RU2469024C2 - Производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы) - Google Patents
Производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469024C2 RU2469024C2 RU2009127847/04A RU2009127847A RU2469024C2 RU 2469024 C2 RU2469024 C2 RU 2469024C2 RU 2009127847/04 A RU2009127847/04 A RU 2009127847/04A RU 2009127847 A RU2009127847 A RU 2009127847A RU 2469024 C2 RU2469024 C2 RU 2469024C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ylamino
- nicotinic acid
- group
- groups
- acid
- Prior art date
Links
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 19
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 lenercept Proteins 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 13
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- SYUKBSGBXBRWGY-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(C)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 SYUKBSGBXBRWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 4
- CMKGHBBSEPWJQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluoro-3-methyl-4-phenylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C(F)C=1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CMKGHBBSEPWJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVCGCHFXVUBZIC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2F)F)=C1 ZVCGCHFXVUBZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFGWVJVVYOPGHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-(3-hydroxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C=C1F PFGWVJVVYOPGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKYAQBHJTNSQAU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]-5-ethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CC)=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C=C(OC)C=CC=2)C=C1F CKYAQBHJTNSQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMPATGZMNFWVOH-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 OMPATGZMNFWVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JAQSNMWKPGPZED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(C)=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 JAQSNMWKPGPZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKRHRLQUCOCOEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-2,6-difluoroanilino]-5-cyclopropylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C2CC2)=CN=C1NC(C(=C1)F)=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1Cl ZKRHRLQUCOCOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CHZAYPJKCNYCLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1F CHZAYPJKCNYCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDMKCCZQFFZZNN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-cyclopropyloxyphenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C=C(OC3CC3)C=CC=2)C=C1F HDMKCCZQFFZZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HHVLQUSSFINJKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 HHVLQUSSFINJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGYADXUGSAYWMN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2-(trifluoromethoxy)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(OC(F)(F)F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 FGYADXUGSAYWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNFZKXUVUASKMT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethoxy)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(OC(F)(F)F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 MNFZKXUVUASKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBZHUXRXFWTZMT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[2,6-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(Br)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 FBZHUXRXFWTZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CRIJJBWVAUDYMG-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-[2,5-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC(=CN=3)C3CC3)C(O)=O)=C(F)C=2)F)=C1 CRIJJBWVAUDYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NAWYFLWJURFURZ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-[2,6-difluoro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C2CC2)=CN=C1NC(C(=C1)F)=C(F)C=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 NAWYFLWJURFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVIDZXKWJBBXKN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(=CN=3)C3CC3)C(O)=O)=CC=2)=C1 LVIDZXKWJBBXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 claims description 3
- RBTWMFKRAZCEDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3,6-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)F)=C1 RBTWMFKRAZCEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAUOKRAJRPXVIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,5-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)F)=C1 AAUOKRAJRPXVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLVQWSZSBVNIIE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-3-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C(C)=C(F)C=1NC1=NC=CC=C1C(O)=O JLVQWSZSBVNIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAJNQHFGOGZID-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1F KEAJNQHFGOGZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KAKCEWONTWMNAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-(2-methylphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=C1F)=CC(F)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O KAKCEWONTWMNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFKBILIJIUCZBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)-3-methylanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)C)=C1 NFKBILIJIUCZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJVWBRDJQSEWGP-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1F ZJVWBRDJQSEWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQKNLHXSKYJBGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3-ethoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(Cl)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 XQKNLHXSKYJBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSXJHIZIMPKRPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(Cl)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 DSXJHIZIMPKRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKCUYRNWCBRVBH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1Cl UKCUYRNWCBRVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADPGGXGZSVRYEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1F ADPGGXGZSVRYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHDUOIAINXAXGP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(2-fluoro-5-propan-2-yloxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(F)C(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 BHDUOIAINXAXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTVJPQYBMAJANS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)-5-methylanilino]-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC(C)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)C)=C1 CTVJPQYBMAJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWIXXPFYJBLGOI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)-5-methylanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)C)=C1 OWIXXPFYJBLGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URFWHFRLFWBYDP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 URFWHFRLFWBYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPRILANJPZUMCC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OCC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1F XPRILANJPZUMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFCFSEXFWVNSCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1F JFCFSEXFWVNSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUTBXISQJKCACB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1F VUTBXISQJKCACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOGWLIKCTWZEJF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-5-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C(C)=CC=1NC1=NC=CC=C1C(O)=O DOGWLIKCTWZEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWUBTBKARZEVMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O RWUBTBKARZEVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRGKULBFJNZAPY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C(C)=CC=1NC1=NC=CC=C1C(O)=O RRGKULBFJNZAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGWJPXJALBJJAN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-2,6-difluoro-3-methylanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C)=C(F)C=1NC1=NC=CC=C1C(O)=O YGWJPXJALBJJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDIWXOOWBTWXGY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-cyclobutyloxyphenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C=C(OC3CCC3)C=CC=2)C=C1F BDIWXOOWBTWXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWWZMIPRNUBXAM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-cyclobutyloxyphenyl)-2-fluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OC3CCC3)C=CC=2)C=C1F PWWZMIPRNUBXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LLSOHHCAXBQUET-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2,5-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)F)=C1 LLSOHHCAXBQUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMDIBMQRSCSKEY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2,6-difluoroanilino]-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(C)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 PMDIBMQRSCSKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADUJLGYSXJXSKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2-fluoro-5-methylanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)C)=C1 ADUJLGYSXJXSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQEDVMAOFHJZAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2-fluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 KQEDVMAOFHJZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPYSOUCFQJNPBN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=CC(NC=3C(=CC=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 JPYSOUCFQJNPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOXVUSULSDHKJE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-2-fluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OC(F)F)C=CC=2)C=C1F DOXVUSULSDHKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCKCJJYMEDONNF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-cyclopropyloxyphenyl)-2-fluoroanilino]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OC3CC3)C=CC=2)C=C1F RCKCJJYMEDONNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- ACADWPUQUQUONW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(Br)=CN=3)C(O)=O)=CC=2)=C1 ACADWPUQUQUONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZSUASFQOGKQPZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[2-fluoro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=C1F QZSUASFQOGKQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRDKIIIDRCBULU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2,5-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)F)=C1 YRDKIIIDRCBULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SDPBFKBYZUOGDA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2,6-difluoro-4-phenylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1F SDPBFKBYZUOGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBRAWXFEYTROA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[2,6-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(Cl)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 LMBRAWXFEYTROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJIYPBAZCSTZOX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[4-(2-chlorophenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1NC1=C(F)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1F JJIYPBAZCSTZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USXXCHBMUBHWFA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)-5-methylanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC(=CN=3)C3CC3)C(O)=O)=C(F)C=2)C)=C1 USXXCHBMUBHWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IBMBXRGWZNBNSI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-[4-(3-cyclopropyloxyphenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C2CC2)=CN=C1NC(C(=C1)F)=C(F)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OC1CC1 IBMBXRGWZNBNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHSZFWUKYXGXEL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2,5-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC(=CN=3)C3CC3)C(O)=O)=C(F)C=2)F)=C1 RHSZFWUKYXGXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PKKFPDWZYAUQHT-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(=CN=3)C3CC3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 PKKFPDWZYAUQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 3
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 claims description 3
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 claims description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims description 3
- 108010027220 PEGylated soluble tumor necrosis factor receptor I Proteins 0.000 claims description 3
- 108700042805 TRU-015 Proteins 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950003909 iguratimod Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950007278 lenercept Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229950010444 onercept Drugs 0.000 claims description 3
- 229950000867 pegsunercept Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 108010003189 recombinant human tumor necrosis factor-binding protein-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005289 voclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 claims description 3
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 claims description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 claims 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 118
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 104
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 96
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- PMDKYLLIOLFQPO-UHFFFAOYSA-N monocyclohexyl phthalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC1CCCCC1 PMDKYLLIOLFQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 17
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 16
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 10
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CHCWUTJYLUBETR-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(B(O)O)=C1 CHCWUTJYLUBETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UKNYSJCAGUXDOQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl UKNYSJCAGUXDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940083266 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 *c1cc(-c2cccc(OC3CCC3)c2)ccc1Nc(nccc1)c1C(O)=O Chemical compound *c1cc(-c2cccc(OC3CCC3)c2)ccc1Nc(nccc1)c1C(O)=O 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- UWSWHAPVUHNFKD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1Cl UWSWHAPVUHNFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical class COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 4
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 4
- INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Cl INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBRIVALIHOZFTH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=C(F)C=C1Br NBRIVALIHOZFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100246662 Homo sapiens DHODH gene Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 3
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCKZNMSBFBPDPM-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1F JCKZNMSBFBPDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYAPQVYJXUQNY-OPHDRXFHSA-N 1,2-di-(alpha-linolenoyl)-3-[alpha-D-galactosyl-(1->6)-beta-D-galactosyl]-sn-glycerol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KDYAPQVYJXUQNY-OPHDRXFHSA-N 0.000 description 2
- SXQSMLIMBNMUNB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1Cl SXQSMLIMBNMUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRRJFVBHNJSHKB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopropyloxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OC2CC2)=C1 QRRJFVBHNJSHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYKZUPUYMSLAEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromoanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1 FYKZUPUYMSLAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBNWDYGOTHQHOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1-methylindol-3-yl]-n,n-dimethyl-2-oxoacetamide Chemical compound COC1=CC=2N(C)C=C(C(=O)C(=O)N(C)C)C=2C=C1C(=O)N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 JBNWDYGOTHQHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-2-yl]but-3-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1C(C#CCCO)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOYHFIQPPOJMFK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(Br)C=C1F XOYHFIQPPOJMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGQOGSLVDYZFKR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(F)C(N)=C(F)C=C1Br RGQOGSLVDYZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVILSWLYJYMGRN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1OC(F)(F)F QVILSWLYJYMGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000016600 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Human genes 0.000 description 2
- 108050006182 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N dihydroorotic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)NC(=O)N1 UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005521 doramapimod Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DXTIBTHCHBZFJG-UHFFFAOYSA-M sodium;[3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DXTIBTHCHBZFJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEBGLDYEUYTUMZ-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-propan-2-yloxyphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(F)C(B(O)O)=C1 IEBGLDYEUYTUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N (2r)-2-amino-2-[5-[4-[2-(4-phenylphenyl)ethoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]propan-1-ol Chemical compound N1C([C@@](N)(CO)C)=NC=C1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- DRSJLVGDSNWQBI-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DRSJLVGDSNWQBI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YLFZHHDVRSYTKT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[(2,6-difluorobenzoyl)amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(COCC)=CC(OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F YLFZHHDVRSYTKT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- OPZVCXYTOHAOHN-VMPREFPWSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[4,4-dimethyl-3-[[4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-4-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC1(C)C(=O)N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C OPZVCXYTOHAOHN-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- VPUIIGWUFQSOQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-cyclopropyloxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(OC2CC2)=C1 VPUIIGWUFQSOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZVSBPGJNJSAGB-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(F)C(N)=C(F)C=2F)F)=C1 FZVSBPGJNJSAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWCWJLNWRYBLX-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(F)C(N)=C(F)C=2)F)=C1 WJWCWJLNWRYBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHFCEBXHZWGBQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(N)=C(F)C=2)F)=C1 BXHFCEBXHZWGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBICDLNWJRFPO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroindophenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N=C1C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C1 CCBICDLNWJRFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYDZZZTZMQJLH-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-methyl-4-phenylaniline Chemical compound CC1=C(F)C(N)=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1 JSYDZZZTZMQJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMNJSSZHDRBGNN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C(N)=C1F ZMNJSSZHDRBGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFAMMODYWZEGDM-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(N)=C(F)C=2)=C1 BFAMMODYWZEGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFRTRBJSKAOQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2,6-difluoro-3-methylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=C(F)C(NC=2C(=CC=CN=2)C(O)=O)=C1F NEFRTRBJSKAOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOFYBUEUUPQFB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-5-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F GAOFYBUEUUPQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLLAIDVXNUSAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)-5-cyclopropylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C2CC2)=CN=C1NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F WJLLAIDVXNUSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHNLDCUYVHMGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2,6-difluoroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F RYHNLDCUYVHMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNHYZRRGXZIIA-UQIIZPHYSA-N 2-(diethylamino)ethyl (2s)-2-[(2-chloro-6-methylbenzoyl)amino]-3-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCCN(CC)CC)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1C)Cl)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CNNHYZRRGXZIIA-UQIIZPHYSA-N 0.000 description 1
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSPHFGIOASRDE-HNNXBMFYSA-N 2-[(4s)-8-[2-[6-(methylamino)pyridin-2-yl]ethoxy]-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5-dihydro-1h-2-benzazepin-4-yl]acetic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(CCOC=2C=C3CN(CC(F)(F)F)C(=O)[C@H](CC(O)=O)CC3=CC=2)=N1 KSSPHFGIOASRDE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MJRGWHSIVVLHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-(3-hydroxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C=C1F MJRGWHSIVVLHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNRSKASAOECQU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 WWNRSKASAOECQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUAVAATAFEENP-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-(4-chlorophenyl)-6-(4-methylsulfanylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(C(=CC1=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1CC1=CC=CC=C1 HEUAVAATAFEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNJHEHAYZJBHR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)CBr TZNJHEHAYZJBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWNKXIFVYQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1Br MMWNKXIFVYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWJKTIOKRUPMQQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3-ethoxyphenyl)aniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(Cl)C(N)=CC=2)=C1 GWJKTIOKRUPMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDDYFYQAUXYPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(Cl)C(N)=CC=2)=C1 HMDDYFYQAUXYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYMZIZUMWYIBU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]aniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 KOYMZIZUMWYIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTVWYIIWJGGTCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-cyclopropylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(C2CC2)=C1 RTVWYIIWJGGTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGTOSTXLRLIKCJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 HGTOSTXLRLIKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZIODAWVWARCO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(N)=CC=2)=C1F ICZIODAWVWARCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMGTSHSVRYFJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-fluoro-5-propan-2-yloxyphenyl)aniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(F)C(C=2C=C(F)C(N)=CC=2)=C1 LOMGTSHSVRYFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJBCYPPFGCSBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)-5-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(N)=C(F)C=2)C)=C1 HYJBCYPPFGCSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDXXLMDZOTSRM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(N)=CC=2)=C1 VRDXXLMDZOTSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGAIXHPMJFHEM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]aniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SXGAIXHPMJFHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMWSGSMCJWDCH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]aniline Chemical compound CC1=CC(N)=C(F)C=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 FAMWSGSMCJWDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVQMGVHIONVJQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]aniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=C1 SVQMGVHIONVJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUKIFYQKIZOYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(O)=C1 MUKIFYQKIZOYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIEDPQAKGPIGLR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC(C(O)=O)=C1Cl ZIEDPQAKGPIGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYUYKFJCPPQQF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(Cl)CN=CC=C1 BWYUYKFJCPPQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMFUSOOBUEYBE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 DLMFUSOOBUEYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZMEXFDKKSQRT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxyphenyl)-2,5-difluoroaniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C(=CC(N)=C(F)C=2)F)=C1 KYZMEXFDKKSQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQXKZSFCDDTDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxyphenyl)-2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(OC(F)(F)F)C(N)=CC=2)=C1 CNQXKZSFCDDTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLJODGBUGHJWDP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxyphenyl)-2-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C(=CC(N)=C(F)C=2)C)=C1 QLJODGBUGHJWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFLHZVDFOHESL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxyphenyl)-2-fluoroaniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(N)=CC=2)=C1 ULFLHZVDFOHESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYATRNXPQABQD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxyphenyl)aniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 FAYATRNXPQABQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYCRPVWQJFUKB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(OC(F)(F)F)C(N)=CC=2)=C1 XEYCRPVWQJFUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXQVNKYHDXYIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-2-fluoroaniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 WMXQVNKYHDXYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUYSMHNMFCPBF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=C(Br)C(F)=C1F LZUYSMHNMFCPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFPYRCPXXIPDPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3,6-trifluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C(F)=C1F UFPYRCPXXIPDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSVIABMUKWVTC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)N=CC=C1Br WXSVIABMUKWVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1N PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXNKJLOEGWSJGI-BKMJKUGQSA-N 5-[[(5s,9r)-9-(4-cyanophenyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]nonan-7-yl]methyl]thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C2)C=3C=CC(=CC=3)C#N)C(=O)N(C(=O)N1C)C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1)N2CC1=CC(C(O)=O)=CS1 NXNKJLOEGWSJGI-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- GJPDZAYNHOOCHO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[2,5-difluoro-4-(3-methoxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)F)=C1 GJPDZAYNHOOCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVVLYOOGDSQIQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)-5-methylanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)C)=C1 AVVVLYOOGDSQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBBJPZVDMOVDM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[4-(3-ethoxyphenyl)-2,6-difluoroanilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=CC(Br)=CN=3)C(O)=O)=C(F)C=2)=C1 UZBBJPZVDMOVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLPLVUYPAPCML-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Cl)=C1 XYLPLVUYPAPCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHIGVLXOXJJMY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1Cl CSHIGVLXOXJJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 7-[[(3r,4r)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)CN1CC1=CNC2=C1NC=NC2=O AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 229940127171 LMB-2 Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-N-(3-pyridinyl)octanediamide Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CN=C1 PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700002718 TACI receptor-IgG Fc fragment fusion Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C=2OC=NC=2)C(OC)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1CNC(=O)O[C@H]1CCOC1 JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-BJUDXGSMSA-N [200Hg] Chemical compound [200Hg] QSHDDOUJBYECFT-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N betamethasone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 1
- 229950008408 betamethasone butyrate propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229950010851 cimicoxib Drugs 0.000 description 1
- KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N cimicoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=C(Cl)N=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L disodium;[(4-chlorophenyl)sulfanyl-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229950002507 elsilimomab Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229950005849 firategrast Drugs 0.000 description 1
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950011423 forodesine Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009675 homeostatic proliferation Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 1
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229950007937 inolimomab Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950003168 merimepodib Drugs 0.000 description 1
- OPUMRLLWFDUJSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-fluoro-4-(3-hydroxyphenyl)anilino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C=C1F OPUMRLLWFDUJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFFKXWNTXTTFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopyridine-3-carboxylate Chemical class COC(=O)C1=CC=CN=C1Br RAFFKXWNTXTTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYQIYWXYYOFZHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-cyclopropylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C2CC2)=C1 LYQIYWXYYOFZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOKUGIKLNXFRTI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CN=C1Cl FOKUGIKLNXFRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMQDEDQGJAKII-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl MOMQDEDQGJAKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N methylprednisolone 21-suleptanic acid ester Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N 0.000 description 1
- 229950010796 methylprednisolone suleptanate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYTIJGWONQOOLC-HNNXBMFYSA-N n'-[3-[(1s)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholine-4-carboximidamide Chemical compound O1N=C([C@@H](C)C=2C=C(F)C(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1\N=C(/N)N1CCOCC1 MYTIJGWONQOOLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HSQAARMBHJCUOK-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-chloro-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propyl]benzamide Chemical compound OCCCNCCCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 HSQAARMBHJCUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMOETOVMNVVOM-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F OXMOETOVMNVVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- VXAPDXVBDZRZKP-UHFFFAOYSA-N nitric acid phosphoric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OP(O)(O)=O VXAPDXVBDZRZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940005014 pegaptanib sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей способностью в отношении дигидрооротатдегидрогеназы, к фармацевтической композиции на их основе, к их применению для приготовления лекарственного соединения и к комбинированному препарату, содержащему в эффективном количестве предлагаемые соединения и другое активное соединение
где обе группы G1 обозначают CRc, G2 обозначает атом азота или группу CRd, одна из групп G3 и G4 обозначает атом азота и другая обозначает группу СН, М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, a R1, R2, Ra, Rb, Rc и Rd имеют значения, указанные в формуле изобретения. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 115 пр., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Эти соединения применимы для лечения, предупреждения или подавления заболеваний и нарушений, для которых известно, что их протекание улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, таких как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, воспалительные нарушения кости, злокачественные опухолевые заболевания, связанные с ангиогенезом нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.
Фермент дигидрооротатдегидрогеназа (ДГОДГ) является ферментом, который катализирует четвертую стадию пути биосинтеза пиримидина, а именно превращение дигидрооротата в оротат, одновременно с переносом электрона на убихинон (кофактор Q) через промежуточный флавинмононуклеотид (Loffler et al. Mol Cell Biochem, 1997). В отличие от паразитов (Plasmodium falciparum) (McRobert et al. Mol Biochem Parasitol 2002) и бактерий (E.coli, которые с самого начала используют этот путь в качестве источника пиримидинов, у клеток млекопитающих имеется дополнительный путь реутилизации.
При гомеостатической пролиферации путь реутилизации, который не зависит от ДГОДГ, видимо, достаточен для снабжения клетки пиримидиновыми основаниями. Только клетки, характеризующиеся интенсивным метаболизмом, и в особенности Т и В лимфоциты, нуждаются в новом пути для пролиферации. В этих клетках ингибирование ДГОДГ останавливает прогрессирование клеточного цикла, подавляя синтез ДНК и тем самым пролиферацию клеток (Breedveld FC et al. Ann Rheum Dis 2000).
Поэтому ингибиторы ДГОДГ проявляют благоприятные иммунодепрессирующее и антипролиферативное воздействие при заболеваниях людей, характеризующихся аномальной и неконтролируемой пролиферацией клеток, приводящей к хроническому воспалению и разрушению тканей.
В дополнение к подавлению пролиферации лимфоцитов, ингибиторы ДГОДГ (т.е. терифлуномид, маритимус (FK778) и брехинар) оказывают противовоспалительное воздействие путем ингибирования продуцирования цитокина и ядерного фактора (NF)-kB-пути передачи сигнала, миграции моноцитов и усиления продуцирования трансформирующего фактора роста бета-1 и индуцирует смещение дифференциации субпопуляции Т-хелперных клеток от типа 1 (Th1) к типу 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al. J. Immunol 2002). Кроме того, дифференциация остеокластов, опосредуемая RANKL, ослабляется при ингибировании ДГОДГ (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004)
В экспериментах по сокристаллизации двух инигбиторов ДГОДГ, с которыми проводятся клинические исследования, брехинаром (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) и терифлуномидом (А77-1726), установлено, что они оба связываются с одним и тем же сайтом, который предположительно также является сайтом связывания кофактора убихинона (Liu et al.; Struc. Fold. Des. 2000).
Лефлуномид, продающийся под торговым названием арава (ЕР 0780128, WO 97/34600), был первым ингибитором ДГОДГ, поступившим в продажу. Лефлуномид является пролекарством терифлуномида, который является активным метаболитом, с умеренной активностью ингибирующим ДГОДГ человека (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).
Лефлуномид представляет собой DMARD (модифицирующее течение заболевания противоревматическое лекарственное средство), выпускающийся фирмой Aventis, который утвержден FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения ревматоидного артрита в 1998 г. и ЕМЕА (Европейское агентство по оценке лекарственных средств) для лечения псориатического артрита в 2004 г. В настоящее время активно расширяется применение лефлуномида для лечения системной красной волчанки, гранулематоза Вегенера (Metzler et al.; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) и инфицирования посредством ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Кроме того, терифлуномид, его активный метаболит, эффективен при рассеянном склерозе и в настоящее время проходит фазу III клинических исследований (O'Connor et al Neurology 2006).
Появляется все больше данных для других родственных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит (Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005), многосуставной идиопатический ювенильный артрит (Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005) и саркоидоз (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Кроме того, показано, что лефлуномид и FK778 обладают высокой противовирусной активностью по отношению к цитомегаловирусу. Лефлуномид в настоящее время используется в качестве вспомогательного лекарственного средства для борьбы с цитомегаловирусом после трансплантации органа (John et al. Transplantation 2004). Кроме того, лефлуномид уменьшает репликацию ВИЧ примерно на 75% при концентрациях, которые можно обеспечить путем введения обычных доз (Schlapfer E et al. AIDS 2003)
Вследствие физиологических эффектов, опосредуемых путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, недавно раскрыты несколько ингибиторов ДГОДГ, предназначенных для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, деструктивных нарушений кости, злокачественных опухолевых заболеваний, связанных с ангиогенезом нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний. См., например, WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 и WO 99/45926.
Заболевания или нарушения, при которых играет роль ингибирование ДГОДГ, включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, воспалительные нарушения кости, злокачественные опухолевые заболевания, связанные с ангиогенезом нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.
Аутоиммунные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилит, гранулематоз Вегенера, многосуставной идиопатический ювенильный артрит, воспалительную болезнь кишечника, такую как язвенный колит и болезнь Крона, синдром Рейтера, фибромиалгию и диабет типа 1.
Иммунные и воспалительные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, астму, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, реакция "трансплантат против хозяина", хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдром Бехчета, воспалительные состояния глаз, такие как конъюнктивит и увеит.
Воспалительные нарушения кости, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, остеопороз, остеоартрит и связанное с множественной миеломой нарушение кости.
Злокачественные опухолевые заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, рак предстательной железы, яичников и молочной железы.
Связанные с ангиогенезом нарушения, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, гемангиомы, неоваскуляризацию сосудов глаз, дегенерацию желтого пятна и диабетическую ретинопатию.
Вирусные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, инфицирование посредством ВИЧ, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию.
Инфекционные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, шигеллез и инфицирование другими простейшими, такое как малярия.
Согласно изобретению было установлено, что некоторые амино(изо)производные никотиновой кислоты являются новыми активными ингибиторами ДГОДГ и поэтому могут использоваться для лечения или предупреждения этих заболеваний.
Другими объектами настоящего изобретения являются способ получения указанных соединений; фармацевтические композиции, включающие эффективное количество указанных соединений; применение соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, протекание которых улучшается при ингибировании ДГОДГ, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз, и способы лечения патологических состояний или заболеваний, протекание которых улучшается при ингибировании ДГОДГ, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз, включающие введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, субъекту, нуждающемуся в лечении.
Таким образом, настоящее изобретение относится к новым амино(изо)производным никотиновой кислоты формулы (I)
в которой:
- одна из групп G1 обозначает атом азота или группу CRc и другая обозначает группу CRc
- G2 обозначает атом азота или группу CRd
- R1 обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, С1-С4-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С3-С8-циклоалкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы
- R2 обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, С1-С4-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С3-С8-циклоалкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы
- Ra, Rb и Rc независимо обозначают группы, выбранные из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, С1-С4-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С1-С4-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы
- Rd обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, С1-С4-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С1-С4-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С3-C8-циклоалкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы
- одна из групп G3 и G4 обозначает атом азота и другая обозначает группу СН,
- М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион при условии, что если по меньшей мере одна из групп Ra и Rb обозначает атом водорода и G2 обозначает группу CRd, то Rd обозначает группу, выбранную из группы, включающей С1-С4-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, С3-С8-циклоалкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы;
и к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам.
При использовании в настоящем изобретении термин алкил включает необязательно замещенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными заместителями алкильных групп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.
Примеры включают метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, втор-бутильный и трет-бутильный радикалы.
При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа включает необязательно замещенные линейные или разветвленные содержащие оксигруппу радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными заместителями алкоксигрупп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.
Примеры включают метоксильный, этоксильный, н-пропоксильный, изопропоксильный, н-бутоксильный, втор-бутоксильный и трет-бутоксильный радикалы.
При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкил включает насыщенные карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкильный радикал обычно содержит от 3 до 8 атомов углерода.
Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Если циклоалкильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными заместителями циклоалкильных групп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.
При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкоксигруппа включает насыщенные содержащие оксигруппу карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкоксильный радикал обычно содержит от 3 до 8 атомов углерода.
Примеры включают циклопропилоксильный, циклобутилоксильный, циклопентилоксильный, циклогексилоксильный и циклогептилоксильный радикалы. Если циклоалкоксильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными заместителями циклоалкоксигрупп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.
При использовании в настоящем изобретении некоторые из атомов, радикалов, фрагментов, цепей или циклов, содержащихся в общих структурах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются "необязательно замещенными". Это означает, что эти атомы, радикалы, фрагменты, цепи или циклы могут быть незамещенными или замещенными в любом положении одним или большим количеством, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, так что атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами, заменены химически приемлемыми атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами. Если содержится 2 или большее количество заместителей, то все заместители могут быть одинаковыми или разными.
При использовании в настоящем изобретении термин атом галогена означает атомы хлора, фтора, брома или йода, обычно - атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно - брома или фтора. Термин галоген при использовании в качестве префикса обладает такими же значениями.
М может обозначать атом водорода или фармацевтически приемлемый катион. Если М обозначает фармацевтически приемлемый катион, то соединение, описывающееся формулой (I), альтернативно может описываться приведенной ниже формулой (I*).
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый катион включает и неорганические катионы, например, катионы щелочных металлов (Li+, Na+, K+), катионы щелочноземельных металлов (Са2+, Mg2+) и другие фармацевтически приемлемые неорганические катионы, известные в данной области техники (Zn2+, Al3+), и органические катионы, например, ион аммония (т.е. NH4 +) и замещенные ионы аммония, такие как NH3R1+, NH2(R1)2 +, NH(R1)3 + и N(R1)4 +, в которых каждый R1 независимо выбран из группы, включающей фенильную группу, бензильную группу, С1-С4-алкил и С3-С8-циклоалкил.
Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются EtNH3 +, Et2NH2 +, Et3NH+, (C6H11)2NH2 +, CH3CH2CH2CH2NH3 +, PhCH2NH3 + и (Ph)(PhCH2)NH2 +. Дополнительным примером обычного четвертичного иона аммония является
N(CH3)4 +.
Обычно М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, выбранный из группы, включающей Li+, Na+, K+, Ca2+ и Mg2+. Предпочтительно, если М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, выбранный из группы, включающей Li+, Na+ и К+. Более предпочтительно, если М обозначает атом водорода или Li+ и наиболее предпочтительно, если М обозначает атом водорода.
Если М в формуле (I) обозначает фармацевтически приемлемый катион, обладающий зарядом больше +1, то для обеспечения электронейтральности соединения содержатся дополнительные анионы. Противоанионом может быть анион Х-, определенный ниже, или анион, указанный выше в формуле (I*).
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемая соль включает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают и неорганические кислоты, например хлористоводородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, йодистоводородную и азотную кислоту, и органические кислоты, например лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, циклогексилсульфаминовую (цикламиновую) или п-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочноземельного металла (например, кальция или магния) и органические основания, например, алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.
Другими предпочтительными солями в контексте настоящего изобретения являются четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (Х-) связан с положительным зарядом атома N. Х- может являться анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат и трифторацетат. Более предпочтительно, если Х- обозначает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
При использовании в настоящем изобретении N-оксид образуется из основных третичных аминных или иминных групп, содержащихся в молекуле, с помощью обычного окислительного реагента.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метил, этил, циклопропил и циклобутил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения G3 обозначает атом азота и G4 обозначает группу CH.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения G3 обозначает группу CH и G4 обозначает атом азота.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G1 обозначают группу CRc.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rc независимо выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора, атомы хлора и C1-С3-алкильные группы.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения группа G2 обозначает группу CRd.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Rd выбран из группы, включающей гидроксигруппы, C1-С3-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С3-С4-циклоалкоксигруппы. Предпочтительно - C1-С3-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С3-С4-циклоалкоксигруппы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ra выбран из группы, включающей атомы фтора, метильные группы и трифторметоксигруппы.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Rb выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора и атомы хлора.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы галогенов, предпочтительно - атомы водорода и атомы фтора.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G1 обозначают группы C(Rc), G2 обозначает группу C(Rd), предпочтительно, если G2 обозначает группу, выбранную из группы, включающей С(ОН), С(ОМе) и C(OEt); Ra обозначает атом фтора, Rb выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R1 выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы. Предпочтительно, если обе группы G1 обозначают группы CH, G2 обозначает группу, выбранную из группы, включающей С(ОМе) и C(OEt); Ra обозначает атом фтора, Rb выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R1 выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, Rc обозначает атом водорода, Rd обозначает гидроксигруппы или C1-С3-алкоксигруппы и R2 обозначает атом водорода, предпочтительно, если Rc обозначает атом водорода, Rd обозначает C1-С3-алкоксигруппу и R2 обозначает атом водорода.
Особенно предпочтительными являются соединения, в которых G3 обозначает атом азота, G4 обозначает группу СН и Rb обозначает атом фтора и соединения, в которых G3 обозначает группу СН, G4 обозначает атом азота.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G1 обозначают группы C(Rc), G2 обозначает группу C(Rd), Ra обозначает атом фтора, Rb выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R1 выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы, Предпочтительно, если Rc обозначает атом водорода, Rd выбран из группы, включающей C1-С3-алкоксигруппы и С3-С4-циклоалкоксигруппы, и R2 обозначает атом водорода. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых G3 обозначает атом азота, G4 обозначает группу СН и Rb обозначает атом фтора, и соединения, в которых G3 обозначает группу СН, G4 обозначает атом азота.
Предпочтительные отдельные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие:
2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2',3-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-(Дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития
3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития
3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития
3-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития
2-(3'-Этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2',3-Дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
2-(3'-Этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота
5-Бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2',3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота
5-Хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2,3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2'-Хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
3-(3'-Циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота
Особый интерес представляют:
2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития
3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития
3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития
2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота
2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота
2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Соединения общей формулы (I) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.1.
Фиг.1
Соединения общей формулы (Ia) (производные никотиновой кислоты) можно получить по реакции этих промежуточных продуктов (II) с соответствующей хлорникотиновой кислотой (III) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота с высококипящим растворителем, таким как вода, ксилол, этоксиэтанол, ДМЭ (диметиловый эфир) или ДМФ (диметилформамид), при температуре от 100 до 160°С. Эти соединения также можно получить в щелочных средах, таких как ДБУ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен), ДИЭА (диизопропилэтиламин) или Cs2CO3, в высококипящем растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP (N-метилпирролидон).
Соединения общей формулы (Ib) (производные изоникотиновой кислоты) можно получить путем омыления соответствующего метилового эфира (V) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, с использованием растворителя, смешивающегося с водой, такого как этанол или метанол, при температуре от 0 до 50°С с получением соответствующей соли.
Соединения формулы (V) можно получить по реакции сочетания биариланилинов (II) с соответствующим метилхлоризоникотинатом (IV). Эти реакции можно катализировать палладиевым катализатором, таким как трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0), с лигандом, таким как 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)-9Н-ксантен, и в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия в инертном растворителе, таком как толуол, диоксан или диметилформамид, при температуре от 80°С до температуры кипения растворителя.
Биариланилины формулы (II) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.2.
Фиг.2
Бромпроизводное формулы (VI) вводят в реакцию сочетания с соответствующим арилом формулы (VII) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G5 обозначает бороновые кислоты или боронаты или при условиях реакции Стилле, где G5 обозначает станнаны. Эти реакции можно катализировать палладиевым катализатором, таким как комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен] дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1), тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлоридом или трис(дибензилиденацетон)-дипалладием(0) в апротонном органическом растворителе, таком как диоксан, толуол, ДМФ или ДМЭ, и в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, при температуре от 80 до 140°С.
В частном случае, когда Ra и Rb оба не обозначают водород, соединения формулы (Ia) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.3.
Фиг.3
Соединения формулы (Ia) можно получить из 2-(4-бромфениламино)никотиновых кислот формулы (IX) и соответствующего арила формулы (VII) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G5 обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G5 обозначает станнаны.
2-(4-Бромфениламино)никотиновые кислоты формулы (IX) можно получить по реакции броманилинов формулы (VIII) с соответствующей хлорникотиновой кислотой (III) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или с высококипящим растворителем, таким как ксилол, этоксиэтанол или ДМФ, при температуре от 100 до 160°С. Альтернативно, реакцию можно провести в щелочных средах, таких как ДБУ, ДИЭА или Cs2CO3, в высококипящем растворителе, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP.
В частном случае, когда G2 обозначает CRd и Rd обозначает гидроксигруппу, соединения формулы (Ia2) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.4.
Фиг.4
Реакция никотиновой кислоты формулы (XII) с метилирующим реагентом, таким как диметилсульфат, с неорганическим основанием, таким как гидрокарбонат натрия, в растворителе, таком как ацетон, при температуре от 0 до температуры кипения растворителя дает метилникотинаты формулы (XI).
Реакция метилникотината формулы (XI) с алкилирующим реагентом формулы (XIII), в которой Rd является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и Х обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом хлора или брома, проводимая по стандартным методикам, дает соединения формулы (X).
Кроме того, гидролиз метилникотината формулы (X) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 0 до 50°С, дает искомые соединения формулы (Ia2).
В частном случае, когда R1 обозначает С1-С4-алкильные группы или С3-C8-циклоалкильные группы, соединения формулы (Ia3) можно получить по схемам синтеза, приведенным на фиг.5 и 6.
Фиг.5
Реакция бромникотиновых кислот формулы (XV) с соответствующей алкилбороновой кислотой, боронатом или станнаном формулы (XIV) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G5 обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G5 обозначает станнаны, дает искомые соединения общей формулы (Ia3).
Фиг.6
Реакция метилбромникотинатов формулы (XVII) с соответствующей алкилбороновой кислотой, боронатом или станнаном формулы (XIV) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G5 обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G5 обозначает станнаны, дает соединения общей формулы (XVI). Гидролиз полученного никотината формулы (XVI) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 0 до 50°С, дает производные никотиновой кислоты формулы (IV). Кроме того, соединения формулы (Ia3) можно получить по реакции этих никотиновых кислот формулы (IV) с соответствующими анилинами формулы (II) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или с высококипящим растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол или ДМФ, при температуре от 100 до 160°С. Альтернативно, реакцию можно провести в щелочных средах, таких как ДБУ, ДИЭА или Cs2CO3, в высококипящем растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP.
Синтезы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и промежуточных продуктов, использованных для синтеза, проиллюстрированы приведенными ниже примерами (от 1 до 62), включая примеры синтеза (промежуточные продукты от 1 до 51), которые ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения.
Спектры ядерного магнитного резонанса 1H (1H ЯМР) снимали на спектрометре Varian Mercury 200. Масс-спектры низкого разрешения (МСНР) (m/z) снимали на масс-спектрометре Micromass ZMD с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР). Хроматографические разделения проводили с использованием системы Waters 2690, снабженной колонкой Symmetry C18 (2,1×10 мм, 3,5 мкМ). Подвижная фаза содержала муравьиную кислоту (0,4 мл), аммиак (0,1 мл), метанол (500 мл) и ацетонитрил (500 мл) (В) и муравьиную кислоту (0,46 мл), аммиак (0,115 мл) и воду (1000 мл) (А): сначала с 0% фазы В в течение 0,5 мин, затем от 0 до 95% фазы В в течение 6,5 мин и затем в течение 1 мин 95% фазы В. Время повторного установления равновесия между двумя инжектированиями составляло 1 мин. Скорость потока составляла 0,4 мл/мин. Инжектируемый объем составлял 5 мкл. Хроматограммы с использованием диодной решетки получали при 210 нМ.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
3'-Этокси-3-фторбифенил-4-амин
К раствору 4-бром-2-фторанилина (3,2 г, 17,05 ммоля), 2М К2СО3 (24 мл, 48,00 ммолей), Pd(PPh3)4 (1,2 г, 1,02 ммоля) в толуоле (120 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3-этоксифенилбороновой кислоты (4,25 г, 25,61 ммоля) в 31 мл МеОН. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и смесь два раза промывали водным раствором К2СО3. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/AcOEt (от 10/1 до 8/1). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из гексана и получали 3,78 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Выход = 72%
MCHP: m/z 232 (M+1)+.
Время удерживания: 6,44 мин
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2Н); 6,8 (m, 2Н); 7,1 (m, 2Н); 7,2-7,3 (m, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин
Получали (54%) из 4-бром-2-фторанилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 272 (M+1)+.
Время удерживания: 6,81 мин
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 6,8 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-амин
Получали (40%) из 4-бром-2-(трифторметокси)анилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 298 (M+1)+.
Время удерживания: 7,04 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H); 3,9 (s, 2H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H)
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-амин
Получали (35%) из 4-бром-2-фторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 218 (М+1)+.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 3,9 (s, 3H); 6,8 (m, 2Н); 7,1 (m, 2Н), 7,3 (m, 3H)
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-амин
Получали (56%) из 4-бром-2-(трифторметокси)анилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
MCHP: m/z 284 (M+1)+.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
2,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин
Получали (84%) из 4-бром-2,5-дифторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 236 (M+1)+.
Время удерживания: 6,20 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
3'-Этокси-2,5-дифторбифенил-4-амин
Получали (66%) из 4-бром-2,5-дифторанилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 250 (М+1)+.
Время удерживания: 6,58 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
2',3-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин
Получали (54%) из 4-бром-2-фторанилина и 2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 236 (М+1)+.
Время удерживания: 5,93 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 3H); 7,1 (m, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
2-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин
Получали (86%) из 4-бром-3-метиланилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
MCHP: m/z 268 (M+1)+.
Время удерживания: 6,54 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,6 (m, 2H); 7,0 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
3-Хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин
Получали (78%) из 4-бром-2-хлоранилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
MCHP: m/z 288 (M+1)+.
Время удерживания: 7,12 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)-D6) δ част./млн: 5,6 (s, 2H); 6,9 (d, J=8,6 Гц, 1H); 7,2 (m, J=8,2 Гц, 1H); 7,5 (m, 5H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11
3-Хлор-3'-этоксибифенил-4-амин
Получали (79%) из 4-бром-2-хлоранилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
MCHP: m/z 248 (M+1)+.
Время удерживания: 6,75 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 1,3 (t, J=7,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 5,5 (s, 2H) 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H); 7,5 (d, J=2,3 Гц, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12
3'-Этоксибифенил-4-амин
Получали (91%) из 4-броманилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 214 (M+1)+.
Время удерживания: 5,73 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13
3-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин
Получали (83%) из 4-бром-2-метиланилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 268 (M+1)+.
Время удерживания: 6,82 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1H); 7,1 (m, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (m, 5H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
3-Хлор-3'-метоксибифенил-4-амин
Получали (87%) из 4-бром-2-хлоранилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 234 (М+1)+.
Время удерживания: 6,44 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 3,9 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, J=2,3 Гц, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
3'-(Дифторметокси)-3-фторбифенил-4-амин
Получали (76%) из 4-бром-2-фторанилина и 2-(3-(дифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 254 (M+1)+.
Время удерживания: 6,24 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 3,9 (s, 2H); 6,5 (t, J=73,8 Гц, 1H); 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
Метил-2-(3-фтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотинат
К смеси 2-(3-фтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты (1 г, 3,08 ммоля) и NaHCO3 (0,5 г, 6,17 ммоля) в ацетоне (20 мл) по каплям добавляли диметилсульфат (0,47 г, 3,70 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрировали. К неочищенному веществу добавляли этилацетат и смесь дважды промывали 4% раствором NaHCO3 и рассолом. Затем органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме и получали 0,4 г бежевого твердого вещества, достаточно чистого для использования на следующей стадии синтеза. Выход = 36%
MCHP: m/z 339 (M+1)+.
Время удерживания: 7,02 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
Метил-2-(3,5-дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотинат
Получали (52%) из 2-(3,5-дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 16.
MCHP: m/z 357 (M+1)+.
Время удерживания: 6,26 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
Метил-2-(3-фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотинат
Смесь промежуточного продукта 16 (0,36 г, 1,06 ммоля), 2-бром-1,1,1-трифторэтана (0,26 г, 1,6 ммоля) и карбоната калия (0,29 г, 2,13 ммоля) в ДМФ перемешивали в атмосфере азота при 120°С в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×). Объединенную органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (10% EtOAc в гексанах) давала искомое соединение в виде желтого твердого вещества. Выход = 27%
MCHP: m/z 421 (M+1)+.
Время удерживания: 7,73 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
Метил-2-(3'-циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотинат
Получали (48%) из промежуточного продукта 16 и бромциклобутана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 18.
MCHP: m/z 393 (M+1)+.
Время удерживания: 8,08 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
Метил-2-(3'-циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотинат
Получали (26%) из промежуточного продукта 17 и бромциклобутана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 18.
МСНР: m/z 411 (M+1)+.
Время удерживания: 7,53 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
2-(4-Бром-2,6-дифторфениламино)никотиновая кислота
Смесь 2-хлорникотиновой кислоты (1,6 г, 10,15 ммоля) и 4-бром-2,6-дифторанилина (3,24 г, 15,58 ммоля) в уксусной кислоте (40 мл) нагревали в атмосфере аргона при 130°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуре и получали осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали уксусной кислотой и получали 2-гидроксиникотиновую кислоту (побочный продукт). Фильтрат частично концентрировали и получали осадок второго твердого вещества, который соответствовал N-(4-бром-2,6-дифторфенил)ацетамиду (второй побочный продукт). В заключение фильтрат концентрировали досуха и получали 3,14 г искомого соединения в виде твердого вещества, содержащего некоторое количество ацетамида, но полученную смесь использовали на следующей стадии синтеза.
МСНР: m/z 329, 331 (M+1)+.
Время удерживания: 6,09 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22
Метил-3-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат
Смесь метил-3-хлоризоникотината (1,00 г, 5,83 ммоля), промежуточного продукта 1 (1,35 г, 5,83 ммоля), Cs2CO3 (2,66 г, 8,16 ммоля) и Xantphos (0,68 г, 1,17 ммоля) в диоксане (20 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Затем добавляли Pd2(dba)3 (0,53 г, 0,58 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью CH2Cl2. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью EtOAc/гексан/Et3N (20/79/1), и получали искомое соединение. Выход = 51%
МСНР: m/z 367 (М+1)+.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 9,26 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,25 (d, J=5,3 Гц, 1H); 7,87 (d, J=5,3 Гц, 1H); 7,72-7,45 (m, 4H); 7,3 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,05 (dd, J=8,2, J=1,8 Гц, 1H); 4,25 (с, J=7 Гц, 2Н); 4,12 (s, 3H); 1,61 (t, J=7 Гц, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23
Метил-3-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоникотинат
Получали (57%) из метил-3-хлоризоникотината и промежуточного продукта 4 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.
MCHP: m/z 353 (M+1)+.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 9,11 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,1 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,72 (d, J=5,2 Гц, 1H); 7,58-7,27 (m, 4H); 7,16 (d, J=7,4 Гц, 1H); 7,1 (t, J=1,7 Гц, 1H); 6,9 (dd, J=8,2, J=2,5 Гц, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,87 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 24
Метил-3-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат
Получали (76%) из метил-3-хлоризоникотината и промежуточного продукта 5 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.
MCHP: m/z 419 (M+1)+.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 9,44 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,3 (d, J=5,2 Гц, 1H); 7,9 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,72 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 7,32 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,07 (d, J=9 Гц. 1H); 4,12 (s, 3H); 4,03 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 25
Метил-3-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат
Получали (92%) из метил-3-хлоризоникотината и промежуточного продукта 2 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.
МСНР: m/z 407 (M+1)+.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 8,98 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,95 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,58 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,46-7,15 (m, 6H); 7,06 (m, 1H); 3,81 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26
3'-Этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-амин
Получали (80%) из 4-бром-2-фтор-5-метиланилина и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
MCHP: m/z 246 (M+1)+.
Время удерживания: 6,36 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 1,4 (t, J=6,8 Гц, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1H); 6,9 (m, 4Н); 7,3 (m, 1H)
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27
5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-амин
Получали (92%) из 4-бром-2-фтор-5-метиланилина и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 286 (M+1)+.
Время удерживания: 6,96 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,9 (d, J=11,7 Гц, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28
2',3-Дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-амин
Получали (95%) из 4-бром-2-фторанилина и 2-фтор-5-изопропоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 264 (M+1)+.
Время удерживания: 6,67 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 1,3 (d, J=6,2 Гц, 6Н); 3,8 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,8 (m, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29
3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин
Получали (91%) из 4-бром-2,6-дифторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 236 (M+1)+.
Время удерживания: 6,34 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 4H); 7,3 (t, J=8,0 Гц, 1H)
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30
5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-амин
Получали (80%) из 4-бром-2-фтор-5-метиланилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
MCHP: m/z 232 (M+1)+.
Время удерживания: 6,00 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,6 (d, J=9,4 Гц, 1H); 6,8 (m, 4H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H)
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31
Метил-2-хлор-5-метилникотинат
К раствору метил-5-бром-2-хлорникотината (1,05 г, 4,19 ммоля), K3PO4 (2,95 г, 13,90 ммоля), метилбороновой кислоты (0,32 г, 5,26 ммоля) и трициклогексилфосфина (0,11 г, 0,39 ммоля) в смеси толуол/вода (16 мл/0,8 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(OAc)2 (0,04 г, 0,18 ммоля). Смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этилацетат и этот органический слой промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали искомый продукт в виде желтого масла. Выход = 87%
MCHP: m/z 186 (M+1)+.
Время удерживания: 4,84 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32
2-Хлор-5-метилникотиновая кислота
Промежуточный продукт 31 (0,38 г, 1,81 ммоля) растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли 2 н. раствор NaOH (1,81 мл, 3,62 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток повторно растворяли в смеси EtOAc/вода. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 94%
MCHP: m/z 172 (M+1)+.
Время удерживания: 3,25 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 2,2 (s, 3H); 7,6 (d, J=2,53 Гц, 1H); 8,0 (d, J=2,53 Гц, 1H)
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33
Метил-2-(3'-(циклопропилметокси)-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотинат
Получали (83%) из промежуточного продукта 17 и бромциклобутана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 18.
MCHP: m/z 411 (M+1)+.
Время удерживания: 7,48 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34
5-Бром-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Смесь 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты (1,42 г, 6,01 ммоля), промежуточного продукта 21 (1,0 г, 4,01 ммоля) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,5 г, 2,42 ммоля) в воде (10 мл) нагревали в атмосфере аргона при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и получали осадок. Полученный осадок отфильтровывали, промывали горячей водой и затем холодным МеОН. В заключение твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакуумном шкафу. Выход = 63%.
МСНР: m/z 449, 451 (M+1)+.
Время удерживания: 7,52 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35
5-Бром-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (73%) из промежуточного продукта 30 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
МСНР: m/z 431,433 (М+1)+.
Время удерживания: 7,98 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 36
1-Бром-3-циклопропоксибензол
Смесь 3-бромфенола (2,4 г, 13,9 ммоля), бромциклопропана (6,66 мл, 83 ммоля) и карбоната калия (9,6 г, 69,5 ммоля) в ДМФ (16 мл) нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли смесью диэтилового эфира и воды. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Получали масло, 2,87 г, с чистотой 81%. Этот промежуточный продукт использовали на следующей стадии.
Время удерживания: 6,91 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37
2-(3-Циклопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Смесь промежуточного продукта 36 (2,87 г, 10,9 ммоля), бис(пинаколято)дибора (4,16 г, 16,4 ммоля) и ацетата калия (3,2 г, 32,7 ммоля) в безводном диоксане перемешивали в атмосфере аргона и затем добавляли PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,5 г, 0,55 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Затем неочищенное вещество фильтровали через целит, промывали диоксаном и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя водой и смесью AcN/MeOH (1/1) в градиентном режиме (AcN/MeOH(1/1) от 0 до 100%). Искомый продукт получали в виде желтого масла. Выход = 55%.
MCHP: m/z 261 (M+1)+.
Время удерживания: 7,23 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38
3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-амин
Получали (92%) из 4-бром-2,6-дифтор-3-метиланилина и фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 220 (М+1)+.
Время удерживания: 6,73 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39
5-Бром-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (78%) из промежуточного продукта 6 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
MCHP: m/z 433,435 (M+1)+.
Время удерживания: 7,77 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 40
Метил-2-хлор-5-циклопропилникотинат
Получали (99%) из метил-5-бром-2-хлорникотината циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 31.
MCHP: m/z 212 (M+1)+.
Время удерживания: 5,46 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 41
2-Хлор-5-циклопропилникотиновая кислота
Получали (65%) из промежуточного продукта 40 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 32.
MCHP: m/z 198 (M+1)+.
Время удерживания: 4,29 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 42
2-(4-Бром-2,6-дифторфениламино)-5-циклопропилникотиновая кислота
Получали (65%) из промежуточного продукта 41 и 4-бром-2,6-дифторанилина по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
MCHP: m/z 369,371 (M+1)+.
Время удерживания: 7,06 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 43
2,3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-амин
Получали (60%) из 4-бром-2,3,6-трифторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
MCHP: m/z 254 (M+1)+.
Время удерживания: 6,45 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 44
4-Бром-2,6-дифтор-3-метиланилин
К раствору 2,6-дифтор-3-метиланилина (5 г, 34,9 ммоля) в уксусной кислоте (50 мл) при 55°С по каплям добавляли раствор брома (1,97 мл, 38,4 ммоля) в уксусной кислоте (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем выливали в смесь вода/лед. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном шкафу. Получали 6,3 г черного твердого вещества (Выход = 81%).
Время удерживания: 6,28 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 45
2-(4-Бром-2,6-дифтор-3-метилфениламино)никотиновая кислота
Получали (46%) из промежуточного продукта 44 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
МСНР: m/z 343,345 (M+1)+.
Время удерживания: 6,50 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 46
2-(4-Бром-2,6-дифторфениламино)-5-хлорникотиновая кислота
Получали (36%) из 4-бром-2,6-дифторанилина и 2,5-дихлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
МСНР: m/z 363,365 (M+1)+.
Время удерживания: 7,09 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 47
2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-амин
Получали (91%) из 4-бром-2,3,5,6-тетрафторанилина и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 272 (M+1)+.
Время удерживания: 6,49 мин
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 48
Метил-3-(2-фторфениламино)изоникотинат
Получали (34%) из метил-3-хлоризоникотината и 2-фторанилина по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 22.
МСНР: m/z 247 (M+1)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 49
Метил-3-(4-бром-2-фторфениламино)изоникотинат
Получали (90%) из промежуточного продукта 48 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 44.
МСНР: m/z 323,325 (M+1)+.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн: 3,9 (s, 3H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (d, J=7,5 Гц, 1H); 8,1 (d, J=7,5 Гц, 1H); 8,5 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 50
Метил-3-(2'-хлор-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат
Получали (29%) из промежуточного продукта 49 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 357 (М+1)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 51
Метил-3-(3'-циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат
Получали (56%) из промежуточного продукта 50 и 2-(3-циклопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 1.
МСНР: m/z 379 (M+1)+
Время удерживания: 7,44 мин
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
ПРИМЕР 1
2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Смесь 2-хлорникотиновой кислоты (4,86 г, 30,89 ммоля) и промежуточного продукта 4 (10,06 г, 46,34 ммоля) в уксусной кислоте (160 мл) нагревали в атмосфере аргона при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и получали осадок. Полученное желтое твердое вещество отфильтровывали, промывали уксусной кислотой и диэтиловым эфиром и сушили в вакуумном шкафу. Выход = 65%.
1Н ЯМР (200 МГц, CD3OD) δ част./млн: 3,9 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,41 (t, 1H), 7,71 (m, 3H); 8,15 (dd, J=6,05, 1,76 Гц, 1H); 8,83 (dd, J=7,61, 1,76 Гц, 1H).
МСНР: m/z 339 (M+1)+.
Время удерживания: 7,09 мин
ПРИМЕР 2
2-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (43%) из 2-хлорникотиновой кислоты и промежуточного продукта 1 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H); 6,9 (d, J=8,3 Гц, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (d, J=1,7 Гц, 1H); 7,3 (d, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,5 (d, J=8,3 Гц, 1H); 7,7 (d, J=12,8 Гц, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,8 (s, 1H)
MCHP: m/z 353 (M+1)+.
Время удерживания: 7,39 мин
ПРИМЕР 3
2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (37%) из промежуточного продукта 2 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн: 7,0 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,4 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,7 (m, 5Н); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,8 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,8 (d, J=3,1 Гц, 1H)
MCHP: m/z 393 (M+1)+.
Время удерживания: 7,63 мин
ПРИМЕР 4
2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (18%) из промежуточного продукта 3 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,9 (d, J=8,6 Гц, 1H); 11,2 (s, 1H).
MCHP: m/z 417 (M-1)-.
Время удерживания: 7,65 мин
ПРИМЕР 5
2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (14%) из промежуточного продукта 5 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
MCHP: m/z 405 (M-1)+.
Время удерживания: 7,44 мин
ПРИМЕР 6
2-(2,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (12%) из промежуточного продукта 6 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 4H); 7,4 (t, J=8,0 Гц, 1H); 7,6 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1H); 11,0 (s, 1H).
MCHP: m/z 357 (M+1)+.
Время удерживания: 7,35 мин
ПРИМЕР 7
2-(3'-Этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (36%) из промежуточного продукта 7 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H); 7,0 (m, 4Н); 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,6 (dd, J=12,3, 7,2 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=5,1, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1H); 11,0 (s, 1H).
MCHP: m/z 371 (M+1)+.
Время удерживания: 7,51 мин
ПРИМЕР 8
2-(2',3-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (31%) из промежуточного продукта 8 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 3,9 (s, 3H); 7,1 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,9, 1,8 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,8 (d, J=2,7 Гц, 1H).
MCHP: m/z 357 (M+1)+.
Время удерживания: 7,04 мин
ПРИМЕР 9
2-(2-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (61%) из промежуточного продукта 9 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ част./млн 2,3 (s, 3H); 6,8 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (m, 4H) 7,5 (m, 3H); 8,4 (m, 2H); 10,0 (s, 1H)
MCHP: m/z 389 (M+1)+.
Время удерживания: 7,51 мин
ПРИМЕР 10
2-(3-Хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (44%) из промежуточного продукта 10 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ част./млн 6,9 (dd, J=7,8, 5,1 Гц, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (d, J=2,0 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,8 (d, J=8,6 Гц, 1H); 10,6 (s, 1H).
MCHP: m/z 409 (M+1)+.
Время удерживания: 7,74 мин
ПРИМЕР 11
2-(3-Хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (48%) из промежуточного продукта 11 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ част./млн 1,5 (t, J=6,9,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2Н); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,5 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H); 7,7 (d, J=2,3 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,3 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (d, J=9,0 Гц, 1H); 10,5 (s, 1H)
MCHP: m/z 369 (M+1)+.
Время удерживания: 7,57 мин
ПРИМЕР 12
2-(3-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (41%) из промежуточного продукта 13 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ част./млн 2,4 (s, 3H); 6,8 (m, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (m, J=1,6 Гц, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 4H); 8,2 (d, J=9,4 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 10,0 (s, 1H).
MCHP: m/z 389 (M+1)+.
Время удерживания: 7,62 мин
ПРИМЕР 13
2-(3-Хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (36%) из промежуточного продукта 14 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ част./млн 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H); 7,7 (d, J=2,0 Гц, 1H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,9, 2,1 Гц, 1H); 8,7 (d, J=8,6 Гц, 1H); 10,5 (s, 1H).
МСНР: m/z 355 (M+1)+.
Время удерживания: 7,53 мин
ПРИМЕР 14
2-(3'-(Дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (10%) из промежуточного продукта 15 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 7,0 (dd, J=7,6, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (d, J=7,8 Гц, 1H); 7,3 (t, J=74,1 Гц, 1Н); 7,6 (m, 5H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,9 (s, 1H).
МСНР: m/z 375 (M+1)+.
Время удерживания: 7,43 мин
ПРИМЕР 15
2-(3'-Циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Промежуточный продукт 19 (0,28 г, 0,63 ммоля) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 2 н. раствор NaOH (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. Выход = 12%
MCHP: m/z 379 (M+1)+.
Время удерживания: 7,68 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CD3OD): δ част./млн 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,7 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,2 (m, 5H); 8,4 (m, J=7,8 Гц, 2H); 8,6 (t, J=8,4 Гц, 1H)
ПРИМЕР 16
2-(3-Фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота.
Получали (57%) из промежуточного продукта 18 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 15.
MCHP: m/z 407 (M+1)+.
Время удерживания: 7,36 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CD3OD): δ част./млн 4,5 (q, J=8,6 Гц, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 8,3 (m, 2H); 8,6 (t, J=8,8 Гц, 1H).
ПРИМЕР 17
2-(3'-Циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (55%) из промежуточного продукта 20 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 15.
MCHP: m/z 397 (M+1)+.
Время удерживания: 6,87 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,9 (m, 1H); 6,9 (t, J=6,4 Гц, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (d, J=9,4 Гц, 2H); 8,3 (d, J=4,3 Гц, 2H); 9,7 (s, 1H)
ПРИМЕР 18
2-(3,5-Дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
К смеси промежуточного продукта 21 (0,2 г, 0,61 ммоля), 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (0,19 г, 0,91 ммоля), карбоната калия (0,17 г, 1,21 ммоля) в 11 мл смеси диоксан/вода (10/1) в атмосфере аргона добавляли Pd(PPh3)4 (0,25 г, 0,22 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органическую фазу дважды промывали водой, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали масло. Это неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и получали 60 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества. Выход = 24%
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 6,9 (m, 1Н); 7,4 (m, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 2H)
MCHP: m/z 409 (M-1)-.
Время удерживания: 7,27 мин.
ПРИМЕР 19
2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (28%) из промежуточного продукта 21 и 3-этоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H); 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 5H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H).
MCHP: m/z 371 (M+1)+.
Время удерживания: 6,91 мин
ПРИМЕР 20
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (31%) из промежуточного продукта 29 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 3,8 (s, 3H); 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H); 13,6 (s, 1H)
MCHP: m/z 357 (M+1)+.
Время удерживания: 6,79 мин
ПРИМЕР 21
3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотинат лития
К раствору промежуточного продукта 22 (0,12 г, 0,33 ммоля) в ТГФ (тетрагидрофуран) (4 мл) при 0°С добавляли 0,39М водный раствор LiOH (0,02 г, 0,39 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью МеОН/ДХМ (дихлорметан) (от 30 до 50%), и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 76%.
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,2 (bs, 1H).
MCHP: m/z 353 (M+1)+.
Время удерживания: 5,95 мин
ПРИМЕР 22
3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоникотинат лития
Получали (80%) из промежуточного продукта 23 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 21.
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 3.8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 3H);7,8 (d, J=6,5 Гц, 1H); 8,0 (d, J=6,5 Гц, 1H) 8,5 (s, 1H); 11,1 (bs, 1H).
MCHP: m/z 339 (M+1)+.
Время удерживания: 5,43 мин
ПРИМЕР 23
3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат лития
Получали (70%) из промежуточного продукта 24 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 21.
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,4 (bs, 1H).
MCHP: m/z 405 (M+1)+.
Время удерживания: 6,26 мин
ПРИМЕР 24
3-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоникотинат лития
Получали (39%) из промежуточного продукта 25 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 21.
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн: 7,3 (m, 1H); 7,7 (m, 7H); 8,0 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 10,9 (bs, 1H).
МСНР: m/z 393 (M+1)+.
Время удерживания: 6,53 мин
ПРИМЕР 25
2-(3'-Этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (25%) из промежуточного продукта 12 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ част./млн: 1,5 (t, J=7,0 Гц, 3H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H); 6,8 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,6 (d, J=8,8 Гц, 2H); 7,8 (d, J=8,8 Гц, 2H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 10,1 (s, 1H).
МСНР: m/z 335 (M+1)+.
Время удерживания: 6,97 мин
ПРИМЕР 26
2-(5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (42%) из промежуточного продукта 27 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 2,3 (s, 3H); 7,0 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H); 7,2 (d, J=12,1 Гц, 1H); 7,4 (m, J=1,0 Гц, 3H); 7,6 (d, J=9,0 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (m, 2H); 10,7 (d, J=2,7 Гц, 1H).
МСНР: m/z 407 (M+1)+.
Время удерживания: 7,63 мин
ПРИМЕР 27
2-(2',3-Дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (57%) из промежуточного продукта 28 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 1,3 (d, J=6,2 Гц, 6H); 4,7 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,9 (d, J=2,7 Гц, 1H).
МСНР: m/z 385 (M+1)+.
Время удерживания: 7,51 мин
ПРИМЕР 28
2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
Получали (13%) из промежуточного продукта 4 и промежуточного продукта 32 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
MCHP: m/z 353 (M+1)+.
Время удерживания: 7,00 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CD3OD): δ част./млн 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, J=8,2, 2,3 Гц, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 8,1 (m, 2H); 8,5 (t, J=8,6 Гц, 1H).
ПРИМЕР 29
2-(3,5-Дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (46%) из промежуточного продукта 21 и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 343 (M+1)+.
Время удерживания: 5,71 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6): δ част./млн 6,8 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 2H); 7,1 (m, 2Н); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 7,4 (d, J=9,4 Гц, 2H); 8,2 (m, 2H); 10,2 (s, 1H)
ПРИМЕР 30
5-Бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (34%) из промежуточного продукта 4 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
МСНР: m/z 417-419 (M+1)+.
Время удерживания: 7,71 мин
ПРИМЕР 31
5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (13%) из промежуточного продукта 29 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
МСНР: m/z 435-437 (М+1)+.
Время удерживания: 6,93 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H) 7,6 (d, J=9,8 Гц, 2H); 8,3 (d, J=2,7 Гц, 1H); 8,4 (d, J=2,3 Гц, 1H); 9,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 32
5-Бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (27%) из промежуточного продукта 2 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
МСНР: m/z 471-473 (M+1)+.
Время удерживания: 8,04 мин
ПРИМЕР 33
2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
К раствору соединения примера 32 (0,1 г, 0,21 ммоля), K3PO4 (204 мг, 0,96 ммоля), метилбороновой кислоты (20 мг, 0,33 ммоля) и трициклогексилфосфина (14 мг, 0,04 ммоля) в смеси толуол/вода (2 мл/0,1 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(OAc)2 (5 мг, 0,02 ммоля). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток повторно растворяли в этилацетате и воде. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя смесью воды и AcN/MeOH(1/1) в градиентном режиме (AcN/MeOH(1/1) от 0 до 70%). Искомый продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход = 28%.
МСНР: m/z 407 (М+1)+.
Время удерживания: 7,80 мин
1Н ЯМР (200 МГц, CD3OD): δ част./млн 2,2 (s, 3H); 7,1 (d, J=7,5 Гц, 1H); 7,5 (m, 5H); 8,1 (d, J=11,4 Гц, 2H); 8,6 (t, J=8,4 Гц, 1H).
ПРИМЕР 34
5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (10%) из соединения примера 30 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
MCHP: m/z 379 (M+1)+.
Время удерживания: 7,59 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 0,7 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,0 (d, J=2,5 Гц, 1H); 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1H); 10,7 (d, J=2,0 Гц, 1H).
ПРИМЕР 35
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
Получали (10%) из соединения примера 31 и метилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
MCHP: m/z 370 (M+1)+.
Время удерживания: 6,57 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H; 7,0 (dd, J=7,8, 1,7 Гц, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2H); 8,1 (dd, J=20,2, 1,7 Гц, 2H); 9,3 (s, 1H); 13,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 36
2-(3'-Этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (67%) из промежуточного продукта 26 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
МСНР: m/z 367
Время удерживания: 7,08 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн: 1,3 (t, J=6,8 Гц, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (q, J=6,8 Гц, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J=12,1 Гц, 1H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 8,4 (m, 2H); 10,6 (d, J=2,3 Гц, 1H).
ПРИМЕР 37
2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (73%) из промежуточного продукта 30 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
МСНР: m/z 353
Время удерживания: 6,75 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): δ част./млн 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J=12,1 Гц, 1H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1H); 8,4 (m, 3H); 10,6 (d, J=2,3 Гц, 1H).
ПРИМЕР 38
2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
Получали (6%) из промежуточного продукта 34 и метилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
MCHP: m/z 385 (M+1)+.
Время удерживания: 7,06 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 1,4 (t, J=6,8 Гц, 3H) 2,2 (s, 3H) 4,1 (d, J=6,8 Гц, 2H) 7,0 (d, J=1,6 Гц, 1H) 7,4 (m, 5H) 8,1 (d, J=7,0 Гц, 2H) 9,4 (s, 1H).
ПРИМЕР 39
5-Циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (14%) из промежуточного продукта 34 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
MCHP: m/z 411 (M+1)+.
Время удерживания: 7,33 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,6 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H) 1,9 (m, 1H) 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H) 7,0 (m, 1H) 7,4 (m, 5H) 7,9 (d, J=2,5 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,5 Гц, 1H) 9,4 (s, 1H).
ПРИМЕР 40
2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота
К раствору соединения примера 31 (200 мг, 0,46 ммоля) и трибутил(винил)станнана (209 мг, 0,66 ммоля) в ДМФ (8 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(PPh3)4 (37 мг, 0,07 ммоля). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток повторно растворяли в этилацетате и воде. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/AcOEt (от 1/0 до 1/1). Полученное твердое вещество повторно растворяли в EtOH (10 мл) и добавляли Pd/C (46 мг, 0,04 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Неочищенное вещество фильтровали через целит и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя смесью воды и AcN/MeOH (1/1) в градиентном режиме (AcN/MeOH (1/1) от 0 до 70%). Искомый продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход = 23%.
MCHP: m/z 385 (M+1)+.
Время удерживания: 7,01 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 1,2 (t, J=7,4 Гц, 3H) 3,8 (m, 3H) 7,0 (m, J=8,2 Гц, 1H) 7,3 (m, 3H) 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2H) 8,1 (m, 2H) 9,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 41
5-Бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (70%) из промежуточного продукта 7 и 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
МСНР: m/z 447, 449 (M+1)+.
Время удерживания: 7,91 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H) 4,1 (d, J=6,9 Гц, 2H) 7,0 (m, 3H) 7,4 (t, J=7,6 Гц, 1H) 7,5 (dd, J=11,9, 7,6 Гц, 1H) 8,4 (d, J=2,0 Гц, 1H) 8,6 (m, 2H) 10,9 (s, 1H).
ПРИМЕР 42
5-Циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (26%) из соединения примера 41 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
МСНР: m/z 411 (M+1)+.
Время удерживания: 6,71 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,7 (m, 2H) 1,0 (m, 2H) 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3H) 2,0 (m, 1H) 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2H) 6,9 (m, 1H) 7,1 (m, J=10,5 Гц, 2H) 7,4 (t, J=8,0 Гц, 1H) 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1H) 8,0 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,4 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,7 (dd, J=14,1, 7,0 Гц, 1H) 10,9 (s, 1H).
ПРИМЕР 43
2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота
Получали (20%) из промежуточного продукта 35 и метилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
МСНР: m/z 367 (М+1)+.
Время удерживания: 7,35 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 2,2 (2s, 6H) 3,8 (s, 3H) 6,9 (m, 3H) 7,1 (d, J=12,5 Гц, 1H) 7,4 (m, 1H) 8,1 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,5 (d, J=8,6 Гц, 1H) 10,9 (s, 1H).
ПРИМЕР 44
5-Циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (6%) из промежуточного продукта 35 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
MCHP: m/z 393 (M+1)+.
Время удерживания: 7,62 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,7 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,9 (m, 1H) 2,2 (s, 3H) 3,8 (s, 3H) 6,9 (m, 3H) 7,1 (d, J=12,5 Гц, 1H) 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,5 (d, J=8,2 Гц, 1H) 10,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 45
2-(2',3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (73%) из промежуточного продукта 21 и (2-фтор-3-метоксифенил)бороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
МСНР: m/z 375 (M+1)+.
Время удерживания: 6,50 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 3,9 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H) 7,2 (m, 3H) 7,4 (d, J=8,2 Гц, 2H) 8,2 (m, 2H) 9,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 46
2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (73%) из промежуточного продукта 21 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 361 (M+1)+.
Время удерживания: 6,75 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H) 7,3 (d, J=8,6 Гц, 2H) 7,5 (m, 4H) 8,3 (m, 2H) 9,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 47
2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (53%) из промежуточного продукта 21 и промежуточного продукта 37 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
МСНР: m/z 383 (M+1)+.
Время удерживания: 7,06 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,7 (m, 2H) 0,8 (m, 2H) 4,0 (m, 1H) 6,9 (dd, J=7,4, 4,7 Гц, 1H) 7,1 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2H) 8,2 (m, 2H) 9,5 (s, 1H) 13,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 48
2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (33%) из 2-хлорникотиновой кислоты и промежуточного продукта 38 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 1.
МСНР: m/z 341 (M+1)+.
Время удерживания: 7,02 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 2,1 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H) 7,1 (dd, J=10,5, 2,0 Гц, 1H) 7,4 (m, 5H) 8,2 (m, 2H) 9,5 (s, 1H).
ПРИМЕР 49
5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (7%) из промежуточного продукта 39 и циклопропилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 33.
МСНР: m/z 397 (M+1)+.
Время удерживания: 7,77 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,7 (d, J=5,2 Гц, 2H) 1,0 (d, J=8,3 Гц, 2H) 2,0 (m, 1H) 3,8 (s, 3H) 7,0 (d, J=7,2 Гц, 1H) 7,1 (m, 2H) 7,4 (t, J=7,9 Гц, 1H) 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1H) 8,0 (s, 1H) 8,4 (s, 1H) 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1H) 10,8 (s, 1H) 13,9 (s, 1H).
ПРИМЕР 50
2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота
Получали (30%) из промежуточного продукта 42 и промежуточного продукта 37 по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 423 (M+1)+.
Время удерживания: 7,44 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,8 (m, 8H) 1,9 (m, 1H) 4,0 (m, 1H) 7,1 (m, 1H) 7,4 (m, 5H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,3 Гц, 1H) 9,3 (s, 1H) 13,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 51
5-Хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (19%) из промежуточного продукта 29 и 2,5-дихлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
MCHP: m/z 391 (M+1)+.
Время удерживания: 7,28 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 3,8 (s, 3H) 7,0 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,6 (2s, 2H) 8,2 (d, J=2,5 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1H) 9,5 (s, 1H).
ПРИМЕР 52
5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (48%) из промежуточного продукта 42 и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 451 (M+1)+.
Время удерживания: 7,48 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,6 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,9 (m, 1H) 7,4 (m, 1H) 7,6 (m, 3H) 7,8 (s, 1H) 7,8 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 1H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,7 Гц, 1H) 9,4 (s, 1H) 13,6 (s, 1H).
ПРИМЕР 53
2-(2,3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (6%) из промежуточного продукта 43 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
MCHP: m/z 375 (M+1)+.
Время удерживания: 6,79 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 3,8 (s, 3H) 6,7 (m, 1H) 7,1 (m, 3H) 7,4 (m, 2H) 8,0 (s, 1H) 8,2 (m, 1H) 11,8 (s, 1H)
ПРИМЕР 54
2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота
Получали (38%) из промежуточного продукта 42 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 401 (M+1)+.
Время удерживания: 7,27 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,7 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,9 (m, 1H) 7,3 (2s, 2H) 7,5 (m, 3H) 7,6 (dd, J=5,8, 3,6 Гц, 1H) 7,9 (d, J=2,6 Гц, 1H) 8,1 (d, J=2,6 Гц, 1H) 9,4 (s, 1H) 13,6 (s, 1H)
ПРИМЕР 55
2-(3,5-Дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (68%) из промежуточного продукта 45 и 3-метоксифенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
МСНР: m/z 371 (M+1)+.
Время удерживания: 6,76 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 2,1 (d, J=2,0 Гц, 3H) 3,8 (s, 3H) 6,8 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,0 (m, 4H) 7,4 (t, J=8,2 Гц, 1H) 8,2 (m, 2H) 9,7 (s, 1H)
ПРИМЕР 56
2-(3,5-Дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (63%) из промежуточного продукта 45 и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 425 (M+1)+.
Время удерживания: 7,31 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 2,1 (d, J=2,0 Гц, 3H) 6,9 (dd, J=7,8, 5,1 Гц, 1H) 7,1 (dd, J=10,3, 1,8 Гц, 1H) 7,5 (m, 3H) 7,6 (d, J=7,8 Гц, 1H) 8,2 (m, 2H) 9,6 (s, 1H)
ПРИМЕР 57
2-(2'-Хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (63%) из промежуточного продукта 45 и 2-хлорфенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
МСНР: m/z 375 (М+1)+.
Время удерживания: 6,99 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 2,0 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,0 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,6 (dd, J=5,9, 3,1 Гц, 1H) 8,3 (m, 2H) 9,6 (s, 1H)
ПРИМЕР 58
5-Хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (23%) из промежуточного продукта 46 и фенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
МСНР: m/z 361 (M+1)+.
Время удерживания: 7,37 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 7,4 (t, J=7,4 Гц, 1H) 7,5 (m, 4H) 7,8 (d, J=7,4 Гц, 2H) 8,2 (d, J=2,7 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,7 Гц, 1H) 9,5 (s, 1H)
ПРИМЕР 59
5-Хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (15%) из промежуточного продукта 46 и 2-хлорофенилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 395 (M+1)+.
Время удерживания: 7,48 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 7,3 (d, J=8,7 Гц, 2H) 7,5 (m, 3H) 7,6 (m, 1H) 8,2 (d, J=2,5 Гц, 1H) 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1H) 9,6 (s, 1H) 14,0 (s, 1H)
ПРИМЕР 60
2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (3%) из промежуточного продукта 47 и 2-хлорникотиновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 34.
MCHP: m/z 393 (M+1)+.
Время удерживания: 6,97 мин
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 3,8 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,1 (m, 3H) 7,5 (t, J=8,2 Гц, 1H) 8,3 (m, 2H) 10,2 (s, 1H)
ПРИМЕР 61
2-(3,5-Дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота
Получали (63%) из промежуточного продукта 21 и о-толилбороновой кислоты по экспериментальной методике, описанной для получения соединения примера 18.
MCHP: m/z 341 (M+1)+.
Время удерживания: 6,91 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 2,3 (s, 3H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,2 (d, J=8,6 Гц, 2H) 7,3 (m, 4H) 8,2 (dd, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 8,3 (dd, J=4,7, 1,9 Гц, 1H) 9,5 (s, 1H)
ПРИМЕР 62
3-(3'-Циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота
К раствору промежуточного продукта 51 (0,13 г, 0,34 ммоля) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли 0,39М водный раствор LiOH (0,02 г, 0,41 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ выпаривали и остаток разбавляли водой. Значение рН доводили до 4-5 путем добавления 5 н. раствора HCl и полученный осадок отфильтровывали и промывали с помощью ДХМ. Искомый продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход = 62%.
MCHP: m/z 365 (M+1)+.
Время удерживания: 6,42 мин
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ част./млн 0,7 (s, 2H) 0,8 (m, 2H) 4,0 (m, 1H) 7,1 (m, 1H) 7,4 (m, 3H) 7,6 (m, 4H) 8,1 (d, J=5,1 Гц, 1H) 8,5 (s, 1H) 9,3 (s, 1H).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Исследование активности при ингибировании ДГОДГ человека
Активность ДГОДГ и ее ингибирование исследовали по методике восстановления хромогена с использованием ДХИФ (2,6-дихлорфенол-индофенол). Окисление субстрата (дигидрооротат, L-DHO), а также восстановление сосубстрата (кофермент Q, CoQ) связано с восстановлением хромогена, следовательно, ферментативная активность приводит к уменьшению поглощения хромогена при 600 нм.
Экстракты ферментов (8 мкл, ~1,5 мкг белка человека) инкубировали в 96-луночных планшетах. Смесь для анализа (200 мкл) содержала 200 мкМ CoQD, 100 мкМ L-DHO, 120 мкМ ДХИФ в буфере для анализа (100 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) рН 8,0, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 0,05% Triton X-100) и 2 мкл исследуемого соединения. Соединения растворяли в ДМСО до концентрации исходного раствора, равной 1 мМ, и для расчета IC50 (концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования, составляющего 50%) исследовали при различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 1 пМ.
Реакцию инициировали путем прибавления фермента и затем инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем уменьшение содержания ДХИФ определяли путем измерения уменьшения поглощения при 600 нм с помощью стандартной аппаратуры (Spectramax).
Все реакции проводили дважды и зависимости, необходимые для определения значений IC50, получали с помощью программного обеспечения ABase.
В таблице 2 приведены значения активности, полученные при исследовании ингибирования ДГОДГ человека некоторыми из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и обнаруживается, что эти соединения являются активными ингибиторами ДГОДГ.
ТАБЛИЦА 2 | |
Пример | IC50 для ДГОДГ человека IC50 (нМ) |
2 | 200 |
6 | 88 |
13 | 150 |
17 | 90 |
19 | 19 |
20 | 15 |
21 | 19 |
23 | 14 |
24 | 200 |
33 | 110 |
34 | 33 |
35 | 12 |
37 | 99 |
40 | 12 |
42 | 23 |
45 | 53 |
47 | 17 |
Пример | IC50 для ДГОДГ человека IC50 (нМ) |
48 | 5 |
50 | 6 |
52 | 4 |
54 | 5 |
56 | 6 |
57 | 4 |
58 | 8 |
60 | 3 |
61 | 11 |
Функциональное исследование: Подавление пролиферации лимфоцитов
Мононуклеары периферической крови (МНПК), взятой у здоровых добровольцев, готовили путем центрифугирования в градиенте плотности с помощью аппарата Ficoll. Клетки высевали по 1×105 клеток/лунка в плоскодонные 96-луночные планшеты в среде RPMI 1640 с прибавлением 5% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина и смеси пенициллин/стрептомицин. Затем МНПК активировали с помощью 1 мкг/мл фитогемагглютинина (ФГА, Sigma) и в течение 3 дней инкубировали в серии разведении при различных концентрациях исследуемых соединений. Затем к клеткам прибавляли тритированный тимидин по 0,5 мкКи/лунка и инкубировали в течение ночи. Затем культуры собирали на фильтровальную бумагу и проводили подсчет с помощью счетчика бета-излучения. Значение IC50 для каждого соединения рассчитывали по зависимостям доза - ответ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые были изучены с помощью этого исследования, обладают значениями IC50, равными менее 10 мкМ. Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями IC50, равными менее 4 мкМ, предпочтительно - менее 2 мкМ, наиболее предпочтительно - менее 1 мкМ.
Как показывают эти результаты, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно ингибируют ДГОДГ и тем самым подавляют пролиферацию клеток, характеризующихся интенсивным метаболизмом, в особенности лимфоцитов.
Амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения или предупреждения заболеваний, для которых известно, что их протекание улучшается путем лечения ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Такие заболевания включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз.
В соответствии с этим амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтические композиции, включающие такие соединение и/или их соли, можно применять в способе лечения нарушений организма человека или животного, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества производного амино(изо)никотиновой кислоты, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.
Амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно комбинировать с другими активными соединениями для лечения заболеваний, для которых известно, что их протекание улучшается путем лечения ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы.
Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут включать одно или большее количество дополнительных активных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, воспалительных нарушений кости, злокачественных опухолевых заболеваний, связанных с ангиогенезом нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний, таких как (а) анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527, выпускающиеся фирмой Applied Molecular Evolution, (b) антиметаболиты, такие как мизорибин, циклофосфамид и азатиопирин, (с) ингибиторы экспрессирования кальциневрина (PP-2B)/INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247, выпускающиеся фирмой Isotechnika, (d) ингибиторы циклооксигеназы, такие как ацеклофенак, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб, цимикоксиб и LAS-34475, выпускающиеся фирмой Laboratories Almirall, S.А., (е) антагонисты TNF-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (f) ингибиторы активации NF-каппа-В (NFKB), такие как сульфасалазин и игуратимод, (g) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719, выпускающиеся фирмой Amgen, (h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такие как метротексат, аминоптерин и СН-1504, выпускающиеся фирмой Chelsea, (i) ингибиторы инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), такие как мизорибин, рибаривин, тиазофурин, амитивир, микофенолят мотефил, рибамидин и меримеподиб, (j) глюкокортиокиды, такие как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, кортизол, гидрокортизон, триамцинолон ацетонид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, клокортолон пивалат, гидрокортизон ацепонат, метилпреднизолон сулептанат, бетаметазон бутират пропионат, дельта-кортизон, дельта-дегидрокортизон, преднизон, дексаметазон натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазон валерат, бетаметазон, гидрокортизон натрийсукцинат, преднизолон натрийфосфат, гидрокортизон пробутат и дифлупреднат, (k) анти-CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015, выпускающиеся фирмой Trubion Pharmaceuticals, (1) средства, воздействующие на В-клетки, такие как BLYSS, BAFF, TACI-Ig и APRIL, (m) ингибиторы р38, такие как AMG-548 (выпускающиеся фирмой Amgen), ARRY-797 (выпускающиеся фирмой Array Biopharma), хлорметиазол эдизилат, дорамапимод, PS-540446 (выпускающиеся фирмой BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (все выпускающиеся фирмой GlaxoSmithKline), КС-706 (выпускающиеся фирмой Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все выпускающиеся фирмой Leo), SC-80036, SD-06 (все выпускающиеся фирмой Pfizer), RWJ-67657 (выпускающийся фирмой R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все выпускающиеся фирмой Roche), AVE-9940 (выпускающийся фирмой Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все выпускающиеся фирмой Scios), TA-5493 (выпускающийся фирмой Tanabe Seiyaku), и VX-745, VX-702 (все выпускающиеся фирмой Vertex), и соединения, заявленные или описанные в заявках на патенты Испании №№Р200600396 и Р200602174, (n) ингибиторы Jak3, такие как СР690550, выпускающийся фирмой Pfizer, (о) ингибиторы Syk, такие как R-112, R-406 и R-788, все выпускающиеся фирмой Rigel, (р) ингибиторы МЕК, такие как ARRY-142886, ARRY-438162 (все выпускающиеся фирмой Array Biopharma), AZD-6244 (выпускающийся фирмой AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (все выпускающиеся фирмой Pfizer), (q) антагонисты рецептора Р2Х7, такие как AZD-9056, выпускающийся фирмой AstraZeneca, (r) агонисты S1P1, такие как фингомолид, CS-0777, выпускающийся фирмой Sankyo и R-3477, выпускающийся фирмой Actelion, (s) анти-CD49 моноклональные антитела, такие как натализумаб, (t) ингибиторы интегрина, такие как циленгитид, фиратеграст, валатеграст гидрохлорид, SB-273005, SB-683698 (все выпускающиеся фирмой Glaxo), HMR-1031, выпускающийся фирмой Sanofi-Aventis, R-1295, выпускающийся фирмой Roche, BMS-587101, выпускающийся фирмой BMS и CDP-323, выпускающийся фирмой UCB Celltech, (u) анти-CD88 моноклональные антитела, такие как экулизумаб и пекселизумаб, (v) антагонист рецептора IL-6, такой как СВР-1011, выпускающийся фирмой InKine, и С-326, выпускающийся фирмой Amgen, (w) анти-IL-6 моноклональные антитела, такие как элсилимомаб, CNTO-328, выпускающиеся фирмой Centocor, и VX-30, выпускающийся фирмой Vaccinex, (x) анти-CD152 моноклональные антитела, такие как ипилимумаб и тицилимумаб, (у) белки слияния, содержащие внеклеточный домен цитотоксического связанного с Т-лимфоцитами антигена 4 (CTLA-4), связанные с фрагментами иммуноглобулина G1 человека, такие как абатацепт, (z) средства, применяющиеся для лечения нарушений костей, такие как бисфосфонаты, такие как тилудронат динатрий, клодронат динатрий, динатрийпамидронат, этидронат динатрий, ксидифон (K,Na соль), алендронат натрий, неридронат, диметил-APD, натриевая соль олпадроновой кислоты, минодроновая кислота, апомин, гидрат ибандроната натрия и ризедронат натрий, (аа) ингибиторы VEGF Try киназы, такие как окнататриевая соль пегаптаниба, ваталаниб сукцинат, сорафениб, вандетаниб, сунитиниб малат, цедираниб, пазопаниб гидрохлорид и АЕ-941, выпускающиеся фирмой AEterna Zentaris, (bb) другие соединения, эффективные при аутоиммунных заболеваниях, такие как соли золота, гидроксихлорхинин, пеницилламин, К-832, SMP114 и AD452, (cc) ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы, такие как фородезин гидрохлорид, R-3421, выпускающиеся фирмой Albert Einstein College of Medicine, CI-972 и CI-1000, оба выпускающиеся фирмой Pfizer, (dd) анти-RANKL моноклональные антитела, такие как денозумаб, (ее) анти-CD25 моноклональные антитела, такие как инолимомаб, дакликсимаб, базиликсимаб и LMB-2, выпускающиеся фирмой the US National Cancer Institute, (ff) ингибиторы гистондезацетилазы (ГДАЦ), такие как дивалпроекс натрий, ацетилдиналин, депсипептид, бутират натрия, фенилбутират натрия, вориностат, MS-27-275, выпускающиеся фирмой Mitsui, вальпроевая кислота, пироксамид, трибутирин, РХ-105684, выпускающиеся фирмой TopoTarget, MG-0103, выпускающийся фирмой MethylGene, G2M-777, выпускающийся фирмой TopoTarget, и CG-781, выпускающийся фирмой Celera, и (gg) моноклональные антитела к антиколониестимулирующему фактору (GM-CSF), такие как КВ-002, выпускающийся фирмой KaloBios.
Хотя амино(изо)производные никотиновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, может оказаться предпочтительным их применение в комбинации с другими активными соединениями, для которых известно, что они применимы для лечения таких заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз.
Особенно предпочтительными активными соединениями для комбинирования с амино(изо)производными никотиновой кислоты, предлагаемыми в настоящем изобретении, для лечения или предупреждения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза или саркоидоза, являются (а) анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527, выпускающиеся фирмой Applied Molecular Evolution, (b) антагонисты TNF-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (с) ингибиторы экспрессирования кальциневрина (РР-2B)/INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247, выпускающиеся фирмой Isotechnika, (d) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719, выпускающиеся фирмой Amgen, (e) анти-CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015, выпускающиеся фирмой Trubion Pharmaceuticals, (f) ингибиторы р38, такие как AMG-548 (выпускающийся фирмой Amgen), ARRY-797 (выпускающийся фирмой Array Biopharma), хлорметиазол эдизилат, дорамапимод, PS-540446 (выпускающиеся фирмой BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (все выпускающиеся фирмой GlaxoSmithKline), КС-706 (выпускающийся фирмой Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все выпускающиеся фирмой Leo), SC-80036, SD-06 (все выпускающиеся фирмой Pfizer), RWJ-67657 (выпускающийся фирмой R.W.Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все выпускающиеся фирмой Roche), AVE-9940 (выпускающийся фирмой Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (все выпускающиеся фирмой Scios), TA-5493 (выпускающийся фирмой Tanabe Seiyaku), и VX-745, VX-702 (все выпускающиеся фирмой Vertex) и соединения, заявленные или описанные в заявках на патенты Испании №№ Р200600396 и Р200602174, (g) ингибиторы активации NF-каппа-В (NFKB), такие как сульфасалазин и игуратимод, и (h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такие как метротексат, аминоптерин и СН-1504, выпускающиеся фирмой Chelsea.
Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения нарушений, протекание которых улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы. Таким образом, в объем настоящего изобретения входят способы лечения этих нарушений, а также применение комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения этих нарушений.
Предпочтительными примерами таких нарушений являются ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз, более предпочтительно - ревматоидный артрит, псориатический артрит и псориаз и наиболее предпочтительно - ревматоидный артрит.
Активные соединения, содержащиеся в комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем в зависимости от характера подвергающегося лечению нарушения, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, лепешек, препаратов регулируемого высвобождения, быстрорастворяющихся препаратов и т.п.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.п.); путем инъекции (подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно и т.п.) или путем ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.п.).
Активные соединения, содержащиеся в комбинации, т.е. ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, предлагаемый в настоящем изобретении, и другие необязательные активные соединения можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одним и тем же или разными путями.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является набор компонентов, включающий ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, предлагаемый в настоящем изобретении, вместе с инструкциями для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, применимым для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является упаковка, включающая ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы формулы (I) и другое активное соединение, применимая для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
Фармацевтические композиции обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут представлять собой отдельные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которые содержит заданное количество активного ингредиента; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или жидкие эмульсии типа масло-в-воде, или жидкие эмульсии типа вода-в-масле. Активные ингредиенты также могут представлять собой болюс, электуарий или пасту.
Сироп обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде, к которому прибавлен ароматизатор или краситель.
Если композиция представляет собой таблетку, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно использующийся для приготовления твердых препаратов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, камедь акации, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу.
Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, необязательно с прибавлением одного или большего количества вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине прессования активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно могут быть нанесены покрытие или насечки и их можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента.
Если препарат представляет собой капсулу из твердого желатина, то подходящей является любая стандартная методика капсулирования с использованием указанных выше носителей. Если препарат представляет собой капсулу из мягкого желатина, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно применяющийся для приготовления дисперсий или суспензий, например водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и их помещают в капсулу из мягкого желатина.
Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или кассетах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно препараты содержат порошкообразную смесь для ингаляции соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы. Каждая капсула или кассета обычно может содержать от 2 до 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может содержаться в них без инертных наполнителей.
Композицию для ингаляции можно поместить в подходящие устройства для ингаляции, такие как Novolizer SD2FL, которые описаны в следующих заявках: WO 97/000703, WO 03/000325 и WO 03/061742.
Типичные композиции для назального введения включают указанные выше для ингаляции и дополнительно включают не находящиеся под давлением композиции в виде растворов или суспензий в инертном разбавителе, таком как вода, необязательно в комбинации с обычными инертными вспомогательными веществами, такими как буферы, противомикробные средства, агенты для регулирования тоничности и агенты, меняющие вязкость, и их можно вводить с помощью назального насоса.
Типичные кожные и чрескожные композиции содержат обычный водный или неводный разбавитель и представляют собой, например, крем, мазь, лосьон или пасту или находятся в форме содержащего лекарственные средства пластыря, повязки или мембраны.
Предпочтительно, если композиция представляет собой разовую дозированную форму, например таблетку, капсулу или дозирующее аэрозольное устройство, так чтобы пациент мог ввести разовую дозу.
Разумеется, количество каждого активного соединения, которое необходимо для обеспечения терапевтического эффекта, меняется в зависимости от конкретного активного соединения, пути введения, подвергающегося лечению субъекта, и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания.
Эффективные дозы обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в сутки. Суточную дозу можно вводить за один или несколько приемов, предпочтительно - за 1-4 приема в сутки. Активные ингредиенты предпочтительно вводить один или два раза в сутки.
Если используются комбинации активных средств, то подразумевается, что все активные средства вводятся одновременно или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое (другие) - позднее в течение дня. В другом варианте одно или два активных средства можно принимать два раза в день, а другое (другие) - один раз в день или в то же время, когда один раз вводят средство, принимаемое два раза в день, или по отдельности. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно - все эти активные средства принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно - все активные средства вводить в виде смеси.
Представленные ниже препаративные формы приведены в качестве примеров композиций:
ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 1
50000 Капсул, каждая из которых содержала 100 мг 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновой кислоты (активный ингредиент), готовили из композиции следующего состава:
Активный ингредиент | 5 кг |
Моногидрат лактозы | 10 кг |
Коллоидный диоксид кремния | 0,1 кг |
Кукурузный крахмал | 1 кг |
Стеарат магния | 0,2 кг |
Методика
Указанные выше ингредиенты просеивали через сито 60 меш и помещали в подходящий смеситель и расфасовывали в 50000 капсул из желатина.
ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 2
50000 Таблеток, каждая из которых содержала 50 мг 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновой кислоты (активный ингредиент), готовили из композиции следующего состава:
Активный ингредиент | 2,5 кг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 1,95 кг |
Высушенная распылением лактоза | 9,95 кг |
Карбоксиметилкрахмал | 0,4 кг |
Стеарилфумарат натрия | 0,1 кг |
Коллоидный диоксид кремния | 0,1 кг |
Методика
Все порошки пропускали через сито с отверстиями размером 0,6 мм, затем перемешивали в подходящем смесителе в течение 20 мин и прессовали в таблетки по 300 мг с использованием диска диаметром 9 мм и плоских скошенных штампов. Время распада таблеток составляло примерно 3 мин.
Claims (25)
1. Соединение формулы (I)
в которой
- обе группы G1 обозначают CRc;
- G2 обозначает атом азота или группу CRd;
- R1 обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, С1-С4-алкильных групп и С3-С8-циклоалкильных групп;
- R2 обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, гидроксигруппы, С1-С4-алкильных групп и С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена;
- Ra, Rb и Rc независимо обозначают группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогенов, С1-С4-алкильных групп и С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена;
- Rd обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, гидроксигруппы, С3-С8-циклоалкоксигрупп и С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена; и
- одна из групп G3 и G4 обозначает атом азота и другая обозначает группу СН;
- М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион;
при условии, что если по меньшей мере одна из групп Ra и Rb обозначает атом водорода и G2 обозначает группу CRd, то Rd обозначает группы, выбранные из С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и С3-С8-циклоалкоксигрупп;
и его фармацевтически приемлемые соли.
в которой
- обе группы G1 обозначают CRc;
- G2 обозначает атом азота или группу CRd;
- R1 обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, С1-С4-алкильных групп и С3-С8-циклоалкильных групп;
- R2 обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, гидроксигруппы, С1-С4-алкильных групп и С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена;
- Ra, Rb и Rc независимо обозначают группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогенов, С1-С4-алкильных групп и С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена;
- Rd обозначает группу, выбранную из атомов водорода, атомов галогена, гидроксигруппы, С3-С8-циклоалкоксигрупп и С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена; и
- одна из групп G3 и G4 обозначает атом азота и другая обозначает группу СН;
- М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион;
при условии, что если по меньшей мере одна из групп Ra и Rb обозначает атом водорода и G2 обозначает группу CRd, то Rd обозначает группы, выбранные из С1-С4-алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и С3-С8-циклоалкоксигрупп;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метил, этил, циклопропил и циклобутил.
3. Соединение по п.1, в котором G3 обозначает атом азота и G4 обозначает группу СН.
4. Соединение по п.1, в котором G3 обозначает группу СН и G4 обозначает атом азота.
5. Соединение по п.1, в котором каждый Rc независимо выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора, атомы хлора и C1-С3-алкильные группы.
6. Соединение по п.1, в котором группа G2 обозначает группу CRd.
7. Соединение по п.6, в котором Rd выбран из группы, включающей гидроксигруппы, С1-С3-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С3-С4-циклоалкоксигруппы.
8. Соединение по п.7, в котором Rd выбран из группы, включающей C1-С3-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С3-С4-циклоалкоксигруппы.
9. Соединение по п.1, в котором Ra выбран из группы, включающей атомы фтора, метальные группы и трифторметоксигруппы.
10. Соединение по п.1, в котором Rb выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора и атомы хлора.
11. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы галогена.
12. Соединение по п.11, в котором R2 выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора.
13. Соединение по п.1, в котором обе группы G1 обозначают группы C(Rc), G2 обозначает группу С(Rd), Ra обозначает атом фтора, Rb выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R1 выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метальные, этильные и циклопропильные группы.
14. Соединение по п.13, в котором G2 обозначает группу, выбранную из С(ОН), С(ОМе) и C(OEt).
15. Соединение по п.13, в котором обе группы G1 обозначают СН и G2 обозначает группу, выбранную из С(ОМе) и C(OEt).
16. Соединение по п.13, в котором Rc обозначает атом водорода, Rd выбран из группы, включающей C1-С3-алкоксигруппу и С3-С4-циклоалкоксигруппу, и R2 обозначает атом водорода.
17. Соединение по п.16, в котором Rd обозначает гидроксигруппу или С1-С3-алкоксигруппу.
18. Соединение по п.17, в котором Rd обозначает C1-С3-алкоксигруппу.
19. Соединение по п.1, в котором G3 обозначает атом азота, G4 обозначает группу СН и Rb обозначает атом фтора.
20. Соединение по п.1, в котором G3 обозначает группу СН, G4 обозначает атом азота.
21. Соединение по п.1, которым является одно из следующих соединений:
2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2',3-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-(дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
3-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития,
3-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития,
3-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития,
3-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития,
2-(3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(5-фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2',3-дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
2-(3'-этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота,
5-бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,
2-(2',3,5-трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропил-никотиновая кислота,
5-хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,
2-(2,3,5-трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,
2-(2'-хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2,3,5,6-тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
3-(3'-циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота.
2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2',3-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-(дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
3-(3'-этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития,
3-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития,
3-(3'-метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития,
3-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития,
2-(3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(5-фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2',3-дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
2-(3'-этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота,
5-бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,
2-(2',3,5-трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропил-никотиновая кислота,
5-хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,
2-(2,3,5-трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-никотиновая кислота,
2-(2'-хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
5-хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(2,3,5,6-тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
2-(3,5-дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота,
3-(3'-циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота.
22. Соединение по любому из пп.1-21, предназначенное для применения для лечения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз.
23. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, включающая соединение по любому из пп.1-21 в эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
24. Применение соединения по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.22.
25. Комбинированный препарат для лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, включающий
(i) соединение по любому из пп.1-21 в эффективном количестве и
(ii) другое соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, включающей:
a) анти-TNF-альфа-моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527, выпускающиеся фирмой Applied Molecular Evolution;
b) антагонисты TNF-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт;
c) ингибиторы экспрессирования кальциневрина (PP-2B)/INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247, выпускающиеся фирмой Isotechnika;
d) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719, выпускающиеся фирмой Amgen;
e) анти-CD20-моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015, выпускающиеся фирмой Trubion Pharmaceuticals;
f) ингибиторы активации NF-каппа-В (NFKB), такие как сульфасалазин и игуратимод;
g) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такие как метротексат, аминоптерин и СН-1504, выпускающиеся фирмой Chelsea.
(i) соединение по любому из пп.1-21 в эффективном количестве и
(ii) другое соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, включающей:
a) анти-TNF-альфа-моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527, выпускающиеся фирмой Applied Molecular Evolution;
b) антагонисты TNF-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт;
c) ингибиторы экспрессирования кальциневрина (PP-2B)/INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247, выпускающиеся фирмой Isotechnika;
d) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719, выпускающиеся фирмой Amgen;
e) анти-CD20-моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015, выпускающиеся фирмой Trubion Pharmaceuticals;
f) ингибиторы активации NF-каппа-В (NFKB), такие как сульфасалазин и игуратимод;
g) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такие как метротексат, аминоптерин и СН-1504, выпускающиеся фирмой Chelsea.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP200603250 | 2006-12-22 | ||
ES200603250A ES2319596B1 (es) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
ESP200701086 | 2007-04-23 | ||
ES200701086A ES2327372B1 (es) | 2007-04-23 | 2007-04-23 | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
PCT/EP2007/011401 WO2008077639A1 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Amino nicotinic and isonicotinic acid derivatives as dhodh inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009127847A RU2009127847A (ru) | 2011-01-27 |
RU2469024C2 true RU2469024C2 (ru) | 2012-12-10 |
Family
ID=39319647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009127847/04A RU2469024C2 (ru) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы) |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8258308B2 (ru) |
EP (1) | EP2121614B1 (ru) |
JP (1) | JP5318776B2 (ru) |
KR (1) | KR101435233B1 (ru) |
CN (1) | CN101589025B (ru) |
AR (1) | AR064444A1 (ru) |
AU (1) | AU2007338321B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0717697B1 (ru) |
CA (1) | CA2674512C (ru) |
CL (1) | CL2007003666A1 (ru) |
CY (1) | CY1113687T1 (ru) |
DK (1) | DK2121614T3 (ru) |
EC (1) | ECSP099395A (ru) |
ES (2) | ES2319596B1 (ru) |
HK (1) | HK1133014A1 (ru) |
HR (1) | HRP20120697T1 (ru) |
IL (1) | IL199188A (ru) |
ME (1) | ME01475B (ru) |
MX (1) | MX2009006408A (ru) |
MY (1) | MY153393A (ru) |
NO (1) | NO341991B1 (ru) |
NZ (1) | NZ577017A (ru) |
PE (1) | PE20081846A1 (ru) |
PL (1) | PL2121614T3 (ru) |
PT (1) | PT2121614E (ru) |
RS (1) | RS52514B (ru) |
RU (1) | RU2469024C2 (ru) |
SI (1) | SI2121614T1 (ru) |
TW (1) | TWI405572B (ru) |
UY (1) | UY30794A1 (ru) |
WO (1) | WO2008077639A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200903335B (ru) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
CN107235980A (zh) | 2006-05-04 | 2017-10-10 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 多晶型 |
ES2319596B1 (es) | 2006-12-22 | 2010-02-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
ES2327372B1 (es) * | 2007-04-23 | 2010-08-24 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
UY31272A1 (es) * | 2007-08-10 | 2009-01-30 | Almirall Lab | Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
EP2135610A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
BRPI0921258A2 (pt) * | 2008-11-07 | 2018-10-23 | 4Sc Ag | terapia combinatória compreendendo inibidor de dhodh e metotrexato para o tratamento de doença autoimune |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2228367A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors |
EP2239256A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-10-13 | Almirall, S.A. | Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor |
TWI530286B (zh) * | 2009-05-04 | 2016-04-21 | 帕納特斯製藥格斯有限公司 | 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑 |
EP2314577A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-27 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid |
ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
EP2338888A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors |
EP2360158A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-24 | Almirall, S.A. | Pyrazole derivatives as jak inhibitors |
UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
US8686048B2 (en) * | 2010-05-06 | 2014-04-01 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Immunomodulator and anti-inflammatory compounds |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2397482A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-21 | Almirall, S.A. | Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
EP2444086A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-25 | Almirall, S.A. | Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors |
EP2444088A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-25 | Almirall, S.A. | Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EP2455080A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-23 | Almirall, S.A. | S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis |
EP2455081A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-23 | Almirall, S.A. | S1P1 receptor agonists for use in the treatment of crohn's disease |
EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
US10016402B2 (en) | 2011-02-08 | 2018-07-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods for treatment of melanoma |
EP2672963A4 (en) | 2011-02-08 | 2015-06-24 | Childrens Medical Center | METHOD FOR THE TREATMENT OF MELANOMA |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2527344A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
EP2594271A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-05-22 | Almirall, S.A. | 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid for the treatment of psoriasis. |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2014060431A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors |
LT2915804T (lt) * | 2012-10-31 | 2019-06-10 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Nauji amino dariniai arba jo druskos kaip tnf alfa inhibitoriai |
AR094797A1 (es) | 2013-02-15 | 2015-08-26 | Almirall Sa | Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k |
EA201691057A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Джензим Корпорейшн | Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
CA2944570A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Panoptes Pharma Gmbh | Anti-inflammatory agents as virostatic compounds |
KR102312186B1 (ko) * | 2014-05-08 | 2021-10-14 | 판옵테스 파르마 게스.엠.베.하. | 안 질환 및 장애 치료용 화합물 |
WO2016200778A1 (en) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Children's Medical Center Corporation | Methods for treatment of melanoma |
WO2016202800A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
WO2018136010A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Combination therapy |
WO2018136009A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Combination therapy |
CN108524482B (zh) * | 2017-03-02 | 2022-11-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途 |
US11311548B2 (en) | 2017-03-02 | 2022-04-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. | Cancer therapy |
TW201834649A (zh) | 2017-03-02 | 2018-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 癌症療法 |
JP6978251B2 (ja) * | 2017-03-03 | 2021-12-08 | アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド | がん治療 |
WO2018222134A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Cancer therapy |
WO2018222135A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Cancer therapy |
JP7126556B2 (ja) | 2018-09-28 | 2022-08-26 | 富士フイルム株式会社 | シタラビンを含む抗腫瘍剤、シタラビンと併用される抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍用キット、およびシタラビンと併用される抗腫瘍剤 |
EP3901252A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-10-26 | National University Corporation Hokkaido University | COMPOSITION FOR ELIMINATING PLURIPOTENT STEM CELLS AND METHOD FOR ELIMINATING PLURIPOTENT STEM CELLS |
EP3750892A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-12-16 | Yerevan State University | Novel 5-cyclopropyl-furo[3,4-c]pyridine-3,4(1h,5h)-dione 1,1' substituted derivatives and their uses |
EP4052760B1 (en) * | 2019-10-31 | 2024-03-13 | FUJIFILM Corporation | Pyrazine derivative or salt thereof, and use of same |
EP4190402A4 (en) * | 2020-07-30 | 2023-10-25 | FUJIFILM Corporation | HETEROCYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN OR SALT THEREOF, APPLICATION THEREOF, AND INTERMEDIATE THEREOF |
WO2022081095A1 (en) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. | Treatment of autoimmune diseases with a dihydroorotate hehydrogenase (dhodh) inhibitor |
US20230242558A1 (en) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | New Frontier Bio, Inc. | Nicotinate and nicotinamide riboside-based compounds and derivatives thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2066321C1 (ru) * | 1991-03-26 | 1996-09-10 | Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. | Производные пиридина или их соли, способ их получения, гербицидная композиция и способ уничтожения сорняков |
RU2135491C1 (ru) * | 1993-10-01 | 1999-08-27 | Новартис Аг | Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли |
WO2000076489A2 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits |
WO2003006425A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | 4Sc Ag | Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
WO2006022442A1 (ja) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体 |
WO2006045514A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-04 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | 3-arylamino pyridine derivatives |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US529490A (en) * | 1894-11-20 | hegg-em | ||
EP0008532B1 (en) * | 1978-08-22 | 1983-07-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Synthesis of amines |
ATE209518T1 (de) | 1995-06-21 | 2001-12-15 | Asta Medica Ag | Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator |
DE19547648A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
DE19610955A1 (de) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
GB9804343D0 (en) | 1998-02-27 | 1998-04-22 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
DK1381356T3 (da) | 2001-04-05 | 2008-09-22 | Aventis Pharma Inc | Anvendelse af (z)-z-cyano-3-hydroxy-but-2-enoinsyre-(4-trifluoromethylphenyl) - amide til behandling af multipel sclerose |
PE20030120A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-02-12 | Merck & Co Inc | Sal amina de un antagonista de receptor de integrin |
DE10129703A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren |
DE10202940A1 (de) | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Patrone für einen Pulverinhalator |
US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
PE20040844A1 (es) | 2002-11-26 | 2004-12-30 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2 |
EP1581478A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-10-05 | 4Sc Ag | Dhodh-inhibitors and method for their identification |
WO2004056746A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | 4Sc Ag | Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
SE0400234D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
BRPI0511290A (pt) | 2004-05-21 | 2007-12-18 | Uab Research Foundation | composições e métodos referentes aos inibidores da sìntese da pirimidina |
CA2584655A1 (en) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating inflammatory bowel disease |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2319596B1 (es) | 2006-12-22 | 2010-02-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
CA2677457A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Helen Tuvesson Andersson | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
UY31272A1 (es) | 2007-08-10 | 2009-01-30 | Almirall Lab | Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico |
EP2135610A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate |
EP2210615A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors |
EP2230232A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-22 | Almirall, S.A. | Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors |
EP2239256A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-10-13 | Almirall, S.A. | Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor |
EP2228367A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors |
EP2314577A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-27 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid |
-
2006
- 2006-12-22 ES ES200603250A patent/ES2319596B1/es not_active Withdrawn - After Issue
-
2007
- 2007-12-13 UY UY30794A patent/UY30794A1/es active IP Right Grant
- 2007-12-17 CL CL200703666A patent/CL2007003666A1/es unknown
- 2007-12-17 TW TW096148215A patent/TWI405572B/zh active
- 2007-12-19 AR ARP070105721A patent/AR064444A1/es active IP Right Grant
- 2007-12-21 DK DK07866261.6T patent/DK2121614T3/da active
- 2007-12-21 NZ NZ577017A patent/NZ577017A/en unknown
- 2007-12-21 CN CN200780047756XA patent/CN101589025B/zh active Active
- 2007-12-21 CA CA2674512A patent/CA2674512C/en active Active
- 2007-12-21 RS RS20120388A patent/RS52514B/en unknown
- 2007-12-21 MX MX2009006408A patent/MX2009006408A/es active IP Right Grant
- 2007-12-21 JP JP2009541921A patent/JP5318776B2/ja active Active
- 2007-12-21 ES ES07866261T patent/ES2389785T3/es active Active
- 2007-12-21 WO PCT/EP2007/011401 patent/WO2008077639A1/en active Application Filing
- 2007-12-21 BR BRPI0717697-0A patent/BRPI0717697B1/pt active IP Right Grant
- 2007-12-21 EP EP07866261A patent/EP2121614B1/en active Active
- 2007-12-21 US US12/520,237 patent/US8258308B2/en active Active
- 2007-12-21 SI SI200731012T patent/SI2121614T1/sl unknown
- 2007-12-21 PL PL07866261T patent/PL2121614T3/pl unknown
- 2007-12-21 ME MEP-2012-104A patent/ME01475B/me unknown
- 2007-12-21 RU RU2009127847/04A patent/RU2469024C2/ru active
- 2007-12-21 PT PT07866261T patent/PT2121614E/pt unknown
- 2007-12-21 KR KR1020097012714A patent/KR101435233B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-21 MY MYPI20092607A patent/MY153393A/en unknown
- 2007-12-21 AU AU2007338321A patent/AU2007338321B2/en active Active
-
2008
- 2008-01-02 PE PE2008000062A patent/PE20081846A1/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-05-14 ZA ZA200903333A patent/ZA200903335B/xx unknown
- 2009-06-04 IL IL199188A patent/IL199188A/en active IP Right Grant
- 2009-06-09 EC EC2009009395A patent/ECSP099395A/es unknown
- 2009-06-22 NO NO20092380A patent/NO341991B1/no unknown
- 2009-12-31 HK HK09112354.6A patent/HK1133014A1/xx unknown
-
2012
- 2012-08-06 US US13/567,437 patent/US8691852B2/en active Active
- 2012-09-04 CY CY20121100791T patent/CY1113687T1/el unknown
- 2012-09-04 HR HRP20120697TT patent/HRP20120697T1/hr unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2066321C1 (ru) * | 1991-03-26 | 1996-09-10 | Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. | Производные пиридина или их соли, способ их получения, гербицидная композиция и способ уничтожения сорняков |
RU2135491C1 (ru) * | 1993-10-01 | 1999-08-27 | Новартис Аг | Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли |
WO2000076489A2 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits |
WO2003006425A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | 4Sc Ag | Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
WO2006022442A1 (ja) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体 |
WO2006045514A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-04 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | 3-arylamino pyridine derivatives |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SPANO R. et al., SU ALCUNI DERIVATI DELL'ACIDO 2-AMMINONICOTINICO. // IL FARMACO. - 1971, vol.XXVI, No.9, 844-849. * |
SPANO R. et al., SU ALCUNI DERIVATI DELL'ACIDO 2-AMMINONICOTINICO. // IL FARMACO. - 1971, vol.XXVI, №9, 844-849. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2469024C2 (ru) | Производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы) | |
US8536165B2 (en) | Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors | |
TW201032811A (en) | Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor | |
KR20110126695A (ko) | Dhodh 억제제로서의 트로메타민 및 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 부가염 | |
RU2549546C2 (ru) | Аминогетероарильные производные в качестве блокаторов hcn | |
ES2327372B1 (es) | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. | |
ES2315185B1 (es) | Nuevos derivados del acido azabifenilaminobenzoico. | |
EP2100881A1 (en) | Pyrimidyl- or pyridinylaminobenzoic acid derivatives |