ES2319596A1 - Nuevos derivados de loas acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de los ácidos amino-nicotínico y amino-isonicotínico. La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa (dhodh) de fórmula (I) cuyos diferentes radicales se definen en la memoria. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema inmune e inflamatorias, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
Description
Nuevos derivados de los ácidos
amino-nicotínico y
amino-isonicotínico.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa
(DHODH). Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención
o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser
susceptibles de mejorar por inhibición de la
dihidroorotato-deshidrogenasa, tales como
enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema inmune e
inflamatorias, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades
neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis,
enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
La enzima
dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) es la enzima
que cataliza la cuarta etapa de la ruta biosintética de las
pirimidinas, es decir, la conversión de dihidroorotato en orotato
concomitantemente con una transferencia de electrones a la
ubiquinona (cofactor Q) vía un mononucleótido intermedio de flavina
(Loffler et al., Mol. Cell Biochem., 1997). En
contraste con los parásitos (Plasmodium falciparum)
(McRobert et al, Mol. Biochem. Parasitol 2002) y las
bacterias (E. coli) que exclusivamente tienen esta ruta
de novo como fuente de pirimidinas, las células de mamíferos
tienen una ruta de rescate adicional.
Durante la proliferación homeostática, la ruta
de rescate que es independiente de DHODH parece suficiente para el
aporte celular de bases pirimidínicas. Solamente, las células con
un elevado recambio (ciclo metabólico) y particularmente los
linfocitos T y B necesitan para proliferar la ruta de novo.
En estas células, la inhibición de DHODH detiene la progresión del
ciclo celular suprimiendo la síntesis de ADN y consecuentemente la
proliferación celular (Breedveld FC et al, Ann. Rheum.
Dis. 2000). Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran
beneficiosos efectos inmunosupresores y antiproliferantes en
enfermedades humanas caracterizadas por una proliferación celular
anormal e incontrolable que causa la inflamación crónica y la
destrucción de tejidos.
Además de suprimir la proliferación de
linfocitos; los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida,
Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acción
anti-inflamatoria por inhibición de la producción de
citoquina y del factor nuclear (NF)-kB que señaliza
la migración de monocitos y el aumento de la producción del factor
de crecimiento transformante beta-1, e induce un
cambio de la diferenciación de la subpoblación de células T
coadyuvantes de tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al.,
J. Immunol. 2000)(Dimitrova et al., J. Immunol.
2002). Además, la diferenciación de osteoclastos mediada por RANKL
disminuyó por inhibición de la DHODH (Urushibara et al.,
Arthrititis Rheum. 2004).
En experimentos de
co-cristalización con dos inhibidores de DHODH, que
llegaron a la fase de pruebas clínicas, los fármacos Brequinar
(Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) y
Teriflunomida (A77-1726), se encontró que ambos se
unían a un sitio común, que también se cree que es sitio de unión
del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des.
2000).
El primer inhibidor de la DHODH que se
comercializó fue la leflunomida vendida con el nombre comercial
Arava (EP 0780128, WO 97/34600). La leflunomida es el
pro-fármaco de la teriflunomida, que es el
metabolito activo que inhibe la DHODH humana con una actividad
moderada (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).
La leflunomida es un fármaco
anti-reumático modificador de la enfermedad (tipo de
fármaco que se conoce por las siglas DMARD de la expresión inglesa
disease modifying anti-rheumatic drug) de
Aventis, que fue aprobado en 1998 por la Food and Drugs
Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de la
artritis reumatoide y en 2004 por la EMEA (European Agency for
the Evaluation of Medicinal Products) para el tratamiento de la
artritis psoriática. Actualmente la leflunomida está en proceso de
desarrollo para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la
granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology
2004; 43(3), 315-320) y la infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, la
teriflunomida, su metabolito activo es eficaz en la esclerosis
múltiple y en el año 2006 se encuentra sometida a pruebas clínicas
en la Fase III (O'Connor et al., Neurology 2006).
Otros datos están apareciendo en otras
enfermedades muy relacionadas, tales como la espondilitis
anquilosante (Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005),
la artritis idiopática poliarticular juvenil (Silverman et
al., Arthritis Rheum. 2005) y la sarcoidosis (Baughman
et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004).
Además, la leflunomida y el FK778 han mostrado una excelente
actividad antiviral contra el citomegalovirus. La leflunomida está
indicada comúnmente como terapia de segunda línea para enfermedades
causadas por citomegalovirus después del transplante de órganos
(John et al., Transplantation 2004). Además la
leflunomida reduce la replicación del VIH en aproximadamente 75% a
una concentración que puede obtenerse con la dosis convencional
(Schlapfer E. et al., AIDS 2003).
Debido a los efectos fisiológicos mediados por
la inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa,
se han descrito recientemente diversos inhibidores de la DHODH para
el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes,
enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos
destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas,
trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y
enfermedades infecciosas. Véanse por ejemplo las solicitudes de
patente internacional WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO
04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO
99/45926.
Las enfermedades o trastornos en las que la
inhibición de la DHODH desempeña un papel incluye sin limitación:
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema
inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades
neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis,
enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
Las enfermedades autoimmunes que pueden tratarse
incluyen, pero sin limitación: artritis reumatoide, artritis
psoriática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple,
psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener,
artritis idiopática poliarticular juvenil, enfermedad inflamatoria
intestinal, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn,
síndrome de Reiter, fibromialgia y diabetes de tipo 1.
Las enfermedades inflamatorias y del sistema
inmune que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin
limitación: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
síndrome de malestar respiratorio, pancreatitis aguda o crónica,
enfermedad del injerto contra huésped, sarcoidosis crónica, rechazo
de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis atópica,
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Behcet,
estados inflamatorios de los ojos, tales como conjuntivitis y
uveítis.
Los trastornos destructivos de los huesos que
pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los
mismos, osteoporosis, osteoartritis y trastornos de los huesos
relacionados con mieloma múltiple.
Las enfermedades neoplásticas malignas que
pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las
mismas, cáncer de próstata, de ovarios y de cerebro.
Los trastornos relacionados con la angiogénesis
que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a
los mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración
macular o retinopatía diabética.
Las enfermedades virales que pueden prevenirse o
tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, infección por
VIH, hepatitis e infección por citomegalovirus.
Las enfermedades infecciosas que pueden
prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas,
sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias
gram-negativas, síndrome de choque tóxico,
Shigellosis y otras infestaciones por protozoos tales como
malaria.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de
los ácidos amino(iso)nicotínicos son nuevos y
potentes inhibidores de la DHODH y por tanto pueden usarse en el
tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar un método para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estados patológicos o
enfermedades susceptibles de mejorar por inhibición de la DHODH,
seleccionándose el estado patológico o enfermedad de artritis
reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante,
esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso
sistémico, psoriasis y sarcoidosis y métodos de tratamiento de
estados patológicos y enfermedades susceptibles de mejorar por
inhibición de la DHODH en donde el estado patológico o enfermedad
se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriática,
espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de
Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis, que
comprende la administración de los compuestos de la invención a un
sujeto que necesita dicho
tratamiento.
tratamiento.
Así, la presente invención se refiere a nuevos
derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de
fórmula (I)
en
donde:
- \bullet
- uno de los grupos G^{1} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{c} y el otro representa un grupo CR^{c}.
- \bullet
- G^{2} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{d}
- \bullet
- R^{1} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- R^{2} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- R^{a}, R^{b} y R^{c} representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- R^{d} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalcoxi C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- uno de los grupos G^{3} y G^{4} es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH, y
- \bullet
- M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable.
con la condición de que, cuando al
menos uno de los grupos R^{a} y R^{b} representa un átomo de
hidrógeno y G^{2} es un grupo CR^{d}, entonces R^{d}
representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi
C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos
con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos cicloalcoxi
C_{3-8} que pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de
halógeno;
y sus sales y N-óxidos
farmacéuticamente
aceptables.
Tal como se usa en la presente memoria el
término alquilo abarca radicales hidrocarbonados, lineales o
ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 átomos de
carbono. Los sustituyentes preferidos de los grupos alquilo son
átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
sec.butilo y terc.butilo.
Tal como se usa en la presente memoria el
término alcoxi abarca radicales que contienen el grupo oxi,
lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada
uno 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos de los
grupos alcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales métoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi,
sec.butoxi y terc.butoxi.
Como se usa en la presente memoria el término
cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, salvo que
se especifique lo contrario, un radical cicloalquilo tiene
típicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical
cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los
grupos cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Como se usa en la presente memoria el término
cicloalcoxi abarca radicales carbocíclicos saturados que contienen
grupos oxi, y salvo que se especifique lo contrario, un radical
cicloalcoxi tiene típicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi. Cuando un radical
cicloalcoxi lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los
grupos cicloalcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Como se usa en la presente memoria, algunos de
los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos,
cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en
cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están
reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o
diferente.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo,
típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente
bromo o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el
mismo significado.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales con un ácido o
base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico (ciclámico) o
p-toluensulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables
incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o
potasio) y metal alcalino-térreo (por ejemplo,
calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas,
arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la
invención son compuestos de amonio cuaternario, en donde un
equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la carga
positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de diversos
ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal
como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato,
succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato,
metanosulfonato y p-toluensulfonato. X^{-} es
preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o
trifluoroacetato. Más preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro,
trifluoroacetato o metanosulfonato.
Como se usa en la presente memoria un N-óxido se
forma de aminas terciarias básicas o iminas presentes en la
molécula, usando un agente oxidante conveniente.
En una realización de la presente invención
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, átomos
de bromo y flúor, metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
En otra realización de la presente invención
G^{3} representa un átomo de nitrógeno y G^{4} representa un
grupo CH.
En todavía otra realización de la presente
invención G^{3} representa un grupo CH y G^{4} representa un
átomo de nitrógeno.
En todavía otra realización de la presente
invención ambos grupos G^{1} representan un grupo CR^{c}.
En otra realización de la presente invención
cada R^{c} se selecciona independiente- mente de los grupos que
consisten en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomos de cloro
y grupos alquilo C_{1-3}.
En todavía otra realización de la presente
invención el grupo G^{2} representa un grupo CR^{d}.
En otra realización de la presente invención
R^{d} se selecciona del grupo que consiste en grupos alcoxi
C_{1-3}, 2,2,2-trifluoroetoxi y
grupos cicloalcoxi C_{3-4}.
En otra realización de la presente invención
R^{a} se selecciona del grupo que consiste en átomos de flúor,
grupos metilo y grupos trifluorometoxi.
En todavía otra realización de la presente
invención R^{b} se selecciona del grupo que consiste en átomos de
hidrógeno, átomos de flúor y átomos de cloro.
En todavía otra realización de la presente
invención R^{2} se selecciona del grupo que consiste en átomos de
hidrógeno y átomos de halógeno, preferiblemente átomos de hidrógeno
y átomos de flúor.
En una realización preferida de la presente
invención ambos grupos G^{1} representan grupos CH, G^{2} es
una grupo seleccionado de C(OMe) y C(OEt); R^{a} es
un átomo de flúor, R^{b} se selecciona del grupo que consiste en
átomos de hidrógeno y átomos de flúor y R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor, grupos
metilo, etilo y ciclopropilo y preferiblemente R^{c} es un átomo
de hidrógeno, R^{d} representa un alcoxi
C_{1-3} y R^{2} es un átomo de hidrógeno. Son
particularmente preferidos los compuestos en donde G^{3}
representa un átomo de nitrógeno, G^{4} representa un grupo CH y
R^{b} es un átomo de flúor y los compuestos en donde G^{3}
representa un grupo CH, y G^{4} representa un átomo de nitrógeno.
Los compuestos particulares individuales de la invención para su uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por
inhibición de DHODH incluyen:
Ácido
2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotinico
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
Ácido
2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Acido
2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido
5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
y
Ácido
2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
\vskip1.000000\baselineskip
Son de notables interés:
Ácido
2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
Ácido
2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido
5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
y
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
prepararse mediante el siguiente esquema de síntesis representado
en el esquema 1.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (Ia)
(derivados del ácido nicotínico) pueden prepararse mediante la
reacción de los compuestos intermedios (II) con el ácido
cloronicotinico (III) correspondiente en medios ácidos, tales como
ácido acético como disolvente o ácido acético o ácido
p-toluensulfónico, con un disolvente de alto punto
de ebullición, tal como agua, xileno, etoxietanol, DME o DMF a una
temperatura de 100 a 160ºC. Estos compuestos también pueden
prepararse en medios básicos, tales como DBU, DIEA o
Cs_{2}CO_{3} en un disolvente de alto punto de ebullición, tal
como xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general (Ib)
(derivados del ácido isonicotínico) pueden prepararse mediante la
saponificación del correspondiente éster metílico (V) con una base,
tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio usando un
disolvente miscible con agua, tal como etanol o metanol a una
temperatura de 0 a 50ºC proporcionando la sal correspondiente.
Los compuestos de fórmula (V) pueden obtenerse
acoplando las biarilanilinas (II) con el correspondiente
cloroisonicotinato de metilo (IV). Estas reacciones pueden ser
catalizadas mediante un catalizador de paladio, tal como
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0),
con un ligando, tal como
9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-9H-xanteno
y en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio
en un disolvente inerte, tal como tolueno, dioxano o i
dimetilformamida, a una temperatura de 80ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente.
Las biarianilinas de fórmula (II) se pueden
preparar siguiendo el esquema de síntesis representado en el
\hbox{Esquema 2.}
Esquema
2
Un bromoderivado de fórmula (VI) se acopla con
el correspondiente derivado de arilo de fórmula (VII) en las
condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A.
Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G^{5} representa
ácidos borónicos o boronatos o bajo las condiciones de una reacción
de Stille, en donde G^{5} representa estannanos. Estas reacciones
pueden ser catalizadas mediante un catalizador de paladio, tal como
un complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1),
tetraquis(trifenilfosfino)-paladio(0),
cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) o
tris(dibencilideneacetona)-dipaladio(0)
en un disolvente orgánico aprótico, tal como dioxano, tolueno, DMF
o DME y en presencia de una base, tal como carbonato de cesio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio o fosfato de potasio a una
temperatura de 80ºC a 140ºC.
En el caso particular en donde R^{a} y R^{b}
son ambos diferentes de hidrógeno, los compuestos de fórmula (Ia)
se pueden obtener siguiendo el esquema de síntesis representado en
el Esquema 3.
Esquema
3
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden obtenerse
a partir de ácidos
2-(4-bromofenilamino)nicotínicos de fórmula
(IX) y el correspondiente derivado de arilo de fórmula (VII) en las
condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A.
Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G^{5} representa ácidos
borónicos o boronatos o en las condiciones de una reacción de
Stille, en donde G^{5} representa estannanos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ácidos
2-(4-bromofenilamino)nicotínicos de fórmula
(IX) se pueden obtener por la reacción de las bromoanilinas de
fórmula (VIII) con el ácido cloronicotínico correspondiente (III)
en medios ácidos, tales como ácido acético como disolvente o con un
disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol
o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC. Alternativamente, la
reacción puede realizarse en medios básicos, tales como DBU, DIEA o
Cs_{2}CO_{3} en disolvente de alto punto de ebullición tal como
xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
En el caso particular en donde G^{2} es
CR^{d} y R^{d} es hidroxilo los compuestos de fórmula (Ia2) se
pueden preparar siguiendo la ruta de síntesis mostrada en el
Esquema 4.
Esquema
4
La reacción los derivados del ácido nicotínico
de fórmula (XII) con un agente metilante, tal como sulfato de
dimetilo, con una base inorgánica, tal como
hidrógeno-carbonato de sodio en un disolvente, tal
como acetona a una temperatura de 0 al punto de ebullición del
disolvente, proporciona los compuestos de nicotinato de metilo de
fórmula (XI).
La reacción de los derivados de nicotinato de
metilo de fórmula (XI) con un agente alquilante de fórmula (XIII),
en donde R^{d} es como se ha definido anteriormente y X es un
grupo saliente, tal como un átomo de cloro o bromo por métodos
estándares proporciona los compuestos de fórmula (X).
Finalmente, la hidrólisis de los derivados de
nicotinato de metilo de fórmula (X) con una base, tal como
hidróxido de litio o hidróxido de sodio en un disolvente prótico.
tal como metanol o etanol a una temperatura de 0 a 50ºC, proporciona
los compuestos deseados de fórmula (Ia2).
En el caso particular en donde R^{1} es un
grupo alquilo C_{1-4} o un grupo cicloalquilo
C_{3-8} los compuestos de fórmula (Ia3) se pueden
preparar siguiendo las rutas de síntesis mostradas en los Esquemas
5 y 6.
Esquema
5
La reacción de los ácidos bromonicotínicos de
fórmula (XV) con el ácido alquilborónico, boronato o estannano
correspondiente de fórmula (XIV) en las condiciones de una reacción
de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95,
2457), en donde G^{5} representa ácidos borónicos o boronatos o en
las condiciones de reacción de Stille, en donde G^{5} representa
estannanos proporciona los compuestos deseados de general fórmula
(Ia3).
Esquema
6
La reacción de bromonicotinatos de metilo de
fórmula (XVII) con el ácido alquilborónico, boronato o estannano
correspondiente de fórmula (XIV) en las condiciones de una reacción
de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95,
2457), en donde G^{5} representa ácidos borónicos o boronatos, o
bajo las condiciones de una reacción de Stille, en donde G^{5}
representa estannanos, proporciona los compuestos de fórmula
general (XVI). La hidrólisis del nicotinato resultante de fórmula
(XVI) con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de
sodio en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol a una
temperatura de 0 a 50ºC, proporciona derivados de ácido nicotínico
de fórmula (IV). Los compuestos finales de fórmula (Ia3) se pueden
obtener mediante la reacción de estos ácidos nicotínicos de fórmula
(IV) con las anilinas correspondientes de fórmula (II) en medios
ácidos, tales como ácido acético, como disolvente o con un
disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno,
etoxietanol o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en medios
básicos, tales como DBU, DIEA o Cs_{2}CO_{3} en un disolvente de
alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol, DMF o
NMP.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los compuestos intermedios para su uso en la presente invención
se ilustran por los siguientes Ejemplos (1 a 38) incluyendo los
Ejemplos de Preparación (compuestos intermedios 1 a 33) que de
ningún modo limitan el ámbito de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de
^{1}H (abreviadamenrte en lo sucesivo ^{1}H RMN) se registraron
en un espectrómetro Varian Mercury 200. Los Espectros de masas de
baja resolución (abreviadamente en lo sucesivo por sus EMBR) (m/z)
se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando
ionización por electropulverización (IEP). Las separaciones
cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690
equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La
fase móvil fue ácido fórmico (0,4 mL), amoniaco (0,1 mL), metanol
(500 mL) y acetonitrilo (500 mL) (B) y ácido fórmico (46 mL),
amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL) (A): inicialmente 0,5 min con
0% de B, luego de 0% a 95% de B en 6,5 min, y luego 1 min con 95%
de B. El tiempo de reequilibración entre dos inyecciones fue 1
minuto. El caudal fue 0,4 mL/minuto. El volumen de inyección fue 5
microlitros. Los cromatogramas obtenidos con disposición de diodos
se recogieron a 210 nM.
Compuesto Intermedio
1
A una solución de
4-bromo-2-fluoroanilina
(3,2 g, 17,05 mmol), K_{2}CO_{3} 2M (24 ml, 48,00 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (1,2 g, 1,02 mmol) en tolueno (120
ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución
del ácido 3-etoxifenilborónico (4,25 g, 25,61 mmol)
en 31 ml de MeOH. La mezcla se calentó a 80ºC durante una noche y
luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y
la mezcla se lavó dos veces con una solución acuosa de
K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó al
vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido y se eluyó con hexano/AcOEt (desde 10/1 a 8/1).
El sólido obtenido se recristalizó en hexano para dar 3,78 g del
compuesto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento =
72%.
EMBR: m/z 232 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,44 minutos.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1
(m, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
2
Se obtuvo (54%) a partir de
4-bromo-2-fluoroanilina
y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 1.
EMBR: m/z 272 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,81 minutos.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 6,8 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
3
Se obtuvo (40%) a partir de
4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina
y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 298 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,04 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,9 (s, 2H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H)
6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
4
Se obtuvo (35%) a partir de
4-bromo-2-fluoroanilina
y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 218 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3,9 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
5
Se obtuvo (56%) a partir de
4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina
y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 284 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H);
7,3-7,4 (m, 3H).
\newpage
Compuesto Intermedio
6
Se obtuvo (84%) a partir de
4-bromo-2,5-difluoroanilina
y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 236 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,20 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
7
Se obtuvo (66%) a partir de
4-bromo-2,5-difluoroanilina
y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 250 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,58 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
8
Se obtuvo (72%) a partir de
4-bromo-2-fluoroanilina
y
3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 1.
EMBR: m/z 204 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,10 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
9
Se obtuvo (54%) a partir de
4-bromo-2-fluoroanilina
y ácido
2-fluoro-3-metoxifenil-borónico
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 1.
EMBR: m/z 236 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 5,93 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 3H); 7,1 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
10
Se obtuvo (86%) a partir de
4-bromo-3-metilanilina
y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 1.
EMBR: m/z 268 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,54 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,6 (m, 2H); 7,0 (d, J = 8,2
Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
\newpage
Compuesto Intermedio
11
Se obtuvo (78%) a partir de
4-bromo-2-cloroanilina
y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil- borónico siguiendo el
método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 288 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,12 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 5,6 (s, 2H); 6,9 (d,
J = 8,6 Hz, 1H); 7,2 (m, J = 8,2 Hz, 1H); 7,5 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
12
Se obtuvo (79%) a partir de
4-bromo-2-cloroanilina
y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 248 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,75 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 1,3 (t, J =
7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,5 (s, 2H); 6,8 (m,
2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (dd, J
= 8,4, 2,1 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
13
Se obtuvo (91%) a partir de
4-bromoanilina y ácido
3-etoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 214 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 5,73 minutos
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J
= 7,0 Hz, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
14
Se obtuvo (83%) a partir de
4-bromo-2-metilanilina
y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 1.
EMBR: m/z 268 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,82 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,1
(m, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
15
Se obtuvo (87%) a partir de
4-bromo-2-cloroanilina
y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 234 (M+1)^{+}
\global\parskip0.950000\baselineskip
Tiempo de retención: 6,44 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 3,9 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m,
2H); 7,5 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
16
Se obtuvo (76%) a partir de
4-bromo-2-fluoroanilina
y
2-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 1.
EMBR: m/z 254 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,24 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 3,9 (s, 2H); 6,5 (t, J = 73,8 Hz, 1H); 6,8 (m, 1H);
7,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
17
A una mezcla de ácido
2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
(1 g, 3,08 mmol) y NaHCO_{3} (0,5 g, 6,17 mmol) en acetona (20
ml) se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (0,47 g, 3,70 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y luego se
concentró. Al material bruto se añadió acetato de etilo y se lavó
dos veces con una solución de NaHCO_{3} al 4% y salmuera. La fase
orgánica se secó luego con MgSO_{4} y se concentró al vacío para
dar 0,4 g de sólido de color beige suficientemente puro para la
siguiente etapa de síntesis. Rendimiento = 36%
EMBR: m/z 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,02 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
18
Se obtuvo (52%) a partir ácido de
2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 17.
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,26 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
19
Una mezcla del compuesto intermedio 17 (0,36 g,
1,06 mmol),
2-bromo-1,1,1-trifluoroetano
(0,26 g, 1,6 mmol) y carbonato de potasio (0,29 g, 2,13 mmol) en
DMF se agitó a 120ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante una
noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La purificación por
cromatografía en columna (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionó el
compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. Rendimiento =
27%.
EMBR: m/z 421 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,73 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
20
Se obtuvo (48%) a partir del compuesto
intermedio 17 y bromociclobutano siguiendo el método experimental
descrito para el compuesto intermedio 19.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EMBR: m/z 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,08 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
21
Se obtuvo (26%) a partir del compuesto
intermedio 18 y bromociclobutano siguiendo el método experimental
descrito para el compuesto intermedio 19.
EMBR: m/z 411 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,53 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
22
Una mezcla de ácido
2-cloronicotínico (1,6 g, 10,15 mmol) y
4-bromo-2,6-difluoro-anilina
(3,24 g, 15,58 mmol) en ácido acético (40 ml) se calentó durante una
noche a 130ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente para dar un precipitado. La mezcla se filtró,
y el sólido se lavó con ácido acético para proporcionar ácido
2-hidroxinicotínico (subproducto). Un segundo sólido
precipitó cuando el filtrado se concentró parcialmente para dar
otro precipitado que correspondió a
N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida
(otro subproducto). Finalmente el filtrado se concentró hasta
sequedad y se obtuvieron 3,14 g del compuesto deseado en forma de un
sólido, que contenía algo de acetamida, pero la mezcla se usó para
realizar la siguiente etapa de síntesis.
EMBR: m/z 329, 331 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,09 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
23
Una mezcla de
3-cloroisonicotinato de metilo (1,00 g, 5,83 mmol),
compuesto intermedio 1 (1,35 g, 5,83 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,66
g, 8,16 mmol) y Xantphos (0,68 g, 1,17 mmol) en dioxano (20 mL) se
agitó bajo atmósfera de argón durante 10 minutos. Luego se añadió
Pd_{2}(dba)_{3} (0,53 g, 0,58 mmol) y la mezcla se
agitó bajo atmósfera de argón a 120ºC durante la noche. La mezcla
de reacción se filtró sobre Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}.
El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna
eluyendo con EtOAc/hexano/Et3N (20/79/1) y se obtuvo el compuesto
deseado. Rendimiento = 51%
EMBR: m/z 367 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 9,26 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H);
7,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,72-7,45 (m, 4H);
7,3 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,05 (dd, J
= 8,2, J = 1,8 Hz, 1H); 4,25 (c, J = 7 Hz, 2H); 4,12 (s,
3H); 1,61 (t, J = 7 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
24
Se obtuvo (57%) a partir de
3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto
intermedio 4 siguiendo el método experimental descrito para el
compuesto intermedio 23.
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 9,11 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,1 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,72 (d,
J = 5,2 Hz, 1H); 7,58-7,27 (m, 4H); 7,16 (d, J = 7,4
Hz, 1H); 7,1 (t, J = 1,7 Hz, 1 H); 6,9 (dd, J =
8,2, J = 2,5 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,87 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Compuesto Intermedio
25
Se obtuvo (76%) a partir de
3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto
intermedio 5 siguiendo el método experimental descrito para el
compuesto intermedio 23.
EMBR: m/z 419 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
9,44 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,3 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,9 (d, J =
4,9 Hz, 1H); 7,72 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
7,27 (m, 1H); 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,03 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
26
Se obtuvo (92%) a partir de
3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto
intermedio 2 siguiendo el método experimental descrito para el
compuesto intermedio 23.
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,98 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,58 (d,
J = 4,9 Hz, 1H); 7,46-7,15 (m, 6H); 7,06 (m, 1H);
3,81 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
27
Se obtuvo (80%) a partir de
4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina
y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 246 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,36 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,4 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1
(q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,9
(m, 4H); 7,3 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
28
Se obtuvo (92%) a partir de
4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina
y ácido 3-(trifluorometoxi)-fenilborónico siguiendo
el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 286 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,96 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,9
(d, J = 11,7 Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
29
Se obtuvo (95%) a partir de
4-bromo-2-fluoroanilina
y ácido
2-fluoro-5-isopropoxifenil-borónico
siguiendo el método experimental descrito para el compuesto
intermedio 1.
EMBR: m/z 264 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,67 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,3 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 3,8 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,8
(m, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuesto Intermedio
30
Se obtuvo (91%) a partir de
4-bromo-2,6-difluoroanilina
y ácido 3- metoxifenilborónico siguiendo el método experimental
descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 236 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,34 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 4H); 7,3 (t,
J = 8,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
31
Se obtuvo (80%) a partir de
4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina
y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método
experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 232 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,00 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s,
3H); 5,1 (s, 2H); 6,6 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 6,8 (m, 4H); 7,3
(t, J = 7,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
32
A una solución de
5-bromo-2-cloronicotinato
de metilo (1,05 g, 4,19 mmol), K_{3}PO_{4} (2,95 g, 13,90
mmol), ácido metilborónico (0,32 g, 5,26 mmol) y
triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,39 mmol) en tolueno/agua (16 ml/0,8
ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió
Pd(OAc)_{2} (0,04 g, 0,18 mmol). La mezcla se
calentó a 100ºC durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se
concentró al vacío. Al residuo se añadió acetato de etilo y esta
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el
producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento = 87%.
Rendimiento = 87%.
EMBR: m/z 186 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 4,84 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
33
El compuesto intermedio 32 (0,38 g, 1,81 mmol)
se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió una solución de NaOH 2N
(1,81 ml, 3,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad
y el residuo se disolvió en EtOAc/agua. La capa orgánica se separó,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para
proporcionar el producto deseado en forma de un sólido
blanco.
Rendimiento = 94%
Rendimiento = 94%
EMBR: m/z 172 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 3,25 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 2,2 (s, 3H); 7,6 (d,
J = 2,53 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-cloronicotínico (4,86 g, 30,89 mmol) y el
compuesto intermedio 4 (10,06 g, 46,34 mmol) en ácido acético (160
ml) se calentó durante una noche a 130ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se formó un precipitado. El sólido formado se filtró, se lavó con
ácido acético y éter dietílico y se secó en un horno de vacío.
Rendimiento = 65%.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD) \delta
ppm: 3,9 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,41 (t, 1H); 7,71 (m,
3H); 8,15 (dd, J = 6,05; 1,76 Hz, 1H); 8,83 (dd, J =
7,61, 1,76 Hz, 1H).
EMBR: m/z 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,09 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (43%) a partir de ácido
2-cloronicotínico y el compuesto intermedio 1
siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 1,4 (t, J =
6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (d, J =
8,3 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,3 (d,
J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5 (d,
J = 8,3 Hz, 1H); 7,7 (d,
J = 12,8 Hz, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (s, 1H).
J = 12,8 Hz, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (s, 1H).
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,39 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (37%) a partir del compuesto
intermedio 2 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el
método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 7,0 (dd, J =
7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,7 (m, 5H); 8,3
(dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz,
1H); 8,8 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 3,1 Hz,
1H).
EMBR: m/z 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,63 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (18%) a partir del compuesto
intermedio 3 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el
método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 1,4 (t, J =
7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (m,
3H); 7,7 (m, 2H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,9 (d, J = 8,6
Hz, 1H); 11,2 (s, 1H).
EMBR: m/z 417 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,65 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (14%) a partir del compuesto
intermedio 5 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el
método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 405 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,44 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (12%) a partir del compuesto
intermedio 6 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el
método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 3,8 (s, 3H); 7,0 (m,
4H); 7,4 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,6 (dd, J = 12,1,
7,4 Hz, 1 H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd,
J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 13,7, 7,0 Hz,
1H); 11,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,35 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (36%) a partir del compuesto
intermedio 7 y ácido 2-cloronicotinico siguiendo el
método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 1,4 (t, J =
6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 7,0 (m, 4H); 7,4 (t,
J = 7,8 Hz, 1H); 7,6 (dd, J = 12,3, 7,2 Hz, 1H); 8,3
(dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 5,1, 2,0
Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 13,7, 7,0 Hz, 1H); 11,0 (s, 1H),
EMBR: m/z 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,51 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto
intermedio 8 y ácido 2-cloronicotinico siguiendo el
método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 6,8 (m, 1H); 7,0 (m,
3H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,3 (dd,
J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 325 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,26 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto
intermedio 9 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el
método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,9 (s, 3H); 7,1 (m,
4H); 7,4 (m, 2H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H); 8,5 (dd,
J = 4,9, 1,8 Hz, 1 H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1 H);
10,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7.04 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (61%) a partir del compuesto
intermedio 10 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 2,3 (s, 3H); 6,8 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (m, 4H)
7,5 (m, 3H); 8,4 (m, 2H); 10,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 389 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,51 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (44%) a partir del compuesto
intermedio 11 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 6,9 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m,
3H); 7,7 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 7,8, 2,0
Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,8 (d, J =
8,6 Hz, 1H); 10,6 (s, 1H).
EMBR: m/z 409 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 7,74 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (48%) a partir del compuesto
intermedio 12 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 1,5 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz,
2H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5
(dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 2,3 Hz, 1H);
8,4 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0
Hz, 1H); 8,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
EMBR: m/z 369 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,57 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (41%) a partir del compuesto
intermedio 14 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 2,4 (s, 3H); 6,8 (m, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (m,
J = 1,6 Hz, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 4H); 8,2 (d, J
= 9,4 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd,
J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 10,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 389 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,62 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (36%) a partir del compuesto
intermedio 15 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (dd,
J = 8,6, 2,3 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,4
(dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H); 8,5 (dd, J = 4,9, 2,1
Hz, 1H); 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
EMBR: m/z 355 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 7,53 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (10%) a partir del compuesto
intermedio 16 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 7,0 (dd, J =
7,6, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,3 (t, J
= 74,1 Hz, 1H); 7,6 (m, 5H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H);
8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz,
1H); 10,9 (s, 1H).
EMBR: m/z 375 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 7,43 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio 20 (0,28 g, 0,63 mmol)
se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió NaOH 2N (2 ml). La mezcla
se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró y se purificó por cromatografía de columna en
fase inversa para proporcionar el compuesto deseado en forma de un
sólido amarillo. Rendimiento = 12%.
EMBR: m/z 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,68 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta ppm
1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,7 (m, 1H); 6,8 (m, 2H);
7,2 (m, 5H); 8,4 (m, J = 7,8 Hz, 2H); 8,6 (t, J =
8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (57%) a partir del compuesto
intermedio 19 siguiendo el método experimental descrito en el
\hbox{ejemplo 16.}
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,36 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta ppm
4,5 (q, J = 8,6 Hz, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 8,3 (m,
2H); 8,6 (t, J = 8,8 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (55%) a partir del compuesto
intermedio 21 siguiendo el método experimental descrito en el
ejemplo 16. EMBR: m/z 397 (M+1)^{+}. Tiempo de retención:
6,87 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 1,8 (m, 2H); 2,1 (m,
2H); 2,5 (m, 2H); 4,9 (m, 1H); 6,9 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 7,2
(s, 1 H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,3 (d,
J = 4,3 Hz, 2H); 9,7 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto intermedio 22 (0,2 g,
0,61 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico (0,19 g,
0,91 mmol), carbonato de potasio (0,17 g, 1,21 mmol) en 11 ml de
dioxano/agua (10/1) se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno,
Pd(PPh_{3})_{4} (0, 25 g, 0,22 mmol). La mezcla se
calentó a reflujo durante una noche, luego se filtró sobre Celite y
se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces
con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se evaporó bajo vacío para dar un aceite. Este producto
bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 60 mg del compuesto
deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 24%.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 6,9 (m, 1H); 7,4 (m,
1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 2H).
EMBR: m/z 409
(M-1)^{-}
Tiempo de retención: 7,27 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (28%) a partir del compuesto
intermedio 22 y ácido 3-etoxifenilborónico,
siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 19.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 1,4 (t, J =
6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (dd, J =
7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 5H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s,
1H).
EMBR: m/z 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,91 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto
intermedio 30 y ácido 2-cloronicotinico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 3,8 (s, 3H); 6,9 (dd,
J =7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 2H);
8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H); 13,6 (s, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,79 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto intermedio 23 (0,12
g, 0,33 mmol) en THF (4 ml) a 0ºC, se añadió una solución acuosa de
LiOH 0,39 M (0,02 g, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con la mezcla de MeOH/DCM (desde
30 a 50%) y se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido
blanco. Rendimiento = 76%.
^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 1,2 (t, 3H); 4,1 (q,
2H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (d,
1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,2 (s ancho, 1H).
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,95 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (80%) a partir del compuesto
intermedio 24 siguiendo el método experimental descrito en el
ejemplo 22.
^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,8 (s, 3H); 6,9 (m,
1H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 3H);7,8 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 8,0
(d, J = 6,5 Hz, 1H) 8,5 (s, 1H); 11,1 (s ancho, 1H),
EMBR: m/z 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,43 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (70%) a partir del compuesto
intermedio 25 siguiendo el método experimental descrito en el
\hbox{ejemplo 22.}
^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,8 (s, 3H); 6,9 (m,
1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d,
1H); 8,6 (s, 1H); 11,4 (s ancho, 1H),
EMBR: m/z 405 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,26 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (39%) a partir del compuesto
intermedio 26 siguiendo el método experimental descrito en el
ejemplo 22.
^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 7,3 (m, 1H); 7,7 (m,
7H); 8,0 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 10,9 (s ancho, 1H).
EMBR: m/z 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,53 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (25%) a partir del compuesto
intermedio 13 y ácido 2-cloronicotinico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 1,5 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz,
2H); 6,8 (m, 1H); 6,9 (m, 1 H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,6 (d,
J = 8,8 Hz, 2H); 7,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,3 (dd,
J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H);
10,1 (s, 1H).
EMBR: m/z 335 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,97 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (42%) a partir del compuesto
intermedio 28 y ácido 2-cloronicotinico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 2,3 (s, 3H); 7,0 (dd,
J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,4
(m, J = 1,0 Hz, 3H); 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,3
(dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (m, 2H); 10,7 (d, J
= 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,63 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (57%) a partir del compuesto
intermedio 29 y ácido 2-cloronicotinico siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 1,3 (d, J =
6,2 Hz, 6H); 4,7 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H);
8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0
Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,9 (d, J = 2,7
Hz, 1H).
EMBR: m/z 385 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,51 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (13%) a partir del compuesto
intermedio 4 y el compuesto intermedio 33 siguiendo el método
experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,00 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta
ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H);
7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 8,1 (m, 2H); 8,5 (t, J = 8,6 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (46%) a partir del compuesto
intermedio 22 y
3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol,
siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 19.
EMBR: m/z 343 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,71 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 6,8 (dd, J =
7,6, 4,9 Hz, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4
(d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,2 (m, 2H); 10,2 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (34%) a partir del compuesto
intermedio 4 y ácido
5-bromo-2-cloronicotinico,
siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 417-419
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,71 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (13%) a partir del compuesto
intermedio 30 y ácido
5-bromo-2-cloronicotínico,
siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 435-437
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,93 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,8 (s, 3H); 7,0 (m,
1H); 7,4 (m, 3H) 7,6 (d, J = 9,8 Hz, 2H); 8,3 (d, J
= 2,7 Hz, 1H); 8,4 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 9,6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (27%) a partir del compuesto
intermedio 2 y ácido
5-bromo-2-cloronicotínico,
siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 471-473
(M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,04 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ejemplo 33 (0,1 g, 0,21
mmol), K_{3}PO_{4} (204 mg, 0,96 mmol), ácido metilborónico (20
mg, 0,33 mmol) y triciclohexilfosfina (14 mg, 0,04 mmol) en
tolueno/agua (2 ml/0,1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió
Pd(OAc)_{2} (5 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó
a 100ºC durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró y el residuo se redisolvió en
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el
disolvente se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en fase inversa eluyendo con un gradiente de agua y
AcN/MeOH (1/1) (desde 0% a 70% de AcN/MeOH(1/1)). El
producto de reacción se obtuvo en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 28%.
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,80 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta ppm
2,2 (s, 3H); 7,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,5 (m, 5H); 8,1 (d,
J = 11,4 Hz, 2H); 8,6 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (10%) a partir del ejemplo 31 y ácido
ciclopropilborónico, siguiendo el método experimental descrito en
el ejemplo 34.
EMBR: m/z 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,59 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 0,7 (m, 2H); 1,0 (m,
2H); 2,0 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,6 (m,
2H); 8,0 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,3 (d, J = 2,5 Hz,
1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,7 (d, J = 2,0 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (10%) a partir del ejemplo 32 y ácido
metilborónico, siguiendo el método experimental descrito en el
ejemplo 34.
EMBR: m/z 370 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,57 minutos.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3
H; 7,0 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (d,
J = 9,4 Hz, 2H); 8,1 (dd, J = 20,2, 1,7 Hz, 2H); 9,3
(s, 1H); 13,6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (67%) a partir del compuesto
intermedio 27 y ácido 2-cloronicotínico, siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 367
Tiempo de retención: 7,08 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm: 1,3 (t, J =
6,8 Hz, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 6,9 (m,
4H); 7,1 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz,
1H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H); 8,4 (m, 2H); 10,6 (d,
J = 2,3 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo (73%) a partir del compuesto
intermedio 31 y ácido 2-cloronicotínico, siguiendo
el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 353
Tiempo de retención: 6,75 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s,
3H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,3 (t,
J = 7,8 Hz, 1H); 8,4 (m, 3H); 10,6 (d, J = 2,3 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de la DHODH y su inhibición se
estudiaron usando un ensayo de reducción del cromógeno con DCIP
(2,6-diclorofenol-indofenol). La
oxidación del sustrato (Dihidroorotato, L-DHO), así
como la reducción del cosustrato (coenzima Q, CoQ) se acopla a la
reducción del cromógeno, por tanto la actividad enzimática resulta
en una pérdida de la absorbancia del cromógeno a 600 nm.
Se incubaron extractos enzimáticos (8 \mul,
\sim1,5 \mug de proteína humana) en placas de 96 pocillos. La
mezcla de ensayo (200 \mul) contenía 200 \muM de CoQD, 100
\muM de L-DHO, 120 \muM de DCIP en el tampón de
ensayo (100 mM de HEPES pH 8,0, 150 mM de NaCl, 10% de glicerol,
0,05% de Triton X-100) y 2 \mul de compuesto de
ensayo. Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración
madre de 1 mM, y se ensayaron a diferentes concentraciones que
variaban desde 10 \muM a 1 \muM para calcular la CI_{50}
(concentración de inhibidor requerida para un 50% de
inhibición).
La reacción se inició añadiendo la enzima y
luego se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de
medir la reducción de DCIP por recuento de disminución en
absorbancia a 600 nm, usando instrumentación estándar
(Spectramax).
Todas las reacciones se llevaron a cabo por
duplicado y se representaron las gráficas, que determinan los
valores de la CI_{50} para cada compuesto, usando el programa de
ordenador ABase.
\newpage
La Tabla 2 muestra las actividades en ensayos de
inhibición de la DHODH humana de algunos compuestos de la presente
invención que muestran que estos compuestos son potentes
inhibidores de la DHODH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon células mononucleares de sangre
periférica (abreviadamente en inglés PBMC) de voluntarios sanos
usando centrifugación en gradiente de densidad en Ficoll. Las
células se sembraron a 1x10^{5} células por pocillo, en placas de
fondo plano de 96 pocillos en RPMI 1640 suplementado con 5% de
suero fetal de bovino, 2 mM de L-glutamina y
penicilina/estreptomicina. Luego, se activaron las PBMC con 1
\mug/ml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma) y se incubaron con una
serie de diluciones de diferentes concentraciones de compuestos de
ensayo durante 3 días. Después de este periodo, las células se
pulsaron con 0,51 \muCi por pocillo de timidina tritiada y se
incubó durante la noche. A continuación, los cultivos se recogieron
en papeles de filtro y se contaron con un contador \beta. Los
valores de la CI_{50} para cada compuesto se calcularon a partir
de las curvas respectivas de dosis-respuesta.
Los compuestos de la invención que han sido
ensayados de este modo tenían una CI_{50} de menos de 10 \muM.
Los compuestos preferidos de la invención tenían una CI_{50} de
menos de 4 \muM, preferiblemente inferior a 2 \muM, más
preferiblemente inferior a 1 \muM.
Como muestran estos resultados, los compuestos
de la invención inhiben eficazmente la DHODH, inhibiendo por tanto
la proliferación de células con alto recambio (número de ciclos
celulares), en particular linfocitos.
Los derivados de los ácidos
amino(iso)nicotínicos de la invención son útiles en el
tratamiento o prevención de enfermedades que son conocidos por ser
susceptibles de mejorar por tratamiento con inhibidores de la
dihidroorotato-deshidrogenasa. Tales enfermedades
incluyen, pero sin limitación a las mismas, artritis reumatoide,
artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple,
granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y
sarcoidosis.
Por consiguiente, los derivados de los ácidos
amino(iso)nicotínicos de la invención y las
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus
sales pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos del
cuerpo humano o animal, que comprende administrar a un sujeto que
requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado del
ácido amino-nicotínico de la invención o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de los ácidos
amino(iso)nicotínicos de la invención también pueden
combinarse con otros compuestos activos en el tratamiento de
enfermedades que son conocidos por ser susceptibles de mejorar por
tratamiento con un inhibidor de la
dihidroorotato-deshidrogenasa.
Las combinaciones de la invención pueden
comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales
que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune,
trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas
malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades
virales, y enfermedades infecciosas, tales como: (a) anticuerpos
monoclonales anti-TNF-alfa, tales
como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y
AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b)
compuestos antimetabolitos, tales como Mizoribina, Ciclofosfamida y
Azatiopirina, (c) inhibidores de Calcineurina
(PP-2B)/inhibidores de la expresión de INS, tales
como Ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de
Isotechnika, (d) inhibidores de ciclooxigenasa, tales como
Aceclofenaco, Diclofenaco, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib,
Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib y LAS-34475 de
Laboratorios Almirall, S.A., (e) antagonistas de
TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept,
Onercept y Pegsunercept, (f) Inhibidores de la activación de
NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e
Iguratimod, (g) antagagonistas del receptor IL-1,
tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (h)
inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR),
tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de
Chelsea, (i) inhibidores de
inosina-5'-monofosfato-deshidrogenasa
(IMPDH), tales como Mizoribina, Ribavirina, Tiazofurina, Amitivir,
Micofenolato mofetil, Ribamidina y Merimepodib, (j)
Glucocorticoides, tales como Prednisolona, Metilprednisolona,
Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, Acetónido de triamcinolona,
Acetónido de fluocinolona, Fluocinonida, Pivalato de clocortolona,
Aceponato de hidrocortisona, Suleptanato de metilprednisolona,
Butirato-propionato de betametasona,
Deltacortisona, Deltadeshidrocortisona, Prednisona, fosfato de
Dexametasona sodio, Triamcinolona, valerato de Betametasona,
Betametasona, succinato de Hidrocortisona sodio, fosfato de
prednisolona sodio, Probutato de hidrocortisona y Difluprednato,
(k) anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como
Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de
Trubion Pharmaceuticals, (I) terapias celulares para células B
dianas, tales como BLYSS, BAFF, TACI-Ig y APRIL,
(m) inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de
Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), Edisilato de
clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS),
SB-203580, SB-242235,
SB-235699, SB-281832,
SB-681323, SB-856553 (todos de
GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia),
LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo),
SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer),
RWJ-67657 (de R.W. Johnson),
RO-3201195, RO-4402257 (todos de
Roche), AVE-9940 (de Aventis),
SCIO-323, SCIO-469 (todos de
Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y
VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y
los compuestos reividindicados o descritos en las publicaciones de
patentes españolas P200600396 y P200602174, (n) inhibidores de
Jak3, tales como CP690550 de Pfizer, (o) inhibidores de Syk, tales
como R-112, R-406 y
R-788 todos de Rigel, (p) inhibidores de MEK, tales
como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos
de Array Biopharma), AZD-6244 (de AstraZeneca),
PD-098059, PD-0325901 (todos de
Pfizer), (q) antagonistas del receptor P2X7, tales como
AZD-9056 de AstraZeneca, (r) agonistas de SI P1,
tales como Fingolimod, CS-0777 de Sankyo y
R-3477 de Actelion, (s) anticuerpos monoclonales
anti-CD49, tales como Natalizumab, (t) inhibidores
de integrinas, tales como Cilengitide, Firategrast, hidrocloruro de
Valategrast, SB-273005, SB-683698
(todos de Glaxo), HMR-1031 de
Sanofi-Aventis, R-1295 de Roche,
BMS-587101 de BMS y CDP-323 de UCB
Celltech, (u) anticuerpos monoclonales anti-CD88,
tales como Eculizumab y Pexelizumab, (v) antagosnistas del receptor
IL-6, tales como CBP-1011 de Inkine
y C-326 de Amgen, (w) anticuerpos monoclonales anti
IL-6, tales como Elsilimomab,
CNTO-328 de Centocor y VX-30 de
Vaccinex, (x) anticuerpos monoclonales anti-CD152,
tales como Ipilimumab y Ticilimumab, (y) proteínas de fusión que
comprenden el dominio extracelular del antígeno 4 asociado a
linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) unidos a
porciones de inmunoglobulina G1 humana, tales como Abatacept, (z)
agentes útiles en el tratamiento de trastornos de los huesos, tales
como Bisfofonatos, tales como Tiludronato disodio, Clodronato
disodio, Pamidronato disodio, Etidronato disodio, Xidifona (sal de
K, Na), Alendronato sodio, Neridronato,
Dimetil-APD, sal sódica del ácido olpadrónico, ácido
minodrónico, Apomina, Ibandronato sodio hidrato y Risedronato
sodio, (aa) inhibidores de Try-quinasa VEGF, tales
como Pegaptanib octasodio, succinato de Vatalanib, Sorafenib,
Vandetanib, malato de Sunitinib, Cediranib, hidrocloruro de
Pazopanib y AE-941 de AEterna Zentaris, (bb) otros
compuestos eficaces en enfermedades autoimmune, tales como sales de
oro, hidroxicloroquinina, Penicilamina, K-832,
SMP114 y AD452, (cc) Inhibidores de nucleósidos de
purina-fosforilasa, tales como hidrocloruro de
Forodesina, R-3421 de Albert Einstein College of
Medicine, CI-972 y CI-1000 ambos de
Pfizer, (dd) anticuerpos monoclonales Anti-RANKL,
tales como Denosumab, (ee) anticuerpos monoclonales
anti-CD25, tales como Inolimomab, Dacliximab,
Basiliximab y LMB-2 del US National Cáncer
Institute, (if) inhibidores de histona-desacetilasa
(HDAC), tales como Divalproex sodio, Acetildinalina, Depsipéptidos,
butirato de sodio, fenilbutirato de sodio, Vorinostat,
MS-27-275 de Mitsui, ácido
valproico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 de
TopoTarget, MG-0103 de MetilGene,
G2M-777 de TopoTarget y CG-781 de
Celera y (gg) anticuerpos monoclonales anti-factor
estimulante de colonias (GM-CSF), tales como
KB-002 de KaloBios.
Cuando los derivados de los ácidos
amino(iso)nicotínicos de la invención se usan para el
tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriática,
espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de
Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis puede
ser ventajosos usarlos en combinación con otros compuestos activos
que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de dichas
enfermedades, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática,
espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de
Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Los compuestos activos particularmente
preferidos que pueden combinar con los derivados de los ácidos
amino(iso)nicotínicos de la invención para tratar o
prevenir artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis
anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus
eritematoso sistémico, psoriasis o sarcoidosis son: (a) anticuerpos
monoclonales anti-TNF-alfa, tales
como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y
AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b)
antagonistas del TNF-alfa, tales como Etanercept,
Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (c) inhibidores de Calcineurina
(PP-2B)/inhibidores de la expresión de INS, tales
como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de
Isotechnika, (d) antagonistas del receptor IL-1,
tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (e)
anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como
Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de
Trubion Pharmaceuticals, (f) inhibidores de p38, tales como
AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de
Array Biopharma), edisilato de Clormetiazol, Doramapimod,
PS-540446 (de BMS), SB-203580,
SB-242235, SB-235699,
SB-281832, SB-681323,
SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline),
KC-706 (de Kemia), LEO-1606,
LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036,
SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657
(de R. W. Johnson), RO-3201195,
RO-4402257 (todos de Roche),
AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323,
SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493
(de Tanabe Seiyaku), y VX-745,
VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos
reivindicados o descritos en las publicaciones de patentes españolas
P200600396 y P200602174, (g) inhibidores de la activación de
NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e
Iguratimod y (h) inhibidores de la
dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como
Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de
Chelsea.
Chelsea.
Las combinaciones de la invención pueden usarse
en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejorar por
inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa.
Así, la presente solicitud abarca métodos de tratamiento de estos
trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos
trastornos.
Los ejemplos preferidos de tales trastornos son
artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis
anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus
eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis, más preferiblemente
artritis reumatoide, artritis psoriática y psoriasis y siendo el más
preferible artritis reumatoide.
Los compuestos activos en las combinaciones de
la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada,
dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, por ejemplo,
por vía oral (tales como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas,
preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución
rápida, etc.); por vía tópica (tales como cremas, pomadas, lociones,
pulverizaciones nasales o aerosoles, etc.); por inyección
(subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por
inhalación (en forma de un polvo soco, una solución, una
dispersión,
etc.).
etc.).
Los compuestos activos de la combinación, es
decir, el inhibidor de la dihidroorotato- deshidrogenasa de la
invención, y los otros compuestos activos opcionales pueden
administrarse juntos en la misma composición farmacéutica o en
diferentes composiciones adecuadas para administración separada,
simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente
vía.
Otra realización de la presente invención
consiste en un kit de partes que comprende un inhibidor de la
dihidroorotato-deshidrogenasa de la invención junto
con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el
tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriática,
espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de
Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Otra realización de la presente invención
consiste en un envase que comprende un inhibidor de la
dihidroorotato-deshidrogenasa de fórmula (I) y otro
compuesto activo útil en el tratamiento la artritis reumatoide,
artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis
múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico,
psoriasis y sarcoidosis.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de farmacia.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades
individuales, tales como cápsulas, sellos o comprimidos,
conteniendo cada uno de ellas una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una
suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como
una emulsión líquida del tipo aceite en agua o del tipo agua en
aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un
bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá
generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un
vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, glicerina o agua con agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de un
comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico
rutinariamente utilizado para preparar formulaciones sólidas.
Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco,
gelatina, goma acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y
sacarosa.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión
o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos propiamente dichos pueden prepararse comprimiendo en un
máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre
fluidez, tales como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados
con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o
agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse
moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto
pulverizado humedecido con un diluyente inerte líquido. Los
comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o ranurados y
pueden formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o
controlada del ingrediente activo que contienen.
\newpage
Cuando la composición está en forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo
usando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina
dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de
gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico
comúnmente usado para preparar dispersiones o suspensiones, por
ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se
incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para
administración tópica a los pulmones por inhalación pueden
presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo,
gelatina o blísteres de por ejemplo hoja de aluminio laminado, para
su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen
generalmente una mezcla de polvo para la inhalación del compuesto
de la invención y un polvo base adecuado (sustancia vehículo) tales
como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula
o cartucho puede contener generalmente entre 2 \mug y 150 \mug
de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el
(los) ingrediente(s) activo(s) puede(n)
presentarse sin excipientes.
Las composiciones típicas para administración
nasal incluyen las mencionadas anteriormente para la inhalación e
incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una
solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua
opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales
como tampones,
agentes-anti-microbianos, agentes
modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la
viscosidad, pudiendo dichas composiciones ser administradas por una
bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un
emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente la composición es una forma
farmacéutica unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis
de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrarse una
sola dosis.
La cantidad de cada compuesto activo que se
requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente
con el compuesto activo particular, la vía de administración, el
sujeto que reciba el tratamiento, y el estado o enfermedad
particular que se trate.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 2-2000 mg de compuesto activo por día.
Las dosis diarias pueden administrarse en uno o más tratamientos,
preferiblemente en 1 a 4 veces al día. Preferiblemente, los
ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Cuando se usan combinaciones de compuestos
activos, se considera que todos los agentes activos podrían ser
administrados al mismo tiempo, o en tiempos muy próximos.
Alternativamente, uno o dos agentes activos podrían tomarse por la
mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el mismo
día. En otras situaciones, uno o dos agentes activos podrían
tomarse dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al
día, ya sea al mismo tiempo, en la forma en que se toma una dosis
dos veces al día o ya sea por separado. Preferiblemente al menos
dos, y más preferiblemente, todos los agentes activos se debe tomar
juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más
preferiblemente todos los agentes activos se deben administrar en
forma de una mezcla.
Las siguientes formas farmacéuticas se citan
como ejemplos de formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
1
Se prepararon 50.000 cápsulas, que contenía cada
una 100 mg de ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
(ingrediente activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se tamizaron a
través de un tamiz de malla 60, y se cargaron en un mezclador
adecuado y se cargaron en 50.000 cápsulas de gelatina
Ejemplo de composición
2
Se prepararon 50.000 comprimidos, que contenían
cada una 50 mg de ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
(ingrediente activo) de la siguiente formulación:
Se hizo pasar la totalidad del polvo a través de
un tamiz de una abertura de malla de 0,6 mm, luego se mezcló en un
mezclador adecuado durante 20 minutos y se transformó en
comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y troqueles biselados
planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue
aproximadamente 3 minutos.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \bullet
- uno de los grupos G^{1} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{c} y el otro representa un grupo CR^{c}
- \bullet
- G^{2} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{d}
- \bullet
- R^{1} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- R^{2} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- R^{a}, R^{b} y R^{c} representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- R^{d} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalcoxi C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
- \bullet
- uno de los grupos G^{3} y G^{4} es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH,
- \bullet
- M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que, cuando al
menos uno de los grupos R^{a} y R^{b} representa un átomo de
hidrógeno y G^{2} es un grupo CR^{d}, entonces R^{d}
representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi
C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos
con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos cicloalcoxi
C_{3-8} que pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de
halógeno;
y sus sales y N-óxidos
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, átomos de bromo y flúor y grupos metilo, etilo,
ciclopropilo y ciclobutilo.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde G^{3} representa un átomo de
nitrógeno y G^{4} representa un grupo CH.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde G^{3} representa un grupo CH
y G^{4} representa un átomo de nitrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde ambos grupos G^{1}
representan un grupo CR^{c}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en donde cada R^{c} se selecciona independientemente del grupo
que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomo de
cloro y grupos alquilo C_{1-3}.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde el grupo G^{2} representa un
grupo CR^{d}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en donde R^{d} se selecciona del grupo que consiste en grupos
hidroxi, grupo alcoxi C_{1-3},
2,2,2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi
C_{3-4}.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde R^{a} se selecciona del grupo
que consiste en átomo de flúor, grupo metilo y grupo
trifluorometoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde R^{b} se selecciona del grupo que
consiste en átomo de hidrógeno, átomo de flúor y átomo de
cloro.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde R^{2} se selecciona del grupo
que consiste en átomo de hidrógeno, y átomo de halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde R^{2} se selecciona del grupo que
consiste en átomo de hidrógeno y átomo de flúor.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde ambos G^{1} representan grupos
C(R^{c}), G^{2} es un grupo seleccionado de C(OH),
C(OMe) y C(OEt); R^{a} es un átomo de flúor,
R^{b} se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno
y átomo de flúor y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, átomos de bromo y flúor, grupos metilo, etilo y
ciclopropilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde R^{c} es un átomo de hidrógeno,
R^{d} es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
C_{1-3} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde G^{3} representa un átomo de
nitrógeno, G^{4} representa un grupo CH y R^{b} es un átomo de
flúor.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde G^{3} representa un grupo CH y
G^{4} representa un átomo de nitrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con reivindicación
1, que es uno de:
Ácido
2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato
de litio
Ácido
2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido
5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido
2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido
2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
y
Ácido
2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 17, para uso en el tratamiento de un
estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por
inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de un compuesto como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la
dihidroorotato-deshidrogenasa.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en
donde el estado patológico o enfermedad se selecciona de artritis
reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante,
esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso
sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
22. Un producto de combinación que comprende:
(i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17; y (ii) otro compuesto seleccionado de:
- a)
- Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution;
- b)
- Antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept;
- c)
- Inhibidores de Calcineurina (PP-2B)/Inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika;
- d)
- Antagonistas del receptor de IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen;
- e)
- Anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals;
- f)
- Inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex);
- g)
- Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod; y
- h)
- Inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
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