KR20110126695A - Ｄｈｏｄｈ 억제제로서의 트로메타민 및 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 부가염 - Google Patents

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카레라 프란세스크 카레라
하네 몬체라트 훌리아
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마시아 사비에르 세라
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Abstract

본 발명은 (i) 트로메타민 및 (ii) 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 신규한 결정질 부가염 및 약학적으로 허용가능한 이의 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00011

[식 중, R1 은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 선택되고, G1 은 질소 원자 및 CH, C(CH3) 및 C(CF3) 기들로부터 선택되고, G2 는 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CF3, 및 -CONR7R8 {식 중, R7 은 수소이고, R8 은 시클로프로필이고 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 화학식 (IA) (상기 n 은 1 임) 기를 형성함} 으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄].

Description

ＤＨＯＤＨ 억제제로서의 트로메타민 및 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 부가염 {ADDITION SALTS OF TROMETHAMINE WITH AZABIPHENYLAMINOBENZOIC ACID DERIVATIVES AS DHODH INHIBITORS}
본 발명은 (i) 트로메타민 및 (ii) 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 신규한 수용성 결정질 부가염 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 염을 포함하는 약학적 조성물, 이들을 사용하는 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법, 및 상기 염의 제조에 유용한 공정 및 중간체에 관한 것이다.
디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH) 억제제는 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관형성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 감염병과 같이, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해서 개선될 수 있는 것으로 알려진 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억제에 유용한 화합물이다.
디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 매개되는 생리학적 효과의 관점에서, 여러 DHODH 억제제는 상기에서 명시한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방할 수 있는 것으로 최근 개시된 바 있다. 예를 들어, WO 2006/044741, WO 2006/022442, WO 2006/001961, WO 2004/056747, WO 2004/056746, WO 2003/006425, WO 2002/080897 및 WO 99/45926 를 참조한다.
약학 산업에서 제조자에게 가장 도전적인 일 중의 하나는 비경구, 예컨대 정맥 투여, 또는 경구 투여될 수 있도록 수난용성 약물을 효과적인 약학적 조성물에 혼입시키는 것이다.
부가적으로, 수난용성 약물의 수용성은 이들의 생물학적 이용가능성에 영향을 주는 중요한 인자이다. 이러한 수난용성 약물의 용해성의 향상은 여러 다른 시스템 (에멀션, 마이크로에멀션, 자가 유화 또는 미세화) 을 사용하여 달성될 수 있다. 그러나, 모든 이러한 시스템은 약물을 용해시키거나 에멀션화시키는 계면활성제의 존재를 필요로 할 수 있다.
수난용성 약물의 용해성은 또한 이들의 부가염을 제조함으로써 향상될 수 있다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 흡습성 (물질이 흡수 또는 흡착을 통해 대기로부터 수분을 모으는 과정) 또는 조해성 (물질이 흡수된 물에 용해되어 용액을 형성할 때까지 대기로부터 수분을 흡수하는 과정) 으로 인해 불안정한 염이 형성된다.
WO 2009/021696 에서는 강한 DHODH 억제제로서 신규한 아자비페닐아미노벤조산 유도체를 개시하고 있다. 이러한 화합물이 충분한 약학적 활성을 나타냄에도 불구하고 이들은 수난용성을 띤다.
따라서, 위장의 pH 범위에서 또한 용해될 수 있고, 허용가능한 수준의 흡습성 및 비교적 높은 융점을 가지며 물리적 및 화학적으로 안정한 비조해성 형태의 수용성 DHODH 억제제가 요구된다. 이는 상기 물질이, 예를 들어, 현저한 분해, 결정성의 감소 또는 다형성에서의 어떠한 변화를 나타내지 않고 미세화에 의해 약학적 조성물 및 제형을 제조하도록 추가적으로 처리시킨다.
트로메타민 및 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 부가염은 수용성이고, 흡습성 또는 조해성이 없고 비교적 높은 융점을 가진 결정질 형태로 수득될 수 있다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 (i) 트로메타민 및 (ii) 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 결정질 부가염 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중, R1 은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
G1 은 질소 원자 및 CH, C(CH3) 및 C(CF3) 기들로부터 선택되고,
G2 는 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CF3, 및 -CONR7R8 (식 중, R7 은 수소이고, R8 은 시클로프로필이고 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 화학식
Figure pct00002
의 기를 형성하고, 상기 n 은 1 임) 으로부터 선택된 하나 또는 두 개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄].
본 발명은 또한 본 발명의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가적으로 본 발명의 염 및 1 개 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물 및 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 치료적 유효량의 염을 투여하는 것을 포함하는, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환, 특히 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증로부터 선택되는 병리학적 상태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가적으로 본 발명의 염과 1 개 이상의 기타 치료제의 조합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것 또는 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 염의 제조에 유용한, 본원에서 기술되는 합성 공정 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환, 특히 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증로부터 선택되는 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용되는, 상술한 바에 따른 본 발명의 염, 본 발명의 염과 1 개 이상의 기타 치료제의 조합물 또는 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 질환들의 치료용 제형 또는 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 염, 본 발명의 염과 1 개 이상의 기타 치료제의 조합물 또는 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
도 1 은 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 2 는 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 DVS 패턴을 나타낸다.
도 3 은 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 4 는 5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 5 는 5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 DVS 패턴을 나타낸다.
도 6 은 5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7 은 5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 8 은 5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 DVS 패턴을 나타낸다.
도 9 는 5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명의 염, 조성물 및 방법을 기술하는 과정에서, 하기 용어는 다른 표시가 없는 한 하기 의미를 가진다.
용어 "치료적 유효량" 은 치료가 필요한 환자에게 투여하는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 는 하기를 포함하는 인간 환자의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 지칭한다:
(a) 질환 또는 의학적 상태가 발생되는 것을 방지, 즉, 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 의학적 상태의 개선, 즉, 환자에게서 질환 또는 의학적 상태의 호전 유도;
(c) 질환 또는 의학적 상태의 억제, 즉, 환자에게서 질환 또는 의학적 상태의 발전 저지;
(d) 환자에게서 질환 또는 의학적 상태의 증상 완화.
용어 "용매화물" 은 용질의 하나 이상의 분자, 즉, 본 발명의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합물 또는 응집체를 지칭한다. 상기 용매화물은 통상적으로 고정된 몰비의 용질 및 용매를 가지는 결정질 고체이다. 대표적인 용매는, 예컨대, 물, 에탄올, 이소프로판올 등을 포함한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화합물을 수화물이다.
예방 또는 치료가능한 자가면역 질환은, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 다관절성 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병, 라이터 증후군, 섬유근육통 및 1 형 당뇨병을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
예방 또는 치료가능한 면역 및 염증 질환은, 천식, COPD, 호흡 곤란 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 이식편대 숙주 질환, 만성 사르코이드증, 이식 거부반응, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 베체트 증후군, 염증성 눈 병태, 예컨대 결막염 및 포도막염을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
예방 또는 치료가능한 파괴성 골 장애는, 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
예방 또는 치료가능한 악성 종양 질환은, 전립선, 난소 및 뇌의 암을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
예방 또는 치료가능한 혈관형성-관련 장애는, 혈관종, 안구 혈관신생, 황반 변성 또는 당뇨 망막 병증을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
예방 또는 치료가능한 바이러스성 질환은, HIV 감염, 간염 및 거대세포바이러스 감염을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
예방 또는 치료가능한 감염성 질환은, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 세균성 이질 및 기타 원충성 감염, 예컨대 말라리아를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 가지는 임의로 치환된, 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 포괄한다. 알킬기에서의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이다.
적합한 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 라디칼을 포함한다. 메틸이 바람직하다. 비치환된 메틸이 가장 바람직하다
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 일반 구조식에 존재하는 알킬기는 "임의로 치환된다". 이것은 상기 알킬기가 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 또는 3 개의 상기 치환기에 의해 임의의 위치에서 비치환 또는 치환될 수 있음을 의미한다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 알킬기는 바람직하게는 비치환되고, 1 또는 2 개의 히드록시기로 치환되거나, 퍼할로알킬기이다. 보다 바람직하게는, 알킬기는 비치환 알킬기 또는 퍼할로알킬기이다. 퍼할로알킬기는 각각의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기이다. 바람직한 퍼할로알칼기는 -CF3 및 -CCl3 이다.
가장 바람직하게는, 알킬기는 비치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 통상적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는, 브롬 또는 불소를 포괄한다. 접두사로서 사용되는 경우 용어 할로는 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 시클로알킬은 임의로 치환된 포화 탄소고리 라디칼를 포괄하고 다르게 명시되지 않는 한, 통상적으로 시클로알킬 라디칼은 3 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼을 포괄한다. 시클로알킬기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시기, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이다.
적합한 시클로알킬기의 예는 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 시클로프로필이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 일반 구조식에 존재하는 시클로알킬기는 "임의로 치환된다". 이것은 상기 시클로알킬기가 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 또는 3 개의 상기 치환기에 의해 임의의 위치에서 비치환 또는 치환될 수 있음을 의미한다. 시클로알킬 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 가지는 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 시클로알킬기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 또는 히드록시기이다. 시클로알킬기는 바람직하게는 비치환되고, 1 또는 2 개의 히드록시기 또는 할로겐 치환기로 치환된다.
보다 바람직하게는, 시클로알킬기는 비치환된다.
가장 바람직하게는, 시클로알킬기는 비치환된 시클로프로필이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, R1 은 메틸 또는 시클로프로필기, 바람직하게는 시클로프로필기 (할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 를 나타낸다. R1 으로서 존재하는 메틸 및 시클로프로필기는 바람직하게는 비치환된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, G1 은 질소 원자 및 CH 기로부터 선택되고, 바람직하게는 질소 원자이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, G2 는 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 및 CF3 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, G2 는 플로오로 및 CF3 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, R1 은 메틸 또는 시클로프로필기, 바람직하게는 시클로프로필기 (할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 를 나타내고; G1 은 질소 원자 및 CH 기로부터 선택되고, 바람직하게는 질소 원자이고; G2 는 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 및 CF3, 바람직하게는 플루오로 및 CF3 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다. R1 으로서 존재하는 메틸 및 시클로프로필기는 바람직하게는 비치환된다.
상기 염의 특정 예는 하기와 같다:
5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염,
5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염,
5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염 및
이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
통상적으로, 트로메타민 및 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 본 발명에 따른 결정질 염은 하기 화학식 (II) 에 대응된다:
Figure pct00003
.
통상적으로, 트로메타민 및 본 발명의 5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 본 발명에 따른 결정질 염은 하기 화학식 (III) 에 대응된다:
Figure pct00004
.
통상적으로, 트로메타민 및 본 발명의 5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산의 본 발명에 따른 결정질 염은 하기 화학식 (IV) 에 대응된다:
Figure pct00005
.
본 발명은 또한 상기에서 정의한 바에 따른 치료적 유효량의 염 및 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포괄한다.
본 발명의 구현예에 있어서, 약학적 조성물은 추가적으로 치료적 유효량의 1 개 이상의 기타 치료제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염 및 1 개 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물 및 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환, 특히 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증로부터 선택되는 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 상술한 바와 같은 본 발명의 염, 본 발명의 염과 1 개 이상의 기타 치료제의 조합물 또는 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 질환들의 치료용 제형 또는 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 염, 본 발명의 염과 1 개 이상의 기타 치료제의 조합물 또는 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 치료적 유효량의 염을 투여하는 것을 포함하는, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환, 특히 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증로부터 선택되는 병리학적 상태 또는 질환의 치료 방법을 포괄한다. 본 발명은 또한 본 발명의 염과 1 개 이상의 기타 치료제의 조합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것 또는 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포괄한다.
일반 합성 과정
본 발명의 염은 본원에서 기술된 방법 및 공정, 또는 유사한 방법 및 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력, 등) 이 사용되는 경우, 다른 언급이 없는 한 기타 공정 조건들 또한 사용될 수 있는 것으로 인정될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화될 수 있으나, 상기 조건들은 일반 최적 공정으로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 염의 제조 공정은 본 발명의 추가적인 구현예로서 제공되며, 하기 과정에 의해 설명된다.
본 발명의 염은 해당하는 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체 및 예를 들어, Aldrich 에서 시판되는 트로메타민으로부터 합성될 수 있다.
상기 반응에 적합한 비활성 희석제는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 이소프로판올, 니트로메탄, 디메틸 카보네이트, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 시클로헥산, 부탄올, 물, 3-펜타논, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이소부틸 아세테이트 등 및 임의로 물을 함유하는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
선행된 반응 중 어느 하나가 완료된 경우, 염은 침전, 농축, 원심분리 등과 같은 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
특정 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력, 등) 이 제공되는 경우, 다른 언급이 없는 한 기타 공정 조건들 또한 사용될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
본 발명의 수용성 염은 통상적으로 유리 염기 몰당량 당 약 0.85 내지 1.15 몰당량의 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체, 보다 일반적으로는 유리 염기 몰당량 당 약 1 몰당량의 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체를 함유한다.
본 발명의 방법에서 기술되는 몰비는 당업자가 이용가능한 다양한 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 몰비는 1H NMR 에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 대안적으로, 성분 분석 및 HPLC 방법이 몰비를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
실시예
일반. 시약, 출발 물질 및 용매는 상업적인 공급자로부터 구매하여 받은 바에 따라 사용하였다.
일정 범위에서의 상이한 약학적으로 허용가능한 용매 (그 중에서 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 이소프로판올, 니트로메탄, 디메틸 카보네이트, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 시클로헥산, 부탄올, 물, 3-펜타논, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이소부틸 아세테이트를 포함) 에서 화학식 (I) 의 일부 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 염 및 넓은 범위의 약학적으로 허용가능한 염기 (그 중에서 암모니아, L-알기닌, 콜린, 리신, 마그네슘 메톡시드, 메글루민, 칼륨 메톡시드 및 트로메타민을 포함) 에 대해 결정화 시험을 수행하였다.
L-알기닌, 콜린, 마그네슘 메톡시드 및 칼륨 메톡시드로부터의 염은 결정질이였으나 흡습성을 띠었다. 부가적으로, 상기 염의 일부는 상이한 다형의 상을 가졌다. 반면, 리신 및 메글루민으로부터의 염은 오일 또는 비결정질 고체가 되었다. 최종적으로, 모든 고체들은 산에 대응되는 암모니아를 사용하여 수득되었고, 결정화 공정 동안 염의 분해를 나타내었다.
본 발명의 염만이 흡습성 또는 조해성을 띠지 않았고, 이들이 미세화될 수 있고 장기 안정성을 가질 수 있도록 비교적 높은 융점을 가졌으며, 다형의 상이 존재하지 않았다.
본 발명의 부가염의 특히 양호한 제조 방법은 하기 실시예에서 설명한다.
DSC-821 Mettler-Toledo 장치 (일련번호 5117423874) 를 사용하여 시차 주사 열량측정법 (DSC) 서모그램 분석결과를 얻었다. 알루미늄 팬에서 시료를 칭량하고, 알루미늄 두껑을 시료의 상부에 배치하고, 황동봉으로 압박하였다. 시료를 35℃ 에서 평형화시켰고, 350℃ 까지 10 ℃/분 으로 가열하였다. 상기 장치를 인듐 및 주석 표준물질을 사용하여 보정하였다.
보편적인 ATR 보조장치가 장착된 Perkin Elmer Spectrum One FT-IR 장치 (일련 번호 70749) 를 사용하여 적외선 분광법 (IR) 스펙트럼을 얻었다. 고체 시료를 ATR 로 바로 투입하였다. 획득 범위는 650 내지 4000 ㎝- 1 이었다.
Igasorp Hiden Isochema 장치 (일련 번호 IGA-SA-066) 를 사용하여 동적 증기 수착법 (DVS) 프로파일을 얻었다. 초기 안정화 기간 후, 2 개 이상의 등온선 (25℃ 부근) 을 각각의 시료에 대해 얻었다: 0 에서부터 95% 상대 습도까지의 수분 수착 및 95% 상대 습도에서부터 건조까지의 수분 탈착. 이 둘의 등온선은 각 단계에 대해 최소 시간 10 분 및 최대 시간 30 분을 갖는 10% 습도 단계로 수행된다.
실시예 1: 5- 시클로프로필 -2-{[2-(2,6- 디플루오로페닐 )피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 제조
5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산 (500 mg, 1.35 mmol) 및 트로메타민 (166 mg, 1.35 mmol) 을 5 ㎖ 의 에탄올 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물은 환류 온도 (78℃) 에서 가열하였고, 완전히 용해될 때까지 에탄올을 첨가하였다 (0.5 ㎖). 해당 용액을 한 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 분배하고, 0℃ 에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하고 진공 (5-7 mbar) 하에 80℃ 에서 4 시간 동안 건조시킴으로써 1% 의 잔류 에탄올 함량을 가진 옅은 노란색 고체로서 염 0.502 g 을 수득하였다 (수율 75%). 고체에서의 잔류 용매 함량을 감소시키기 위한 목적으로, 100 ㎎ 을 분쇄한 후, 진공 (5-7 mbar) 하에 90℃ 에서 4 시간 동안 건조시켰고; 잔류 에탄올 함량을 0.6% 로 감소시켰다.
도 1 은 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 DSC 서모그램을 나타낸다. 시료는 염의 융해 또는 분해에 대응하는 시작점 166℃ 에서 높은 흡열을 나타내었다. 이러한 결과는 시료가 임의의 다른 다형체로 변환되지 않고 임의의 분해가 일어나지 않았음을 의미하는 것이므로, 시료의 높은 안정성이 확인되었다.
도 2 는 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 DVS 패턴을 나타낸다. 질량 증가는 80% (1.2% 증가) 및 90% (6.1% 증가) 상대 습도 (RH) 에서 측정되었다. 결과에 따르면, 상기 염은 흡습성을 띠지 않고, 이력 현상을 나타내지 않았다.
도 3 은 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다. 특성 시그널은 3175, 2847, 1621, 1578, 1462, 1450, 1420, 1374, 1332, 1291, 1265, 1230, 1185, 1144, 1067, 1049, 1034, 1014, 998, 938, 900, 852, 817, 797, 781, 716 및 666 ㎝-1 에서 나타났다.
실시예 2: 5- 시클로프로필 -2-{[2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 제조
5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산 (200 mg, 0.50 mmol) 및 트로메타민 (60.6 mg, 0.50 mmol) 을 2 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 45℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 회전식으로 증발시켜 건조시켰다. 3 ㎖ 의 디이소프로필에테르를 옅은 갈색 고체에 첨가하고, 40℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 자연적으로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 0.5 ㎖ 의 디이소프로필에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃ 에서 건조시킴으로써 황백색 고체로서 트로메타민 염 252 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97%).
도 4 는 5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 DSC 서모그램을 나타낸다. 시료는 염의 융해 또는 분해에 대응되는 시작점 117℃ 에서 흡열을 나타내었다. 이러한 결과는 시료가 임의의 다른 다형체로 변환되지 않고, 분해가 일어나지 않았음을 의미하는 것이므로, 시료의 높은 안정성이 확인되었다.
도 5 는 5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 DVS 패턴을 나타낸다. 질량 증가는 80% (3.4% 증가) 및 95% (7.0% 증가) 상대 습도 (RH) 에서 측정되었다. 결과에 따르면, 상기 염은 약간의 흡습성을 띠고, 이력 현상을 나타내지 않았다.
도 6 은 5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다. 특성 신호는 2925, 1633, 1564, 1513, 1455, 1381, 1310, 1275, 1173, 1107, 1066, 1041, 1033, 937, 908, 865, 823, 802, 770, 749, 682 및 664 ㎝- 1 에서 나타났다.
실시예 3: 5- 메틸 -2-{[6-(2,3- 디플루오로페닐 )피리딘-3-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염의 제조
5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산 (100 mg, 0.29 mmol) 및 트로메타민 (35 mg, 0.29 mmol) 을 3 ㎖ 의 에탄올에 현탁시키고, 75℃ 에서 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전식으로 증발시켜 건조시켰다. 3 ㎖ 의 디이소프로필에테르를 노란색 고체에 첨가하고, 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 자연 냉각시키고 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 0.5 ㎖ 의 디이소프로필에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃ 에서 건조시킴으로써 노란색 고체로서 트로메타민 염 125 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93%).
도 7 은 5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 DSC 서모그램을 나타낸다. 시료는 염의 융해에 대응되는 시작점 122℃ 에서 주요 흡열 및 염의 분해에 대응되는 시작점 215℃ 에서 넓은 흡열을 나타내었다. 동일한 장치를 사용하여 수행된 열중량 분석 (TGA) 에 의해 이를 확인하였다. 이러한 결과는 시료가 임의의 다른 다형체로 변환되지 않고 저온에서 분해가 일어나지 않았음을 의미하는 것이므로, 시료의 높은 안정성이 확인되었다.
도 8 은 5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 DVS 패턴을 나타낸다. 질량 증가는 80% (1.8% 증가) 및 90% (5.1% 증가) 상대 습도 (RH) 에서 측정되었다. 결과에 따르면, 상기 염은 흡습성을 띠지 않고, 이력 현상을 나타내지 않았다.
도 9 는 5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다. 특성 시그널은 2488, 1679, 1588, 1524, 1473, 1379, 1313, 1224, 1212, 1136, 1112, 1030, 934, 905, 844, 825, 814, 790, 783, 754, 744, 713, 691 및 666 ㎝- 1 에서 나타났다.
수용해도 시험:
실온의 물에서 실시예 1-3 의 염에 대한 용해도를 대응되는 유리 산의 용해도와 함께 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.
Figure pct00006
상기 표로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 염은 대응되는 유리 산보다 높은 용해도를 나타내었다. 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산의 트로메타민 염 (실시예 1) 을 사용하여 특히 우수한 결과를 얻었다.
약학적 조성물
본 발명에 따른 조성물은 본 발명의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 염은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제를 사용한 치료에 의 개선될 수 있는 것으로 알려진 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 염은 또한 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제를 사용한 치료에 의해 개선될 수 있는 것으로 알려진 질환의 치료에 있어 기타 활성 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관형성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 감염병의 치료에 유용한 것으로 알려진 1 개 이상의 부가적인 활성 물질을 임의로 포함할 수 있다: 예컨대, (a) 항-TNF-알파 단일클론 항체, 예컨대 인플릭시맙 (Infliximab), 서톨리주맙 페골 (Certolizumab pegol), 골리무맙 (Golimumab), 아달리무맙 (Adalimumab) 및 Applied Molecular Evolution 사의 AME-527, (b) 대사길항물질 화합물, 예컨대 미조리빈 (Mizoribine), 시클로포스파미드 (Cyclophosphamide) 및 아자티오프린 (Azathioprine), (c) 칼시뉴린 (Calcineurin) (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 A (cyclosporine A), 타크로리무스 (Tacrolimus) 및 Isotechnika 사의 ISA-247, (d) 시클로옥시게나아제 억제제, 예컨대 아세클로페낙 (Aceclofenac), 디클로페낙 (Diclofenac), 셀레콕시브 (Celecoxib), 로페콕시브 (Rofecoxib), 에토리콕시브 (Etoricoxib), 발데콕시브 (Valdecoxib), 루미라콕시브 (Lumiracoxib), 시미콕시브 (Cimicoxib) 및 Laboratorios Almirall, S.A. 사의 LAS-34475, (e) TNF-알파 길항제, 예컨대 에타너셉트 (Etanercept), 레너셉트 (Lenercept), 오너셉트 (Onercept) 및 페그서너셉트 (Pegsunercept), (f) NF-카파B (NFKB) 활성화 억제제, 예컨대 술파살라진 (Sulfasalazine) 및 이구라티모드 (Iguratimod), (g) IL-1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라 (Anakinra) 및 Amgen 사의 AMG-719, (h) 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 (Methotrexate), 아미노프테린 (Aminopterin) 및 Chelsea 사의 CH-1504, (i) 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH) 억제제, 예컨대 미조리빈, 리바비린 (Ribavirin), 티아조푸린 (Tiazofurin), 아미티비르 (Amitivir), 미코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil), 리바미딘 (Ribamidine) 및 메리메포딥 (Merimepodib), (j) 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니솔론 (Prednisolone), 메틸프레드니솔론 (Methylprednisolone), 덱사메타손 (Dexamethasone), 코티솔 (Cortisol), 하이드로코르티손 (Hydrocortisone), 트리암시놀론 아세토니드 (Triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 아세토니드 (Fluocinolone acetonide), 플루오시노니드 (Fluocinonide), 클로코르톨론 피발레이트 (Clocortolone pivalate), 하이드로코르티손 아세포네이트 (Hydrocortisone aceponate), 메틸프레드니솔론 술레프타네이트 (Methylprednisolone suleptanate), 베타메타손 (Betamethasone) 부티레이트 프로피오네이트, 델타코르티손 (Deltacortisone), 델타데하이드로코르티손 (Deltadehydrocortisone), 프레드니손 (Prednisone), 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손, 하이드로코르티손 숙신산나트륨, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트 (probutate) 및 디플루프레드네이트 (Difluprednate), (k) 항-CD20 단일클론 항체, 예컨대 리툭시맙 (Rituximab), 오파투무맙 (Ofatumumab), 오크렐리주맙 (Ocrelizumab), 벨투주맙 (Veltuzumab) 및 Trubion Pharmaceuticals 사의 TRU-015, (l) B-표적화 세포 치료법, 예컨대 BLYSS, BAFF, TACI-Ig 및 APRIL, (m) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen 사제), ARRY-797 (Array Biopharma 사제), 클로르메티아졸 에디실레이트 (Chlormethiazole edisylate), 도라마피모드 (Doramapimod), PS-540446 (BMS 사제), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두 GlaxoSmithKline 사제), KC-706 (Kemia 사제), LEO-1606, LEO-15520 (모두 Leo 사제), SC-80036, SD-06 (모두 Pfizer 사제), RWJ-67657 (R.W. Johnson 사제), RO-3201195, RO-4402257 (모두 Roche 사제), AVE-9940 (Aventis 사제), SCIO-323, SCIO-469 (모두 Scios 사제), TA-5493 (Tanabe Seiyaku 사제), 및 VX-745, VX-702 (모두 Vertex 사제) 및 스페인 특허 출원 번호 ES2303758 및 ES2301380 에 청구 또는 기재된 화합물, (n) Jak3 억제제, 예컨대 Pfizer 사의 CP690550 (타소시티닙(tasocitinib)), R-348 (o) Syk 억제제, 예컨대 R-112, R-406 및 R-788 (모두 Rigel 사제), (p) MEK 억제제, 예컨대 ARRY-142886, ARRY-438162 (모두 Array Biopharma 사제), AZD-6244 (AstraZeneca 사제), PD-098059, PD-0325901 (모두 Pfizer 사제), (q) P2X7 수용체 길항제, 예컨대 AstraZeneca 사의 AZD-9056, (r) S1P1 효현제, 예컨대 핀골리모드 (Fingolimod), Sankyo 사의 CS-0777 및 Actelion 사의 R-3477, (s) 항-CD49 단일클론 항체, 예컨대 나탈리주맙 (Natalizumab), (t) 인테그린 억제제, 예컨대 실렌지타이드 (Cilengitide), 피라테그라스트 (Firategrast), 발라테그라스트 (Valategrast) 히드로클로라이드, SB-273005, SB-683698 (모두 Glaxo 사제), Sanofi-Aventis 사의 HMR-1031, Roche 사의 R-1295, BMS 사의 BMS-587101 및 UCB Celltech 사의 CDP-323, (u) 항-CD88 단일클론 항체, 예컨대 에쿨리주맙 (Eculizumab) 및 펙셀리주맙 (Pexelizumab), (v) IL-6 수용체 길항제, 예컨대 InKine 사의 CBP-1011 및 Amgen 사의 C-326, (w) 항 IL-6 단일클론 항체, 예컨대 엘실리모맙 (Elsilimomab), Centocor 사의 CNTO-328 및 Vaccinex 사의 VX-30, (x) 항-CD152 단일클론 항체, 예컨대 이필리무맙 (Ipilimumab) 및 티실리무맙 (Ticilimumab), (y) 인간 면역글로불린 G1 의 부분에 연결된 인간 세포독성 T-림프구-결합 항원 4 (CTLA-4) 의 세포외 도메인을 포함한 융합 단백질, 예컨대 아바타셉트 (Abatacept), (z) 골 장애의 치료에 유용한 제제, 예컨대 비스포스포네이트 (Bisphosphonate), 예컨대 틸루드로네이트 2나트륨 (Tiludronate disodium), 클로드로네이트 2나트륨 (Clodronate disodium), 2나트륨 파미드로네이트 (Disodium pamidronate), 에티드로네이트 2나트륨 (Etidronate disodium), 자이디폰 (Xydiphone) (K,Na 염), 알렌드로네이트 나트륨 (Alendronate sodium), 네리드로네이트 (Neridronate), 디메틸-APD (Dimehtyl-APD), 올파드론산 (Olpadronic acid) 나트륨염, 미노드론산 (Minodronic acid), 아포민 (Apomine), 이반드로네이트 나트륨 수화물 (Ibandronate sodium hydrate) 및 리세드로네이트 나트륨 (Risedronate sodium), (aa) VEGF Try 키나아제 억제제, 예컨대 페갑타닙 8나트륨 (Pegaptanib octasodium), 바탈라닙 (Vatalanib) 숙시네이트, 소라페닙 (Sorafenib), 반데타닙 (Vandetanib), 수니티닙 (Sunitinib) 말레이트, 세디라닙 (Cediranib), 파조파닙 (Pazopanib) 히드로클로라이드　및 AEterna Zentaris 사의 AE-941, (bb) 자가면역 질환에 효능있는 기타 화합물, 예컨대 금염 (Gold salt), 히드록시클로로퀴닌 (hydroxycloroquinine), 페니실라민 (Penicilamine), K-832, SMP114 및 AD452, (cc) 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 억제제, 예컨대 포로데신 (Forodesine) 히드로클로라이드, 알버트 아인슈타인 의과대학 (Albert Einstein College of Medicine) 의 R-3421, Pfizer 사의 CI-972 및 CI-1000, (dd) 항-RANKL 단일클론 항체, 예컨대 데노수맙 (Denosumab), (ee) 항-CD25 단일클론 항체, 예컨대 이놀리모맙 (Inolimomab), 다클릭시맙 (Dacliximab), 바실릭시맙 (Basiliximab) 및 US 국립 암 연구소 (US National Cancer Institute) 의 LMB-2, (ff) 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 억제제, 예컨대 디발프로엑스 나트륨 (Divalproex sodium), 아세틸디날린 (Acetyldinaline), 뎁시펩티드 (Depsipeptide), 부티르산나트륨, 페닐부티르산나트륨 (Sodium phenylbutyrate), 보리노스타트 (Vorinostat), Mitsui 사의 MS-27-275, 발프로산 (Valproic acid), 피록사미드 (Pyroxamide), 트리부티린 (Tributyrin), TopoTarget 사의 PX-105684, MethylGene 사의 MG-0103, TopoTarget 사의 G2M-777 및 Celera 사의 CG-781, (gg) 항 집락 자극 인자 (GM-CSF) 단일클론 항체, 예컨대 KaloBios 사의 KB-002, (hh) 인터페론 베타 1a 를 포함하는 인터페론, 예컨대 Biogen Idec 사의 아보넥스 (Avonex), CinnaGen 사의 신노벡스 (CinnoVex) 및 EMD Serono 사의 레비프 (Rebif), 및 인터페론 베타 1b, 예컨대 Schering 사의 베타페론 (Betaferon) 및 Berlex 사의 베타세론 (Betaseron), (ii) 면역조절제, 예컨대 Biogen Idec/Fumapharm AG 사의 BG-12 (푸마르산 유도체); 라퀴니모드(laquinimod) (Teva and Active Biotech 사제) 또는 글라티라머 아세테이트 (glatiramer acetate) (Teva 사제), 및 (jj) 아데노신 아미노가수분해효소 억제제, 예컨대 Merck Serono 사의 클라드리빈 (Cladribine).
본 발명의 염이 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증의 치료에 사용되는 경우, 상기 염을 상기 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증의 치료에 유용한 것으로 알려진 기타 활성 화합물과 조합하여 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증을 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 염과 조합되는 특히 바람직한 활성제는 하기와 같다: (a) 항-TNF-알파 단일클론 항체, 예컨대 인플릭시맙, 서톨리주맙 페골, 골리무맙, 아달리무맙 및 Applied Molecular Evolution 사의 AME-527, (b) TNF-알파 길항제, 예컨대 에타너셉트, 레너셉트, 오너셉트 및 페그서너셉트, (c) 칼시뉴린 (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 타크로리무스 및 Isotechnika 사의 ISA-247, (d) IL-1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라 및 Amgen 사의 AMG-719, (e) 항-CD20 단일클론 항체, 예컨대 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙 및 Trubion Pharmaceuticals 사의 TRU-015, (f) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen 사제), ARRY-797 (Array Biopharma 사제), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드, PS-540446 (BMS 사제), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두 GlaxoSmithKline 사제), KC-706 (Kemia 사제), LEO-1606, LEO-15520 (모두 Leo 사제), SC-80036, SD-06 (모두 Pfizer 사제), RWJ-67657 (R.W. Johnson 사제), RO-3201195, RO-4402257 (모두 Roche 사제), AVE-9940 (Aventis 사제), SCIO-323, SCIO-469 (모두 Scios 사제), TA-5493 (Tanabe Seiyaku 사제), 및 VX-745, VX-702 (모두 Vertex 사제) 및 스페인 특허 출원 번호 ES2303758 및 ES2301380 에 청구 또는 기재된 화합물, (g) NF-카파B (NFKB) 활성화 억제제, 예컨대 술파살라진 및 이구라티모드 및 (h) 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제, 예컨대 메토트렉세이트, 아미노프테린 및 Chelsea 사의 CH-1504, (n) JAK3 억제제, 예컨대 Pfizer 사의 CP690550 (타소시티닙), (p) MEK 억제제, 예컨대 ARRY-142886, ARRY-438162 (모두 Array Biopharma 사제), AZD-6244 (AstraZeneca 사제), PD-098059, PD-0325901 (모두 Pfizer 사제), (r) S1P1 효현제, 예컨대 핀골리모드, Sankyo 사의 CS-0777 및 Actelion 사의 R-3477, (hh) 인터페론 베타 1a 를 포함하는 인터페론, 예컨대 Biogen Idec 사의 아보넥스, CinnaGen 사의 신노벡스 및 EMD Serono 사의 레비프, 및 인터페론 베타 1b, 예컨대 Schering 사의 베타페론 및 Berlex 사의 베타세론, (ii) 면역조절제, 예컨대 Biogen Idec/Fumapharm AG 사의 BG-12 (푸마르산 유도체) 및 (jj) 아데노신 아미노가수분해효소 억제제, 예컨대 Merck Serono 사의 클라드리빈.
본 발명의 조합물은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 상기 장애의 치료 방법뿐만 아니라 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 조합물의 용도를 포괄한다.
상기 장애의 바람직한 예는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증, 보다 바람직하게는 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 건선, 가장 바람직하게는 류마티스 관절염이다.
본 발명의 조합물에서의 활성 화합물은 치료받는 장애의 특성에 따라 임의의 적당한 경로로, 예컨대 경구적으로 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지, 제어 방출 제제, 속용 제제, 등으로); 국소적으로 (크림, 연고, 로션, 비강 스프레이 또는 에어로졸, 등으로); 주사에 의해 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등으로) 또는 흡입에 의해 (건조 분말, 용액, 분산액 등으로) 투여될 수 있다.
조합물, 즉 본 발명의 염 및 기타 임의의 활성 화합물에서의 활성 화합물은 상기 동일 약학 조성물에서 함께 투여되거나 개별, 동시, 병합 또는 순차 투여를 목적으로 한 상이한 조성물 중에서 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 염과 함께, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물과 조합하여 동시, 병용, 개별 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 설명서를 포함한 부분들로 구성된 키트로 이루어진다.
본 발명의 다른 양태는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증의 치료에 유용한 본 발명의 염 및 기타 활성 화합물을 포함한 패키지로 이루어진다.
상기 약학적 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에서 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별적 단위체, 예컨대 소정의 양의 활성 성분을 함유한 캡슐, 사셰, 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 존재할 수 있다.
시럽 제형은 일반적으로 향미 또는 착색제가 함유된 액체 담체, 예컨대 에탄올, 낙화생유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.
상기 조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산마그네슘, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스를 포함한다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는, 분말 또는 과립 등의 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활성분, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 적당한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 내부의 활성 성분이 느리게 방출되거나 제어 방출되도록 제형화될 수 있다.
상기 조성물이 캡슐의 형태인 경우에는, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 중에 상기 언급한 담체를 사용하는 등의 임의의 일상적인 캡슐화도 적합하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우에는, 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일 등의 분산액 또는 현탁액의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 고려될 수 있으며, 이들을 연질 젤라틴 캡슐에 혼입시킨다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용되는, 예를 들어 젤라틴 등의 캡슐 및 카트리지 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일 등의 블리스터에 존재할 수 있다. 제형은 통상적으로 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 믹스 및 적합한 분말 기제 (담체 물질), 예컨대 락토오스 또는 전분을 함유한다. 락토오스를 이용하는 것이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 통상적으로 각각의 치료상의 활성 성분을 2 μg 내지 150 μg 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 부형제 없이 존재할 수 있다.
비강 전달의 위한 통상적인 조성물은 흡입에 대해 상기 언급한 것들 및 추가적으로 비강 펌프로 투여가능한 완충제, 항균제, 장력 조절제 및 점도 조절제 등의 통상의 부형제와 임의적으로 조합된, 물 등의 비활성 매개체 중의 용액 또는 현탁액의 형태의 비가압 조성물을 포함한다.
통상적인 피부 및 경피 제형은 통상의 수성 또는 비수성 매개체, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 또는 약제 함유 플라스터, 패치 또는 멤브레인의 형태이다.
바람직하게는 상기 조성물은 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량식 에어로졸 투여량으로 존재한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 각 활성제의 양은 물론, 특정 활성제, 투여 경로, 치료중인 대상, 및 치료중인 특정 장애 또는 질환에 따라 변화될 것이다.
유효 투여량은 보통 1 일당 활성 성분의 2-2000 mg 범위이다. 1 일 투여량은 1 일당 1 회 이상의 처치, 바람직하게는 1 내지 4 회의 처치로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다.
활성제들의 조합물을 사용하는 경우, 모든 활성제들을 동시에, 또는 매우 근접한 시간에 투여하는 것이 고려된다. 대안적으로, 1 또는 2 개의 활성제를 오전에 복용하고, 나머지(들)를 그 날 중의 오후에 복용할 수 있다. 또는 다른 시나리오로서는, 1 또는 2 개의 활성제를 1 일 2 회 복용하고, 나머지(들)를, 상기 1 일 2 회 복용 중 하나와 동시에, 또는 별개로, 1 일 1 회 복용할 수 있다. 바람직하게는 활성제들 중 2 개 이상, 보다 바람직하게는 모두를 동시에 함께 복용하는 것이다. 바람직하게는 2 개 이상, 보다 바람직하게는 모든 활성제를 부가혼합물로서 투여하는 것이다.
조성물 (제형) 실시예로서 하기 제제 형태를 언급한다:
조성예 1
100 ㎎ 의 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염 (활성 성분) 을 각각 함유하는 50,000 개의 캡슐을 하기 처방에 따라 제조하였다:
Figure pct00007
과정
상기 성분들을 60 메쉬의 체로 거르고, 적합한 혼합기에 넣고 50,000 개의 캡슐에 충진하였다.
조성예 2
50 ㎎ 의 5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염 (활성 성분) 을 각각 함유하는 50,000 개의 정제를 하기 처방에 따라 제조하였다:
Figure pct00008
과정
모든 분말을 0.6 ㎜ 의 구멍을 가진 스크린을 통해 통과시킨 후, 적합한 혼합기에서 20 분 동안 혼합시키고, 9 ㎜ 디스크 및 편평한 경사면의 펀치 (flat bevelled punch) 를 이용하여 300 mg 정제로 압축하였다. 정제의 붕해 시간은 약 3 분이었다.

Claims (18)

  1. (i) 트로메타민 및 (ii) 하기 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체의 결정질 부가염 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    Figure pct00009

    [식 중, R1 은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 및 -CF3 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    G1 은 질소 원자 및 CH, C(CH3) 및 C(CF3) 기들로부터 선택되고,
    G2 는 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, CF3, 및 -CONR7R8 (식 중, R7 은 수소이고, R8 은 시클로프로필이고 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 화학식
    Figure pct00010
    의 기를 형성하고, 상기 n 은 1 임) 으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, R1 이 메틸 또는 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, R1 이 시클로프로필기를 나타내는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, G1 이 질소 원자 및 CH 기로부터 선택되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, G1 이 질소 원자를 나타내는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, G2 가 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 및 CF3 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타내는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, G2 가 플루오로 및 CF3 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타내는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, R1 이 메틸 또는 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되고; G1 이 질소 원자 및 CH 기로부터 선택되고; G2 가 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 및 CF3 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타내는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 (I) 의 아자비페닐아미노벤조산 유도체에서, R1 이 시클로프로필기를 나타내고; G1 이 질소 원자를 나타내고; G2 가 플루오로 및 CF3 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타내는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 염:
    5-시클로프로필-2-{[2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염,
    5-시클로프로필-2-{[2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염,
    5-메틸-2-{[6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]아미노}벤조산, 트로메타민 염, 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 추가적으로 치료적 유효량의 1 개 이상의 기타 치료제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 기타 치료제가 하기로부터 선택되는 약학적 조성물:
    (a) 인플릭시맙, 서톨리주맙 페골, 골리무맙, 아달리무맙 및 Applied Molecular Evolution 사의 AME-527 과 같은 항-TNF-알파 단일클론 항체,
    (b) 에타너셉트, 레너셉트, 오너셉트 및 페그서너셉트와 같은 TNF-알파 길항제,
    (c) 시클로스포린 A, 타크로리무스 및 Isotechnika 사의 ISA-247 과 같은 칼시뉴린 (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제,
    (d) 아나킨라 및 Amgen 사의 AMG-719 와 같은 IL-1 수용체 길항제,
    (e) 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙 및 Trubion Pharmaceuticals 사의 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체,
    (f) AMG-548 (Amgen 사제), ARRY-797 (Array Biopharma 사제), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드, PS-540446 (BMS 사제), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두 GlaxoSmithKline 사제), KC-706 (Kemia 사제), LEO-1606, LEO-15520 (모두 Leo 사제), SC-80036, SD-06 (모두 Pfizer 사제), RWJ-67657 (R.W. Johnson 사제), RO-3201195, RO-4402257 (모두 Roche 사제), AVE-9940 (Aventis 사제), SCIO-323, SCIO-469 (모두 Scios 사제), TA-5493 (Tanabe Seiyaku 사제), 및 VX-745 및 VX-702 (모두 Vertex 사제) 와 같은 p38 억제제,
    (g) 술파살라진 및 이구라티모드와 같은 NF-카파B (NFKB) 활성화 억제제,
    (h) 메토트렉세이트, 아미노프테린 및 Chelsea 사의 CH-1504 와 같은 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제,
    (n) Pfizer 사의 CP690550 (타소시티닙) 과 같은 JAK3 억제제,
    (p) ARRY-142886, ARRY-438162 (모두 Array Biopharma 사제), AZD-6244 (AstraZeneca 사제), PD-098059, PD-0325901 (모두 Pfizer 사제) 과 같은 MEK 억제제,
    (r) 핀골리모드, Sankyo 사의 CS-0777 및 Actelion 사의 R-3477 과 같은 S1P1 효현제,
    (hh) Biogen Idec 사의 아보넥스, CinnaGen 사의 신노벡스 및 EMD Serono 사의 레비프와 같은 인터페론 베타 1a 및 Schering 사의 베타페론 및 Berlex 사의 베타세론과 같은 인터페론 베타 1b 를 포함하는 인터페론,
    (ii) Biogen Idec/Fumapharm AG 사의 BG-12 (푸마르산 유도체); 라퀴니모드 (Teva and Active Biotech 사제) 또는 글라티라머 아세테이트 (Teva 사제) 와 같은 면역조절제, 및
    (jj) Merck Serono 사의 클라드리빈와 같은 아데노신 아미노가수분해효소 억제제.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 염 및 제 13 항에서 정의된 1 개 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물.
  15. 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제 14 항에 따른 조합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 및 사르코이드증으로부터 선택되는 염, 약학적 조성물 또는 조합물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에서 정의된 병리학적 상태 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제 14 항에 따른 조합물의 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 염, 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제 14 항에 따른 조합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제 15 항 또는 제 16 항에서 정의된 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받는 대상의 치료 방법.
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