ES2327372A1 - Nuvos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. - Google Patents

Nuvos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. Download PDF

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Abstract

Nuevos derivados de los ácidos amino-nicotínico y amino-isonicotínico de fórmula (I) **Figura** sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, así como a una composición farmacéutica que lo contiene y a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa.

Description

Nuevos derivados de los ácidos amino-nicotínico y amino-isonicotínico.
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH). Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema inmune e inflamatorias, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
La enzima dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) es la enzima que cataliza la cuarta etapa de la ruta biosintética de las pirimidinas, es decir, la conversión de dihidroorotato en orotato concomitantemente con una transferencia de electrones a la ubiquinona (cofactor Q) vía un mononucleótido intermedio de flavina (Loffler et al., Mol. Cell Biochem., 1997). En contraste con los parásitos (Plasmodium falciparum) (McRobert et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2002) y las bacterias (E. coli) que exclusivamente tienen esta ruta de novo como fuente de pirimidinas, las células de mamíferos tienen una ruta de rescate adicional.
Durante la proliferación homeostática, la ruta de rescate que es independiente de DHODH parece suficiente para el aporte celular de bases pirimidínicas. Solamente, las células con un elevado recambio (ciclo metabólico) y particularmente los linfocitos T y B necesitan para proliferar la ruta de novo. En estas células, la inhibición de DHODH detiene la progresión del ciclo celular suprimiendo la síntesis de ADN y consecuentemente la proliferación celular (Breedveld FC et al., Ann. Rheum. Dis. 2000). Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran beneficiosos efectos inmunosupresores y antiproliferantes en enfermedades humanas caracterizadas por una proliferación celular anormal e incontrolable que causa la inflamación crónica y la destrucción de tejidos.
Además de suprimir la proliferación de linfocitos, los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida, Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acción anti-inflamatoria por inhibición de la producción de citoquina y del factor nuclear (NF)-\kappaB que señaliza la migración de monocitos y el aumento de la producción del factor de crecimiento transformante beta-1, e induce un cambio de la diferenciación de la subpoblación de células T coadyuvantes de tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al., J. Immunol. 2000)(Dimitrova et al., J. Immunol. 2002). Además, la diferenciación de osteoclastos mediada por RANKL disminuyó por inhibición de la DHODH (Urushibara et al., Arthrititis Rheum. 2004).
En experimentos de co-cristalización con dos inhibidores de DHODH, que llegaron a la fase de pruebas clínicas, los fármacos Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) y Teriflunomida (A77-1726), se encontró que ambos se unían a un sitio común, que también se cree que es sitio de unión del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000).
El primer inhibidor de la DHODH que se comercializó fue la leflunomida vendida con el nombre comercial Arava (EP 0780128, WO 97/34600). La leflunomida es el pro-fármaco de la teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe la DHODH humana con una actividad moderada (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).
La leflunomida es un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (tipo de fármaco que se conoce por las siglas DMARD de la expresión inglesa disease modifying anti-rheumatic drug) de Aventis, que fue aprobado en 1998 por la Food and Drugs Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y en 2004 por la EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) para el tratamiento de la artritis psoriática. Actualmente la leflunomida está en proceso de desarrollo para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, la teriflunomida, su metabolito activo es eficaz en la esclerosis múltiple y en el año 2006 se encuentra sometida a pruebas clínicas en la Fase III (O'Connor et al., Neurology 2006).
Otros datos están apareciendo en otras enfermedades muy relacionadas, tales como la espondilitis anquilosante (Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005), la artritis idiopática poliarticular juvenil (Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) y la sarcoidosis (Baughman et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Además, la leflunomida y el FK778 han mostrado una excelente actividad antiviral contra el citomegalovirus. La leflunomida está indicada comúnmente como terapia de segunda línea para enfermedades causadas por citomegalovirus después del transplante de órganos (John et al., Transplantation 2004). Además la leflunomida reduce la replicación del VIH en aproximadamente 75% a una concentración que puede obtenerse con la dosis convencional (Schlapfer E. et al., AIDS 2003).
Debido a los efectos fisiológicos mediados por la inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, se han descrito recientemente diversos inhibidores de la DHODH para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Véanse por ejemplo las solicitudes de patente internacional WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO 99/45926.
Las enfermedades o trastornos en las que la inhibición de la DHODH desempeña un papel incluye sin limitación: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
Las enfermedades autoimmunes que pueden tratarse incluyen, pero sin limitación: artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopática poliarticular juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, síndrome de Reiter, fibromialgia y diabetes de tipo 1.
Las enfermedades inflamatorias y del sistema inmune que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de malestar respiratorio, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad del injerto contra huésped, sarcoidosis crónica, rechazo de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Behcet, estados inflamatorios de los ojos, tales como conjuntivitis y uveítis.
Los trastornos destructivos de los huesos que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, osteoporosis, osteoartritis y trastornos de los huesos relacionados con mieloma múltiple.
Las enfermedades neoplásticas malignas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, cáncer de próstata, de ovarios y de cerebro.
Los trastornos relacionados con la angiogénesis que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatía diabética.
Las enfermedades virales que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, infección por VIH, hepatitis e infección por citomegalovirus.
Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram-negativas, síndrome de choque tóxico, Shigellosis y otras infestaciones por protozoos tales como malaria.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos son nuevos y potentes inhibidores de la DHODH y por tanto pueden usarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por inhibición de la DHODH, seleccionándose el estado patológico o enfermedad de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis y métodos de tratamiento de estados patológicos y enfermedades susceptibles de mejorar por inhibición de la DHODH en donde el estado patológico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis, que comprende la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
Así, la presente invención se refiere a nuevos derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de fórmula (I)
1
en donde:
\bullet
uno de los grupos G^{1} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{c} y el otro representa un grupo CR^{c}
\bullet
G^{2} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{d}
\bullet
R^{1} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
R^{2} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
R^{a}, R^{b} y R^{c} representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
R^{d} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalcoxi C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
uno de los grupos G^{3} y G^{4} es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH, y
\bullet
M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos R^{a} y R^{b} representa un átomo de hidrógeno y G^{2} es un grupo CR^{d}, entonces R^{d} representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos cicloalcoxi C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno;
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en la presente memoria el término alquilo abarca radicales hidrocarbonados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos de los grupos alquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec.butilo y terc.butilo.
Tal como se usa en la presente memoria el término alcoxi abarca radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos de los grupos alcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec.butoxi y terc.butoxi.
Como se usa en la presente memoria el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, salvo que se especifique lo contrario, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los grupos cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Como se usa en la presente memoria el término cicloalcoxi abarca radicales carbocíclicos saturados que contienen grupos oxi, y salvo que se especifique lo contrario, un radical cicloalcoxi tiene típicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi. Cuando un radical cicloalcoxi lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los grupos cicloalcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Como se usa en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Como se usa en la presente memoria, la expresión átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente bromo o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico (ciclámico) o p-toluensulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y metal alcalino-térreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario, en donde un equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. X^{-} es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Como se usa en la presente memoria un N-óxido se forma de aminas terciarias básicas o iminas presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente.
En una realización de la presente invención R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, átomos de bromo y flúor, metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
En otra realización de la presente invención G^{3} representa un átomo de nitrógeno y G^{4} representa un grupo CH.
En todavía otra realización de la presente invención G^{3} representa un grupo CH y G^{4} representa un átomo de nitrógeno.
En todavía otra realización de la presente invención ambos grupos G^{1} representan un grupo CR^{c}.
En otra realización de la presente invención cada R^{c} se selecciona independiente- mente de los grupos que consisten en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomos de cloro y grupos alquilo C_{1-3}.
En todavía otra realización de la presente invención el grupo G^{2} representa un grupo CR^{d}.
En otra realización de la presente invención R^{d} se selecciona del grupo que consiste en grupos alcoxi C_{1-3}, 2,2,2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C_{3-4}.
En otra realización de la presente invención R^{a} se selecciona del grupo que consiste en átomos de flúor, grupos metilo y grupos trifluorometoxi.
En todavía otra realización de la presente invención R^{b} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y átomos de cloro.
En todavía otra realización de la presente invención R^{2} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de halógeno, preferiblemente átomos de hidrógeno y átomos de flúor.
En una realización preferida de la presente invención ambos grupos G^{1} representan grupos CH, G^{2} es una grupo seleccionado de C(OMe) y C(OEt); R^{a} es un átomo de flúor, R^{b} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo y preferiblemente R^{c} es un átomo de hidrógeno, R^{d} representa un alcoxi C_{1-3} y R^{2} es un átomo de hidrógeno. Son particularmente preferidos los compuestos en donde G^{3} representa un átomo de nitrógeno, G^{4} representa un grupo CH y R^{b} es un átomo de flúor y los compuestos en donde G^{3} representa un grupo CH, y G^{4} representa un átomo de nitrógeno.
Los compuestos particulares individuales de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de DHODH incluyen:
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metiinicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 5-bromo-2-(3,5-difiuoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico y
Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
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Son de notables interés:
Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3,5-difiuoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
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Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico y
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse mediante el siguiente esquema de síntesis representado en la figura 1.
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Figura 1
2
Los compuestos de fórmula general (Ia) (derivados del ácido nicotínico) pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos intermedios (II) con el ácido cloronicotínico (III) correspondiente en medios ácidos, tales como ácido acético como disolvente o ácido acético o ácido p-toluensulfónico, con un disolvente de alto punto de ebullición, tal como agua, xileno, etoxietanol, DME o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC. Estos compuestos también pueden prepararse en medios básicos, tales como DBU, DIEA o Cs_{2}CO_{3} en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
Los compuestos de la fórmula general (Ib) (derivados del ácido isonicotínico) pueden prepararse mediante la saponificación del correspondiente éster metílico (V) con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio usando un disolvente miscible con agua, tal como etanol o metano) a una temperatura de 0 a 50ºC proporcionando la sal correspondiente.
Los compuestos de fórmula (V) pueden obtenerse acoplando las biarilanilinas (II) con el correspondiente cloroisonicotinato de metilo (IV). Estas reacciones pueden ser catalizadas mediante un catalizador de paladio, tal como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), con un ligando, tal como 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-9H-xanteno y en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio en un disolvente inerte, tal como tolueno, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura de 80ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
Las biarianilinas de fórmula (II) se pueden preparar siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 2.
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Figura 2 
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3 
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Un bromoderivado de fórmula (VI) se acopla con el correspondiente derivado de arilo de fórmula (VII) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G^{5} representa ácidos borónicos o boronatos o bajo las condiciones de una reacción de Stille, en donde G^{5} representa estannanos. Estas reacciones pueden ser catalizadas mediante un catalizador de paladio, tal como un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1), tetraquis(trifenilfosfino)-paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) o tris(dibencilideneacetona)-dipaladio(0) en un disolvente orgánico aprótico, tal como dioxano, tolueno, DMF o DME y en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o fosfato de potasio a una temperatura de 80ºC a 140ºC.
En el caso particular en donde R^{a} y R^{b} son ambos diferentes de hidrógeno, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden obtener siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
Figura 3 
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4
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden obtenerse a partir de ácidos 2-(4-bromofenilamino)nicotínicos de fórmula (IX) y el correspondiente derivado de arilo de fórmula (VII) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G^{5} representa ácidos borónicos o boronatos o en las condiciones de una reacción de Stille, en donde G^{5} representa estannanos.
Los ácidos 2-(4-bromofenilamino)nicotínicos de fórmula (IX) se pueden obtener por la reacción de las bromoanilinas de fórmula (VIII) con el ácido cloronicotínico correspondiente (III) en medios ácidos, tales como ácido acético como disolvente o con un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC. Alternativamente, la reacción puede realizarse en medios básicos, tales como DBU, DIEA o Cs_{2}CO_{3} en disolvente de alto punto de ebullición tal como xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
En el caso particular en donde G^{2} es CR^{d} y R^{d} es hidroxilo los compuestos de fórmula (Ia2) se pueden preparar siguiendo la ruta de síntesis mostrada en la Figura 4.
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Figura 4
5
La reacción los derivados del ácido nicotínico de fórmula (XII) con un agente metilante, tal como sulfato de dimetilo, con una base inorgánica, tal como hidrógeno-carbonato de sodio en un disolvente, tal como acetona a una temperatura de 0 al punto de ebullición del disolvente, proporciona los compuestos de nicotinato de metilo de fórmula (XI).
La reacción de los derivados de nicotinato de metilo de fórmula (XI) con un agente alquilante de fórmula (XIII), en donde R^{d} es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro o bromo por métodos estándares proporciona los compuestos de fórmula (X).
Finalmente, la hidrólisis de los derivados de nicotinato de metilo de fórmula (X) con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio en un disolvente prótico. tal como metanol o etanol a una temperatura de 0 a 50ºC, proporciona los compuestos deseados de fórmula (Ia2).
En el caso particular en donde R^{1} es un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo cicloalquilo C_{3-8} los compuestos de fórmula (Ia3) se pueden preparar siguiendo las rutas de síntesis mostradas en las Figuras 5 y 6.
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Figura 5
6
La reacción de los ácidos bromonicotínicos de fórmula (XV) con el ácido alquilborónico, boronato o estannano correspondiente de fórmula (XIV) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G^{5} representa ácidos borónicos o boronatos o en las condiciones de reacción de Stifle, en donde G^{5} representa estannanos proporciona los compuestos deseados de general fórmula (Ia3).
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Figura 6
7
La reacción de bromonicotinatos de metilo de fórmula (XVII) con el ácido alquilborónico, boronato o estannano correspondiente de fórmula (XIV) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G^{5} representa ácidos borónicos o boronatos, o bajo las condiciones de una reacción de Stille, en donde G^{5} representa estannanos, proporciona los compuestos de fórmula general (XVI). La hidrólisis del nicotinato resultante de fórmula (XVI) con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol a una temperatura de 0 a 50ºC, proporciona derivados de ácido nicotínico de fórmula (IV). Los compuestos finales de fórmula (Ia3) se pueden obtener mediante la reacción de estos ácidos nicotínicos de fórmula (IV) con las anilinas correspondientes de fórmula (II) en medios ácidos, tales como ácido acético, como disolvente o con un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en medios básicos, tales como DBU, DIEA o Cs_{2}CO_{3} en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
Las síntesis de los compuestos de la invención y de los compuestos intermedios para su uso en la presente invención se ilustran por los siguientes Ejemplos (1 a 38) incluyendo los Ejemplos de Preparación (compuestos intermedios 1 a 33) que de ningún modo limitan el ámbito de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (abreviadamente en lo sucesivo ^{1}H RMN) se registraron en un espectrómetro Varian Mercury 200. Los Espectros de masas de baja resolución (abreviadamente en lo sucesivo por sus EMBR) (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización por electropulverización (IEP). Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 mL), amoniaco (0,1 mL), metanol (500 mL) y acetonitrilo (500 mL) (B) y ácido fórmico (46 mL), amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL) (A): inicialmente 0,5 min con 0% de B, luego de 0% a 95% de B en 6,5 min, y luego 1 min con 95% de B. El tiempo de reequilibración entre dos inyecciones fue 1 minuto. El caudal fue 0,4 mL minuto. El volumen de inyección fue 5 microlitros. Los cromatogramas obtenidos con disposición de diodos se recogieron a 210 nM.
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Ejemplos de preparación
Compuesto intermedio 1
3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-amina
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (3,2 g, 17,05 mmol), K_{2}CO_{3} 2M (24 ml, 48,00 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (1,2 g, 1,02 mmol) en tolueno (120 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución del ácido 3-etoxifenilborónico (4,25 g, 25,61 mmol) en 31 ml de MeOH. La mezcla se calentó a 80ºC durante una noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó dos veces con una solución acuosa de K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de desarrollo rápido y se eluyó con hexano/AcOEt (desde 10/1 a 8/1). El sólido obtenido se recristalizó en hexano para dar 3,78 g del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 72%.
EMBR: m/z 232 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,44 minutos.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 2
3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 272 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,81 minutos.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 6,8 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 3
3'-Etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (40%) a partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 298 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,04 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,9 (s, 2H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 4
3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (35%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 218 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,9 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 5
3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (56%) a partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina y ácido 3- metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 284 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 6
2,5-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (84%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 236 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,20 minutos.
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Compuesto intermedio 7
3'-Etoxi-2,5-difluorobifenil-4-amina
Se obtuvo (66%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 250 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,58 minutos.
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Compuesto intermedio 8
4'-Amino-3'-fluorobifenil-3-ol
Se obtuvo (72%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 204 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,10 minutos.
\newpage
Compuesto intermedio 9
2',3-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 2-fluoro-3-metoxifenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 236 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 5,93 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 3H); 7,1 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 10
2-Metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (86%) a partir de 4-bromo-3-metilanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 268 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,54 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,6 (m, 2H); 7,0 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 11
3-Cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (78%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 288 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,12 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 5,6 (s, 2H); 6,9 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,2 (m, J = 8,2 Hz, 1H); 7,5 (m, 5H).
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Compuesto intermedio 12
3-Cloro-3'-etoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (79%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 248 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,75 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,5 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
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Compuesto intermedio 13
3'-Etoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (91%) a partir de 4-bromoanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 214 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 5,73 minutos
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 14
3-Metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (83%) a partir de 4-bromo-2-metilanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 268 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,82 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,1 (m, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (m, 5H).
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Compuesto intermedio 15
3-Cloro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (87%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 234 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,44 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,9 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
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Compuesto intermedio 16
3'-(Difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-amina
Se obtuvo (76%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y 2-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 254 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,24 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,9 (s, 2H); 6,5 (t, J = 73,8 Hz, 1H); 6,8 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H).
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Compuesto intermedio 17
2-(3-Fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
A una mezcla de ácido 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico (1 g, 3,08 mmol) y NaHCO_{3} (0,5 g, 6,17 mmol) en acetona (20 ml) se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (0,47 g, 3,70 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró. Al material bruto se añadió acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución de NaHCO_{3} al 4% y salmuera. La fase orgánica se secó luego con MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 0,4 g de sólido de color beige suficientemente puro para la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento = 36%.
EMBR: m/z 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,02 minutos.
\newpage
Compuesto intermedio 18
2-(3,5-Difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Se obtuvo (52%) a partir ácido de 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 17.
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,26 minutos.
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Compuesto intermedio 19
2-(3-Fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Una mezcla del compuesto intermedio 17 (0,36 g, 1,06 mmol), 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano (0,26 g, 1,6 mmol) y carbonato de potasio (0,29 g, 2,13 mmol) en DMF se agitó a 120ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 27%.
EMBR: m/z 421 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,73 minutos.
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Compuesto intermedio 20
2-(3'-Ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Se obtuvo (48%) a partir del compuesto intermedio 17 y bromociclobutano siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 19.
EMBR: m/z 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,08 minutos.
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Compuesto intermedio 21
2-(3'-Ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Se obtuvo (26%) a partir del compuesto intermedio 18 y bromociclobutano siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 19.
EMBR: m/z 411 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,53 minutos.
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Compuesto intermedio 22
Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)nicotínico
Una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (1,6 g, 10,15 mmol) y 4-bromo-2,6-difluoro- anilina (3,24 g, 15,58 mmol) en ácido acético (40 ml) se calentó durante una noche a 130ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente para dar un precipitado. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con ácido acético para proporcionar ácido 2-hidroxinicotínico (subproducto). Un segundo sólido precipitó cuando el filtrado se concentró parcialmente para dar otro precipitado que correspondió a N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida (otro subproducto). Finalmente el filtrado se concentró hasta sequedad y se obtuvieron 3,14 g del compuesto deseado en forma de un sólido, que contenía algo de acetamida, pero la mezcla se usó para realizar la siguiente etapa de síntesis.
EMBR: m/z 329, 331 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,09 minutos.
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Compuesto intermedio 23
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Una mezcla de 3-cloroisonicotinato de metilo (1,00 g, 5,83 mmol), compuesto intermedio 1 (1,35 g, 5,83 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,66 g, 8,16 mmol) y Xantphos (0,68 g, 1,17 mmol) en dioxano (20 mL) se agitó bajo atmósfera de argón durante 10 minutos. Luego se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (0,53 g, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexano/Et_{3}N (20/79/1) y se obtuvo el compuesto deseado. Rendimiento = 51%
EMBR: m/z 367 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 9,26 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,72-7,45 (m, 4H); 7,3 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,05 (dd, J = 8,2, J = 1,8 Hz, 1H); 4,25 (c, J = 7 Hz, 2H); 4,12 (s, 3H); 1,61 (t, J = 7 Hz, 3H).
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Compuesto intermedio 24
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (57%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto intermedio 4 siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 23.
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 9,11 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,1 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,58-7,27 (m, 4H); 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,1 (t, J = 1,7 Hz, 1 H); 6,9 (dd, J = 8,2, J = 2,5 Hz, 1 H); 3,96 (s, 3H); 3,87 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 25
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (76%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto intermedio 5 siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 23.
EMBR: m/z 419 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 9,44 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,3 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,9 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,72 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,03 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 26
3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (92%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto intermedio 2 siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 23.
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,98 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,46-7,15 (m, 6H); 7,06 (m, 1H); 3,81 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 27
3'-Etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-amina
Se obtuvo (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 246 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,36 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,4 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 6,9 (m, 4H); 7,3 (m, 1 H)
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Compuesto intermedio 28
5-Fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (92%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)-fenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 286 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,96 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,9 (d, J = 11,7 Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 29
2',3-Difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (95%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 2-fluoro-5-isopropoxifenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 264 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,67 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,3 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 3,8 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,8 (m, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 2H).
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Compuesto intermedio 30
3,5-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (91%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 236 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,34 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 4H); 7,3 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
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Compuesto intermedio 31
5-Fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-amina
Se obtuvo (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 232 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 6,00 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,6 (d, J = 9,4 Hz, 1 H); 6,8 (m, 4H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1 H).
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Compuesto intermedio 32
2-Cloro-5-metilnicotinato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (1,05 g, 4,19 mmol), K_{3}PO_{4} (2,95 g, 13,90 mmol), ácido metilborónico (0,32 g, 5,26 mmol) y triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,39 mmol) en tolueno/agua (16 ml/0,8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió Pd(OAc)_{2} (0,04 g, 0,18 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Al residuo se añadió acetato de etilo y esta capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento = 87%.
EMBR: m/z 186 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 4,84 minutos.
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Compuesto intermedio 33
Ácido 2-cloro-5-metilnicotínico
El compuesto intermedio 32 (0,38 g, 1,81 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió una solución de NaOH 2N (1,81 ml, 3,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc/agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento =
94%.
EMBR: m/z 172 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 3,25 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 2,2 (s, 3H); 7,6 (d, J = 2,53 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
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Ejemplos de preparación Ejemplo 1 Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (4,86 g, 30,89 mmol) y el compuesto intermedio 4 (10,06 g, 46,34 mmol) en ácido acético (160 ml) se calentó durante una noche a 130ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. El sólido formado se filtró, se lavó con ácido acético y éter dietílico y se secó en un horno de vacío. Rendimiento = 65%.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 3,9 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,41 (t, 1H); 7,71 (m, 3H); 8,15 (dd, J = 6,05; 1,76 Hz, 1H); 8,83 (dd, J = 7,61, 1,76 Hz, 1H),
EMBR: m/z 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,09 minutos.
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Ejemplo 2 Ácido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (43%) a partir de ácido 2-cloronicotínico y el compuesto intermedio 1 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,7 (d,
J = 12,8 Hz, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (s, 1H).
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,39 minutos.
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Ejemplo 3 Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (37%) a partir del compuesto intermedio 2 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 7,0 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,7 (m, 5H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1 H); 8,8 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 3,1 Hz, 1H).
EMBR: m/z 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,63 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (18%) a partir del compuesto intermedio 3 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,9 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 11,2 (s, 1 H).
EMBR: m/z 417 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,65 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (14%) a partir del compuesto intermedio 5 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 405 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,44 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (12%) a partir del compuesto intermedio 6 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 4H); 7,4 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,6 (dd, J = 12, 1, 7,4 Hz, 1 H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 13,7, 7,0 Hz, 1H); 11,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,35 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (36%) a partir del compuesto intermedio 7 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 7,0 (m, 4H); 7,4 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,6 (dd, J = 12,3, 7,2 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 13, 7, 7,0 Hz, 1H); 11,0 (s, 1H),
EMBR: m/z 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,51 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto intermedio 8 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 6,8 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,3 (dd,
J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 325 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,26 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto intermedio 9 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,9 (s, 3H); 7,1 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7.04 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (61%) a partir del compuesto intermedio 10 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 2,3 (s, 3H); 6,8 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (m, 4H) 7,5 (m, 3H); 8,4 (m, 2H); 10,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 389 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,51 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (44%) a partir del compuesto intermedio 11 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 6,9 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,8 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 10,6 (s, 1H).
EMBR: m/z 409 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 7,74 minutos.
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Ejemplo 12 Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (48%) a partir del compuesto intermedio 12 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 1,5 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
EMBR: m/z 369 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,57 minutos.
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Ejemplo 13 Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (41%) a partir del compuesto intermedio 14 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 2,4 (s, 3H); 6,8 (m, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (m, J = 1,6 Hz, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 4H); 8,2 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 10,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 389 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,62 min
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Ejemplo 14 Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (36%) a partir del compuesto intermedio 15 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 1 H); 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
EMBR: m/z 355 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 7,53 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Ácido 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (10%) a partir del compuesto intermedio 16 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 7,0 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,3 (t, J = 74,1 Hz, 1H); 7,6 (m, 5H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,9 (s, 1H).
EMBR: m/z 375 (M+1)^{+}
Tiempo de retención: 7,43 minutos.
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Ejemplo 16 Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
El compuesto intermedio 20 (0,28 g, 0,63 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió NaOH 2N (2 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de columna en fase inversa para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 12%
EMBR: m/z 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,68 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta ppm 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,7 (m, 1 H); 6,8 (m, 2H); 7,2 (m, 5H); 8,4 (m, J = 7,8 Hz, 2H); 8,6 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Ácido 2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (57%) a partir del compuesto intermedio 19 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 16.
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,36 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta ppm 4,5 (q, J = 8,6 Hz, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 8,3 (m, 2H); 8,6 (t, J = 8,8 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (55%) a partir del compuesto intermedio 21 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 16.
EMBR: m/z 397 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,87 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,9 (m, 1H); 6,9 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,3 (d, J = 4,3 Hz, 2H); 9,7 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
A una mezcla del compuesto intermedio 22 (0,2 g, 0,61 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico (0,19 g, 0,91 mmol), carbonato de potasio (0,17 g, 1,21 mmol) en 11 ml de dioxano/agua (10/1) se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, Pd(PPh_{3})_{4} (0, 25 g, 0,22 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, luego se filtró sobre Celite y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo vacío para dar un aceite. Este producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 60 mg del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 24%
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 6,9 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 2H).
EMBR: m/z 409 (M-1)^{-}
Tiempo de retención: 7,27 minutos.
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Ejemplo 20 Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (28%) a partir del compuesto intermedio 22 y ácido 3-etoxifenilborónico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 19.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}); \delta ppm 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 5H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H),
EMBR: m/z 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,91 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto intermedio 30 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 3,8 (s, 3H); 6,9 (dd, J =7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H); 13,6 (s, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,79 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
A una solución del compuesto intermedio 23 (0,12 g, 0,33 mmol) en THF (4 ml) a 0ºC, se añadió una solución acuosa de LiOH 0,39 M (0,02 g, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna eluyendo con la mezcla de MeOH/DCM (desde 30 a 50%) y se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 76%.
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,2 (s ancho, 1H).
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,95 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Se obtuvo (80%) a partir del compuesto intermedio 24 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 22.
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 3H);7,8 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 6,5 Hz, 1H) 8,5 (s, 1H); 11,1 (s ancho, 1H),
EMBR: m/z 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,43 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Se obtuvo (70%) a partir del compuesto intermedio 25 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 22.
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,4 (s ancho, 1H),
EMBR: m/z 405 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,26 minutos.
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Ejemplo 25 3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Se obtuvo (39%) a partir del compuesto intermedio 26 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 22.
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 7,3 (m, 1H); 7,7 (m, 7H); 8,0 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 10,9 (s ancho, 1H).
EMBR: m/z 393 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,53 minutos.
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Ejemplo 26 Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (25%) a partir del compuesto intermedio 13 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 1,5 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,8 (m, 1 H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1 H); 10,1 (s, 1H).
EMBR: m/z 335 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,97 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (42%) a partir del compuesto intermedio 28 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 2,3 (s, 3H); 7,0 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,4 (m, J = 1,0 Hz, 3H); 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (m, 2H); 10,7 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,63 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (57%) a partir del compuesto intermedio 29 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 1,3 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 4,7 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,9 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 385 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,51 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Se obtuvo (13%) a partir del compuesto intermedio 4 y el compuesto intermedio 33 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,00 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 8,1 (m, 2H); 8,5 (t, J = 8,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (46%) a partir del compuesto intermedio 22 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 19.
EMBR: m/z 343 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 5,71 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 6,8 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,2 (m, 2H); 10,2 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (34%) a partir del compuesto intermedio 4 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 417-419 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,71 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (13%) a partir del compuesto intermedio 30 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 435-437 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,93 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H) 7,6 (d, J = 9,8 Hz, 2H); 8,3 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,4 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 9,6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (27%) a partir del compuesto intermedio 2 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 471-473 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8,04 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
A una solución del ejemplo 33 (0,1 g, 0,21 mmol), K_{3}PO_{4} (204 mg, 0,96 mmol), ácido metilborónico (20 mg, 0,33 mmol) y triciclohexilfosfina (14 mg, 0,04 mmol) en tolueno/agua (2 ml/0,1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió Pd(OAc)_{2} (5 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se redisolvió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con un gradiente de agua y AcN/MeOH (1/1) (desde 0% a 70% de AcN/MeOH(1/1)). El producto de reacción se obtuvo en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 28%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EMBR: m/z 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,80 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, CD_{3}OD): \delta ppm 2,2 (s, 3H); 7,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,5 (m, 5H); 8,1 (d, J = 11,4 Hz, 2H); 8,6 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (10%) a partir del ejemplo 31 y ácido ciclopropilborónico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 34.
EMBR: m/z 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 7,59 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 0,7 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1 H); 7,3 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,0 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 8,3 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,7 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Se obtuvo (10%) a partir del ejemplo 32 y ácido metilborónico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 34.
EMBR: m/z 370 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 6,57 minutos.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3 H; 7,0 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,1 (dd, J = 20,2, 1,7 Hz, 2H); 9,3 (s, 1H); 13,6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (67%) a partir del compuesto intermedio 27 y ácido 2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 367
Tiempo de retención: 7,08 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,3 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,4 (m, 2H); 10,6 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (73%) a partir del compuesto intermedio 31 y ácido 2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 353
Tiempo de retención: 6,75 minutos.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D_{6}): \delta ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 8,4 (m, 3H); 10,6 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
TABLA 1
8
9
10
11
12
Actividad farmacológica Ensayo de inhibición de la actividad de la DHODH humana
La actividad de la DHODH y su inhibición se estudiaron usando un ensayo de reducción del cromógeno con DCIP (2,6-diclorofenol-indofenol). La oxidación del sustrato (Dihidroorotato, L-DHO), así como la reducción del cosustrato (coenzima Q, CoQ) se acopla a la reducción del cromógeno, por tanto la actividad enzimática resulta en una pérdida de la absorbancia del cromógeno a 600 nm.
Se incubaron extractos enzimáticos (8 \mul, \sim1,5 \mug de proteína humana) en placas de 96 pocillos. La mezcla de ensayo (200 \mul) contenía 200 \muM de CoQD, 100 \muM de L-DHO, 120 \muM de DCIP en el tampón de ensayo (100 mM de HEPES pH 8,0, 150 mM de NaCl, 10% de glicerol, 0,05% de Triton X-100) y 2 pi de compuesto de ensayo. Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración madre de 1 mM, y se ensayaron a diferentes concentraciones que variaban desde 10 \muM a 1 \muM para calcular la CI_{50} (concentración de inhibidor requerida para un 50% de inhibición).
La reacción se inició añadiendo la enzima y luego se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de medir la reducción de DCIP por recuento de disminución en absorbancia a 600 nm, usando instrumentación estándar (Spectramax).
Todas las reacciones se llevaron a cabo por duplicado y se representaron las gráficas, que determinan los valores de la CI_{50} para cada compuesto, usando el 5 programa de ordenador ABase.
La Tabla 2 muestra las actividades en ensayos de inhibición de la DHODH humana de algunos compuestos de la presente invención que muestran que estos compuestos son potentes inhibidores de la DHODH.
TABLA 2
13
Ensayo funcional: Inhibición de la proliferación de linfocitos
Se prepararon células mononucleares de sangre periférica (abreviadamente en inglés PBMC) de voluntarios sanos usando centrifugación en gradiente de densidad en Ficoll. Las células se sembraron a 1x10^{5} células por pocillo, en placas de fondo plano de 96 pocillos en RPMI 1640 suplementado con 5% de suero fetal de bovino, 2 mM de L-glutamina y penicilina/estreptomicina. Luego, se activaron las PBMC con 1 \mug/ml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma) y se incubaron con una serie de diluciones de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo durante 3 días. Después de este periodo, las células se pulsaron con 0,5 \muCi por pocillo de timidina tritiada y se incubó durante la noche. A continuación, los cultivos se recogieron en papeles de filtro y se contaron con un contador [3. Los valores de la CI_{50} para cada compuesto se calcularon a partir de las curvas respectivas de dosis-respuesta.
Los compuestos de la invención que han sido ensayados de este modo tenían una CI_{50} de menos de 10 \muM. Los compuestos preferidos de la invención tenían una CI_{50} de menos de 4 \muM, preferiblemente inferior a 2 \muM, más preferiblemente inferior a 1 \muM.
Como muestran estos resultados, los compuestos de la invención inhiben eficazmente la DHODH, inhibiendo por tanto la proliferación de células con alto recambio (número de ciclos celulares), en particular linfocitos.
Los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que son conocidos por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa. Tales enfermedades incluyen, pero sin limitación a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Por consiguiente, los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o animal, que comprende administrar a un sujeto que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado del ácido amino-nicotínico de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención también pueden combinarse con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades que son conocidos por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa.
Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales, y enfermedades infecciosas, tales como: (a) anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) compuestos antimetabolitos, tales como Mizoribina, Ciclofosfamida y Azatiopirina, (c) inhibidores de Calcineurina (PP-2B)/inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de Isotechnika, (d) inhibidores de ciclooxigenasa, tales como Aceclofenaco, Diclofenaco, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib y LAS-34475 de Laboratorios Almirall, S.A., (e) antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (f) Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod, (g) antagagonistas del receptor IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (h) inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea, (i) inhibidores de inosina-5'-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), tales como Mizoribina, Ribavirina, Tiazofurina, Amitivir, Micofenolato mofetil, Ribamidina y Merimepodib, (j) Glucocorticoides, tales como Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, Acetónido de triamcinolona, Acetónido de fluocinolona, Fluocinonida, Pivalato de clocortolona, Aceponato de hidrocortisona, Suleptanato de metilprednisolona, Butirato-propionato de betametasona, Deltacortisona, Deltadeshidrocortisona, Prednisona, fosfato de Dexametasona sodio, Triamcinolona, valerato de Betametasona, Betametasona, succinato de Hidrocortisona sodio, fosfato de prednisolona sodio, Probutato de hidrocortisona y Difluprednato, (k) anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (l) terapias celulares para células B dianas, tales como BLYSS, BAFF, TACI-Ig y APRIL, (m) inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), Edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC- 80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO- 4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reivindicados o descritos en las publicaciones de patentes españolas P200600396 y P200602174, (n) inhibidores de Jak3, tales como CP690550 de Pfizer, (o) inhibidores de Syk, tales como R-112, R-406 y R-788 todos de Rigel, (p) inhibidores de MEK, tales como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos de Array Biopharma), AZD-6244 (de AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos de Pfizer), (q) antagonistas del receptor P2X7, tales como AZD-9056 de AstraZeneca, (r) agonistas de S1 P1, tales como Fingolimod, CS-0777 de Sankyo y R-3477 de Actelion, (s) anticuerpos monoclonales anti-CD49, tales como Natalizumab, (t) inhibidores de integrinas, tales como Cilengitide, Firategrast, hidrocloruro de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos de Glaxo), HMR-1031 de Sanofi-Aventis, R-1295 de Roche, BMS-587101 de BMS y CDP-323 de UCB Celltech, (u) anticuerpos monoclonales anti-CD88, tales como Eculizumab y Pexelizumab, (v) antagosnistas del receptor IL-6, tales como CBP-1011 de Inkine y C-326 de Amgen, (w) anticuerpos monoclonales anti IL-6, tales como Elsilimomab, CNTO-328 de Centocor y VX-30 de Vaccinex, (x) anticuerpos monoclonales anti-CD152, tales como Ipilimumab y Ticilimumab, (y) proteínas de fusión que comprenden el dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) unidos a porciones de inmunoglobulina G1 humana, tales como Abatacept, (z) agentes útiles en el tratamiento de trastornos de los huesos, tales como Bisfofonatos, tales como Tiludronato disodio, Clodronato disodio, Pamidronato disodio, Etidronato disodio, Xidifona (sal de K, Na), Alendronato sodio, Neridronato, Dimetil-APD, sal sódica del ácido olpadrónico, ácido minodrónico, Apomina, Ibandronato sodio hidrato y Risedronato sodio, (aa) inhibidores de Try-quinasa VEGF, tales como Pegaptanib octasodio, succinato de Vatalanib, Sorafenib, Vandetanib, malato de Sunitinib, Cediranib, hidrocloruro de Pazopanib y AE-941 de AEterna Zentaris, (bb) otros compuestos eficaces en enfermedades autoimmune, tales como sales de oro, hidroxicloroquinina, Penicilamina, K-832, SMP114 y AD452, (cc) Inhibidores de nucleósidos de purina-fosforilasa, tales como hidrocloruro de Forodesina, R-3421 de Albert Einstein College of Medicine, CI-972 y CI-1000 ambos de Pfizer, (dd), anticuerpos monoclonales Anti-RANKL, tales como Denosumab, (ee) anticuerpos monoclonales anti-CD25, tales como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab y LMB-2 del US National Cáncer Institute, (if) inhibidores de histona-desacetilasa (HDAC), tales como Divalproex sodio, Acetildinalina, Depsipéptidos, butirato de sodio, fenilbutirato de sodio, Vorinostat, MS-27-275 de Mitsui, ácido valproico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 de TopoTarget, MG-0103 de MetilGene, G2M-777 de TopoTarget y CG-781 de Celera y (gg) anticuerpos monoclonales anti-factor estimulante de colonias (GM-CSF), tales como
KB-002 de KaloBios.
Cuando los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención se usan para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis puede ser ventajosos usarlos en combinación con otros compuestos activos que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de dichas enfermedades, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Los compuestos activos particularmente preferidos que pueden combinar con los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención para tratar o prevenir artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis o sarcoidosis son: (a) anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) antagonistas del TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (c) inhibidores de Calcineurina (PP-2B)/inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika, (d) antagonistas del receptor IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (e) anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (f) inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de Clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R. W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reivindicados o descritos en las publicaciones de patentes españolas P200600396 y P200602174, (g) inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod y (h) inhibidores de la dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa. Así, la presente solicitud abarca métodos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los ejemplos preferidos de tales trastornos son artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis, más preferiblemente artritis reumatoide, artritis psoriática y psoriasis y siendo el más preferible artritis reumatoide.
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, por ejemplo, por vía oral (tales como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc.); por vía tópica (tales como cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones nasales o aerosoles, etc.); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por inhalación (en forma de un polvo seco, una solución, una dispersión, etc.).
Los compuestos activos de la combinación, es decir, el inhibidor de la dihidroorotato- deshidrogenasa de la invención, y los otros compuestos activos opcionales pueden administrarse juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones adecuadas para administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.
Otra realización de la presente invención consiste en un kit de partes que comprende un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa de la invención junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Otra realización de la presente invención consiste en un envase que comprende un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa de fórmula (I) y otro compuesto activo útil en el tratamiento la artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades individuales, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida del tipo aceite en agua o del tipo agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente utilizado para preparar formulaciones sólidas.
Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos propiamente dichos pueden prepararse comprimiendo en un máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre fluidez, tales como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente inerte líquido. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o ranurados y pueden formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo usando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico comúnmente usado para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para administración tópica a los pulmones por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de por ejemplo hoja de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla de polvo para la inhalación del compuesto de la invención y un polvo base adecuado (sustancia vehículo) tales como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 \mug y 150 \mug de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el(los) ingrediente(s) activo(s) puede(n) presentarse sin
excipientes.
Las composiciones típicas para administración nasal incluyen las mencionadas anteriormente para la inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales como tampones, agentes-anti-microbianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad, pudiendo dichas composiciones ser administradas por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente la composición es una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrarse una sola dosis.
La cantidad de cada compuesto activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el compuesto activo particular, la vía de administración, el sujeto que reciba el tratamiento, y el estado o enfermedad particular que se trate.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de compuesto activo por día. Las dosis diarias pueden administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente en 1 a 4 veces al día. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Cuando se usan combinaciones de compuestos activos, se considera que todos los agentes activos podrían ser administrados al mismo tiempo, o en tiempos muy próximos. Alternativamente, uno o dos agentes activos podrían tomarse por la mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el mismo día. En otras situaciones, uno o dos agentes activos podrían tomarse dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día, ya sea al mismo tiempo, en la forma en que se toma una dosis dos veces al día o ya sea por separado. Preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente, todos los agentes activos se debe tomar juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los agentes activos se deben administrar en forma de una mezcla.
Las siguientes formas farmacéuticas se citan como ejemplos de formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 1
Se prepararon 50.000 cápsulas, que contenía cada una 100 mg de ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico (ingrediente activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60, y se cargaron en un mezclador adecuado y se cargaron en 50.000 cápsulas de gelatina
\newpage
Ejemplo de composición 2
Se prepararon 50.000 comprimidos, que contenían cada una 50 mg de ácido 2-(3,5- difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico (ingrediente activo) de la siguiente formulación:
15
Método
Se hizo pasar la totalidad del polvo a través de un tamiz de una abertura de malla de 0,6 mm, luego se mezcló en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se transformó en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I)
16
en donde:
\bullet
uno de los grupos G^{1} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{c} y el otro representa un grupo CR^{c}
\bullet
G^{2} representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{d}
\bullet
R^{1} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
R^{2} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
R^{a}, R^{b} y R^{c} representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
R^{d} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y grupos cicloalcoxi C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno
\bullet
uno de los grupos G^{3} y G^{4} es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH,
\bullet
M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos R^{a} y R^{d} representa un átomo de hidrógeno y G^{2} es un grupo CR^{d}, entonces R^{d} representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C_{1-4} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, grupos cicloalcoxi C_{3-8} que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno;
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, átomos de bromo y flúor y grupos metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde G^{3} representa un átomo de nitrógeno y G^{4} representa un grupo CH.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde G^{3} representa un grupo CH y G^{4} representa un átomo de nitrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde ambos grupos G^{1} representan un grupo CR^{c}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde cada R^{c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomo de cloro y grupos alquilo C_{1-3}.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el grupo G^{2} representa un grupo CR^{d}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{d} se selecciona del grupo que consiste en grupos hidroxi, grupo alcoxi C_{1-3}, 2,2,2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C_{3-4}.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R^{a} se selecciona del grupo que consiste en átomo de flúor, grupo metilo y grupo trifluorometoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R^{b} se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, átomo de flúor y átomo de cloro.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, y átomo de halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y átomo de flúor.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde ambos G^{1} representan grupos C(R^{c}), G^{2} es un grupo seleccionado de C(OH), C(OMe) y C(OEt); R^{a} es un átomo de flúor, R^{b} se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y átomo de flúor y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, átomos de bromo y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R^{c} es un átomo de hidrógeno, R^{d} es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1-3} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde G^{3} representa un átomo de nitrógeno, G^{4} representa un grupo CH y R^{b} es un átomo de flúor.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde G^{3} representa un grupo CH y G^{4} representa un átomo de nitrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, que es uno de:
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2',3-difluoro-31-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico y
Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el estado patológico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
22. Un producto de combinación que comprende: (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; y (ii) otro compuesto seleccionado de:
a)
Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution;
b)
Antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept;
c)
Inhibidores de Calcineurina (PP-2B)/Inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika;
d)
Antagonistas del receptor de IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen;
e)
Anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals;
f)
Inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex);
g)
Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod; y
h)
Inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
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