CN101589025B - 氨基烟酸和异烟酸的衍生物作为二氢乳酸脱氢酶(dhodh)抑制剂 - Google Patents

氨基烟酸和异烟酸的衍生物作为二氢乳酸脱氢酶(dhodh)抑制剂 Download PDF

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Abstract

一种分子式(I)的化合物，其中：基团-G1中的一个代表一氮原子或一基团CRc，且另一种代表一基团CRc；-G2代表一氮原子或一基团CRd；-R1代表一选自氢原子，卤素原子，C1-4烷基基团的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和C3-8环烷基基团的1，2或3取代基所取代，所述C3-8环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代；-R2代表一选自氢原子，卤素原子，羟基基团，C1-4烷基基团的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，C1-4烷氧基基团的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和C3-8环烷基基团的1，2或3取代基所取代的基团，所述C3-8环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代；-Ra，Rb和Rc各自地代表选自氢原子，卤素原子，C1-4烷基基团的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和C1-4烷氧基基团的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代；-Rd代表一选自氢原子，卤素原子，羟基基团，C1-4烷基基团的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和C1-4烷氧基基团的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和C3-8环烷基基团的1，2或3取代基所取代，所述C3-8环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代；基团-G3和基团-G4中的一个是一氮原子，且另一个是一CH基团；-M是羟基基团或一药物可接受的阳离子，带有的附带条件是，当基团Ra和Rb中的至少一个代表一氢原子且G2是一基团CRd，那么Rd代表一选自C1-4烷氧基基团的基团，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，C3-8环烷氧基基团的1，2或3取代基所取代，所述C3-8环烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代；及其的药物可接受盐和氮氧化物。

Description

氨基烟酸和异烟酸的衍生物作为二氢乳酸脱氢酶(DHODH)抑制剂
技术领域
本发明涉及新的二氢乳酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂。这些化合物用在被认为可以通过二氢乳酸脱氢酶抑制剂来改善的疾病和病的治疗，预防或抑制中，诸如自身免疫疾病，免疫和炎症性的疾病，破坏性骨症，恶性肾硬变病，血管有关的疾病，毒性疾病，和感染性疾病的治疗，预防或抑制方面是有用的。
背景技术
酶二氢乳酸脱氢酶(DHODH)是一种在嘧啶生物合成途径中即二氢乳清酸到乳清酸盐附随地带通过一黄素单核甙酸中间体(Loffler等人Mol CellBiochem，1997)到泛醌(辅助因数Q)具有一电子转移的转换中催化第四级的酶。与寄生虫(恶性疟原虫)(McRobert等人Mol Biochem Parasitol 2002)和细菌(大肠杆菌)相比，其排他地具有这种如嘧啶来源重新的途径，哺乳动物细胞具有一附加的挽救的途径。
在体内平衡的增殖中，挽救途径，所述的挽救途径是独立于二氢乳酸脱氢酶DHODH的，对于以嘧啶碱类供应细胞看来是充分的。只是，具有一高更新的细胞，且尤其是T和B淋巴细胞需要重新的途径来增殖。在这些细胞中，二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂停止了细胞的增长周期抑制DNA合成和因此的细胞增殖(Breedveld FC等人Ann Rheum Dis 2000)。因此，在以异常和不可控制的细胞增殖为特点的人体疾病导致慢性的炎症和组织破坏中，二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂显示出有益的免疫抑制的和抗恶性细胞增生的效果。
除完全破坏淋巴细胞增殖之外二氢乳酸脱氢酶DHODH的抑制剂(例如，特立氟胺(teriflunomide)山黧(Maritimus)(FK778)和布喹那)通过抑制剂细胞因子生成和原子核因子(NF)-kB-发送信息单核细胞迁移并增加了转换增长因子贝它-1的生成，并诱导了一转变从T协助细胞类型1(Th1)到类型2(Th2)次级种群区别具有一抗炎症的作用(Manna等人J Immunol2000)(Dimitrova等人J.Immunol 2002)。此外，破骨细胞的区别被通过二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂来降低的大鼠核因子活化因子受体配体(RANKL)所调节(Urushibara等人Arthrititis Rheum 2004)。
在用两个二氢乳酸脱氢酶DHODH的抑制剂的共结晶实验中，延伸到了临床试验，布喹那(Brequinar)(Dexter D.L.等人；Cancer Res.1985)和特立氟胺(teriflunomide)(A77-1726)，被一起发现并合在一共同的位置，其也被认为是辅助因数泛醌的并合位置(Liu等人；Struc.Fold.Des.2000)。
来氟米特是以商品名称阿拉瓦(Arava)(EP 0780128，WO 97/34600)来出售的，是第一种延伸到了市场的二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂。来氟米特是特立氟胺(teriflunomide)的药物前体，所述来氟米特是具有一中等效能抑制人体的二氢乳酸脱氢酶DHODH的活性代谢物(Fox等人，J.Rheumatol.Suppl.1998)。
来氟米特是一来自于安内特的疾病更正抗风湿症药(DMARD)，所述来氟米特在1998年被(美国)食品及药物管理局所批准用来治疗风湿性关节炎，并在2004年被EMEA(欧盟药监局)所批准用来治疗牛皮癣关节炎。目前来氟米特在用来治疗系统性红斑狼疮，韦格纳肉芽肿(Metzler等人；Rheumatology2004；43(3)，315-320)和艾滋病毒感染中活跃的发展。此外，来氟米特，它的活性代谢物在多发性硬化中是有效的，并且此刻是在临床试验的第三阶段(O’Connor等人神经学2006)。
其他数据显现出其他的密切相关的疾病，诸如强直性脊柱炎(Haibel等人；Ann.Rheum.Dis.2005)，多关节幼年莱特尔氏综合征(Silverman等人；Arthritis Rheum.2005)和肉状瘤病(Baughman等人；Sarcoidosis Vasc.DiffuseLung Dis.2004)。此外，来氟米特和FK778已经显示出极佳的抵抗细胞巨化病毒的抗病原体的活性。对于器官移植后的细胞巨化病毒疾病，来氟米特目前是显示为第二位的疗法。此外，通过大约75％的浓度，来氟米特降低了艾滋病病毒的复制，其可以通过用传统的剂量来得到(Schlapfer E等人AIDS2003)。
鉴于生理效应通过二氢乳酸脱氢酶的抑制来调节，最近已经公开了几种二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂用在自身免疫病，免疫的和炎症性疾病，破骨病，恶性肿瘤病，血管形成-相关的病，病毒性疾病，和传染性疾病的治疗或者预防上。见例如WO 06/044741；WO 06/022442；WO 06/001961，WO04/056747，WO 04/056746，WO 03/006425，WO 02/080897和WO 99/45926。
在二氢乳酸脱氢酶DHODH的抑制发挥了作用的疾病或病包括(没有限制)：自身免疫的疾病，免疫的和炎症性疾病，破骨病，恶性肿瘤病，血管形成-相关的病，病毒性疾病，和传染性疾病。
可以预防或者治疗的自身免疫的疾病包括(但不限于)：风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化，牛皮癣，僵直性脊椎炎，韦格纳肉芽肿，多关节幼年莱特尔氏综合征，炎性肠病诸如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，赖特尔综合症，纤维性肌痛和第一型糖尿病。
可以预防或治疗的免疫和炎性疾病包括(但不限于)：哮喘，慢性阻塞性肺病，呼吸困难综合征，急性或慢性胰腺炎，移植物抗宿主病，慢性肉状瘤病，移植排异，接触性皮炎，特异反应性皮炎，变态反应性鼻炎，变应性结膜炎，白塞综合征，发炎性眼病，诸如结膜炎和眼色素层炎。
可以预防或治疗的破骨病包括(但不限于)：骨质疏松症，骨关节炎和多骨髓瘤-相关的骨病。
可以预防或治疗的恶性肿瘤病包括(但不限于)：前列腺癌，卵巢癌和脑癌。
可以预防或治疗的血管形成-相关的病包括(但不限于)：血管瘤，眼睛的新血管形成，黄斑部变性或糖尿病视网膜病。
可以预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)：艾滋病毒感染，肝炎和细胞巨化病毒感染。
可以预防或治疗的传染性疾病包括(但不限于)：败血病，败血病性休克，内毒素休克，革兰氏阴性败血病，中毒性休克综合征，志贺氏菌病和其他原虫性疾病寄生虫侵扰，诸如疟疾。
如今已经发现，某些氨基(异)烟酸衍生物是新型的有效的二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂，因此可以用于治疗或者预防这些疾病。
本发明进一步的目标是提供一种用来制备所述的化合物的方法；包含一有效含量的所述化合物的药物的组成成分；将化合物用在对于容许通过二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制来改善的病理情况或疾病的治疗一药剂的制造中，所述的病理情况或疾病是选自于风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，强直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病和病理情况或疾病易感于通过二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂来改善的治疗的方法，在其中病理情况或疾病是选自于风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病，包含将本发明的化合物给予一个在治疗中需要的主题。
发明内容
因此，本发明是指向分子式(I)的新的氨基(异)烟酸衍生物
Figure G200780047756XD00051
式(I)
其中：
●基团G1中的一个代表了一氮原子或一基团CRc，且另一个代表一基团CRc
●G2代表一氮原子或一基团CRd
●R1代表一选自于氢原子，卤素原子，C1-4烷基基团和C3-8环烷基基团的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代，所述C3-8环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代。
●R2代表一选自氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团和C3-8环烷基基团的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代，所述C3-8环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代。
●Ra，Rb和Rc各自地代表选自氢原子，卤素原子，C1-4烷基基团和C1-4烷氧基的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代。
●Rd代表一选自氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团和C3-8环烷基基团的基团，所述C1-4烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代，所述和C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代，所述C3-8环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代。
●G3和G4基团中的一个是一氮原子，且另一个是一CH基团
●M是一氢原子或一药物的可接受的阳离子
带有的附带条件是，当基团Ra和Rb的至少一个代表一个氢原子，且G2是一基团CRd，因而Rd代表一选自C1-4烷氧基基团和C3-8环烷氧基基团的基团，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代，所述C3-8环烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的1，2或3取代基所取代；
以及其中的药物上可接受的盐和氮氧化物。
此处用到的术语烷基，包括：任意地被取代的，具有1-4碳原子的直链或支链烃基。较佳的，在烷基基团上的取代基是卤素原子和羟基基团，且更佳的是卤素原子。
实施例中包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基基。
此处用到的术语烷氧基，包括：任意地被取代的，每一个具有1-4个碳原子的直链或支链含氧的基。较佳的，在烷氧基基团上的取代基是卤素原子和羟基基团，且更佳的是卤素原子。
实施例中包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基基。
此处用到的术语环烷基，包括：饱和的碳环形的基，而且(除非另有说明)环烷基基团通常具有从3-8个碳原子。
例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。当一环烷基基团带有2个或更多取代基时，取代基可以是相同的也可以是不同的。较佳的，在环烷基基团上的取代基是卤素原子和羟基基团，且更佳的是卤素原子。
此处用到的术语环烷氧基，包括：饱和的含氧的碳环形的基和(除非另有说明)一通常具有从3-8个碳原子的环烷氧基基团。
实施例中包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基和环庚氧基。当环烷氧基基带有2个或更多取代基时，取代基可以是相同的也可以是不同的。较佳的，在环烷氧基基团上的取代基是卤素原子和羟基基团，且更佳的是卤素原子。
此处所用到的出现在本发明常规结构中的原子，基团，部分，链或环中的某些是“任意地被取代的”。那就意味着这些原子，基团，部分，链或环可以不被取代，或者在任何位置被一个或多个例如1，2，3或4取代基取代，借此氢原子绑定到未取代的原子，基团，部分，链或环是通过化学可接受原子，基团，部分，链或环所替换的。当两个或多个取代基出现时，每个取代基可以是相同的也可以是不同的。
此处用到的术语卤素原子，包括：氯，氟，溴或碘原子，通常为氟，氯或溴原子，最佳的为溴或氟。当术语晕状物作为前缀时具有相同的意思。
M可以是一氢原子或一药物可接受的阳离子。当M是一药物可接受阳离子，分子式(I)所表示的化合物也可以通过下面的分子式(I*)来表达。
Figure G200780047756XD00071
(I*)
如这里所用到的，术语药物上可接受的阳离子既包括无机阳离子，例如碱金属阳离子(Li+，Na+，K+)，碱土金属阳离子(Ca2+，Mg2+)和其他的在公知的药物可接受无机阳离子(Zn2+，Al3+)，且也包括有机阳离子，例如铵离子(例如NH4+)和取代的铵离子，诸如NH3R1+，NH2(R1)2 +，NH(R1)3 +和N(R1)4 +，其中每个R1独立的选自苯基基团，苯甲基基团，C1-4烷基和C3-8环烷基。
某些适合的取代的铵离子的例子是EtNH3 +，Et2NH2 +，Et3NH+，(C6H11)2NH2 +，CH3CH2CH2CH2NH3 +，PhCH2NH3 +和(Ph)(PhCH2)NH2 +。普通四价的铵离子的例子是N(CH3)4 +。
通常，M是一氢原子或一选自Li+，Na+，K+，Ca2+和Mg2+的药物可接受阳离子。较佳的，M是一氢原子或一选自Li+，Na+和K+的药物可接受阳离子。更佳的，M是一氢原子或Li+，最佳的，M是一个氢原子。
如果分子式(I)中的M是药物可接受的具有一大于+1的价态的阳离子，那么将出现附加的阴离子来维持化合物的电中性。共存阴离子(counteranion)可以是一如下面所定义的阴离子X-或一如上面的分子式(I*)中所表现的阴离子。
此处用到的术语药物可接受的盐，包括：具有一药物可接受酸或者碱的盐。药物可接受酸既包括无机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氢溴酸，氢碘酸和硝酸，也包括有机酸，例如柠檬酸，反式丁烯二酸，顺丁烯二酸，羟基丁二酸，苯基乙醇酸，抗坏血酸，草酸，丁二酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，环己基氨基磺酸(环拉酸)或对甲基苯磺酸。药物可接受碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物和有机碱，例如烷基胺，芳烷基胺和杂环胺。
依据本发明其他较佳的盐是四价铵的化合物，在其中阴离子(X-)的等价物与N原子正电荷相联合。X-可以是各种矿物酸诸如，例如，氯，溴，碘，硫酸根，硝酸根，磷酸根的阴离子，或无机酸诸如，例如，醋酸根，顺丁烯二酸根，延胡索酸根，柠檬酸根，草酸根，琥珀酸根，酒石酸根，苹果酸根，扁桃酸根，三氟醋酸根，甲基磺酸根和对甲基苯磺酸根的阴离子。X-较佳的是阴离子选自氯，溴，碘，硫酸根，硝酸根，醋酸根，顺丁烯二酸根，草酸根，琥珀酸根，三氟醋酸根。X-更佳的是氯，溴，三氟醋酸根或甲基磺酸盐。
此处用到的氮氧化物是通过一简便的氧化剂，从存在于分子中的碱性叔胺或亚胺形成的。
在本发明的一个具体实施例中，R1选自由氢，溴和氟原子，甲基，乙基，环丙基和环丁基组成的组。
在本发明的另一个具体实施例中，G3代表一氮原子，且G4代表一基团CH。
在本发明的另一个具体实施例中，G3代表一基团CH，且G4代表一氮原子。
在本发明的另一个具体实施例中全部基团G1代表一基团CRc。
在本发明的另一个具体实施例中，每个Rc被各自地选自于由氢原子，氟原子，氯原子和C1-3烷基基团组成的组。
在本发明的另一个具体实施例中，基团G2代表一基团CRd。
在本发明的另一个具体实施例中，Rd选自由羟基，C1-3烷氧基，2，2，2-三氟乙氧基和C3-4环烷氧基基团组成的基团。较佳的，C1-3烷氧基基团，2，2，2-三氟乙氧基和C3-4环烷氧基基团。
在本发明的另一个具体实施例中，Ra选自由氟原子，甲基基团和三氟甲氧基组成的组。
在本发明的另一个具体实施例中Rb选自由氢原子，氟原子和氯原子组成的组。
在本发明的另一个具体实施例中R2选自由氢原子和卤素原子组成的组，较佳的选自由氢原子和氟原子组成的组。
在本发明的一个较佳的具体实施例中，全部基团G1代表C(Rc)基团，G2代表C(Rd)基团，较佳的，G2是选自C(OH)，C(OMe)和C(OEt)的基团；Ra是一氟原子，Rb是选自由氢原子和氟原子组成的组，且R1是选自由氢、溴和氟原子，甲基，乙基和环丙基基团组成的组。较佳的，所有G1代表CH基团，G2代表一选自C(OMe)和C(OEt)的基团；Ra是一氟原子，Rb是选自由氢原子和氟原子组成的组，且R1选自由氢，溴和氟原子，甲基，乙基和环丙基组成的组。
在本发明的一个较佳的具体实施例中，Rc是一氢原子，Rd是羟基或一C1-3烷氧基基团且R2是一氢原子，较佳的Rc是一氢原子，Rd是一C1-3烷氧基且R2是一氢原子。
尤其较佳的是，化合物中的G3代表氮原子，G4代表基团CH且Rb是氟原子，化合物中的G3代表基团CH，G4代表氮原子。
在本发明的一较佳的实施例中，所有G1代表C(Rc)基团，G2代表C(Rd)基团，Ra是氟原子，Rb选自由氢原子，氟原子组成的组，且R1选自由氢，溴和氟原子，甲基，乙基和环丙基集团组成的组。较佳的，Rc是氢原子，Rd是选自由C1-3烷氧基和C3-4环烷氧基组成的组，且R2是氢原子。尤其较佳的是化合物中的G3代表氮原子，G4代表基团CH，且Rb是氟原子，化合物中的G3代表基团CH，G4代表氮原子。
本发明中值得注意的化合物包括：
2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′，3-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氯-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氯-3′-乙氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氯-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-(二氟甲氧基)-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3’-环丁氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氟-3’-(2，2，2-三氟乙氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3’-环丁氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
锂3-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)异烟酸
锂3-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)异烟酸
锂3-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸
锂3-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸
2-(3′-乙氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(5-氟-2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′，3-二氟-5′-异丙基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
2-(3，5-二氟-3′-羟基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-溴-2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-溴-2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-溴-2-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
5-氯丙基-2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
2-(3′-乙氧基-5-氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-乙氧基1-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
5-环丙基-2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基烟酸
5-溴-2-(3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
5-环丙基-2-(3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
5-环丙基-2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′，3，5-三氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-环丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-环丙基-2-(2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-环丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-环丙基烟酸
5-氯-2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-环丙基-2-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2，3，5-三氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-环丙基烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′-氯-3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-氯-2-(3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
5-氯-2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2，3，5，6-四氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-2′-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
3-(3′-环丙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)异烟酸
显著的令人感兴趣的是：
2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
锂3-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)异烟酸
锂3-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)异烟酸
锂3-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸
2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
5-溴-2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-环丙基-2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基烟酸
2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-环丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-环丙基-2-(2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-环丙基-2-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-环丙基烟酸
2-(2，3，5，6-四氟-3′甲氧基二苯基--4-基氨基)烟酸
通式(I)的化合物可以通过以下描述在图1中的合成示意图来制备：
图1
Figure G200780047756XD00141
通式(Ia)的化合物(烟酸衍生物)可以通过这些中间体(II)与相应的氯烟酸(III)在酸性媒介中，诸如乙酸作为一溶剂或乙酸或对甲苯磺酸与一高沸点的溶剂诸如水，二甲苯，乙氧基乙醇，二甲醚或二甲基甲酰胺，在一温度从100到160℃的条件下的反应来制备。这些化合物也可以通过在碱性媒介诸如二氮杂二环，二异丙基乙胺或Cs2CO3中在一高沸点溶剂诸如二甲苯，乙氧基乙醇，二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中来制备。
通式(Ib)的化合物(异烟酸衍生物)可以通过相应的甲酯(V)与一碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠用与水可混合的溶剂诸如乙醇或甲醇，在温度从0到50℃的条件下通过皂化来制备产出相应的盐。
分子式(V)的化合物可以通过将二芳基苯胺(biarylanilines)(II)与相应的甲基氯异烟酸(IV)偶联来获得。这些反应可以通过一钯催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，与配体诸如9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)-9H-氧杂蒽，且在存在无机碱诸如碳酸铯的情况下，在惰性溶剂诸如甲苯，二氧杂环乙烷或二甲基甲酰胺中，在一温度从80℃到溶剂沸点的条件下，来催化。
分子式(II)的二芳基苯胺可以通过以下描述在图2中的合成示意图来制备：
图2
Figure G200780047756XD00151
在一铃木(Suzuki)反应的条件下(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中G5代表硼酸或硼化物(boronates)，或在一斯蒂尔(Stille)反应的条件下，其中G5代表锡烷，一分子式(VI)的溴衍生物与相应的分子式(VII)的芳基衍生物发生偶联。这些反应可以在温度从80℃到140℃条件下，通过一钯催化剂诸如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯与二氯甲烷(1∶1)的复合体，四(三苯基磷)钯，双(三苯基磷二氯化钯)或三(二亚苄基丙酮)二钯在一非质子有机溶剂诸如二氧杂环乙烷，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲醚中，且在存在碱诸如碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾或磷酸钾的情况下催化。
在具体情况中，其中Ra和Rb均与氢不相同，分子式(Ia)的化合物可以通过以下描述在图3中的合成示意图来获得：
图3
Figure G200780047756XD00152
在一铃木反应的条件下(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中G5代表硼酸或硼化物，或在一斯蒂尔(Stille)反应的条件下，其中G5代表锡烷，分子式(Ia)的化合物可以从分子式(IX)的2-(4-溴苯氨基)烟酸和相应的分子式(VII)的芳基衍生物中获得。
分子式(IX)的2-(4-溴苯氨基)烟酸可以通过分子式(VIII)的溴苯胺与相应的氯烟酸(III)在酸性媒介，诸如乙酸作为一溶剂或与一高沸点的溶剂诸如二甲苯，乙氧基乙醇或二甲基甲酰胺，在一温度从100到160℃的条件下，反应来获得。
在具体的情况中，其中G2是CRd且Rd是羟基，分子式(Ia2)的化合物可以通过以下描述在图4中的合成示意图来制备：
图4
Figure G200780047756XD00161
分子式(XII)的烟酸与一甲基化试剂诸如硫酸二甲酯，与无机碱诸如碳酸氢钠在溶剂诸如丙酮中，在温度从0到溶剂沸点的条件下反应产出分子式(XI)的甲基烟酸盐化合物。
分子式(XI)的甲基烟酸盐与一通式(XIII)的烷基化试剂反应，其中Rd是如在上文中有定义的，且X为离去基团诸如氯或溴原子，通过标准方法来产出分子式(X)的化合物。
最后，分子式(X)的甲基烟酸盐与碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠，在质子溶剂中诸如甲醇或乙醇，在温度从0到50℃的条件下水解以产出期望得到的分子式(Ia2)的化合物。
在具体情况中，R1是C1-4烷基基团或C3-8环烷基基团，通式(Ia3)的化合物可以通过以下描述在图5和图6中的合成示意图来制备：
图5
Figure G200780047756XD00171
在铃木反应的条件下(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中G5代表硼酸或硼化物；或在一斯蒂尔(Stille)反应的条件下，其中G5代表锡烷，分子式(XV)的溴烟酸与相应的烷基硼酸，硼化物或分子式(XIV)的锡烷反应以产出期望得到的通式(Ia3)的化合物。
图6
在一铃木反应的条件下(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中G5代表硼酸或硼化物；或在一斯蒂尔(Stille)反应的条件下，其中G5代表锡烷，分子式(XVII)的甲基溴烟酸盐与相应的烷基硼酸，硼化物或分子式(XIV)的锡烷反应以产出通式(XVI)的化合物。在温度从0-50℃的情况下，通式(XVI)的生成的烟酸盐与碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠在质子溶剂诸如甲醇或乙醇中水解以产出分子式(IV)烟酸衍生物。在温度从100-160℃的条件下，分子式(Ia3)的最终的化合物可以通过这些分子式(IV)烟酸与相应的分子式(II)的苯胺，在酸性媒介中诸如乙酸作为溶剂或与高沸点溶剂诸如二甲苯，乙氧基乙醇或二甲基甲酰胺反应来获得。另一个办法，反应可以在碱媒介诸如二氮杂二环，二异丙基乙胺或Cs2CO3，在一高沸点溶剂中诸如二甲苯，乙氧基乙醇或二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行。
在那里用作为本发明的和中间体化合物的合成法被通过接下来的实施例(1到62)包括制备实施例(中间体1到51)来举例说明，在任何情况下所述实施例并不是限制本发明的范围。
1H核磁共振光谱被记录在一瓦里安水银(Varian Mercury)200光谱仪上。低分辨率质谱(m/z)被记录在一微质(Micromass)ZMD质谱光谱仪上，其使用电喷雾(ESI)离子化。色谱分离通过使用沃特斯(Waters)2690系统来获得，其装备有一对称的C18(2.1×10mm，3.5mM)柱。流动相是甲酸(0.4mL)，氨水(0.1mL)，甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)和甲酸(0.46mL)，氨水(0.115mL)和水(1000mL)(A)：起始的0.5分钟有0％的B，接着在6.5分钟内从0％到95％的B，且接着1分钟有95％的B。在两个注射器之间重新平衡的时间是1分钟。流速是0.4ml/分钟。注射柱是5微升。二极管阵列色谱是在210nM下收集而成的。
具体实施方式
制备实施例
中间体1
3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-胺
在氮气气氛下，将3-乙氧基苯基硼酸(4.25g，25.61mmol)在31ml MeOH中的溶液，逐滴的加入到4-溴-2-氟苯胺(3.2g，17.05mmol)，2M K2CO3(24ml，48.00mmol)，Pd(PPh3)4(1.2g，1.02mmol)在甲苯(120ml)中的溶液中。将混合物加热到80℃过夜并接着冷却到室温。将乙酸乙酯加入并用K2CO3水溶液洗涤两次。用盐水来洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下将溶剂蒸发掉。将获得的残余物通过经过用己烷/乙酸乙酯(从10/1到8/1)洗提的急骤层析来纯化。将获得的固体在己烷中再结晶来产出3.78g的作为白色固体的期望得到的化合物。产率＝72％
LRMS：m/z 232(M+1)+.
保持时间：6.44分钟
1H NMR(250MHz，
Figure G200780047756XD00191
)δppm：1.4(t，J＝6.9Hz，3H)；4.1(q，J＝6.9Hz，2H)；6.8(m，2H)；7.1(m，2H)；7.2-7.3(m，3H).
中间体2
3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中获得(54％)。
LRMS：m/z 272(M+1)+.
保持时间：6.81分钟
1H NMR(250MHz，
Figure G200780047756XD00192
)δppm：6.8(m，1H)；7.2(m，3H)；7.4(m，3H).
中间体3
3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中获得(40％)。
LRMS：m/z 298(M+1)+.
保持时间：7.04分钟
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)；3.9(s，2H)；4.1(q，J＝7.0Hz，2H)；6.8(m，2H)；7.1(m，2H)；7.3(m，3H)
中间体4
3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(35％)。
LRMS：m/z 218(M+1)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm：3.9(s，3H)；6.8(m，2H)；7.1(m，2H)；7.3(m，3H)
中间体5
3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(56％)。
LRMS：m/z 284(M+1)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm：3.8(s，3H)；6.8(m，2H)；7.0(m，1H)；7.1(m，1H)；7.3-7.4(m，3H).
中间体6
2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2，5-二氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(84％)。
LRMS：m/z 236(M+1)+.
保持时间：6.20分钟
中间体7
3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2，5-二氟苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中获得(66％)。
LRMS：m/z 250(M+1)+.
保持时间：6.58分钟
中间体8
2′，3-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟苯胺和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸中获得(54％)。
LRMS：m/z 236(M+1)+
保持时间：5.93分钟
1HNMR(200MHz，CDCl3)δppm：3.8(s，2H)；3.9(s，3H)；6.9(m，3H)；7.1(m，3H).
中间体9
2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-3-甲基苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中获得(86％)。
LRMS：m/z 268(M+1)+
保持时间：6.54分钟
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：2.2(s，3H)；3.7(s，2H)；6.6(m，2H)；7.0(d，J＝8.2Hz，1H)；7.2(m，3H)；7.4(m，1H).
中间体10
3-氯-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氯苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中获得(78％)。
LRMS：m/z 288(M+1)+
保持时间：7.12分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：5.6(s，2H)；6.9(d，J＝8.6Hz，1H)；7.2(m，J＝8.2Hz，1H)；7.5(m，5H).
中间体11
3-氯-3′-乙氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氯苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中获得(79％)。
LRMS：m/z 248(M+1)+
保持时间：6.75分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)；4.1(q，J＝7.0Hz，2H)；5.5(s，2H)6.8(m，2H)；7.1(m，2H)；7.3(t，J＝7.8Hz，1H)；7.4(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)；7.5(d，J＝2.3Hz，1H).
中间体12
3’-乙氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中获得(91％)。
LRMS：m/z 214(M+1)+
保持时间：5.73分钟
1HNMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)；3.7(s，2H)；4.1(q，J＝7.0Hz，2H)；6.8(m，3H)；7.1(m，2H)；7.4(m，3H).
中间体13
3-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-甲基苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中获得(83％)。
LRMS：m/z 268(M+1)+
保持时间：6.82分钟
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：2.2(s，3H)；3.7(s，2H)；6.7(d，J＝9.0Hz，1H)；7.1(m，J＝7.8Hz，1H)；7.4(m，5H).
中间体14
3-氯-3′-甲氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氯苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(87％)。
LRMS：m/z 234(M+1)+
保持时间：6.44分钟
1HNMR(200MHz，CDCl3)δppm：3.9(s，3H)；4.1(s，2H)；6.8(m，2H)；7.1(m，2H)；7.3(m，2H)；7.5(d，J＝2.3Hz，1H).
中间体15
3′-(二氟甲氧基)-3-氟二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟苯胺和2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷中获得(76％)。
LRMS：m/z 254(M+1)+
保持时间：6.24分钟
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：3.9(s，2H)；6.5(t，J＝73.8Hz，1H)；6.8(m，1H)；7.1(m，1H)；7.3(m，3H)；7.4(m，2H).
中间体16
甲基2-(3-氟-3′-羟基二苯基-4-基氨基)烟酸盐
将硫酸二甲酯(0.47g，3.70mmol)，逐滴地加入到2-(3-氟-3′-羟基二苯基-4-基氨基)烟酸(1g，3.08mmol)和NaHCO3(0.5g，6.17mmol)在丙酮(20ml)中的混合物中。将混合物加热回流过夜，并且接着凝结。将乙酸乙酯加入到未经加工过的物质中，并用4％的NaHCO3和盐水洗涤两次。接着将有机相在MgSO4上干燥并在真空中凝结来给予0.4g足够纯净的用于下一步合成步骤米色的固体。
产率＝36％
LRMS：m/z 339(M+1)+.
保持时间：7.02分钟
中间体17
甲基2-(3，5-二氟-3′-羟基二苯基-4-基氨基)烟酸盐
依照在中间体16中描述的实验步骤，从2-(3，5-二氟-3′-羟基二苯基-4-基氨基)盐酸中获得(52％)。
LRMS：m/z 357(M+1)+.
保持时间：6.26分钟
中间体18
甲基2-(3-氟-3’-(2，2，2-三氟乙氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸盐
将中间体16(0.36g，1.06mmol)，2-溴-1，1，1-三氟乙烷(0.26g，1.6mmol)和碳酸钾(0.29g，2.13mmol)在二甲基甲酰胺中的混合物，在120℃，在氮气气氛下，搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯(2x)来萃取混合物。结合的有机相通过水和盐水的洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下凝结。通过柱色谱(10％乙酸乙酯在己烷中)纯化来给予期望得到的作为黄色固体的化合物。产率＝27％
LRMS：m/z 421(M+1)+.
保持时间：7.73分钟
中间体19
甲基2-(3’-环丁氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸盐
依照在中间体18中描述的实验步骤，从中间体16和溴环丁烷中获得(48％)。
LRMS：m/z 393(M+1)+.
保持时间：8.08分钟
中间体20
甲基2-(3’-环丁氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸盐
依照在中间体18中描述的实验步骤，从中间体17和溴环丁烷中获得(26％)。
LRMS：m/z 411(M+1)+.
保持时间：7.53分钟
中间体21
2-(4-溴-2，6-二氟苯基氨基)烟酸
将2-氯烟酸(1.6g，10.15mmol)和4-溴-2，6-二氟苯胺(3.24g，15.58mmol)在乙酸(40ml)中的一混合物，在氮气气氛下，加热到130℃过夜。将混合物冷却到室温来得到一沉淀物。将混合物过滤，并将固体用乙酸清洗来给予2-羟基烟酸(副产物)。当过滤液被部分的凝结，由第二固体沉淀来提供另一沉淀物，所述沉淀物对应于N-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙酰胺(另一副产物)。最终过滤液被凝结来干燥且得到3.14g期望得到作为一固体的化合物，其含有一些乙酰胺，但是混合物被用来执行下一步合成步骤。
LRMS：m/z 329，331(M+1)+.
保持时间：6.09分钟
中间体22
甲基3-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)异烟酸盐
将甲基3-氯异烟酸盐(1.00g，5.83mmol)，中间体1(1.35g，5.83mmol)，Cs2CO3(2.66g，8.16mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.68g，1.17mmol)在二氧杂环乙烷(20mL)的一混合物，在氩气气氛下，搅拌10分钟。接着加入Pd2(dba)3(0.53g，0.58mmol)且将混合物在氩气气氛下，在120℃下，搅拌过夜。反应混合物在赛洛(Celite)上过滤，并用CH2Cl2洗涤。将过滤液凝结并通过经过乙酸乙酯/己烷/三乙胺(Et3N)(20/79/1)洗提的柱色谱纯化来得到希望得到的化合物。产率＝51％
LRMS：m/z 367(M+1)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm：9.26(s，1H)；8.8(s，1H)；8.25(d，J＝5.3Hz，1H)；7.87(d，J＝5.3Hz，1H)；7.72-7.45(m，4H)；7.3(d，J＝8.2Hz，1H)；7.26(s，1H)；7.05(dd，J＝8.2，J＝1.8Hz，1H)；4.25(c，J＝7Hz，2H)；4.12(s，3H)；1.61(t，J＝7Hz，3H).
中间体23
甲基3-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸盐
依照在中间体22中描述的实验步骤，从甲基3-氯异烟酸盐和中间体4中获得(57％)。
LRMS：m/z 353(M+1)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm：9.11(s，1H)；8.65(s，1H)；8.1(d，J＝4.9Hz，1H)；7.72(d，J＝5.2Hz，1H)；7.58-7.27(m，4H)；7.16(d，J＝7.4Hz，1H)；7.1(t，J＝1.7Hz，1H)；6.9(dd，J＝8.2，J＝2.5Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.87(s，3H).
中间体24
甲基3-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸盐
依照在中间体22中描述的实验步骤，从甲基3-氯异烟酸盐和中间体5中获得(76％)。
LRMS：m/z 419(M+1)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm：9.44(s，1H)；8.95(s，1H)；8.3(d，J＝5.2Hz，1H)；7.9(d，J＝4.9Hz，1H)；7.72(m，3H)；7.53(m，1H)；7.32(d，J＝8.2Hz，1H)；7.27(m，1H)；7.07(d，J＝9Hz，1H)；4.12(s，3H)；4.03(s，3H).
中间体25
甲基3-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸盐
依照在中间体22中描述的实验步骤，从甲基3-氯异烟酸盐和中间体2中获得(92％)。
LRMS：m/z 407(M+1)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm：8.98(s，1H)；8.5(s，1H)；7.95(d，J＝4.9Hz，1H)；7.58(d，J＝4.9Hz，1H)；7.46-7.15(m，6H)；7.06(m，1H)；3.81(s，3H).
中间体26
3′-乙氧基-5-氟-2-甲基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟-5-甲基苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中获得(80％)。
LRMS：m/z 246(M+1)+
保持时间：6.36分钟
1HNMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.4(t，J＝6.8Hz，3H)；2.2(s，3H)；3.7(s，2H)；4.1(q，J＝7.0Hz，2H)；6.7(d，J＝9.0Hz，1H)；6.9(m，4H)；7.3(m，1H)
中间体27
5-氟-2-甲基-3’-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟-5-甲基苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中获得(92％)。
LRMS：m/z 286(M+1)+
保持时间：6.96分钟
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：2.2(s，3H)；3.7(s，2H)；6.7(d，J＝9.0Hz，1H)；6.9(d，J＝11.7Hz，1H)；7.2(m，3H)；7.4(m，1H).
中间体28
2’，3-二氟-5’-异丙氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟苯胺和2-氟-5-异丙氧基苯基硼酸中获得(95％)。
LRMS：m/z 264(M+1)+
保持时间：6.67分钟
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.3(d，J＝6.2Hz，6H)；3.8(s，2H)；4.5(m，1H)；6.8(m，3H)；7.0(m，1H)；7.2(m，2H).
中间体29
3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2，6-二氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(91％)。
LRMS：m/z 236(M+1)+
保持时间：6.34分钟
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：3.8(s，2H)；3.9(s，3H)；6.9(m，1H)；7.1(m，4H)；7.3(t，J＝8.0Hz，1H)
中间体30
5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2-氟-5-甲基苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(80％)。
LRMS：m/z 232(M+1)+
保持时间：6.00分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：2.1(s，3H)；3.7(s，3H)；5.1(s，2H)；6.6(d，J＝9.4Hz，1H)；6.8(m，4H)；7.3(t，J＝7.8Hz，1H)
中间体31
甲基2-氯-5-甲基烟酸盐
将Pd(OAc)2(0.04g，0.18mmol)，在氮气气氛下，加入到甲基5-溴-2-氯烟酸盐(1.05g，4.19mmol)，K3PO4(2.95g，13.90mmol)，甲基硼酸(0.32g，5.26mmol)和三环己基膦(0.11g，0.39mmol)在甲苯/水(16ml/0.8ml)中的一溶液中。在氮气气氛下，将混合物加热到100℃过夜。接着将反应的混合物冷却到室温并在真空中凝结。将乙酸乙酯加入残余物并且这种有机层通过水，盐水洗涤，在上MgSO4干燥，过滤，且在真空下蒸发掉溶剂，来产出期望得到的作为黄色油状的产物。产率＝87％
LRMS：m/z 186(M+1)+
保持时间：4.84分钟
中间体32
2-氯-5-甲基烟酸
将中间体31(0.38g，1.81mmol)溶解在甲醇(2ml)中，并将2N NaOH(1.81ml，3.62mmol)溶液加入，并在室温下，将混合物搅拌2小时。反应的混合物凝结来干燥，且将残余物重新溶于乙酸乙酯/水中。有机层被分离，在硫酸镁上干燥，并在真空中凝结，来产出希望得到作为一白色固体的产物。
产率＝94％
LRMS：m/z 172(M+1)+
保持时间：3.25分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：2.2(s，3H)；7.6(d，J＝2.53Hz，1H)；8.0(d，J＝2.53Hz，1H)
中间体33
甲基2-(3′-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸盐
依照在中间体18中描述的实验步骤，从中间体17和溴环丁烷中获得(83％)。
LRMS：m/z 411(M+1)+.
保持时间：7.48分钟
中间体34
5-溴-2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
在氮气气氛下，将5-溴-2-氯烟酸(1.42g，6.01mmol)，中间体21(1.0g，4.01mmol)和对甲苯磺酸(0.5g，2.42mmol)在水(10ml)中的混合物加热到110℃过夜。反应混合物被冷却到室温并且形成沉淀。将形成的固体过滤，用热水洗涤并接着用冷却的甲醇洗涤。最终将固体用二异丙基乙醚洗涤并在真空炉中干燥。产率＝63％.
LRMS：m/z 449，451(M+1)+.
保持时间：7.52分钟
中间体35
5-溴-2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在中间体34中描述的实验步骤，从中间体30和5-溴-2-氯烟酸中获得(73％)。
LRMS：m/z 431，433(M+1)+.
保持时间：7.98分钟
中间体36
1-溴-3-环丙氧基苯
将3-溴苯酚(2.4g，13.9mmol)，溴环丙烷(6.66ml，83mmol)和碳酸钾(9.6g，69.5mmol)在二甲基甲酰胺(16ml)中的一混合物加热到180℃在一微波炉内持续8小时。将反应混合物用二乙醚和水的一混合物来稀释。将有机层分离，用水，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发干燥。得到油状物，2.87g，具有81％的纯度。这种中间体可以用来下一步反应。
保持时间：6.91分钟.
中间体37
2-(3-环丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷
将中间体36(2.87g，10.9mmol)，双戊酰二硼(4.16g，16.4mmol)和乙酸钾(3.2g，32.7mmol)在无水二氧己烷中的混合物，在氮气气氛下，搅拌并接着加入PdCl2dppf.CH2Cl2(0.5g，0.55mmol)。将反应混合物加热到100℃维持3小时。在赛洛(celite)上接着过滤未经加工的物质，用二氧己烷洗涤并在减压下蒸发干燥。获得的残余物通过经过水和乙腈(AcN)/甲醇(1/1)(自0％到100％的乙腈(AcN)/甲醇(1/1))的一梯度洗提的反相色谱纯化。得到作为一黄色油状的期望得到的产品。产率＝55％
LRMS：m/z 261(M+1)+.
保持时间：7.23分钟
中间体38
3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2，6-二氟-3-甲基苯胺和苯基硼酸中获得(92％)。
LRMS：m/z 220(M+1)+.
保持时间：6.73分钟
中间体39
5-溴-2-(2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在中间体34中描述的实验步骤，从中间体6和5-溴-2-氯烟酸中获得(78％)。
LRMS：m/z 433，435(M+1)+.
保持时间：7.77分钟
中间体40
甲基2-氯-5-环丙基烟酸盐
依照在中间体31中描述的实验步骤，从甲基5-溴-2-氯烟酸盐和环丙基硼酸中获得(99％)。
LRMS：m/z 212(M+1)+.
保持时间：5.46分钟
中间体41
2-氯-5-环丙基烟酸
依照在中间体32中描述的实验步骤，从中间体40中获得(65％)。
LRMS：m/z 198(M+1)+.
保持时间：4.29分钟
中间体42
2-(4-溴-2，6-二氟苯基氨基)-5-环丙基烟酸
依照在中间体34中描述的实验步骤，从中间体41和4-溴-2，6-二氟苯胺中获得(65％)。
LRMS：m/z 369，371(M+1)+.
保持时间：7.06分钟
中间体43
2，3，5-三氟-3′-甲氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2，3，6-三氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(60％)。
LRMS：m/z 254(M+1)+
保持时间：6.45分钟
中间体44
4-溴-2，6-二氟-3-甲基苯胺
在55℃条件下，将溴(1.97ml，38.4mmol)在乙酸(10ml)中的一溶液逐滴地加入到2，6-二氟-3-甲基苯胺(5g，34.9mmol)在乙酸(50ml)中的一溶液中。将反应混合物搅拌1小时，并接着倒入水/冰中。一固体被过滤出来，用水洗涤并在真空炉中干燥。得到6.3g的黑色固体(产率＝81％)。
保持时间：6.28分钟
中间体45
2-(4-溴-2，6-二氟-3-甲基苯基氨基)烟酸
依照在中间体34中描述的实验步骤，从中间体44和2-氯烟酸中获得(46％)。
LRMS：m/z 343，345(M+1)+.
保持时间：6.50分钟
中间体46
2-(4-溴-2，6-二氟苯基氨基)-5-氯烟酸
依照在中间体34中描述的实验步骤，从4-溴-2，6-二氟苯胺和2，5-二氯烟酸中获得(36％)。
LRMS：m/z 363，365(M+1)+
保持时间：7.09分钟
中间体47
2，3，5，6-四氟-3′-甲氧基二苯基-4-胺
依照在中间体1中描述的实验步骤，从4-溴-2，3，5，6-四氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中获得(91％)。
LRMS：m/z 272(M+1)+
保持时间：6.49分钟
中间体48
甲基3-(2-氟苯基氨基)烟酸盐
依照在中间体22中描述的实验步骤，从甲基3-氯烟酸盐和2-氟苯胺中获得(34％)。
LRMS：m/z 247(M+1)+
中间体49
甲基3-(4-溴-2-氟苯基氨基)烟酸盐
依照在中间体44中描述的实验步骤，从中间体48中获得(90％)。
LRMS：m/z 323，325(M+1)+
1H NMR(250MHz，CDCl3)□ppm：3.9(s，3H)；7.3(m，3H)；7.7(d，J＝7.5Hz，1H)；8.1(d，J＝7.5Hz，1H)；8.5(s，1H)；9.0(s，1H).
中间体50
甲基3-(2′-氯-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸盐
依照在中间体1中描述的实验步骤，从中间体49和2-氯苯基硼酸中获得(29％)。
LRMS：m/z 357(M+1)+.
中间体51
甲基3-(3′-环丙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸盐
依照在中间体1中描述的实验步骤，从中间体50和2-(3-环丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷中获得(56％)。
LRMS：m/z 379(M+1)+
保持时间：7.44分钟
制备实施例
实施例1
2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
将2-氯烟酸(4.86g，30.89mmol)和中间体4(10.06g，46.34mmol)在乙酸(160ml)中的混合物，在氮气气氛下加热到130℃过夜。将反应混合物冷却到室温，并形成沉淀物。将形成的黄色的固体过滤，用乙酸酯和二乙基酯洗涤，并在真空炉中干燥。产率＝65％。
1H NMR(200MHz，CD3OD)δppm：3.9(s，3H)；7.0(m，1H)；7.21(m，3H)；7.41(t，1H)；7.71(m，3H)；8.15(dd，J＝6.05，1.76Hz，1H)；8.83(dd，J＝7.61，1.76Hz，1H).
LRMS：m/z 339(M+1)+.
保持时间：7.09分钟
实施例2
2-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从2-氯烟酸和中间体1中获得(43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-
Figure G200780047756XD00351
)δppm：1.4(t，J＝6.9Hz，3H)；4.1(q，J＝6.9Hz，2H)；6.9(d，J＝8.3Hz，1H)；7.0(m，1H)；7.2(d，J＝1.7Hz，1H)；7.3(d，J＝7.8Hz，1H)；7.4(t，J＝7.8Hz，1H)；7.5(d，J＝8.3Hz，1H)；7.7(d，J＝12.8Hz，1H)；8.3(m，1H)；8.5(m，1H)；8.7(t，J＝8.8Hz，1H)；10.8(s，1H)
LRMS：m/z 353(M+1)+.
保持时间：7.39分钟
实施例3
2-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体2和2-氯烟酸中获得(37％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：7.0(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)；7.4(d，J＝8.2Hz，1H)；7.7(m，5H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；8.8(t，J＝8.8Hz，1H)；10.8(d，J＝3.1Hz，1H)
LRMS：m/z 393(M+1)+
保持时间：7.63分钟
实施例4
2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体3和2-氯烟酸中获得(18％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)；4.1(q，J＝7.0Hz，2H)；7.0(m，2H)；7.3(m，3H)；7.7(m，2H)；8.3(m，1H)；8.5(m，1H)；8.9(d，J＝8.6Hz，1H)；11.2(s，1H).
LRMS：m/z 417(M-1)-.
保持时间：7.65分钟
实施例5
2-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体5和2-氯烟酸中获得(14％)。
LRMS：m/z 405(M+1)+.
保持时间：7.44分钟
实施例6
2-(2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体6和2-氯烟酸中获得(12％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：3.8(s，3H)；7.0(m，4H)；7.4(t，J＝8.0Hz，1H)；7.6(dd，J＝12.1，7.4Hz，1H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；8.7(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)；11.0(s，1H).
LRMS：m/z 357(M+1)+.
保持时间：7.35分钟
实施例7
2-(3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体7和2-氯烟酸中获得(36％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：1.4(t，J＝6.9Hz，3H)；4.1(q，J＝6.9Hz，2H)；7.0(m，4H)；7.4(t，J＝7.8Hz，1H)；7.6(dd，J＝12.3，7.2Hz，1H)；8.3(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝5.1，2.0Hz，1H)；8.7(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)；11.0(s，1H).
LRMS：m/z 371(M+1)+.
保持时间：7.51分钟
实施例8
2-(2′，3-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体8和2-氯烟酸中获得(31％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-
Figure G200780047756XD00381
：δppm 3.9(s，3H)；7.1(m，4H)；7.4(m，2H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)；8.7(t，J＝8.8Hz，1H)；10.8(d，J＝2.7Hz，1H).
LRMS：m/z 357(M+1)+.
保持时间：7.04分钟
实施例9
2-(2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体9和2-氯烟酸中获得(61％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：□ppm 2.3(s，3H)；6.8(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)；7.2(m，4H)7.5(m，3H)；8.4(m，2H)；10.0(s，1H)
LRMS：m/z 389(M+1)+.
保持时间：7.51分钟
实施例10
2-(3-氯-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体10和2-氯烟酸中获得(44％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δppm 6.9(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)；7.3(m，2H)；7.5(m，3H)；7.7(d，J＝2.0Hz，1H)；8.4(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；8.8(d，J＝8.6Hz，1H)；10.6(s，1H).
LRMS：m/z 409(M+1)+
保持时间：7.74分钟
实施例11
2-(3-氯-3′-乙氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体11和2-氯烟酸中获得(48％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δppm 1.5(t，J＝6.9.0Hz，3H)；4.1(q，J＝6.9Hz，2H)；6.9(m，2H)；7.1(m，2H)；7.3(t，J＝7.8Hz，1H)；7.5(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)；7.7(d，J＝2.3Hz，1H)；8.4(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；8.7(d，J＝9.0Hz，1H)；10.5(s，1H)
LRMS：m/z 369(M+1)+
保持时间：7.57分钟
实施例12
2-(3-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体13和2-氯烟酸中获得(41％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δppm 2.4(s，3H)；6.8(m，J＝7.8，4.7Hz，1H)；7.2(m，J＝1.6Hz，1H)；7.3(m，1H)；7.5(m，4H)；8.2(d，J＝9.4Hz，1H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.4(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；10.0(s，1H).
LRMS：m/z 389(M+1)+
保持时间：7.62分钟
实施例13
2-(3-氯-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体14和2-氯烟酸中获得(36％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δppm 3.9(s，3H)；6.9(m，2H)；7.1(m，2H)；7.4(m，1H)；7.5(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)；7.7(d，J＝2.0Hz，1H)；8.4(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.9，2.1Hz，1H)；8.7(d，J＝8.6Hz，1H)；10.5(s，1H).
LRMS：m/z 355(M+1)+
保持时间：7.53分钟
实施例14
2-(3′-(二氟甲氧基)-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体15和2-氯烟酸中获得(10％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 7.0(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)；7.2(d，J＝7.8Hz，1H)；7.3(t，J＝74.1Hz，1H)；7.6(m，5H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；8.7(t，J＝8.8Hz，1H)；10.9(s，1H).
LRMS：m/z 375(M+1)+
保持时间：7.43分钟
实施例15
2-(3’-环丁氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸
将中间体19(0.28g，0.63mmol)溶于甲醇(10ml)并将2N NaOH(2ml)加入。将混合物在室温条件下搅拌过夜。将反应混合物凝结并用反相柱色谱纯化来给予期望得到的作为一黄色固体的化合物。产率＝12％
LRMS：m/z 379(M+1)+
保持时间：7.68分钟
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δppm 1.8(m，2H)；2.1(m，2H)；2.5(m，2H)；4.7(m，1H)；6.8(m，2H)；7.2(m，5H)；8.4(m，J＝7.8Hz，2H)；8.6(t，J＝8.4Hz，1H)
实施例16
2-(3-氟-3’-(2，2，2-三氟乙氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸依照在实施例15中描述的实验步骤，从中间体18中获得(57％)。
LRMS：m/z 407(M+1)+.
保持时间：7.36分钟
1HNMR(200MHz，CD3OD)：δppm 4.5(q，J＝8.6Hz，2H)；6.8(m，2H)；7.3(m，5H)；8.3(m，2H)；8.6(t，J＝8.8Hz，1H).
实施例17
2-(3’-环丁氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例15中描述的实验步骤，从中间体20中获得(55％)。
LRMS：m/z 397(M+1)+.
保持时间：6.87分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 1.8(m，2H)；2.1(m，2H)；2.5(m，2H)；4.9(m，1H)；6.9(t，J＝6.4Hz，2H)；7.2(s，1H)；7.4(m，2H)；7.6(d，J＝9.4Hz，2H)；8.3(d，J＝4.3Hz，2H)；9.7(s，1H)
实施例18
2-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
将Pd(PPh3)4(0.25g，0.22mmol)，在氮气气氛下，加入到中间体21(0.2g，0.61mmol)，3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.19g，0.91mmol)，碳酸钾(0.17g，1.21mmol)在11ml的二氧己烷/水(10/1)中的一混合物中。将混合物加热回流过夜，接着将其在赛洛(celite)上过滤并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空条件下蒸发干燥来提供一油状物质。这种未经加工的物质通过高性能液相色谱来纯化来提供一白色的60mg的期望得到的化合物的粉末。产率＝24％
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 6.9(m，1H)；7.4(m，1H)；7.6(m，3H)；7.8(m，2H)；8.2(m，2H)
LRMS：m/z 409(M-1)-
保持时间：7.27分钟.
实施例19
2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体21和3-乙氧基苯基硼酸中获得(28％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 1.4(t，J＝6.9Hz，3H)；4.1(q，J＝6.9Hz，2H)；6.9(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)；7.0(m，1H)；7.4(m，5H)；8.2(m，2H)；9.5(s，1H).
LRMS：m/z 371(M+1)+.
保持时间：6.91分钟
实施例20
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体29和2-氯烟酸中获得(31％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：3.8(s，3H)；6.9(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)；7.0(m，1H)；7.4(m，3H)；7.5(m，2H)；8.2(m，2H)；9.5(s，1H)；13.6(s，1H)
LRMS：m/z 357(M+1)+.
保持时间：6.79分钟
实施例21
锂3-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)异烟酸盐
在0℃条件下，将0.39M LiOH水溶液(0.02g，0.39mmol)加入中间体22(0.12g，0.33mmol)在四氢呋喃(4ml)中的一溶液中，且在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过经过甲醇/二氯甲烷(自30到50％)的混合物洗提的柱色谱纯化，且得到了作为白色固体的期望得到产品。产率＝76％。
1H NMR(250MHz，DMSO-D6)δppm：1.2(t，3H)；4.1(q，2H)；6.9(m，1H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，3H)；7.8(d，1H)；8.0(d，1H)；8.6(s，1H)；11.2(bs，1H).
LRMS：m/z 353(M+1)+.
保持时间：5.95分钟
实施例22
锂3-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)异烟酸盐
依照在实施例21中描述的实验步骤，从中间体23中获得(80％)。
1H NMR(250MHz，DMSO-D6)δppm：3.8(s，3H)；6.9(m，1H)；7.3(m，3H)；7.5(m，3H)；7.8(d，J＝6.5Hz，1H)；8.0(d，J＝6.5Hz，1H)8.5(s，1H)；11.1(bs，1H).
LRMS：m/z 339(M+1)+.
保持时间：5.43分钟
实施例23
锂3-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸盐
依照在实施例21中描述的实验步骤，从中间体24中获得(70％)。
1H NMR(250MHz，DMSO-D6)：δppm 3.8(s，3H)；6.9(m，1H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.7(m，3H)；7.8(d，1H)；8.0(d，1H)；8.6(s，1H)；11.4(bs，1H).
LRMS：m/z 405(M+1)+.
保持时间：6.26分钟
实施例24
锂3-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸盐
依照在实施例21中描述的实验步骤，从中间体25中获得(39％)。
1H NMR(250MHz，DMSO-D6)δppm：7.3(m，1H)；7.7(m，7H)；8.0(m，1H)；8.6(s，1H)；10.9(bs，1H).
LRMS：m/z 393(M+1)+.
保持时间：6.53分钟
实施例25
2-(3′-乙氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体12和2-氯烟酸中获得(25％)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.5(t，J＝7.0Hz，3H)；4.1(q，J＝7.0Hz，2H)；6.8(m，1H)；6.9(m，1H)；7.2(m，2H)；7.3(m，1H)；7.6(d，J＝8.8Hz，2H)；7.8(d，J＝8.8Hz，2H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；10.1(s，1H).
LRMS：m/z 335(M+1)+.
保持时间：6.97分钟
实施例26
2-(5-氟-2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体27和2-氯烟酸中获得(42％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 2.3(s，3H)；7.0(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)；7.2(d，J＝12.1Hz，1H)；7.4(m，J＝1.0Hz，3H)；7.6(d，J＝9.0Hz，1H)；8.3(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)；8.5(m，2H)；10.7(d，J＝2.7Hz，1H).
LRMS：m/z 407(M+1)+.
保持时间：7.63分钟
实施例27
2-(2′，3-二氟-5′-异丙氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体28和2-氯烟酸中获得(57％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 1.3(d，J＝6.2Hz，6H)；4.7(m，1H)；7.0(m，3H)；7.2(m，1H)；7.5(m，2H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.5(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；8.7(t，J＝8.8Hz，1H)；10.9(d，J＝2.7Hz，1H).
LRMS：m/z 385(M+1)+.
保持时间：7.51分钟
实施例28
2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体4和中间体32中获得(13％)。
LRMS：m/z 353(M+1)+
保持时间：7.00分钟
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δppm 2.2(s，3H)；3.8(s，3H)；6.8(m，J＝8.2，2.3Hz，1H)；7.1(m，2H)；7.3(m，3H)；8.1(m，2H)；8.5(t，J＝8.6Hz，1H).
实施例29
2-(3，5-二氟-3′-羟基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体21和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚中获得(46％)。
LRMS：m/z 343(M+1)+.
保持时间：5.71分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 6.8(dd，J＝7.6，4.9Hz，2H)；7.1(m，2H)；7.3(t，J＝7.8Hz，1H)；7.4(d，J＝9.4Hz，2H)；8.2(m，2H)；10.2(s，1H)
实施例30
5-溴-2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体4和5-溴-2-氯烟酸中获得(34％)。
LRMS：m/z 417-419(M+1)+.
保持时间：7.71分钟
实施例31
5-溴-2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体29和5-溴-2-氯烟酸中获得(13％)。
LRMS：m/z 435-437(M+1)+.
保持时间：6.93分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 3.8(s，3H)；7.0(m，1H)；7.4(m，3H)7.6(d，J＝9.8Hz，2H)；8.3(d，J＝2.7Hz，1H)；8.4(d，J＝2.3Hz，1H)；9.6(s，1H).
实施例32
5-溴-2-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体2和5-溴-2-氯烟酸中获得(27％)。
LRMS：m/z 471-473(M+1)+.
保持时间：8.04分钟
实施例33
2-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
在氮气气氛下，将Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)，加入到实施例32得到的物质(0.1g，0.21mmol)，K3PO4(204mg，0.96mmol)，甲基硼酸(20mg，0.33mmol)和三环己基膦(14mg，0.04mmol)在甲苯/水(2ml/0.1ml)中的一溶液中。将混合物加热到100℃过夜，且接着冷却到室温。将反应混合物凝结并将残余物重新溶解于乙酸乙酯和水中。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并将溶剂在真空下蒸发干燥。获得的残余物通过经过水和乙腈(AcN)/甲醇(1/1)(自0％到70％的乙腈(AcN)/甲醇(1/1))的一梯度洗提的反相色谱纯化。得到作为黄色固体的期望得到的产品。产率＝28％。
LRMS：m/z 407(M+1)+.
保持时间：7.80分钟
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δppm 2.2(s，3H)；7.1(d，J＝7.5Hz，1H)；7.5(m，5H)；8.1(d，J＝11.4Hz，2H)；8.6(t，J＝8.4Hz，1H).
实施例34
5-环丙基-2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从实施例30得到的物质和环丙基硼酸中获得(10％)。
LRMS：m/z 379(M+1)+.
保持时间：7.59分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 0.7(m，2H)；1.0(m，2H)；2.0(m，1H)；3.8(s，3H)；6.9(m，1H)；7.3(m，3H)；7.6(m，2H)；8.0(d，J＝2.5Hz，1H)；8.3(d，J＝2.5Hz，1H)；8.7(t，J＝8.8Hz，1H)；10.7(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例35
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从实施例31得到的物质和甲基硼酸中获得(10％)。
LRMS：m/z 370(M+1)+.
保持时间：6.57分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-
Figure G200780047756XD00481
)δppm 2.2(s，3H)；3.8(s，3H；7.0(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；7.4(m，3H)；7.5(d，J＝9.4Hz，2H)；8.1(dd，J＝20.2，1.7Hz，2H)；9.3(s，1H)；13.6(s，1H).
实施例36
2-(3′-乙氧基-5-氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体26和2-氯烟酸中获得(67％)。
LRMS：m/z 367
保持时间：7.08分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm：1.3(t，J＝6.8Hz，3H)；2.2(s，3H)；4.0(q，J＝6.8Hz，2H)；6.9(m，4H)；7.1(d，J＝12.1Hz，1H)；7.3(t，J＝7.8Hz，1H)；8.3(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)；8.4(m，2H)；10.6(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例37
2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从中间体30和2-氯烟酸中获得(73％)。
LRMS：m/z 353
保持时间：6.75分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)：δppm 2.2(s，3H)；3.8(s，3H)；6.9(m，4H)；7.1(d，J＝12.1Hz，1H)；7.3(t，J＝7.8Hz，1H)；8.4(m，3H)；10.6(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例38
2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从中间体34和甲基硼酸中获得(6％)。
LRMS：m/z 385(M+1)+.
保持时间：7.06分钟
1HNMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 1.4(t，J＝6.8Hz，3H)2.2(s，3H)4.1(d，J＝6.8Hz，2H)7.0(d，J＝1.6Hz，1H)7.4(m，5H)8.1(d，J＝7.0Hz，2H)9.4(s，1H).
实施例39
5-环丙基-2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从中间体34和环丙基硼酸中获得(14％)。
LRMS：m/z 411(M+1)+.
保持时间：7.33分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.4(t，J＝6.9Hz，3H)1.9(m，1H)4.1(q，J＝6.9Hz，2H)7.0(m，1H)7.4(m，5H)7.9(d，J＝2.5Hz，1H)8.1(d，J＝2.5Hz，1H)9.4(s，1H).
实施例40
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基烟酸
在氮气气氛下，将Pd(PPh3)4(37mg，0.07mmol)，加入到实施例31得到的物质(200mg，0.46mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(209mg，0.66mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中。将混合物加热到100℃过夜，且接着冷却到室温。将反应混合物凝结并将残余物重新溶解于乙酸乙酯和水中。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并将溶剂在真空下蒸发干燥。获得的残余物通过经过水和己烷/乙酸乙酯(自1/0到1/1)洗提的急骤层析纯化。获得的固体重新溶解于乙醇(10ml)且将Pd/C(46mg，0.04mmol)加入，并将反应混合物在氢气气氛下搅拌过夜。未经加工的物质在赛洛(celite)上过滤并蒸发干燥。获得的残余物通过经过水和乙腈(AcN)/甲醇(1/1)(自0％到70％的乙腈(AcN)/甲醇(1/1))的一梯度洗提的反相色谱纯化。得到作为一黄色固体的期望得到的产品。产率＝23％。
LRMS：m/z 385(M+1)+.
保持时间：7.01分钟
1HNMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(t，J＝7.4Hz，3H)3.8(m，3H)7.0(m，J＝8.2Hz，1H)7.3(m，3H)7.5(d，J＝9.4Hz，2H)8.1(m，2H)9.6(s，1H).
实施例41
5-溴-2-(3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例34中描述的实验步骤，从中间体7和5-溴-2-氯烟酸中获得(70％)。
LRMS：m/z 447，449(M+1)+.
保持时间：7.91分钟
1HNMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 1.4(t，J＝6.9Hz，3H)4.1(d，J＝6.9Hz，2H)7.0(m，3H)7.4(t，J＝7.6Hz，1H)7.5(dd，J＝11.9，7.6Hz，1H)8.4(d，J＝2.0Hz，1H)8.6(m，2H)10.9(s，1H).
实施例42
5-环丙基-2-(3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从实施例41得到的物质和环丙基硼酸中获得(26％)。
LRMS：m/z 411(M+1)+.
保持时间：6.71分钟
1HNMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 0.7(m，2H)1.0(m，2H)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)2.0(m，1H)4.1(q，J＝7.0Hz，2H)6.9(m，1H)7.1(m，J＝10.5Hz，2H)7.4(t，J＝8.0Hz，1H)7.5(dd，J＝12.1，7.4Hz，1H)8.0(d，J＝2.3Hz，1H)8.4(d，J＝2.3Hz，1H)8.7(dd，J＝14.1，7.0Hz，1H)10.9(s，1H).
实施例43
2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从中间体35和甲基硼酸中获得(20％)。
LRMS：m/z 367(M+1)+.
保持时间：7.35分钟
1HNMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 2.2(2s，6H)3.8(s，3H)6.9(m，3H)7.1(d，J＝12.5Hz，1H)7.4(m，1H)8.1(d，J＝2.3Hz，1H)8.3(d，J＝2.3Hz，1H)8.5(d，J＝8.6Hz，1H)10.9(s，1H).
实施例44
5-环丙基-2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从中间体35和环丙基硼酸中获得(6％)。
LRMS：m/z 393(M+1)+.
保持时间：7.62分钟
1HNMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 0.7(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)2.2(s，3H)3.8(s，3H)6.9(m，3H)7.1(d，J＝12.5Hz，1H)7.4(t，J＝7.8Hz，1H)7.9(d，J＝2.3Hz，1H)8.3(d，J＝2.3Hz，1H)8.5(d，J＝8.2Hz，1H)10.6(s，1H).
实施例45
2-(2′，3，5-三氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体21和(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸中获得(73％)。
LRMS：m/z 375(M+1)+.
保持时间：6.50分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 3.9(s，3H)6.9(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.2(m，3H)7.4(d，J＝8.2Hz，2H)8.2(m，2H)9.6(s，1H).
实施例46
2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体21和2-氯苯基硼酸中获得(73％)。
LRMS：m/z 361(M+1)+.
保持时间：6.75分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 6.9(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.3(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(m，4H)8.3(m，2H)9.6(s，1H).
实施例47
2-(3′-环丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体21和中间体37中获得(53％)。
LRMS：m/z 383(M+1)+.
保持时间：7.06分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.7(m，2H)0.8(m，2H)4.0(m，1H)6.9(dd，J＝7.4，4.7Hz，1H)7.1(m，1H)7.4(m，3H)7.5(d，J＝9.4Hz，2H)8.2(m，2H)9.5(s，1H)13.6(s，1H).
实施例48
2-(3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例1中描述的实验步骤，从2-氯烟酸和中间体38中获得(33％)。
LRMS：m/z 341(M+1)+.
保持时间：7.02分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 2.1(s，3H)6.9(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.1(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)7.4(m，5H)8.2(m，2H)9.5(s，1H).
实施例49
5-环丙基-2-(2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例33中描述的实验步骤，从中间体39和环丙基硼酸中获得(7％)。
LRMS：m/z 397(M+1)+.
保持时间：7.77分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.7(d，J＝5.2Hz，2H)1.0(d，J＝8.3Hz，2H)2.0(m，1H)3.8(s，3H)7.0(d，J＝7.2Hz，1H)7.1(m，2H)7.4(t，J＝7.9Hz，1H)7.5(dd，J＝12.1，7.4Hz，1H)8.0(s，1H)8.4(s，1H)8.7(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)10.8(s，1H)13.9(s，1H).
实施例50
2-(3′-环丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-环丙基烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体42和中间体37中获得(30％)。
LRMS：m/z 423(M+1)+.
保持时间：7.44分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(m，8H)1.9(m，1H)4.0(m，1H)7.1(m，1H)7.4(m，5H)7.9(d，J＝2.3Hz，1H)8.1(d，J＝2.3Hz，1H)9.3(s，1H)13.6(s，1H).
实施例51
5-氯-2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例34中描述的实验步骤，从中间体29和2，5-二氯烟酸中获得(19％)。
LRMS：m/z 391(M+1)+.
保持时间：7.28分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm 3.8(s，3H)7.0(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)7.4(m，3H)7.6(2s，2H)8.2(d，J＝2.5Hz，1H)8.3(d，J＝2.5Hz，1H)9.5(s，1H).
实施例52
5-环丙基-2-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体42和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中获得(48％)。
LRMS：m/z 451(M+1)+.
保持时间：7.48分钟
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.4(m，1H)7.6(m，3H)7.8(s，1H)7.8(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)7.9(d，J＝2.3Hz，1H)8.1(d，J＝2.7Hz，1H)9.4(s，1H)13.6(s，1H).
实施例53
2-(2，3，5-三氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在中间体34中描述的实验步骤，从中间体43和2-氯烟酸中获得(6％)。
LRMS：m/z 375(M+1)+.
保持时间：6.79分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.8(s，3H)6.7(m，1H)7.1(m，3H)7.4(m，2H)8.0(s，1H)8.2(m，1H)11.8(s，1H)
实施例54
2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-环丙基烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体42和2-氯苯基烟酸中获得(38％)。
LRMS：m/z 401(M+1)+.
保持时间：7.27分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.7(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.3(2s，2H)7.5(m，3H)7.6(dd，J＝5.8，3.6Hz，1H)7.9(d，J＝2.6Hz，1H)8.1(d，J＝2.6Hz，1H)9.4(s，1H)13.6(s，1H)
实施例55
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体45和3-甲氧基苯基硼酸中获得(68％)。
LRMS：m/z 371(M+1)+.
保持时间：6.76分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 2.1(d，J＝2.0Hz，3H)3.8(s，3H)6.8(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)7.0(m，4H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)8.2(m，2H)9.7(s，1H)
实施例56
2-(3，5-二氟-2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体45和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中获得(63％)。
LRMS：m/z 425(M+1)+.
保持时间：7.31分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 2.1(d，J＝2.0Hz，3H)6.9(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)7.1(dd，J＝10.3，1.8Hz，1H)7.5(m，3H)7.6(d，J＝7.8Hz，1H)8.2(m，2H)9.6(s，1H)
实施例57
2-(2′-氯-3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体45和2-氯苯基硼酸中获得(63％)。
LRMS：m/z 375(M+1)+.
保持时间：6.99分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 2.0(s，3H)6.9(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)7.0(m，1H)7.4(m，3H)7.6(dd，J＝5.9，3.1Hz，1H)8.3(m，2H)9.6(s，1H)
实施例58
5-氯-2-(3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体46和苯基硼酸中获得(23％)。
LRMS：m/z 361(M+1)+.
保持时间：7.37分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.4(t，J＝7.4Hz，1H)7.5(m，4H)7.8(d，J＝7.4Hz，2H)8.2(d，J＝2.7Hz，1H)8.3(d，J＝2.7Hz，1H)9.5(s，1H)
实施例59
5-氯-2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体46和2-氯苯基硼酸中获得(15％)。
LRMS：m/z 395(M+1)+.
保持时间：7.48分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.3(d，J＝8.7Hz，2H)7.5(m，3H)7.6(m，1H)8.2(d，J＝2.5Hz，1H)8.3(d，J＝2.5Hz，1H)9.6(s，1H)14.0(s，1H)
实施例60
2-(2，3，5，6-四氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在中间体34中描述的实验步骤，从中间体47和2-氯烟酸中获得(3％)。
LRMS：m/z 393(M+1)+.
保持时间：6.97分钟
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 3.8(s，3H)6.9(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)7.1(m，3H)7.5(t，J＝8.2Hz，1H)8.3(m，2H)10.2(s，1H)
实施例61
2-(3，5-二氟-2′-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
依照在实施例18中描述的实验步骤，从中间体21和2-甲基苯硼酸中获得(63％)。
LRMS：m/z 341(M+1)+.
保持时间：6.91分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.3(s，3H)6.9(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2H)7.3(m，4H)8.2(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)8.3(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)9.5(s，1H)
实施例62
3-(3′-环丙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)异烟酸
将0.39M LiOH水溶液(0.02g，0.41mmol)，在0℃条件下，加入到中间体51(0.13g，0.34mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将四氢呋喃蒸发干燥，并将残余物用水稀释。通过加入5N的HCl溶液将pH调节到4-5，且将形成的固体过滤并用二氯甲烷洗涤。得到了作为黄色固体的期望得到的产物。产率＝62％。
LRMS：m/z 365(M+1)+.
保持时间：6.42分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.7(s，2H)0.8(m，2H)4.0(m，1H)7.1(m，1H)7.4(m，3H)7.6(m，4H)8.1(d，J＝5.1Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H).
表1
Figure G200780047756XD00611
Figure G200780047756XD00631
Figure G200780047756XD00641
Figure G200780047756XD00651
Figure G200780047756XD00661
Figure G200780047756XD00671
Figure G200780047756XD00681
药理学的活性
对人体二氢乳酸脱氢酶DHODH活性抑制的分析
二氢乳酸脱氢酶DHODH的活性和它的抑制可以用带有DCIP(2，6-二氯苯酚-靛酚)的原色体减少分析来研究。基质氧化(二氢乳清酸，L-双氢哇巴因(L-DHO))，以及辅被用物减少(辅酶Q，CoQ)是耦合到原色体减少，因此酶活性导致在600nm处原色体吸收率的减少。
将酶提取物(8μl，～1.5μg的人体蛋白质)在96-孔板上孵化。分析的混合物(200μl)包含200μM CoQD，100μM L-双氢哇巴因(L-DHO)，120μM二氯异丙醚在分析缓冲液(100mM羟乙基哌嗪乙磺酸pH 8.0，150mM NaCl，10％丙三醇，0.05％粹通X-100(Triton X-100))和2μl测试的化合物中。将化合物溶解于在1mM的常备浓度的二甲基亚砜，且在不同自10μM到1pM不等的浓度中测试来计算IC50(50％的抑制所必需的抑制剂的浓度)。
反应是通过加入酶起始的，且接着孵化10分钟，在室温条件下，在测量二氯异丙醚减少以前，通过用标准仪表装置来计数在600nm的吸收的减少量(光谱最大值)。
所有的反应可以在复制品中进行并以图表示，对于每一个化合物来决定IC50值，用ABase软件来标绘。
表2显示了一些本发明的化合物在人体二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制分析中的活性，显示出这些化合物是有效的二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂。
表2
  实施例  h二氢乳酸脱氢酶hDHODHIC50(nM)
  2  200
  6  88
  13  150
  17  90
  19  19
  20  15
  21  19
  23  14
  24  200
  33  110
  34  33
  35  12
  37  99
  40  12
  42  23
  45  53
  47  17
  48  5
  50   6
  52   4
  54   5
  56   6
  57   4
  58   8
  60   3
  61   11
功能性分析：淋巴细胞增殖的抑制
用聚蔗糖密度离心作用来制备健康的志愿者的周围血单核细胞(PBMC)。细胞以1×105个细胞每孔被种在96孔平底板上，在RPMI 1640上，用5％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素来补充。接着，用1μg/ml植物凝血素(植物血凝素，西格马)激活周围血单核细胞，并用测试的化合物的不同浓度的稀释系列来孵化3天。在这个期间以后，将细胞用氚标记胸腺嘧啶核苷的0.5Ci每孔来脉动并孵化过夜。下一步，在滤纸上收获培养菌并用B-计数器(B-counter)来计数。从剂量响应曲线中计算对于每种化合物的IC50值。
已经用这分析来测试过的本发明的化合物具有一小于10μM的IC50。本发明的优选的化合物具有小于4μM的IC50，较佳的较低于2μM，最佳的较低于1μM。
通过这些结果显示出，本发明的化合物有效地抑制了二氢乳酸脱氢酶DHODH，从而用高周转率来抑制细胞的增殖，特别是淋巴细胞。
将本发明的氨基(异)烟酸衍生物用于疾病的治疗或预防，所述疾病被认为容许通过用二氢乳酸脱氢酶的抑制剂的治疗来改善的。这种疾病包括但不仅限于风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病。
相应的，包含这种化合物和/或在其中的盐的本发明的氨基(异)烟酸衍生物和药物组分可以用于人体或动物体的病的治疗的方法中，其包含给予需要这种治疗的一主体一有效含量的本发明的氨基(异)烟酸衍生物或其中药物上可接受的盐。
也可以将本发明的氨基(异)烟酸衍生物与其他活性化合物相结合，在治疗疾病中，所述疾病被认为容许通过一二氢乳酸脱氢酶的抑制剂治疗来改善的。
本发明的组合物可以任意地包含一种或多种附加的有效物质，所述的附加的有效物质是被认为在治疗自身免疫病，免疫和发炎性疾病，破坏性骨病，恶性肿瘤病，血管生成-相关的病，病毒性疾病，和转染性疾病中是有作用的，诸如(a)抗-肿瘤坏死因子-α单克隆抗体诸如英利昔单抗，妥珠单抗，戈利木单抗(Golimumab)，阿达木单抗和来自于应用分子进化的AME-527，(b)抗代谢药化合物诸如咪唑立宾，环磷酰胺和咪唑硫嘌呤(Azathiopirine)，(c)钙调磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂诸如环孢霉A，他克莫司和来自于Isotechnika的ISA-247，(d)环氧合酶抑制剂诸如醋氯芬酸，双氯芬酸，塞来昔布，罗非昔布，依他昔布，伐地昔布，罗美昔布，西米考昔和来自于奥米罗实验室有限公司的LAS-34475(e)TNF-α对抗剂诸如依那西普，来那西普，奥那西普(Onercept)和聚乙二醇化可溶性人TNFR1(Pegsunercept)，(f)NF-kappaB(NFKB)激活抑制剂诸如磺胺水杨酸吖嗪和艾拉莫德，(g)IL-1受体对抗剂诸如阿那白滞素和来自于安进公司AMG-719，(h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂诸如氨甲喋呤(ethrotexate)，氨喋呤和来自于切尔西的(Chelsea)CH-1504，(i)次黄(嘌呤核)苷5′-单磷酸盐脱氢酶(次黄嘌呤核苷酸脱氢酶)的抑制剂诸如咪唑立宾，利巴韦林，噻唑呋林，阿米替韦，麦考酚酸酯，3-羧氨基利巴韦林(Ribamidine)和单磷酸次黄嘌呤脱氢酶抑制剂(Merimepodib)，(j)糖皮质激素诸如强的松龙，甲泼尼龙，地塞米松，皮质醇，氢化可的松，去炎舒松，氟轻松，醋酸氟轻松，氯可托龙三甲基乙酸盐，醋丙氢可的松，磺庚甲泼尼龙，倍他米松丁酸丙酸盐，泼尼松，deltade氢化可的松，强的松，地塞美松磷酸钠，氟羟氢化泼尼松，戊酸倍他米松，倍他米松，氢化可的松，氢化泼尼松磷酸钠，丙丁氢化可的松(Hydrocortisone probutate)和二氟泼尼酯，(k)抗-CD20单克隆抗体诸如利妥昔单抗，奥法特姆博(Ofatumumab)，奥克雷祖玛博(Ocrelizumab)和来自于Trubion药品名的TRU-015，(l)B-靶向细胞疗法诸如BLYSS，BAFF，TACI-Ig和APRIL，(m)p38抑制剂诸如AMG-548(来自于安进公司)，ARRY-797(来自于Array Biopharma)，氯美噻唑乙二磺酸盐，1-[2-(4-甲基苯基)-5-叔丁基吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲(Doramapimod)，PS-540446(来自于BMS)，SB-203580，SB-242235，SB-235699，SB-281832，SB-681323，SB-856553(都来自于葛兰素史克)，KC-706(来自于Kemia)，LEO-1606，LEO-15520(都来自于Leo)，SC-80036，SD-06(都来自于辉瑞公司)，RWJ-67657(来自于R.W.Johnson)，RO-3201195，RO-4402257(都来自于罗氏公司)，AVE-9940(来自于安内特)，SCIO-323，SCIO-469(都来自于Scios)，TA-5493(来自于田边制药株式会社)，和VX-745，VX-702(都来自于威泰克斯)和权利要求或描述在西班牙专利申请号中P200600396和P200602174的化合物。(n)来自于辉瑞公司的激酶(Jak3)抑制剂诸如CP690550，(o)酪氨酸激酶抑制剂诸如R-112，R-406和R-788都来自于参宿七(Rigel)，(p)甲基乙基酮抑制剂诸如ARRY-142886，ARRY-438162(都来自于Array Biopharma)，AZD-6244(来自于AstraZeneca)，PD-098059，PD-0325901(都来自于辉瑞公司)，(q)P2X7受体对抗剂诸如AZD-9056来自于阿斯利康有限公司，(r)S1P1激动剂诸如芬戈莫德(fingolimod)，CS-0777来自于三共株式会社和R-3477来自于Actelion，(s)抗-CD49单克隆抗体诸如那他珠单抗，(t)整联蛋白抑制剂诸如西仑吉肽(Cilengitide)，非拉司特(Firategrast)，Valategrast盐酸盐，SB-273005，SB-683698(都来自于葛兰素)，HMR-1031来自于沙努非-安内特，R-1295来自于罗氏药厂，BMS-587101来自于BMS和CDP-323from UCB希尔泰克，(u)Anti-CD88单克隆抗体诸如Eculizumab和Pexelizumab，(v)IL-6受体对抗剂诸如CBP-1011来自于InKine和C-326来自于安进公司，(w)抗IL-6单克隆抗体诸如Elsilimomab，CNTO-328来自于Centocor和VX-30来自于Vaccinex，(x)抗-CD152单克隆抗体诸如Ipilimumab和Ticilimumab，(y)融合蛋白包含人体细胞毒素的T-淋巴细胞-联合的抗原4(CTLA-4)的细胞外域连接到人体免疫球蛋白G1的部分，所述人体免疫球蛋白G1诸如阿巴西普(abatacept)，(z)药剂用于治疗骨病诸如双膦酸盐(Bisphophonates)诸如替鲁膦酸二钠，氯膦酸二钠，帕米膦酸二钠，羟乙膦酸钠，Xydiphone(K，Na盐)，阿仑膦酸钠，奈立膦酸钠(neridronate)，二甲基-APD，奥帕膦酸钠盐，米诺膦酸，Apomine，伊班膦酸钠水合物和利塞膦酸钠。(aa)血管内皮生长因子尝试激酶抑制剂诸如哌加他尼钠八钠(Pegaptanib octasodium)，Vatalanib琥珀酸酯，索拉非尼，凡德他尼，舒尼替尼，Cediranib，帕唑帕尼盐酸盐，和AE-941来自于AEternaZentaris，(bb)其他有效能的混合物在自身免疫疾病中诸如金盐，羟基氯奎宁，青霉胺，K-832，SMP114和AD452，(cc)嘌呤-核苷磷酸化酶抑制剂诸如7-[(2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-2-吡咯烷基]-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(Forodesine)盐酸盐，R-3421来自于爱因斯坦医学院，CI-972和CI-1000都来自于辉瑞制药，(dd)抗大鼠核因子活化因子受体配体(RANKL)单克隆抗体诸如Denosumab，(ee)抗-CD25单克隆抗体诸如伊诺莫单抗，达昔单抗，巴利昔单抗和LMB-2来自于美国国家癌症中心，(ff)组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂诸如双丙戊酸钠，Depsipeptide，丁酸钠，苯丁酸钠，Vorinostat，MS-27-275来自于Mitsui，丙戊酸，Pyroxamide，三丁精，PX-105684来自于TopoTarget，MG-0103来自于MethylGene，G2M-777来自于TopoTarget和CG-781来自于赛雷拉和(gg)抗骨髓生长刺激因子(GM-CSF)单克隆抗体诸如KB-002来自于KaloBios。
当将本发明的氨基(异)烟酸衍生物用来治疗风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病时，将它们用在与其他活性化合物相结合可能是有益的，我们认为，对于治疗诸如风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉样瘤病的这类疾病，所述其他活性化合物是有用的。
尤其较佳的，用来与本发明的氨基(异)盐酸衍生物相结合来治疗或预防风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣或肉状瘤病的活性物是(a)抗-肿瘤坏死因子-α单克隆抗体诸如英利昔单抗，妥珠单抗，戈利木单抗，阿达木单抗和AME-527来自于应用分子进化，(b)肿瘤坏死因子-α对抗剂诸如依那西普，来那西普，奥那西普和聚乙二醇化可溶性人TNFR1(Pegsunercept)，(c)钙调磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂诸如环孢霉素A，他克莫司和ISA-247来自于Isotechnika，(d)IL-1受体对抗剂诸如阿那白滞素和来自于安进公司的AMG-719，(e)Anti-CD20单克隆抗体诸如利妥昔单抗，奥法特姆博(Ofatumumab)，奥克雷祖玛博(Ocrelizumab)和TRU-015来自于Trubion医药品。(f)p38抑制剂诸如AMG-548(来自于安进公司)，ARRY-797(来自于Array Biopharma)，氯美噻唑乙二磺酸盐，1-[2-(4-甲基苯基)-5-叔丁基吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲(Doramapimod)，PS-540446(来自于BMS)，SB-203580，SB-242235，SB-235699，SB-281832，SB-681323，SB-856553(都来自于葛兰素史克)，KC-706(来自于Kemia)，LEO-1606，LEO-15520(都来自于Leo)，SC-80036，SD-06(都来自于辉瑞公司)，RWJ-67657(来自于R.W.Johnson)，RO-3201195，RO-4402257(都来自于罗氏公司)，AVE-9940(来自于安内特)，SCIO-323，SCIO-469(都来自于Scios)，TA-5493(来自于田边制药株式会社)，和VX-745，VX-702(都来自于Vertex)和权利要求或描述在西班牙专利申请号中P200600396和P200602174的化合物，(g)NF-kappaB(NFKB)激活抑制剂诸如磺胺水杨酸吖嗪和艾拉莫德(Iguratimod)和(h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂诸如甲氨喋呤(Methrotexate)，氨喋呤和CH-1504来自于切尔西(Chelsea)。
本发明的组合物可以用于治疗疾病，这类疾病是容许通过二氢乳酸脱氢酶的抑制来改善的。因此，本发明包含了这些疾病的治疗方法，以及本发明的组合物在治疗这些疾病的药剂的制造中的用途。
这类疾病较佳的实例是风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病，更佳的风湿性关节炎，牛皮癣关节炎和牛皮癣和最佳的是风湿性关节炎。
在本发明的组分中的活性化合物可以通过任何合适的途径被给予，取决于要被治愈的疾病的性质，例如，口部的(如糖浆，药片，胶囊，锭剂，控制-释放的制剂，快速-溶解的制剂，等等)；局部的(如乳膏，软膏，洗剂，鼻喷雾剂或喷雾器，等等)；通过注射(皮下的，真皮内的，肌肉的，静脉的，等等)或通过吸入(如干粉、溶液、分散体系等)。
在组合物中的活性化合物，即本发明的二氢乳酸脱氢酶的抑制剂，和其他可任选的活性化合物可以在相同的药物组分中一起给予或在不同的专供用来隔开的组分中，同步，共存或连续的通过相同或不同的路径来给予。
本发明的一种实施，由一整套部件组成，包含本发明的二氢乳酸脱氢酶抑制剂，连同用来同步，同时，隔开或连续使用在与另一种活性化合物相结合的说明，在治疗风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病中是有用的。
本发明的另一种实施，由一含有分子式(I)的二氢乳酸脱氢酶的一抑制剂和其他活性化合物的包裹，用于治疗风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病。
药品剂型可以简便地表示在单位剂型，且可以通过任何在配药学领域中众所周知的方法来制备。
适合用来内服的本发明的剂型可以表现为离散单元诸如胶囊，扁囊剂或药片，每种含有预定数量的活性成分；如粉末或粒料；如溶液或悬浮液在水性液体或非水性液体中；或如水包油液体乳状液或油包水液体乳状液。活性成分也可以表现为大片剂，干药糖剂或糊状物。
糖浆剂型，将一般地由悬浮液或化合物的溶液或在液体载体中的盐组成，例如，乙醇，花生油，橄榄油，甘油或带有增香剂或着色剂的水。
在组合物是以药片的形式存在的情况下，任何药品载体通常用来制备固体剂型。这种载体的实施例包括硬脂酸镁，滑石，胶质，阿拉伯胶，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。
药片可以通过压制或模制来制造，任意地与一种或多种附属成分。压制的药片可以通过在适合的机器中，压制活性成分在自由流动的形式中诸如粉末或粒料中，任意地与一粘结剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑油，表面活性剂或分散剂相混合来制备。模制的药片可以通过在一适合的机器中，模制用一惰性的液体稀释液湿润的一粉末的混合物来制造。药片可以任意地被涂层或有刮痕，且可以调配以用来提供其中活性成分的缓释或可控释放。
在组合物以一胶囊的形式存在的情况下，任何常规的封装都是合适的，例如用前述的载体在一硬的明胶胶囊中。在组合物以一软明胶胶囊的形式存在的情况下，任何药物的载体通常可以被考虑用来制备分散液或悬浮液，例如水性树胶，纤维素，硅酸盐或油类，并被掺入一软明胶胶囊。
通过吸入药剂用来局部传递到肺部的干粉组分可以，例如，存在于胶囊和例如胶质的套筒中，或例如薄板的铝箔的水泡中，以便使用在一吸入器或吹入器。剂型一般含有用来吸入本发明的化合物的一粉末混合物和一适合的粉末基体(载体物质)诸如乳糖或淀粉。乳糖的使用是较佳的。每个胶囊或套筒通常可以包含每个治疗在2μg和150μg之间的的活性成分。活性成分也可以表现为没有赋形剂。
用来吸入的剂型的打包可以通过使用合适的吸入装置诸如NovolizerSD2FL来进行，其被描述在以下的专利申请中：WO 97/000703，WO03/000325和WO 03/061742。
用来鼻腔给药的通常组分，包括那些上面提到的用来吸入且进一步包括以一溶液或悬浮液在一惰性载具形式存在的不加压的组分，诸如水任意地与传统的赋形剂诸如缓冲液，抗微生物，渗透压改性剂和粘度改性剂相结合，可以通过鼻腔泵来给予。
通常真皮的和经皮的剂型包含一传统的水性或非水性载具，例如一乳膏，软膏，洗剂或糊状物或以加有药品的硬膏，膏药或膜的形式存在。
较佳的组分是以统一的剂量形式存在的，例如一药片，胶囊或压力定量气雾剂，以至于病人可以给予一单次剂量。
每种活性物的含量，所述活性物是被需要用来获得一治疗效果的，肯定，将随个别的活性物，给予的途径，治疗中的主体，和个别被治疗的病或疾病的不同而变化。
有效剂量通常是每天的活性成分在2-2000mg的范围内。每天的剂量可以在一个或多个治疗中给予，较佳的，每天1-4个治疗中给予。较佳的，活性成分一天被给予一次或两次。
当被与活性物相结合使用时，预期是，所有的活性试剂都在同一时间，或在时间上非常接近被给予。或，一个或两个活性物可以被用在早上或一天中的其他稍晚的时候。或在另一种情况，无论是在同一时间作为一天两次剂量存在，或单独存在，一个或两个活性物可以采取每天两次和其他的每日一次。较佳的，至少有两个，且更佳的，所有的活性物将采取一起在同一时间被给予。较佳的，至少两个，且更佳的，将所有活性物作为一混合物被给予。
下面的制备组成是作为剂型实施例被引用的：
组分实施例1
50,000胶囊，每个含有100mg的2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸(活性成分)，被通过以下的剂型来制备：
  活性成分   5Kg
  水乳糖   10Kg
  胶态二氧化硅   0.1Kg
  玉米淀粉   1Kg
  硬脂酸镁   0.2Kg
步骤
将以上的成分通过一60网筛来过筛，并将其载入一合适的混合器，并填入50,000个明胶胶囊。
组分实施例2
50,000胶囊，每个含有50mg的2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸(活性成分)，被通过以下的剂型来制备：
  活性成分   2.5Kg
  微晶纤维素   1.95Kg
  喷雾干燥乳糖   9.95Kg
  羧甲基淀粉   0.4Kg
  硬脂富马酸钠   0.1Kg
  胶态二氧化硅   0.1Kg
步骤
将所有的粉末通过一具有0.6mm的孔的一纱网，接着在一合适的混合器中混合20分钟并用9mm的盘和平的斜刃凸模压制入300mg的药片。药片的崩解时间是大约3分钟。

Claims (22)

1.一分子式(I)的化合物
Figure FSB00000661364100011
其中：
各个基团G1代表基团CRc；
G2代表一基团CRd；
R1代表一基团，所述基团选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基基团和C3-8环烷基基团；
R2代表一基团，所述基团选自氢原子、卤素原子和C1-4烷基基团的基团；
Ra和Rb各自代表选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基基团的基团和C1-4烷氧基基团的基团，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子的1，2或3取代基所取代；
Rc代表选自氢原子、卤素原子和C1-4烷基基团的基团；
Rd代表一基团，所述基团选自氢原子、C1-4烷氧基基团和C3-8环烷氧基基团，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子的1，2或3取代基所取代；
基团G3和G4中的其中之一是一氮原子，且另一个是一CH基团；
M是一氢原子或一药物的可接受的阳离子；
附带的条件是，当基团Ra和Rb中至少一个代表一氢原子，且G2是一基团CRd，那么Rd代表一基团，所述基团选自C1-4烷氧基基团和C3-8环烷氧基基团，所述C1-4烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子的1，2或3取代基所取代；
以及其中的药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1选自由氢，溴和氟原子，甲基，乙基，环丙基和环丁基组成的组中。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述G3代表一氮原子，且所述G4代表一CH基团。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述G3代表一CH基团，且所述G4代表一氮原子。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：每个所述Rc各自地选自由氢原子，氟原子，氯原子和C1-3烷基基团组成的组。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述Rd选自由C1-3烷氧基基团，2，2，2-三氟乙氧基和C3-4环烷氧基基团组成的组。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述Ra选自由氟原子，甲基基团和三氟甲氧基基团组成的组。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述Rb选自由氢原子，氟原子和氯原子组成的组。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2选自由氢原子和卤素原子组成的组。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于：所述R2选自由氢原子和氟原子组成的组。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：全部的所述G1基团代表C(Rc)基团，G2代表一C(Rd)基团，Ra是一氟原子，Rb是选自由氢原子和氟原子组成的组，且R1选自由氢，溴和氟原子，甲基，乙基和环丙基基团组成的组。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于：所述G2是一选自C(OMe)和C(OEt)的基团。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于：全部的所述G1代表CH基团，且G2是一选自C(OMe)和C(OEt)的基团。
14.如权利要求11所述的化合物，其特征在于：所述Rc是一氢原子，Rd是选自由C1-3烷氧基和C3-4环烷氧基组成的组，且R2是一氢原子。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于：所述Rd是一C1-3烷氧基基团。
16.如权利要求14或15所述的化合物，其特征在于：所述G3代表一氮原子，G4代表一基团CH，且Rb是一氟原子。
17.如权利要求14或15所述的化合物，其特征在于：所述G3代表一基团CH，G4代表一氮原子。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物是以下化合物的其中之一：
2-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3-氯-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3’-环丁氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
3-(3′-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)异烟酸锂盐
3-(3′-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸锂盐
3-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)异烟酸锂盐
2-(3-氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
5-环丙基-2-(3-氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基烟酸
2-(5-氟-3′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基烟酸
5-环丙基-2-(3′-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′，3，5-三氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-环丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3′-环丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-环丙基烟酸
5-环丙基-2-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-环丙基烟酸
2-(3，5-二氟-2-甲基-3′-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2′-氯-3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸
5-氯-2-(3，5-二氟二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(2，3，5，6-四氟-3′-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸
2-(3，5-二氟-2′-甲基二苯基-4-基氨基)烟酸。
19.一种药物组分，包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物与一药物可接受载体相结合。
20.如权利要求19所述的药物组分，其特征在于：所述载体为稀释液。
21.如权利要求1-18中任一项中所述的化合物在制造用于治疗一通过抑制二氢乳酸脱氢酶来改善的病理状态或疾病中的应用。
22.如权利要求21所述的应用，其特征在于：所述病理状态或疾病选自于风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病。
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