüentos, loções, atomizadores ou aerosois nasais, etc.) por meio de injeção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por meio de inalação (como um pó seco, uma solução, uma dispersão, etc.).
[520] Os compostos ativos em combinação, por Exemplo, o inibidor de dehidro orotato dehidrogenase da invenção e outros compostos ativos opcionais podem ser administrados em conjunto na mesma composição farmacêutica ou em composições diferentes intencionadas para uma administração separada, simultânea, concomitante ou seqüencial pela mesma ou por rotas diferentes.
[521] Uma execução da presente invenção consiste de um kit de partes compreendendo um inibidor da dehidro orotato dehidrogenase da fórmula (I) em conjunto com instruções para o uso simultaneo, concorrente, separado ou sequencial em combinação com um outro composto ativo útil no tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose.
[522] Outra execução da presente invenção consiste de um pacote copmpreendendo um inibidor de dehidro orotato dehidrogenase da fórmula (I) e outro composto ativo útil no tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose.
[523] As formulações farmacêuticas podem, convenientemente, ser apresentadas em uma dosagem única e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bastante conhecidos na técnica farmacêutica.
[524] As formulações da presente invenção adequadas para uma administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, cachetes ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como uma pílula de tamanho grande, um composto com xarope ou com mel ou uma pasta.
[525] Geralmente, uma formulação na forma de um xarope consiste de uma suspensão ou uma solução do composto ou sal em um transportador líquido, por Exemplo, etanol, óleo de amendoim, óleo de oliva, glicerina ou água com um agente de sabor ou de coloração.
[526] No caso das composições na forma de um comprimido, qualquer transportador farmacêutico usado rotineiramente na preparação de formulações sólidas pode ser usado. Os Exemplos de tais transportadores incluem estearato de magnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sucrose.
[527] Um comprimido pode ser fabricado por compressão ou por moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos fabricados por meio de compressão podem ser preparados por meio de compressão em uma máquina adequada para o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubricante, diluente inerte, lubrificando a superfície ativa ou o agente de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser fabricados pela moldagem em uma máquina adequada para uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos ou estriados e podem ser formulados de tal maneira para proporcionar uma liberação lenta ou controlada do agente ativo no mesmo.
[528] No caso da composição ser na forma de uma cápsula, qualquer rotina de encapsulamento é adequado, por Exemplo, usando os transportadores acima mencionados em uma cápsula de gelatina dura. No caso da composição ser na forma de uma cápsula de gelatina macia, qualquer transportador farmacêutico rotineiramente usado para a preparação de dispersões ou de suspensões pode ser considerados, por Exemplo, gomas aquosas, celulose, silicato ou óleo, e são incorporados em uma cápsula de gelatina macia.
[529] As composições de pó seco para uma liberação tópica para o pulmão por inalação podem, pór Exemplo, estar presentes em cápsulas e cartuchos de, por Exemplo, gelatinas ou bolhas de, por Exemplo, papel de alumínio laminado, para o uso em um inalador ou insuflador. As formulações geralmente contêm uma mistura de pó para a inalação do composto da invenção e uma base de pó adequada (substância transportadora) tal como lactose ou amido. O uso de lactose é preferido. Cada uma das cápsulas ou cartuchos pode, geralmente, conter entre 2μg e 150 μg de cada um dos ingredientes terapeuticamente ativos. Alternativamente, o ingrediente ativo(s) pode ser apresentado sem excipientes.
[530] O empacotamento da formulção para inalação pode ser realizado por meio do uso de disposivos de inalação adequados tais como o Novolizer SD2FL o qual é descrito nos seguintes pedidos de patentes: WO 97/000703, WO 03/000325 e WO 03/061742.
[531] As composições típicas para uma liberação nasal incluem aquelas acima mencionadas para a inalação e adicionalmente incluem composições não pressurizadas na forma de uma solução ou uma suspensão em um veículo inerte tal como água, opcionalmente, em combinação com excipientes convencionais tais como compensadores, agentes antimicrobiais, agentes modificadores de tonicidade e agentes modificadores de viscosidade, os quais podem ser administrados por meio de borrifador nasal.
[532] As formulações dérmicas ou transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por Exemplo, um creme, ungüento, loção, pasta ou encontram-se na forma de um esparadrapo, adesivo dérmico ou uma membrana.
[533] Preferivelmente, a composição encontra-se em uma forma de dosagem única, por Exemplo, um comprimido, cápsula ou uma dose de aerosol medida, de tal maneira que o paciente possa administrar uma dose única.
[534] A quantidade de cada um dos ingredientes ativos que é requerida para alcançar um efeito terapêutico variará, é claro, de acordo com o ingrediente ativo em particular, com a rota de administração, com o paciente sob tratemento, e com a desordem ou com a doença em particular sendo tratada.
[535] As doses efetivas encontram-se normalmente numa taxa de 2 - 2000 mg do ingrediente ativo por dia. A dosagem diária pode ser administrada em um ou mais tratamentos, preferivelmente a partir de 1 a 4 tratamentos por dia. Preferivelmente, os ingredientes ativos são administrados uma ou duas vezes por dia.
[536] Quando combinações de ingredientes ativos são usadas, é contemplado o fato que todos os agentes ativos seriam administrados ao mesmo tempo, ou muito proximos em tempo. Alternativamente, um ou mais ingredientes ativos poderiam ser administrados pela manhã e o outro(s) mais tarde durante o dia. Ou em outro cenário, um ou dois ingredientes ativos poderiam ser administrados duas vezes por dia e o outro(s) uma vez por dia, tanto ao mesmo tempo conforme uma das dosagens de duas vezes por dia ocorresse, ou separadamente. Preferivelmente, pelo menos dois e mais preferivelmente todos os ingredients ativos seriam administrados em conjunto ao mesmo tempo. Preferivelmente, pelo menos dois, e mais preferivelmente todos os ingredientes ativos seriam administrados como um ad mistura.
[537] As seguintes formas de preparações são citadas como Exemplos da formulação.
COMPOSIÇÃO EXEMPLO 1
[538] 50000 cápsulas, cada uma contendo ácido 100 mg 2-(3,5- difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5-metilanicotínico (ingrediente ativo), foram preparadas de acordo com a seguinte formulação:
Figure img0020
Procedimento
[539] Os ingredientes acima mencionados foram peneirados através de uma peneira de malha 60 e foram carregados em um liquidificador adequado e foram cheios no interior de 50,000 cápsulas de gelatina. COMPOSIÇÃO EXEMPLO 2
[540] 50000 comprimidos, cada um contendo 50 mg de ácido 2-(3,5- difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5-metilanicotínico (ingrediente ativo), foram preparados a partir da seguinte formulação:
Figure img0021
Procedimento
[541] Todos os pós foram passados através de uma tela com uma abertura de 0.6 mm, então foram misturados em um liquidificador adequado por 20 minutos e foram comprimidos em comprimidos de 300 mg usando um disco de 9 mm e punções de chanfradura plana. O tempo de desintegração dos comprimidos foi de cerca de 3 minutos.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato que apresenta a fórmula (I)
Figure img0022
em que: - um dos grupos G1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CRce o outro representa um grupo CRc; - G2 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CRd; - R1 representa um grupo selecionado de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos cicloalquila C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi; - R2 representa um grupo selecionado de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e grupos cicloalquila C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi; - Ra, Rb e Rc, independentemente, representam grupos selecionados de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi; - Rd representa um grupo selecionado de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos alquila C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos alcoxi C1C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos cicloalcoxi C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi; - um dos grupos G3 e G4 é um átomo de nitrogênio e o outro é um grupo CH; - M é um átomo de hidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável, com a condição que quando pelo menos um dos grupos Ra e Rb representa um átomo de hidrogênio e G2 é um grupo CRd, então Rd representa um grupo selecionado de grupos alcoxi C1-C4 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-C8 os quais podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos hidroxi, e seus sais e seus seus N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que cada um dos grupos alquila C1-C4, grupos cicloalquila C3C8, grupos alcoxi C1-C4 e grupos cicloalcoxi C3-C8 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que R1 é selecionado do grupo consistindo de átomos de hidrogênio, átomos de flúor, átomos de cloro e de grupos alquila C1-C3.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato que G3 representa um átomo de nitrogênio e G4 representa um grupo CH; ou G3 representa um grupo CH e G4 representa um átomo de nitrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato que o grupo G2 representa um grupo CRd, no qual Rd é preferivelmente selecionado dos grupos consistindo de grupos hidroxi, alcoxi C1-C3, grupos 2,2,2-trifluoroetoxi e grupos cicloalcoxi C3-C4, em que Rd é ainda mais preferivelmente selecionado dos grupos consistindo de grupos alcoxi C1-C3, grupos 2,2,2-trifluoroetoxi e grupos cicloalcoxi C3-C4.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato que Ra é selecionado do grupo consistindo de átomos de flúor, grupos metila e grupos trifluorometoxi e Rb é preferivelmente selecionado do grupo consistindo de átomos de hidrogênio, átomos de flúor e átomos de cloro.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato que R2 é selecionado do grupo consistindo de átomos de hidrogênio e átomos de halogênio e é preferivelmente selecionado do grupo consistindo de átomos de hidrogênio e átomos de flúor.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que ambos os grupos G1 representam grupos C(Rc), G2 representa um grupo C(Rd), Ra é um átomo de flúor, Rb é selecionado do grupo consistindo de átomos de hidrogênio e átomos de flúor e R1 é selecionado do grupo consistindo de átomos de hidrogênio, de bromo e de fluor e grupos metila, etila e ciclopropila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que G2 é um grupo selecionado de C(OH), C(OMe) e C(OEt), em que preferivelmente ambos G1 representam grupos CH e G2 é um grupo selecionado de C(OMe) e C(OEt).
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que Rc é um átomo de hidrogênio, Rd é selecionado do grupo consistindo de alcoxi C1-C3 e cicloalcoxi C3-C4, e R2 é um átomo de hidrogênio, em que Rd é preferivelmente um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi C1-C3, mais preferivelmente um grupo alcoxi C1-C3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato que G3 representa um átomo de nitrogênio, G4 representa um grupo CH e Rb é um átomo de flúor, ou G3 representa um grupo CH e G4 representa um átomo de nitrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que o composto é um dentre: ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi) bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi) bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi) bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(2-metila-3'-(trifluorometoxi) bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi) bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-etoxibifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3-metila-3'-(trifluorometoxi) bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3-cloro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobi fenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3-fluoro-3’-(2,2,2-trifluoro etoxi)bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3’-ciclobutoxi-3,5-difluoro bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluoro metoxi) bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) isonicotinato de lítio 3-(3'-etoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino) isonicotinato de lítio 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) isonicotinato de lítio 3-(3'-metoxi-3-trifluorometoxi)bifenila-4- ilamino) isonicotinato de lítio 3-(3-fluoro-3'-trifluoro metoxi)bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-etoxibifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(5-fluoro-2-metila-3'-(trifluoro metoxi)bifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibi fenila-4- ilamino) ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluoro metoxi)bifenila-4-ilamino) ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenila- 4-ilamino) ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico ácido nicotínico 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilabifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4- ilamino) ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenila- 4-ilamino) ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino)-5- etilanicotínico ácido nicotínico 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluoro bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenila- 4-ilamino) ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4-ilamino)-5- metilanicotínico ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2- metilabifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(2',3,5-trifluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluoro bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2-metilabifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(2,5-difluoro-3'- metoxibifenila-4-ilamino) ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- ciclopropilanicotínico ácido nicotínico 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 5-ciclopropila-2-(3,5-difluoro-3'- (trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenila-4-ilamino) ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenila-4-ilamino)-5- ciclopropilanicotínico ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilabifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2-metila-3'- (trifluorometoxi)bifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilabifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenila-4-ilamino) ácido nicotínico 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluoro bifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenila-4- ilamino) ácido nicotínico 2-(3,5-difluoro-2'-metilabifenila-4-ilamino) ácido 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenila-4-ilamino) isonicotínico
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma condição patológica ou de uma doença susceptível a melhoramento por meio da inibição da dehidro orotato dehidrogenase, em que a condição patológica ou a doença é selecionada de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite ancilosa, múltipla esclerose, granulomatose de Wegener, eritematose de lúpus sistêmica, psoríase e sarcoidose.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 em associação com um diluente ou um transportador farmaceuticamente aceitável.
15. Combinação de produtos, caracterizada pelo fato que compreende (i) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12; e (ii) outro composto selecionado dentre: a) anticorpos monoclonais de Anti-TNF-alpha selecionados do grupo consistindo em Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 (da Applied Molecular Evolution); b) Antagonistas de TNF-alpha selecionados do grupo consistindo em Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept; c) Inibidores de Calcineurin (PP-2B)/Inibidores de expressão de INS selecionados do grupo consistindo em Ciclosporine A, Tacrolimus e ISA-247 (da Isotechnika); d) Antagonista de receptor IL-1 selecionado do grupo consistindo em Anakinra e AMG-719 (da Amgen); e) Anticorpos monoclonais de Anti-CD20 selecionados do grupo consistindo em Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 (da Trubion Pharmaceuticals); f) Inibidores de p38 selecionados do grupo consistindo em AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma), Edisilato de Clorometazola, Doramapimod, PS-540446 (da BMS), SB-203580, SB- 242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Scios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), e VX-745 and VX-702 (todos da Vertex); g) Inibidores de ativação de NF-kappaB (NFKB) selecionados do grupo consistindo em Sulfasalazine e Iguratimod; h) Inibidores de Dihidrofolato Reductase (DHFR) selecionados do grupo consistindo em Metotrexato, Aminopterin e CH- 1504 (da Chelsea).
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