PT2121614E - Derivados dos ácidos aminonicotínico e isonicotínico como inibidores da dhodh - Google Patents

Derivados dos ácidos aminonicotínico e isonicotínico como inibidores da dhodh Download PDF

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Julio Cesar Castro Palomino Laria
Montserrat Erra Sola
Maria Estrella Lozoya Toribio
Eloisa Navarro Romero
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Almirall Sa
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Description

DESCRIÇÃO
«DERIVADOS DOS ÁCIDOS AMINONICOTÍNICO E ISONICOTÍNICO COMO INIBIDORES DA DHODH» [0001] A presente invenção refere-se a novos inibidores da dihidroorotato desidrogenase (DHODH). Estes compostos são úteis no tratamento, prevenção e supressão de doenças e distúrbios que se sabe serem passiveis de melhora através da inibição da dihidroorotato desidrogenase tais como as doenças auto-imunes, imunológicas e inflamatórias, os distúrbios ósseos destrutivos, as doenças neoplásicas malignas, os distúrbios associados ao factor angiogénico e as doenças virais e infecciosas.
[0002] A enzima dihidroorotato desidrogenase (DHODH) é a enzima que catalisa o quarto passo da via biossintética da pirimidina nomeadamente, a conversão do dihidroorotato em orotato concomitantemente com a transferência de electrões para a ubiquinona (co-factor Q) , por via de um intermediário flavina-mononucleótido (Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997) . Em contraste com os parasitas (Plasmodium falciparum) (McRobert et al Mol Biochem Parasitol 2002) e bactérias (E.coli) que têm esta via de novo como fonte exclusiva de pirimidinas, as células de mamíferos têm uma via de recuperação adicional.
[0003] Durante a proliferação homeostática, a via de recuperação que é independente da DHODH parece ser suficiente para o fornecimento celular de bases de pirimidina. Todavia, as células com renovação (turnover) elevada e, particularmente, os linfócitos T e B necessitam 1 da via de novo para proliferar. Nestas células, a inibição da DHODH interrompe a progressão do ciclo celular, suprimindo a síntese do DNA e, consequentemente, a proliferação celular (Breedveld FC et al. Ann Rheum Dis 2000). Assim, os inibidores da DHODH demonstram um efeito imunossupressor e antiproliferativo benéfico em patologias humanas caracterizadas pela proliferação anormal e descontrolada de células, causadora de inflamação crónica e de destruição dos tecidos.
[0004] Para além de suprimirem a proliferação de linfócitos, os inibidores da DHODH (ou seja, teriflunomida, Maritimus (FK778) e brequinar) têm uma acção anti- inflamatória, pela inibição da produção de citocinas e sinalização do factor nuclear kapa B (NF-κΒ), migração de monócitos e produção elevada de factor de crescimento transformador beta-1, induzindo ainda a conversão da diferenciação sub-populacional de células T auxiliares de tipo 1 (Thl) para tipo 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al J. Immunol 2002). Além disso, a diferenciação osteoclástica mediada pelo ligante do receptor activador do factor nuclear kapa beta (RANKL) é reduzida pela inibição da DHODH (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004).
[0005] Em experiências de co-cristalização com dois inibidores da DHODH que chegaram a ensaios clínicos, Brequinar (Dexter D.L. et al.; Câncer Res. 1985) e Teriflunomida (A77-1726), foi determinado que estes estabelecem ligação num local comum, que também se considera ser o local de ligação do cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000). 2 [0006] A Leflunomida vendida sob a designação comercial Arava (Patente EP 0 780 128, WO 97/34600) foi o primeiro inibidor da DHODH a chegar ao mercado. A leflunomida é o pró-fármaco da teriflunomida, que é o metabolito activo inibidor da DHODH humana, de potência moderada (Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998).
[0007] A leflunomida é um DMARD (fármaco anti-reumático modificador da doença) da Aventis, aprovado pela FDA para o tratamento da artrite reumatóide em 1998 e pela EMEA para o tratamento da artrite psoriática em 2004. Actualmente, a Leflunomida está sob desenvolvimento activo para o tratamento do lúpus eritematoso sistémico, granulomatose de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) e infecção por HIV. Além disso, a teriflunomida, o seu metabolito activo, é eficaz no tratamento da esclerose múltipla e está, neste momento, a ser estudada em ensaios clínicos de Fase III (0'Connor et al Neurology 2006).
[0008] Estão a emergir dados adicionais para outras doenças estreitamente relacionadas, como a espondilite anquilosante (Haibel et al. , Ann. Rheum. Dis. 2005), a artrite idiopática juvenil poliarticular (Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) e a sarcoidose (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Para além disso, a leflunomida e o FK778 mostraram uma excelente actividade antiviral contra o citomegalovírus. A leflunomida é actualmente indicada como terapia de segunda linha para a doença por citomegalovírus após transplante de órgãos (John et al Transplantation 2004) . Adicionalmente, a leflunomida reduz a replicação do VIH (HIV) em cerca de 75%, numa 3 concentração que pode ser obtida com uma dose convencional (Schlapfer E et ai. AIDS 2003).
[0009] Tendo em conta os efeitos fisiológicos mediados pela inibição da dihidroorotato desidrogenase, foram recentemente divulgados vários inibidores da DHODH para o tratamento ou prevenção de doenças auto-imunes, imunológicas e inflamatórias, de distúrbios ósseos destrutivos, de doenças neoplásicas malignas, de distúrbios associados ao factor angiogénico e de doenças virais e infecciosas. Ver, por exemplo as Patentes WO 06/044741, WO 06/022442, WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 e WO 99/45926.
[0010] As doenças e distúrbios em que a inibição da DHODH desempenha um papel activo incluem, mas não exclusivamente, doenças auto-imunes, imunológicas e inflamatórias, distúrbios ósseos destrutivos, doenças neoplásicas malignas, distúrbios associados ao factor angiogénico e doenças virais e infecciosas.
[0011] As doenças auto-imunes que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, psoríase, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, artrite idiopática juvenil poliarticular, doenças inflamatórias do foro intestinal como a colite ulcerosa e a doença de Crohn, sindrome de Reiter, fibromialgia e diabetes tipo 1.
[0012] As doenças imunológicas e inflamatórias que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), sindrome 4 de dificuldade respiratória, pancreatite aguda e crónica, doença do enxerto contra hospedeiro, sarcoidose crónica, rejeição de transplantes, dermatite de contacto, dermatite atópica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, sindrome de Behçet e condições inflamatórias oculares como a conjuntivite e a uveite.
[0013] Os distúrbios ósseos destrutivos que podem ser prevenidos ou tratados incluem, mas não exclusivamente, osteoporose, osteoartrose e distúrbios ósseos associados ao mieloma múltiplo.
[0014] As doenças neoplásicas malignas que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, os cancros da próstata, ovários e cerebral.
[0015] Os distúrbios associados ao factor angiogénico que podem ser prevenidos ou tratados incluem, mas não se limitam a, hemangiomas, neovascularização ocular, degeneração macular ou retinopatia diabética.
[0016] As doenças virais que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, a infecção por VIH, a hepatite e a infecção por citomegalovirus.
[0017] As doenças infecciosas que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, a sépsis, os choques séptico e endotóxico, a sépsis por Gram-negativos, o sindrome do choque tóxico, a Shigelose (disenteria bacteriana) e outras infestações por protozoários, como a malária.
[0018] Foi agora verificado que alguns derivados do ácido 5 amino(iso)nicotínico são inibidores potentes da DHODH inovadores e podem, como tal, ser usados no tratamento ou prevenção destas doenças.
[0019] Outros objectivos da presente invenção são: fornecer um método para a preparação de tais compostos; composições farmacêuticas que contenham uma quantidade eficaz de tais compostos; utilização desses compostos na produção de um medicamento para o tratamento de condições patológicas ou de doenças que sejam passíveis de melhora através da inibição da DHODH, onde a condição patológica ou doença é seleccionada entre a artrite reumatóide, a artrite psoriática, a espondilite anquilosante, a esclerose múltipla, a granulomatose de Wegener, a lúpus eritematoso sistémico, a psoríase e a sarcoidose.
[0020] Assim, a presente invenção refere-se a novos derivados do ácido amino(iso)nicotínico com a fórmula (I)
em que: • um dos grupos G1 representa um átomo de nitrogénio ou um grupo CRc e o outro representa um grupo CRc • G2 representa um átomo de nitrogénio ou um grupo CRd • RI representa um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo C1-4 6 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos cicloalquilo C3_8 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi • R2 representa um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo Ci_4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, grupos alcóxi Ci-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos cicloalquilo C3-8 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi • Ra, Rb e Rc representam, individualmente, grupos que podem ser seleccionados entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo Ci_4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos alcóxi Ci_4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi; • Rd representa um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo Ci-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, grupos alcóxi Ci-4 que podem ser 7 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos cicloalcoxi C3-8 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi • um dos grupos G3 e G4 é um átomo de nitrogénio e o outro é um grupo CH, • M é um átomo de hidrogénio ou um catião farmacologicamente aceitável sob a condição de que quando, pelo menos, um dos grupos Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e G2 é um grupo CRd, então Rd representa um grupo seleccionado entre grupos alcóxi C1-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, grupos cicloalcoxi C3-8 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi; e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.
[0021] Como aqui empregue, o termo alquilo engloba radicais de hidrocarboneto linear ou ramificado opcionalmente substituídos com 1 a 4 átomos de carbono. Substituintes preferidos nos grupos alquilo são átomos de halogéneo e grupos hidróxi e são mais preferencialmente átomos de halogéneo.
[0022] Os exemplos incluem os radicais metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo. 8 [0023] Como aqui empregue, o termo alcóxi engloba radicais opcionalmente substituídos que contêm grupos oxi lineares ou ramificados cada um com 1 a 4 átomos de carbono. Substituintes preferidos nos grupos alcoxi são átomos de halogéneo e grupos hidroxi e são mais preferencialmente átomos de halogéneo.
[0024] Os exemplos incluem os radicais metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.
[0025] Como aqui empregue, o termo cicloalquilo engloba radicais carbocíclicos saturados e, salvo especificação em contrário, um radical cicloalquilo tem tipicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
[0026] Os exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. Quando o radical cicloalquilo transporta 2 ou mais substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes. Substituintes preferidos nos grupos cicloalquilo são átomos de halogéneo e grupos hidroxi e são mais preferencialmente átomos de halogéneo.
[0027] Como aqui empregue, o termo cicloalcoxi engloba radicais carbocíclicos saturados que contêm grupos oxi e, salvo especificação em contrário, um radical cicloalcoxi tem tipicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
[0028] Os exemplos incluem ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi e cicloheptiloxi. Quando um cicloalcoxi transporta 2 ou mais substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes. Substituintes preferidos nos 9 grupos cicloalcoxi sao átomos de halogéneo e grupos hidroxi e são mais preferencialmente átomos de halogéneo.
[0029] Como aqui empregue, alguns dos átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção são "opcionalmente substituídos". Isto significa que estes átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos podem ser não-substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, onde os átomos de hidrogénio ligados aos átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos não-substituídos são substituídos por átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser igual ou diferente.
[0030] Como aqui empregue, o termo halogéneo engloba átomos de cloro, flúor, bromo ou iodo, tipicamente um átomo de flúor, cloro ou bromo, mais preferencialmente bromo ou flúor. 0 termo halo quando utilizado como um prefixo tem o mesmo significado.
[0031] M pode ser um átomo de hidrogénio ou um catião farmacologicamente aceitável. Quando M é um catião farmacologicamente aceitável, o composto representado pela fórmula (I) pode em alternativa ser representado pela fórmula (I*) abaixo. 10
[0032] Como aqui empregue, o termo catiao farmacologicamente aceitável engloba tanto catiões inorgânicos, por exemplo catiões de metais alcalinos (Li+, Na+, K+) , catiões alcalino-terrosos (Ca2+, Mg2+) e outros catiões inorgânicos farmacologicamente aceitáveis conhecidos na arte (Zn2+, Al3+) , e catiões orgânicos, por exemplo ião de amónio (i.e., NH4+) e iões amónio substituídos, tais como NH3R1+, NH2(R1)2+í NH(R1)3+ e N(R1)4+, onde cada R1 é independentemente seleccionado de um grupo fenilo, um grupo benzilo, alquilo Ci_4 e cicloalquilo C3_8 · [0033] Exemplos de alguns iões de amónio substituídos adequada são EtNH3+, Et2NH2+, Et3NH+, (C6Hn) 2NH2+, CH3CH2CH2CH2NH3+, PhCH2NH3+ e (Ph) (PhCH2)NH2+.
Um exemplo de um ião de amónio quaternário comum é N(CH3)4+ [0034] Habitualmente, M é um átomo de hidrogénio ou um catião farmacologicamente aceitável seleccionado a partir de Li+, Na+, K+, Ca2+ e Mg2+. É preferível que M seja um átomo de hidrogénio ou um catião farmacologicamente aceitável seleccionado a partir de Li+, Na+ e K+. Mais preferencialmente, M é um átomo de hidrogénio ou Li + , e o melhor é M ser um átomo de hidrogénio.
[0035] Se M com a fórmula (I) é um catião farmacologicamente aceitável com uma carga superior a +1, 11 então estão presentes aniões adicionais para manter a electroneutralidade do composto. 0 contra-anião pode ser um anião X- como definido abaixo ou um anião como representado na fórmula (I*) acima.
[0036] Como aqui empregue, o termo sal farmacologicamente aceitável engloba sais com um ácido ou base farmacologicamente aceitáveis. Os ácidos farmacologicamente aceitáveis incluem tanto ácidos inorgânicos como, por exemplo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, hidrobrómico e nítrico, assim como ácidos orgânicos tal como, por exemplo, os ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico (ciclâmico) ou p-toluenossulfónico. As bases farmacologicamente aceitáveis incluem metais alcalinos (por exemplo, sódio ou potássio), hidróxidos de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas como, por exemplo, aminas de alquilo, aminas de arilalquilo e aminas heterocíclicas.
[0037] Outros sais preferidos de acordo com a invenção, são os compostos de amónio quaternário em que um equivalente de um anião (X~) é associado com a carga positiva do átomo N. 0 X” pode ser um anião de vários ácidos minerais tais como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato ou um anião de um ácido orgânico como, por exemplo, o acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. 0 X” é, preferencialmente, um anião seleccionado a partir do cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou trifluoroacetato. Mais 12 preferencialmente, X é cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.
[0038] Como aqui empregue, um N-óxido é formado a partir de iminas ou aminas terciárias básicas presentes na molécula, utilizando um agente oxidante conveniente.
[0039] Numa modalidade da presente invenção R1 é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, brometo e flúor, metilo, etilo, ciclopropilo e ciclobutilo.
[0040] Noutra modalidade da presente invenção, G3 representa um átomo de nitrogénio e G4 representa um grupo CH. da presente invenção, G3 representa um átomo de [0041] Ainda noutra modalidade representa um grupo CH e G4 nitrogénio.
[0042] Ainda noutra modalidade da presente invenção, ambos os grupos G1 representam um grupo CRc.
[0043] Noutra modalidade da presente invenção, cada Rc é independentemente seleccionado dos grupos constituídos por átomos de hidrogénio, átomos de flúor, átomos de cloro e grupos alquilo Ci-3.
[0044] Ainda noutra modalidade da presente invenção, o grupo G2 representa um grupo CRd.
[0045] Ainda noutra modalidade da presente invenção, Rd é seleccionado dos grupos constituídos por hidróxi, grupos alcóxi Ci-3, 2,2,2-trif luoroetóxi e grupos cicloalcóxi C3-4. 13
De preferência, grupos alcóxi C1-3, 2,2,2-trifluoroetóxi e grupos cicloalcóxi C3-4.
[0046] Noutra modalidade da presente invenção, Ra é seleccionada dos grupos constituídos por átomos de flúor, grupos metilo e grupos trifluorometóxi.
[0047] Ainda noutra modalidade da presente invenção, Rb é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, átomos de flúor e átomos de cloro.
[0048] Ainda noutra modalidade da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo, de preferência átomos de hidrogénio e átomos de flúor.
[0049] Numa modalidade preferida da presente invenção, ambos os grupos G1 representam grupos C (Rc) , G l2 representa um grupo C(Rd) , de preferência G2 é um grupo seleccionado de entre C(OH), C(OMe) e C(OEt) ; Ra é um átomo de flúor, Rb é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio e átomos de flúor e R1 é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, bromo e flúor, grupos metilo, etilo e ciclopropilo. De preferência, ambos os G1 representam grupos CH, G2 é um grupo seleccionado a partir de C (OMe) e C(OEt); Ra é um átomo de flúor, Rb é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio e átomos de flúor e R1 é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, bromo e flúor, grupos metilo, etilo e ciclopropilo.
[0050] Numa modalidade preferida da presente invenção, Rc é um átomo de hidrogénio, Rd é um grupo hidróxi ou alcóxi C1-3 14 e R2 é um átomo de hidrogénio, de preferência Rc é um átomo de hidrogénio, Rd é um alcóxi Ci-3 e R2 é um átomo de hidrogénio.
[0051] Particularmente preferidos são os compostos nos quais G3 representa um átomo de nitrogénio, G4 representa um grupo CH e Rb é um átomo de flúor e os compostos nos quais G3 representa um grupo CH, G4 representa um átomo de nitrogénio.
[0052] Numa modalidade preferida da presente invenção, ambos os grupos G1 representam grupos C(Rc) , G2 representa o grupo C (Rd) , Ra é um átomo de flúor, Rb é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio e átomos de flúor e R1 é seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, bromo e flúor, grupos metilo, etilo e ciclopropilo. De preferência Rc é um átomo de hidrogénio, Rd é seleccionado do grupo constituído por grupos alcóxi Ci_ 3 e cicloalcóxi C3_4 e R2 é um átomo de hidrogénio. Particularmente preferidos são os compostos nos quais G3 representa um átomo de nitrogénio, G4 representa um grupo CH e Rb é um átomo de flúor e os compostos nos quais G3 representa um grupo CH, G4 representa um átomo de nitrogénio.
[0053] Compostos individuais particulares da invenção incluem: Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico 15 Ácido 2 - (3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(2-meti1-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifeni1-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2- (3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4- ilamino)nicotínico 16 Ácido 2 - (3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico 3- (3'-etoxi-3-fluorobifeni1-4-ilamino)isonicotinato de lítio 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio 3-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio 3- (3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio Ácido 2-(3'-etoxibifeni1-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-2-meti1-3'-(trifluorometoxi)bifenil- 4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5- metilnicotínico 17 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil- ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-trifluorometoxi)bifeni 4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil- ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)- metilnicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifeni1-4-ilamino)- metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)- etilnicotínico 18 Ácido 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil- ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2 -(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino 5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fluoro-3'-metoxi- metilbifeni1-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2 - (2'-cloro-3,5-difluorobifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2- (3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil- ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifeni 4-ilamino)nicotínico Ácido 2- (3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil- ilamino)-5-ciclopropilnicotínico Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3 (trifluorometoxi)bifeni1-4-ilamino)nicotínico 19
Acido 2 - (2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4 ilamino) inicotinico Ácido 2 - (2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5 ciclopropilnicotínico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4 ilamino) inicotinico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metil-3' (trifluorometoxi)bifeni1-4-ilamino)nicotinico
Acido 2- (2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilbifenil-4 ilamino) inicotinico Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenil-4 ilamino) inicotinico Ácido 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4 ilamino) inicotinico Ácido 2 - (2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4 ilamino) inicotinico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4 ilamino) inicotinico Ácido 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4 ilamino) iisonicotínico [0054] Os de maior interesse são: Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4 ilamino)nicotinico 20
Acido 2 - (3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4 ilamino)nicotínico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifeni1-4- ilamino)nicotínico 3-(3'-etoxi-3-fluorobifeni1-4-ilamino)isonicotinato de lít io 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio 3-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5- metilnicotínico Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifeni1-4-ilamino)-5- metilnicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifeni1-4-ilamino)-5- etilnicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico 21 Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil- 4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3'- (trifluorometoxi)bifeni1-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifeni1-4-ilamino)-5- ciclopropilnicotínico Ácido 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifeni1-4- ilamino)nicotínico [0055] Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados seguindo o esquema sintético representado na figura 1. 22
íjw [0056] Os compostos com a fórmula geral (Ia) (derivados de ácido nicotinico) podem ser preparados pela reacção destes intermediários (II) com o ácido cloronicotinico correspondente (III) em meio ácido como ácido acético como solvente ou ácido acético ou ácido p-toluenossulfónico com um solvente de elevado ponto de ebulição como água, xileno, etoxietanol, DME ou DMF numa temperatura de 100 a 160°C. Estes compostos podem também ser preparados em meio básico, como DBU, DIEA ou Cs2C03 num solvente com elevado ponto de ebulição como o xileno, etoxietanol, DMF ou NMP.
[0057] Os compostos com a fórmula geral (Ib) (derivados de ácido isonicotinico) podem ser preparados através da saponificação do éster metilico correspondente (V) com uma base como hidróxido de litio ou hidróxido de sódio usando um solvente miscivel em água como etanol ou metanol a uma temperatura de 0 a 50°C, obtendo o sal correspondente. 23 [0058] Compostos com a fórmula (V) podem ser obtidos acoplando as biarilanilinas (II) com o cloroisonicotinato de metilo (IV) correspondente. Estas reacções podem ser catalisadas por um catalisador de paládio, como tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0), com um ligando como 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-9H-xanteno e na presença de uma base inorgânica como carbonato de césio num solvente inerte como tolueno, dioxano ou dimetilformamida, a uma temperatura de 80 °C até ao ponto de ebulição do solvente.
[0059] As biarianilinas com a fórmula (II) podem ser preparadas seguindo o esquema sintético representado na figura 2. 'ΐάΒΓί
m y 3
[0060] Um bromoderivado com a fórmula (VI) é acoplado ao derivado arilo correspondente com a fórmula (VII) sob as condições de uma reacção Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) em que G5 representa ácidos borónicos ou boronatos ou sob as condições de uma reacção de Stille em que G5 representa estananos. Estas reacções podem ser catalisadas por um catalisador de paládio como um complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0), cloreto de 24 ou bis (trifenilfosfina)paládio(II) tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) num solvente orgânico aprótico como dioxano, tolueno, DMF ou DME e na presença de uma base como carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou fosfato de potássio a uma temperatura de 80°C a 140°C.
[0061] No caso particular em que Ra e Rb são ambos diferentes de hidrogénio, os compostos com a fórmula (Ia) podem ser obtidos seguindo o percurso de síntese representado na Figura 3.
Figura 3)
[0062] Os compostos com a fórmula (Ia) podem ser obtidos a partir de ácidos 2-(4-bromofenilamino)nicotínicos e o derivado arilo correspondente com a fórmula (VII) sob as condições de uma reacção Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) em que G5 representa ácidos borónicos ou boronatos ou sob as condições de uma reacção de Stille em que G5 representa estananos. 25 [0063] Os ácidos 2-(4-bromofenilamino)nicotínicos com a fórmula (IX) podem ser obtidos pela reacção das bromoanilinas de fórmula (VIII) com o ácido cloronicotinico correspondente (III) em meio ácido, tal como ácido acético como solvente ou com um solvente com elevado ponto de ebulição como xileno, etoxietanol ou DMF a uma temperatura de 100 a 160°C. Em alternativa, a reacção pode ser realizada em meio básico como DBU, DIEA ou Cs2C03 num solvente com elevado ponto de ebulição como xileno, etoxietanol, DMF ou NMP.
[0064] No caso particular no qual G2 é CRd e Rd é hidroxilo, os compostos com a fórmula (la2) podem ser preparados seguindo a via de síntese representada na Figura 4.
[0065] A reacção do ácido nicotínico de fórmula (XII) com um reagente de metilação como o sulfato de dimetilo, com uma base inorgânicos como o carbonato de sódio hidrogenado num solvente como acetona a uma temperatura de 0 até ao 26 ponto de ebulição do solvente, obteve compostos de nicotinato de metilo com a fórmula (XI) .
[0066] A reacçao do nicotinato de metilo com a fórmula (XI) com um agente alquilante de fórmula (XIII), em que Rd é como atrás definido e X é um grupo de saída como cloro ou um átomo de bromo através de métodos padrão obtém os compostos de fórmula (X).
[0067] Finalmente, a hidrólise do nicotinato de metilo de fórmula (X) com uma base como hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio num solvente prótico como metanol ou etanol a uma temperatura de 0 a 50°C, obteve os compostos pretendidos com a fórmula (la2).
[0068] No caso particular em que R1 é um grupo alquilo C1-4 ou grupo cicloalquilo C3_8, os compostos com a fórmula (Ia3) podem ser preparados seguindo as vias de síntese representadas na Figura 5 e 6.
Figura 5
[0069] A reacção dos ácidos bromonicotínico com a fórmula (XV) com o ácido alquilo borónico correspondente, boronato ou estanano de fórmula (XIV) sob as condições de uma reacção Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) em que G5 representa ácidos borónicos ou boronatos ou sob as condições de uma reacção de Stille em 27 que G5 representa estananos obteve os compostos pretendidos de fórmula geral (la3) .
Figara. 6
[0070] A reacção dos bromonicotinatos metilicos com a fórmula (XVII) com o ácido alquilo borónico correspondente, boronato ou estanano de fórmula (XIV) sob as condições de uma reacção Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) em que G5 representa ácidos borónicos ou boronatos ou sob as condições de uma reacção de Stille em que G5 representa estananos, obteve os compostos pretendidos de fórmula geral (la3). A hidrólise do nicotinato resultante de fórmula (XVI) com uma base como hidróxido de litio ou hidróxido de sódio num solvente prótico como metanol ou etanol a uma temperatura de 0 a 50°C, obteve os derivados de ácido nicotinico com a fórmula (IV) . Os compostos finais com a fórmula (Ia3) podem ser obtidos pela reacção destes ácidos nicotinicos de fórmula (IV) com as anilinas correspondentes (II) em meio ácido, tal como ácido acético como um solvente ou com um solvente com elevado ponto de ebulição como xileno, etoxietanol ou DMF a uma temperatura de 100 a 160°C. 28
Em alternativa, a reacção pode ser realizada em meio básico, como DBU, DIEA ou Cs2C03 num solvente com elevado ponto de ebulição como o xileno, etoxietanol, DMF ou NMP.
[0071] As sínteses dos compostos da invenção e dos intermediários nela utilizados são ilustradas pelos seguintes Exemplos (1 a 62), incluindo os Exemplos de Preparação (intermediários 1 a 51) que não limitam, de modo algum, o âmbito da invenção.
[0072] Os espectros de ressonância magnética nuclear de ΤΗ foram registados num espectrómetro Varian Mercury 200. Os espectros de massa de baixa resolução (m/z) foram registados num espectrómetro de massa Micromass ZMD, utilizando ionização por electrospray (ESI). As separações cromatográficas foram obtidas utilizando um sistema Waters 2690 equipado com uma coluna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM) . A fase móvel foi ácido fórmico (0,4 mL), amónia (0,1 mL) , metanol (500 mL) e acetonitrilo (500 mL) (B) e ácido fórmico (0,46 mL), amónia (0,115 mL) e água (1000 mL) (A): inicialmente, 0,5 min com 0% de B em seguida, a partir de 0% a 95% de B em 6,5 min e, em seguida, 1 min com 95% de B. 0 tempo de reequilíbrio entre duas injecções foi de 1 min. A taxa de fluxo foi de 0,4 mL/min. 0 volume de injecção foi de 5 microlitros. Os cromatogramas do arranjo de díodos foram recolhidos a 210 nM.
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO INTERMEDIÁRIO 1 29 3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-amina [0073] A uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (3,2 g, 17,05 mmol) , K2C03 2M (24 ml, 48, 00 mmol) , Pd(PPh3)4 (l,2g, 1,02 mmol) em tolueno (120 ml) sob atmosfera de nitrogénio foi adicionada gota a gota uma solução do ácido 3-etoxifenilborónico (4,25 g, 25,61 mmol) em 31 ml de MeOH. A mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro e depois arrefecida à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de K2C03. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash eluindo com Hexano/AcOEt (de 10/1 a 8/1) . O sólido obtido foi recristalizado em hexano para obter 3,7 8 g do composto pretendido como um sólido branco.
Rendimento=72% LRMS: m/z 232 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,44 min. RMN XH (250 MHz, CDC13) δ ppm: 1,4 (t, J=6, 9 Hz, 3H) ; 4,1 (q, J=6, 9 Hz, 2H) ; 6,8 (m, 2H) ; 7,1 (m, 2H) ; 7,2-7,3 (m, 3H) . INTERMEDIÁRIO 2 3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina [0074] Obtido (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 272 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,81 min. 30 RMN ΤΗ (250 MHz, CDC13) δ ppm: 6,8 (m, 1H) : 7,2 (m, 3H) ; 7,4 (m, 3H) . INTERMEDIÁRIO 3 3'-Etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina [0075] Obtido (40%) a partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina e ácido 3-etoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 298 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,04 min. RMN ( :20o MHz, CDC13) δ ppm: 1,4 (t, II o Hz, 3 H) ; 3,9 (s, 2 h: ); 4 .1 (q, J=7,0 Hz, 2 H); 6,8 (m, 2 H) ; 7, 1 (m, 2 H); 7, 3 (m, 3 H) INTERMEDIÁRIO 4 3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-amina [0076] Obtido (35%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 3-metoxifenilborónico segundo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 218 (M+l)+. RMN ΤΗ (250 MHz, CDC13) δ ppm: 3,9 (s, 3H) ; 6,8 (m, 2H) ; 7,1 (m, 2H) ; 7,3 (m, 3H) INTERMEDIÁRIO 5 31 3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina [0077] Obtido (56%) a partir de 4-bromo-2- (trifluorometoxi)anilina e ácido 3-metoxifenilborónico segundo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 284 (M+l)+. RMN ΧΗ (250 MHz, CDC13) δ ppm: 3,8 (s, 3H) , 6,8 (m, 2H) ; 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 6 2,5-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina [0078] Obtido (84%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina e ácido 3-metoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 236 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,20 min. INTERMEDIÁRIO 7 3'-Etoxi-2,5-difluorobifenil-4-amina [0079] Obtido (66%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina e ácido 3-etoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 250 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,58 min. 32 INTERMEDIÁRIO 8 2 ', 3-Dif luoro-3 ' -metoxibifenil-4-axnina [0080] Obtido (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 236 (M+l)+
Tempo de retenção: 5,93 min RMN λΕ (200 MHz, CDC13) δ ppm: 3,8 (s, 2 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 6,9 (m, 3 H) ; 7,1 (m, 3 H) . INTERMEDIÁRIO 9 2-Metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina [0081] Obtido (86%) a partir de 4-bromo-3-metilanilina e ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 268 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,54 min. RMN ΤΗ (200 MHz, CDC13) δ ppm: 2,2 (s, 3 H) ; 3,7 (s, 2 H) ; 6,6 (m, 2 H) ; 7,0 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 7,2 (m, 3 H) ; 7,4 (m, 1H) . INTERMEDIÁRIO 10 3-Cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina [0082] Obtido (78%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina e ácido 3- (trifluorometoxi)fenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. 33 LRMS: m/z 288 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,12 min. RMN XH (200 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 5,6 (s, 2 H) ; 6,9 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,2 (m, J=8,2 Hz, 1H); 7,5 (m, 5 H). INTERMEDIÁRIO 11 3-Cloro-3'-etoxibifenil-4-amina [0083] Obtido (79%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina e ácido 3-etoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 248 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,75 min. RMN ΧΗ (200 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 1,3 (t, J=7,0 Hz, 3 H) ; 4,1 (q, J=7, 0 Hz, 2 H) ; 5,5 (s, 2 H) 6,8 (m, 2 H) ; 7,1 (m, 2 H); 7,3 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,4 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1 H); 7,5 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) . INTERMEDIÁRIO 12 3'-Etoxibifenil-4-amina de 4-bromoanilina e ácido 3-o procedimento experimental 1. 1,4 (t, J= 7, 0 Hz, 3 H) ; 3,7 H); 6,8 (m, 3 H) ; 7, 1 (m, 2 [0084] Obtido (91%) a partir etoxifenilborónico seguindo descrito para o intermediário LRMS: m/z 214 (M+l)+
Tempo de retenção: 5,73 min. RMN λΕ (200 MHz, CDC13) δ ppm: (s, 2 H) ; 4,1 (q, J=7,0 Hz, 2 H) ; 7,4 (m, 3 H) . 34 INTERMEDIÁRIO 13 3-Metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina [0085] Obtido (83%) a partir de 4-bromo-2-metilanilina e ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 268 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,82 min. RMN ΧΗ (200 MHz, CDC13) δ ppm: 2,2 (s, 3 H) ; 3,7 (s, 2 H) ; 6,7 (d, J=9, 0 Hz, 1 H) ; 7,1 (m, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,4 (m, 5 H) . INTERMEDIÁRIO 14 3-Cloro-3'-metoxibifenil-4-amina [0086] Obtido (87%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina e ácido 3-metoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 234 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,44 min. RMN λΕ (200 MHz, CDC13) δ ppm: 3,9 (s, 3 H) ; 4,1 (s, 2 H) ; 6,8 (m, 2 H) ; 7,1 (m, 2 H) ; 7,3 (m, 2 H) ; 7,5 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) . INTERMEDIÁRIO 15 3'-(Difluorometoxi—3—fluorobifenil—4—amina 35 [0087] Obtido (76%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 2-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 254 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,24 min. RMN XH (200 MHz, CDC13) δ ppm: 3,9 (s, 2 H) ; 6,5 (t, J=73,8 Hz, 1 H); 6,8 (m, 1 H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 7,3 (m, 3 H) ; 7,4 (m, 2 H) . INTERMEDIÁRIO 16 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo [0088] A uma mistura de ácido 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico (1 g, 3,08 mmol) e NaHC03 (0,5 g, 6,17 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado gota a gota sulfato de dimetilo (0,47g, 3,70 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo de um dia para o outro e depois concentrada. Foi adicionado acetato de etilo à mistura em bruto e esta foi lavada duas vezes com solução a 4% de NaHC03 e solução salina. A fase orgânica foi então seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para obter 0,4 g de bege sólido suficientemente puro para o passo de síntese seguinte. Rendimento=36% LRMS: m/z 339 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,02 min. INTERMEDIÁRIO 17 36 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo [0089] Obtido (52%) a partir de ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 16. LRMS: m/z 357 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,26 min. INTERMEDIÁRIO 18 2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo [0090] Uma mistura de intermediário 16 (0,36 g, 1,06 mmol), 2-bromo-l,1,1-trifluoroetano (0,26 g, 1,6 mmol) e carbonato de potássio (0,29 g, 2,13 mmol) em DMF foi agitada a 120°C sob uma atmosfera de nitrogénio de um dia para o outro. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). A fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgSCg e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (EtOAc a 10% em hexanos) obteve o composto pretendido como um sólido amarelo. Rendimento=27% LRMS: m/z 421 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,73 min. INTERMEDIÁRIO 19 2—(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo 37 [0091] Obtido (48%) a partir do intermediário 16 e bromociclobutano seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 18. LRMS: m/z 393 (M+l)+.
Tempo de retenção: 8,08 min. INTERMEDIÁRIO 20 2-(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo [0092] Obtido (26%) a partir do intermediário 17 e bromociclobutano seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 18. LRMS: m/z 411 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,53 min. INTERMEDIÁRIO 21 Ácido 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenilamino)nicotínico [0093] Uma mistura de ácido 2-cloronicotínico (1,6 g, 10,15 mmol) e 4-bromo-2,6-difluoroanilina (3,24 g, 15,58 mmol) em ácido acético (40 ml) foi aquecida de um dia para o outro a 130°C sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente para produzir um precipitado. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com ácido acético para obter ácido 2-hidroxinicotinico (produto secundário). Um segundo sólido precipitou quando o filtrado foi parcialmente concentrado para produzir outro precipitado que corresponde a N-(4-bromo-2,6- 38 secundário). produto difluorofenil)acetamida (outro
Finalmente, o filtrado foi concentrado à secura e 3,14 g do composto pretendido foi obtido como um sólido, contendo alguma acetamida mas a mistura foi usada para realizar o passo sintético seguinte. LRMS: m/z 329, 331 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,09 min. INTERMEDIÁRIO 22 3-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo [0094] Um mistura de 3-cloroisonicotinato de metilo (1,00 g, 5,83 mmol) , intermediário 1 (1,35 g, 5,83 mmol) , CS2CO3 (2,66 g, 8,16 mmol) e Xantphos (0,68 g, 1,17 mmol) em dioxano (20 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon durante 10 min.
Então Pd2 (dba) 3 (0,53 g, 0,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de árgon a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reacção foi filtrada por celite e lavada com CH2C12. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc/hexano/Et3N (20/79/1) e foi obtido o composto pretendido. Rendimento=51% LRMS : m/z 367 (M+l)+. RMN ΤΗ (250 MHz, CDCI3) δ ppm: 9,26 (s , 1H) ; 8, 8 (s, 1H) ; 8,25 (d, J = 5, 3 Hz, 1H) ; 7, 87 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 7,72- 7,45 (m, 4H) ; 7,3 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7, 05 (dd, J = 8,2, J= 1,8 Hz, 1H); 4,25 (c, J = 7 Hz, 2H) ; 4, 12 (s, 3H) ; 1,61 (t, J = 7 Hz, 3H) . 39 INTERMEDIÁRIO 23 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo [0095] Obtido (57%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo e intermediário 4 seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 22. LRMS: m/z 353 (M+l)+. RMN ΤΗ (250 MHz, CDCls) δ ppm: 9, 11 (s, 1H); 8, 65 (s, 1H) ; 8,1 (d, J = 4, 9 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 7, 58- 7,27 (m , 4H); 7, 16 (d, J = = 7,4 Hz, 1H) ; 7,1 (t, J = 1, 7 Hz, 1H) ; 6, 9 (dd, J = 8,2, J= = 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s , 3H); 3, 87 (s, 3H) . INTERMEDIÁRIO 24 3-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo [0096] Obtido (76%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo e intermediário 5 seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 22. LRMS: m/z 419 (M+l)+. RMN 2H (250 MHz, CDC13) δ ppm: 9,44 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 8,3 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,9 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ; 7,72 (m, 3H) ; 7,53 (m, 1H) ; 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,03 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 25 40 3-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo [0097] Obtido (92%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo e intermediário 2 seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 22. LRMS: m/z 407 (M+l)+. RMN ΤΗ (250 MHz, CDC13) δ ppm: 8,98 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 7,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ; 7,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ; 7,46-7,15 (m, 6H); 7,06 (m, 1H); 3,81 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 26 3'-Etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-amina [0098] Obtido (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina e ácido 3-etoxifenilborónico segundo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 246 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,36 min. RMN ΤΗ (200 MHz, CDC13) δ ppm: 1,4 (t, J= 6,8 Hz, 3 H) ; 2,2 (s, 3 H) ; 3,7 (s, 2 H) ; 4,1 (q, J= 7,0 Hz, 2 H) ; 6,7 (d, J=9, 0 Hz, 1 H) ; 6,9 (m, 4 H) ; 7,3 (m, 1 H) INTERMEDIÁRIO 27 5-Fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina [0099] Obtido (92%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina e ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico seguindo o procedimento intermediário 1. experimental descrito para o 41 LRMS: m/z 286 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,96 min. RMN XH (200 MHz, CDC13) δ ppm: 2,2 (s, 3 H) ; 3,7 (s, 2 H) ; 6,7 (d, J=9, 0 Hz, 1 H) ; 6,9 (d, J=ll,7 Hz, 1 H) ; 7,2 (m, 3 H) ; 7,4 (m, 1 H) . INTERMEDIÁRIO 28 2',3-Difluoro-5'-isopropilbifenil-4-amina [0100] Obtido (95%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina e ácido 2-fluoro-5-isopropilfenilborónico segundo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 264 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,67 min. RMN TH (200 MHz, CDC13) δ ppm: 1,3 (d, J= 6,2 Hz, 6 H) ; 3,8 (s, 2 H) ; 4,5 (m, 1 H) ; 6,8 (m, 3 H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 7,2 (m, 2 H) . INTERMEDIÁRIO 29 3,5-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina [0101] Obtido (91%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina e ácido 3-metoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 236 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,34 min. RMN (200 MHz, CDC13) δ ppm: 3,8 (s, 2 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 6,9 (m, 1 H) ; 7,1 (m, 4 H) ; 7,3 (t, J=8,0 Hz, 1 H) . 42 INTERMEDIÁRIO 30 5-Fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-amina [0102] Obtido (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina e ácido 3-metoxifenilborónico segundo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 232 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,00 min RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2,1 (s, 3 H) ; 3,7 (s, 3 H) ; 5,1 (s, 2 H) ; 6,6 (d, J=9,4 Hz, 1 H) ; 6,8 (m, 4 H) ; 7,3 (t, J=7,8 Hz, 1 H) . INTERMEDIÁRIO 31 2-cloro-5-metilnicotinato de metilo [0103] A uma solução de 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (1,05 g, 4,19 mmol) , K3P04 (2, 95 g, 13,90 mmol) , ácido metilborónico (0,32 g, 5,26 mmol) e triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,39 mmol) em tolueno/água (16 ml/0,8 ml), sob atmosfera de nitrogénio, foi adicionado Pd(OAc)2 (0,04 g, 0,18 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogénio. A mistura de reacção foi então arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo e esta camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca sobre MgS04, filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter o produto pretendido como um óleo amarelo. Rendimento=87% LRMS: m/z 186 (M+l)+
Tempo de retenção: 4,84 min. 43 INTERMEDIÁRIO 32 Ácido 2-cloro-5-metilnicotínico [0104] 0 intermediário 31 (0,38g, 1.81 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e solução de NaOH 2N foi adicionado (1,81 ml, 3, 62 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada até à secura e o resíduo foi redissolvido em EtOAc/água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para obter o produto pretendido como um sólido branco. Rendimento=94% LRMS: m/z 172 (M+l)+
Tempo de retenção: 3,25 min. RMN ΤΗ (200 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 2,2 (s, 3 H) ; 7,6 (d, J=2,53 Hz, 1 H) ; 8,0 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) . INTERMEDIÁRIO 33 2-(3'-ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo [0105] Obtido (83%) a partir do intermediário 17 e bromociclobutano seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 18. LRMS: m/z 411 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,48 min. INTERMEDIÁRIO 34 44
Acido 5-bromo-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotinico [0106] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-cloronicotinico (1,42 g, 6,01 mmol), intermediário 21 (1,0 g, 4,01 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,5 g, 2,42 mmol) em água (10 ml) foi aquecida de um dia para o outro a 110 °C sob atmosfera de nitrogénio. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e formou-se um precipitado. O sólido formado foi filtrado, lavado com água quente e depois com MeOH frio. O sólido foi finalmente lavado com diisopropiléter e seco num forno a vácuo. Rendimento=63%. LRMS: m/z 449, 451 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,52 min. INTERMEDIÁRIO 35 Ácido 5-bromo-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4- ilamino)nicotinico [0107] Obtido (73%) a partir do intermediário 30 e ácido 5-bromo-2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 431.433 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,98 min. INTERMEDIÁRIO 36 l-Bromo-3-ciclopropoxibenzeno [0108] Uma mistura de 3-bromofenol (2,4 g, 13,9 mmol), bromociclopropano (6,66 ml, 83 mmol), carbonato de potássio 45 (9,6 g, 69,5 mmol) em DMF (16 ml) foi aquecida a 180°C num forno microondas durante 8 horas. A mistura de reacção foi diluída com uma mistura de dietiléter e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina, seca em Na2S04, filtrada e evaporada. Um óleo foi obtido, 2,87 g, com uma pureza de 81%. 0 intermediário foi usado para a reacção seguinte.
Tempo de retenção: 6,91 min. INTERMEDIÁRIO 37 2-(3-ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano [0109] Uma mistura de intermediário 36 (2,87 g, 10,9 mmol), bis (pinacolato)diboro (4,16 g, 16,4 mmol) e acetato de potássio (3,2 g, 32,7 mmol) em dioxano anidro, foi agitada sob atmosfera de nitrogénio e depois foi adicionado PdCl2dppf. CH2C12 (0,5 g, 0,55 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 3 horas. O produto em bruto foi então filtrado sobre celite, lavado com dioxano e evaporado a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com um gradiente de água e AcN/MeOH (1/1) (de 0% a 100% de AcN/MeOH(1/1)) . O produto pretendido foi obtido como um óleo amarelo.
Rendimento=55%. LRMS: m/z 261 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,23 min. INTERMEDIÁRIO 38 46 3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-amina [0101] Obtido (92%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoro-3-metilanilina e ácido fenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 220 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,73 min. INTERMEDIÁRIO 39 Ácido 5-bromo-2-(2,5'-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0111] Obtido (78%) a partir do intermediário 6 e ácido 5-bromo-2-cloronicotinico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 433.435 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,77 min. INTERMEDIÁRIO 40 2-cloro-5-ciclopropilnicotinato de metilo [0112] Obtido (99%) a partir de 5-bromo-2-cloronicotinato e ácido ciclopropilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 31. LRMS: m/z 212 (M+l)+.
Tempo de retenção: 5,46 min. INTERMEDIÁRIO 41 47 Ácido 2-cloro-5-ciclopropilnicotínico [0113] Obtido (65%) a partir do intermediário 40 seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 32. LRMS: m/z 198 (M+l)+.
Tempo de retenção: 4,29 min. INTERMEDIÁRIO 42 Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)-5- ciclopropilnicotínico [0114] Obtido (65%) a partir do intermediário 41 e ácido 4-bromo-2,6-difluoroanilina seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 369.371 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,06 min. INTERMEDIÁRIO 43 2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-amina [0115] Obtido (60%) a partir de 4-bromo-2,3,6-trifluoroanilina e ácido 3-metoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 254 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,45 min. INTERMEDIÁRIO 44 4-bromo-2,6-difluoro-3-metilanilina 48 [0116] A uma solução de 2,6-difluoro-3-metilanilina (5 g, 34, 9 mmol) em ácido acético (50 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de bromo (1,97 ml, 38,4 mmol) em ácido acético (10 ml) a 55°C. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e depois vertida sobre água/gelo. Um sólido foi filtrado, lavado com água e seco num forno a vácuo. Foram obtidos 6,3 g de um sólido preto (rendimento=81%). Tempo de retenção: 6,26 min. INTERMEDIÁRIO 45 Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluoro-3-metilfenilamino)nicotinico [0117] Obtido (46%) a partir do intermediário 44 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 343.345 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,50 min. INTERMEDIÁRIO 46 Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)-5-cloronicotinico [0118] Obtido (36%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina e ácido 2,5-dicloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 363.365 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,09 min. INTERMEDIÁRIO 47 49 2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4-amina [0119] Obtido (91%) a partir de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoroanilina e ácido 3-metoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 272 (M+l)+
Tempo de retenção: 6,49 min.
[0120] INTERMEDIÁRIO 48 3-(2-fluorofenilamino)isonicotinato de metilo [0121] Obtido (34%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo e 2-fluoroanilina seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 22. LRMS: m/z 247 (M+l)+ INTERMEDIÁRIO 49 3-(4-bromo-2-fluorofenilamino)isonicotinato de metilo [0122] Obtido (90%) a partir do intermediário 48 seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 44. LRMS : m/z 323.325 (M+l)+ RMN 1H (250 MHz, CDC13) δ ppm: 3,9 (s, 3H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,7 9, 0 (d, J=7,5 Hz, (S, 1H). 1H); 8,1 (d, J=7,5 Hz, 1H); 8,5 (s, 1 H); INTERMEDIÁRIO 50 50 3-(2'-cloro-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo [0123] Obtido (29%) a partir do intermediário 49 e ácido 2-clorofenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 357 (M+l)+. INTERMEDIÁRIO 51 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo [0124] Obtido (56%) a partir do intermediário 50 e 2 — (3 — (ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 1. LRMS: m/z 379 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,44 min
EXEMPLOS DE PREPARAÇAO EXEMPLO 1 Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico [0125] Uma mistura de ácido 2-cloronicotinico (4,86 g, 30,89 mmol) e intermediário 4 (10,06 g, 46,34 mmol) em ácido acético (160 ml) foi aquecida de um dia para o outro a 130°C sob atmosfera de nitrogénio. A mistura de reacção 51 foi arrefecida à temperatura ambiente e formou-se um precipitado. 0 sólido amarelo formado foi filtrado, lavado com éter acético e dietilico e seco num forno a vácuo. Rendimento=65%. RMN ΤΗ (200 MHz, CD3OD) δ ppm: 3,9 (s, 3H) ; 7,0 (m, 1H) : 7,21 (m, 3H) ; 7,41 (t, 1H) : 7,71 (m, 3H) ; 8,15 (dd, J=6,05, 1,76 Hz, 1H); 8,83 (dd, J=7,61, 1,76 Hz, 1H). LRMS: m/z 339 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,09 min. EXEMPLO 2 Ácido 2—(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico [0126] Obtido (43%) a partir do ácido 2-cloronicotinico e intermediário 1 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,4 (t, J=6, 9 Hz, 3 H) ; 4,1 (q, J=6, 9 Hz, 2 H) ; 6,9 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 7,2 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 7,3 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,4 (t, J=7, 8 Hz, 1 H); 7,5 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,7 (d, J=12,8 Hz, 1 H); 8,3 (m, 1 H) ; 8,5 (m, 1 H) ; 8,7 (t, J=8,8Hz, 1H) ; 10,8 (s, 1H) LRMS: m/z 353 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,39 min. EXEMPLO 3 Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico 52 [0127] Obtido (37%) a partir do intermediário 2 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7,0 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) ; 7,4 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) ; 7,7 (m, 5 H) ; 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,8 (t, J=8, 8 Hz, 1 H) ; 10,8 (d, J=3,1 Hz, 1 H) LRMS: m/z 393 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,63 min. EXEMPLO 4 Ácido 2—(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico [0128] Obtido (18%) a partir do intermediário 3 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN XH (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,4 (t, J=7,0 Hz, 3 H) ; 4,1 (q, J=7, 0 Hz, 2 H) ; 7,0 (m, 2 H) ; 7,3 (m, 3 H) ; 7,7 (m, 2 H) ; 8,3 (m, 1 H) ; 8,5 (m, 1 H) ; 8,9 (d, J=8, 6 Hz, 1 H) ; 11,2 (s, 1 H). LRMS: m/z 417 (M-l).
Tempo de retenção: 7,65 min. EXEMPLO 5 Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico 53 [0129] Obtido (14%) a partir do intermediário 5 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. LRMS: m/z 405 (M+l)1.
Tempo de retenção: 7,44 min. EXEMPLO 6 Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico [0130] Obtido (12%) a partir do intermediário 6 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3,8 (s, 3 H) ; 7,0 (m, 4 H) ; 7,4 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,6 (dd, J=12,l, 7,4 Hz, 1 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,7 (dd, J=13, 7, 7,0 Hz, 1 H) ; 11,0 (s, 1 H) . LRMS: m/z 357 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,35 min. EXEMPLO 7 Ácido 2—(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinico [0131] Obtido (36%) a partir do intermediário 7 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN 2Η (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,4 (t, J=6, 9 Hz, 3 H) ; 4,1 (q, J=6, 9 Hz, 2 H) ; 7,0 (m, 4 H) ; 7,4 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,6 (dd, J=12,3, 7,2 Hz, 1 H) ; 8,3 (dd, J=7,4, 2,0 Hz, 54 1 Η) ; 8,5 (dd, J=5,l, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,7 (dd, J=13,7, 7,0
Hz, 1 H); 11,0 (s, 1 H). LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,51 min. EXEMPLO 8 Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0132] Obtido (31%) a partir do intermediário 8 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 3,9 (s, 3 H) ; 7,1 (m, 4 H) ; 7,4 (m, 2 H) ; 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,5 (dd, J=4, 9, 1,8 Hz, 1 H) ; 8,7 (t, J=8,8 Hz, 1 H) ; 10,8 (d, J=2,7 Hz, 1H). LRMS: m/z 357 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,04 min. EXEMPLO 9 Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico [0133] Obtido (61%) a partir do intermediário 9 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : δ ppm 2,3 (s, 3 H) ; 6,8 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) ; 7,2 (m, 4 H) 7,5 (m, 3 H) ; 8,4 (m, 2 H) ; 10,0 (s, 1 H) 55 LRMS: m/z 389 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,51 min. EXEMPLO 10 Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico [0134] Obtido (44%) a partir do intermediário 10 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN 2Η (200 MHz , CDCI3) : δ ppm 6, 9 (dd, J=7 ,8, 5, 1 Hz, 1 H) ; 7,3 (m, 2 H) ; 7,5 (m, 3 H) ; 7,7 (d, J=2,0 Hz, 1 h: ); 8,4 (dd, J= 7,8, 2, 0 Hz, 1 H); 8, 5 (dd, J= 4,7, 2,0 Hz, 1 h: ) ; 8,8 (d, J=8,6 Hz , 1 H); 10,6 (s, 1 H) . LRMS: m/z 409 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,74 min. EXEMPLO 11 Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotinico [0135] Obtido (48%) a partir do intermediário 11 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN (200 MHz, CDC13) : δ ppm 1,5 (t, J=6, 9, 0 Hz, 3 H) ; 4,1 (q, J=6, 9 Hz, 2 H) ; 6,9 (m, 2 H) ; 7,1 (m, 2 H) ; 7,3 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,5 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1 H) ; 7,7 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) ; 8,4 (dd, J= 7,8, 2,3 Hz, 1 H) ; 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 1 H); 8,7 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 10,5 (s, 1 H). LRMS: m/z 369 (M+l)+ 56
Tempo de retenção: 7,57 min. EXEMPLO 12 Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico [0136] Obtido (41%) a partir do intermediário 13 e ácido 2-cloronicotinico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN λΕ (200 MHz, CDC13) : δ ppm 2,4 (s, 3 H) ; 6,8 (m, *7=7,8, 4,7 Hz, 1 H); 7,2 (m, *7=1,6 Hz, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,5 (m, 4 H); 8,2 (d, *7= 9,4 Hz, 1 H) ; 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,4 (dd, *7=4,7, 2,0 Hz, 1 H); 10,0 (s, 1 H). LRMS: m/z 389 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,62 min. EXEMPLO 13 Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotinico [0137] Obtido (36%) a partir do intermediário 14 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN 2H (200 MHz, CDC13) : δ ppm 3,9 (s, 3 H) ; 6,9 (m, 2 H) ; 7,1 (m, 2 H) ; 7,4 (m, 1 H) ; 7,5 (dd, *7=8, 6, 2,3 Hz, 1 H) ; 7,7 (d, *7=2,0 Hz, 1 H) ; 8,4 (dd, *7=7,8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,5 (dd, *7=4,9, 2,1 Hz, 1 H) ; 8,7 (d, *7=8,6 Hz, 1 H) ; 10,5 (s, 1 H) . LRMS: m/z 355 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,53 min. 57 EXEMPLO 14 Ácido 2-(3'-difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4- ilamino)nicotfnico [0138] Obtido (10%) a partir do intermediário 15 e ácido 2-cloronicotinico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 7,0 (dd, J=7,6, 4,7 Hz, 1 H) ; 7,2 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,3 (t, J=74,1 Hz, 1H); 7,6 (m, 5 H) ; 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,7 (t, J=8, 8 Hz, 1 H) ; 10,9 (s, 1 H) . LRMS: m/z 375 (M+l)+
Tempo de retenção: 7,43 min. EXEMPLO 15 Ácido 2—(3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4- ilamino)nicotinico [0139] O intermediário 19 (0,28 g, 0,63 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e foi adicionado NaOH 2N (2 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para obter o composto pretendido como um sólido amarelo. Rendimento=12% LRMS: m/z 379 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,68 min. RMN 2H (200 MHz, CD3OD) : δ ppm 1,8 (m, 2 H) ; 2,1 (m, 2 H) ; 2,5 (m, 2 H) ; 4,7 (m, 1 H) ; 6,8 (m, 2 H) ; 7,2 (m, 5 H) ; 8,4 (m, J=7,8 Hz, 2 H) ; 8,6 (t, J=8,4 Hz, 1 H) . 58 EXEMPLO 16 Ácido 2-(3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4 ilamino)nicotinico [0140] Obtido (57%) a partir do intermediário 18 seguindo procedimento experimental descrito no exemplo 15. LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,36 min. RMN XH (200 MHz, CD3OD): δ ppm 4,5 (q, <7=8, 6 Hz, 2 H) ; (m, 2 H); 7 ,3 (m, 5 H) ; 8, 3 (m, 2 H) ; 8,6 (t, <7=8, 8 Hz H) . EXEMPLO 17 Ácido 2—(3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4 ilamino)nicotinico [0141] Obtido (55%) a partir do intermediário 20 seguindo procedimento experimental descrito no exemplo 15. LRMS: m/z 397 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,87 min. RMN ΤΗ (200 MHz f dmso-d6) • δ ppm 1, 8 (m, 2 H) ; 2, 1 (m, H); 2, 5 (m, 2 H) >; 4,9 (m, 1 H) ; 6, 9 (t, 7=6,4 Hz, 2 H) ; 7, (s, 1 H) ; 7 ,4 (m, 2 H) ; 7, 6 (d, 7= = 9,4 Hz, 2 H) ; 8, 3 (d 7=4, . 3 Hz, 2 H) ; 9, 7 (s, 1 H) • EXEMPLO 18 59
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico [0142] A uma mistura de intermediário 21 (0,2 g, 0,61 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico (0,19 g, 0,91 mmol) , carbonato de potássio (0,17 g, 1,21 mmol) em 11 ml de dioxano/água (10/1) foi adicionado, sob atmosfera de nitrogénio, Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol). A mistura foi aquecido em refluxo de um dia para o outro, depois filtrada sobre celite e lavada com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para produzir um óleo. Este produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir um sólido branco, 60 mg, do composto pretendido. Rendimento=24% RMN (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 6,9 (m, 1H) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,6 (m, 3H) ; 7,8 (m, 2H) ; 8,2 (m, 2H) . LRMS: m/z 409 (M-l).
Tempo de retenção: 7,27 min. EXEMPLO 19 Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinico [0143] Obtido (28%) a partir do intermediário 21 e ácido 3-etoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. RMN XH (200 MHz, DMSO-D6) ; δ ppm 1,4 (t, J=6, 9 Hz, 3 H) ; 4,1 (q, J= 6,9 Hz, 2 H) ; 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) ; 7,0 (m, 1 H); 7,4 (m, 5 H) ; 8,2 (m, 2 H) ; 9,5 (s, 1 H) . LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,91 min. 60 EXEMPLO 20 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico [0144] Obtido (31 %) a partir do intermediário 29 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3,8 (s, 3 H) ; 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 7,4 (m, 3 H) ; 7,5 (m, 2 H) ; 8,2 (m, 2 H) ; 9,5 (s, 1 H) ; 13,6 (s, 1 H) . LRMS: m/z 357 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,79 min. EXEMPLO 21 3-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio [0145] A uma solução do intermediário 22 (0,12 g, 0,33 mmol) em THF (4 ml) a 0°C foi adicionada solução aguosa de LiOH 0,39M (0,02 g, 0,39 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em coluna eluindo com a mistura de MeOH/DCM (de 30 a 50%) e o produto pretendido foi obtido como um sólido branco. Rendimento=76%. RMN ΤΗ (250 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 1,2 (t, 3H) ; 4,1 (g, 2H) ; 6,9 (m, 1H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,4 (t, 1H) ; 7,6 (m, 3H) ; 7,8 (d, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1 H) ; 11,2 (bs, 1H) . LRMS: m/z 353 (M+l)+.
Tempo de retenção: 5,95 min 61 EXEMPLO 22 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio [0146] Obtido (80%) a partir do intermediário 23 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 21. RMN 1R (250 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 3,8 (s, 3H) ; 6,9 (m, 1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,5 (m, 3H);7,8 (d, J= β,5Ηζ, 1H) ; 8,0 (d, J= 6,5 Η z, 1H) 8,5 (s, 1H); 11,1 (bs, 1H) . LRMS: m/z 339 (M+l)+.
Tempo de retenção: 5,43 min. EXEMPLO 23 3-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio [0147] Obtido (70%) a partir do intermediário 24 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 21. RMN XH (250 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 3,8 (s, 3H) ; 6,9 (m, 1H) ; 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H): 11,4 (bs, 1H). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,26 min. EXEMPLO 24 3-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 62 [0148] Obtido (39%) a partir do intermediário 25 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 21. RMN ΤΗ (250 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 7,3 (m, 1H) ; 7,7 (m, 7H) ; 8,0 (m, 1H) ; 8,6 (s, 1H) ; 10,9 (bs, 1H) . LRMS: m/z 393 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,53 min. EXEMPLO 25 Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotinico [0149] Obtido (25%) a partir do intermediário 12 e ácido 2-cloronicotinico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN ΧΗ (200 MHz, CDC13) δ ppm: 1,5 (t, J=7,0 Hz, 3 H) ; 4,1 (q, J= O Γ" II Hz, 2 H) ; 6 ,8 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 1 H); 7,2 (m, 2 H) ; 7, 3 (m , i H) j : 7, 6 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,8 (d, J= 8, 8 Hz, 2 H) r 8,3 (dd, J-- = 7,8, 2,0 Hz, 1 H); 8,5 (dd, J=4, 7, 2, . 0 Hz, 1 H) r 10,1 (s, 1 H) . LRMS • m/ z 335 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,97 min. EXEMPLO 26 Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico [0150] Obtido (42%) a partir do intermediário 27 e ácido 2-cloronicotinico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. 63 RMN XH (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 2,3 (s, 3 H) ; 7,0 (dd, <7=7, 8, 4,7 Hz, 1 H) ; 7,2 (d, <7=12,1 Hz, 1 H) ; 7,4 (m, <7=1,0
Hz, 3 H); 7,6 (d, <7= 9,0 Hz, 1 H) ; 8,3 (dd, <7=7,4, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,5 (m, 2 H) ; 10,7 (d, <7=2,7 Hz, 1 H) . LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,63 min. EXEMPLO 27 Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0151] Obtido (57%) a partir do intermediário 28 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. RMN XH (200 MHz, DMS0-D6) : δ ppm 1,3 (d, <7= 6,2 Hz, 6 H); 4,7 (m, 1 H) ; 7,0 (m, 3 H ) ; 7,2 (m, 1 H) ; 7,5 (m, 2 H) ; 8,3 (dd, <7=7, 8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,5 (dd, <7=4,7, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,7 (t, <7=8, 8 Hz, 1 H) ; 10,9 (d, <7=2,7 Hz, 1 H) . LRMS : m/z 385 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,51 min. EXEMPLO 28 Ácido 2- (3-f luoro-3 ' -metoxibifenil-4-ilaxnino) -5- metilnicotínico [0152] Obtido (13%) a partir do intermediário 4 e do intermediário 32 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. LRMS: m/z 353 (M+l)+. 64
Tempo de retenção: 7,00 min. RMN ΧΗ (200 MHz, CD3OD): δ ppm 2,2 (s, 3 H); 3,8 (s, 3 H) ; 6,8 (m, J= 8,2, 2,3 Hz, 1 H); 7,1 (m, 2 H); 7,3 (m, 3 H); 8,1 (m, 2 H) ; 8,5 (t, J=8,6 Hz, 1 H) . EXEMPLO 29 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0153] Obtido (46%) a partir do intermediário 21 e 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 343 (M+l)+.
Tempo de retenção: 5,71 min. RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 6,8 (dd, J= 7,6, 4,9 Hz, 2 H) ; 7,1 (m, 2 H) ; 7,3 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,4 (d, J=9,4 Hz, 2 H) ; 8,2 (m, 2 H); 10,2 (s, 1 H) . EXEMPLO 30 Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0154] Obtido (34%) a partir do intermediário 4 e ácido 5-bromo-2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. LRMS: m/z 417-419 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,71 min. 65 EXEMPLO 31 Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0155] Obtido (13%) a partir do intermediário 29 e ácido 5-bromo-2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. LRMS: m/z 435-437 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,93 min RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 3,8 (s, 3 H) ; 7,0 (m, 1 H) ; 7,4 (m, 3 H) 7,6 (d, J=9, 8 Hz, 2 H) ; 8,3 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,4 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) ; 9,6 (s, 1 H) . EXEMPLO 32 Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotinico [0156] Obtido (27%) a partir do intermediário 2 e ácido 5-bromo-2-cloronicotinico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. LRMS: m/z 471-473 (M+l)+.
Tempo de retenção: 8,04 min. EXEMPLO 33 Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotinico [0157] A uma solução do exemplo 32 (0,1 g, 0,21 mmol) , K3PO4 (204 mg, 0,96 mmol), ácido metilborónico (20 mg, 0,33 66 mmol) e triciclohexilf osf ina (14 mg, 0,04 mmol) em tolueno/água (2 ml/0,1 ml) sob atmosfera de nitrogénio foi adicionado Pd(0Ac)2 (5 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C de um dia para o outro e depois arrefecida à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada e o residuo redissolvido em acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O residuo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com um gradiente de água e AcN/MeOH (1/1) (de 0% a 70% de AcN/MeOH (1/1)) . O produto pretendido foi obtido como um sólido amarelo.
Rendimento=28%. LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,80 min. RMN (2 0 0 MHz, CD3OD) : δ ppm 2,2 (s, 3 H) ; 7,1 (d, J=7,5
Hz, 1 H) ; 7,5 (m, 5 H) ; 8,1 (d, J=ll,4 Hz, 2 H) ; 8,6 (t, J=8,4 Hz, 1 H) . EXEMPLO 34 Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0158] Obtido (10%) a partir do exemplo 30 e de ácido ciclopropilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 379 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,59 min. RMN XH (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 0,7 (m, 2 H) ; 1,0 (m, 2 H) ; 2,0 (m, 1 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 6,9 (m, 1 H) ; 7,3 (m, 3 H) ; 67 7,6 (m, 2 H); 8,0 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) ; 8,3 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 8,7 (t, J=8,8 Hz, 1 H); 10,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H). EXEMPLO 35 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5- metilnicotinico [0159] Obtido (10%) a partir do exemplo 31 e de ácido metilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 370 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,57 min. RMN ΤΗ (400 MHz, DMSO-De) : δ ppm 2,2 (s, 3 H) ; 3,8 (s, 3 H; 7,0 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1 H) ; 7,4 (m, 3 H); 7,5 (d, J= 9, 4 Hz, 2 H); 8,1 (dd, J=20,2, 1,7 Hz, 2 H) ; 9,3 (s, 1 H) ; 13, 6 (S, 1 H) . EXEMPLO 36 Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4- ilamino)nicotinico [0160] Obtido (67%) a partir do intermediário 26 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. LRMS: m/z 367
Tempo de retenção: 7,08 min. RMN (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,3 (t, J=6, 8 Hz, 3 H) ; 2,2 (s, 3 H) ; 4,0 (q, J= 6,8 Hz, 2 H) ; 6,9 (m, 4 H) ; 7,1 (d, 68 J= 12,1 Hz, 1 H) ; 7,3 (t, J= 7,8 Hz, 1 H) ; 8,3 (dd, J= 7,8, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,4 (m, 2 H) ; 10,6 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) . EXEMPLO 37 Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4- ilamino)nicotinico [0161] Obtido (73%) a partir do intermediário 30 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. LRMS: m/z 353
Tempo de retenção: 6,75 min. RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) : δ ppm 2,2 (s, 3 H); 3,8 (s, 3 H); 6, 9 (m, 4 H) ; 7,1 (d, J=12, 1 Hz, 1 H); 7,3 (t, J=7,8 Hz, 1 H) \ } 8, 4 (m, 3 H); 10,6 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) . EXEMPLO 38 Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5- metilnicotinico [0162] Obtido (6%) a partir do intermediário 34 e de ácido metilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 385 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,06 min. RMN 2Η (200 MHz, DMSO-Dô) δ ppm 1,4 00 II •d -P Hz, 3 H) 2,2 (s, 3 H) 4,1 (d, J=6, 8 Hz, 2 H) 7,0 (d, J=l, 6 Hz, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 8,1 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 9, 4 (s, 1 H) . 69 EXEMPLO 39 Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotinico [0163] Obtido (14%) a partir do intermediário 34 e de ácido ciclopropilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 411 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,33 min. RMN (20 0 MHz, DMSO- -Ds) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0, 9 (m, 2 H) vJ1 \—1 (t, J= 6, 9 Hz, 3 H) 1, 9 (m, 1 H) 4,1 (q, J= = 6, , 9 Hz, 2 H) 7,0 (m, 1 h; i 7,4 (m, 5 H) 7,9 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,1 (d, J=2, 5Hz , 1 H ) 9,4 (s, 1 H) . EXEMPLO 40 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5— etilnicotinico [0164] A uma solução do exemplo 31 (200 mg, 0,46 mmol) e tributil (vinil) estanano (209 mg, 0,66 mmol) em DMF (8 ml) sob atmosfera de nitrogénio foi adicionado Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,07 mmol) . A mistura foi aquecida a 100°C de um dia para o outro e depois arrefecida à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo redissolvido em acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash eluindo com Hexano/AcOEt (de 1/1 a 1/1) . O sólido obtido foi redissolvido em EtOH (10 ml) e foi adicionado Pd/C (46 mg, 0,04 mmol) e a mistura de reacção foi agitada sob atmosfera 70 de hidrogénio de um dia para o outro. A mistura em bruto foi filtrada sobre celite e evaporada. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com um gradiente de água e AcN/MeOH (1/1) (de 0% a 70% de AcN/MeOH(1/1)). O produto pretendido foi obtido como um sólido amarelo. Rendimento=23%. LRMS: m/z 385 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,01 min. RMN ΧΗ i [200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,2 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 3, 8 (m, 3 h; 1 7,0 (m, J=8,2 Hz, 1 H) 7,3 (m, 3 H) 7,5 (d, J=9, 4 Hz, 2 H) 8,1 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) . EXEMPLO 41 Ácido 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico 7 e ácido 5-procedimento
Hz, 3 H) 4,1 Hz, 1 H) 7,5 H) 8, 6 (m, 2 [0165] Obtido (70%) a partir do intermediário bromo-2-cloronicotínico seguindo o experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 447, 449 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,91 min. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,4 (t, J=6, 9 (d, J=6, 9 Hz, 2 H) 7,0 (m, 3 H) 7,4 (t, J=7,6 (dd, J=ll, 9, 7,6 Hz, 1 H) 8,4 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10, 9 (s, 1H) . EXEMPLO 42 Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico 71 [0166] Obtido (26%) a partir do exemplo 41 e de ácido ciclopropilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 411 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,71 min. RMN ΧΗ ( 200 MHz, DMS0-D6) δ ppm 0,7 (m, 2 H) 1,0 (m, 2 H) 1—1 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,0 (m, 1 H) 4,1 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6, 9 (m, 1 H) 7,1 (m, J=10,5 Hz, 2 H) 7,4 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=2,3 Hz, 1 H; ) 8 ,4 (d, J=2, 3 Hz, 1 H ) 8,7 (dd, J=14,1, 7,0 Hz, 1 H) 10,9 (s, 1 H) . EXEMPLO 43 Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)—5— metilnicotínico [0167] Obtido (20%) a partir do intermediário 35 e de ácido metilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 367 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,35 min. RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,2 (2s, 6 H) 3,8 (s, 3 H) 6,9 (m, 3 H) 7,1 (d, J=12,5 Hz, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 8,1 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 8,3 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 8,5 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 10, 9 (s, 1 H) . EXEMPLO 44 Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotinico 72 [0168] Obtido (6%) a partir do intermediário 35 e de ácido ciclopropilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 393 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,62 min. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,7 (m, 2 H) 0, 9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 2,2 (s, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 6, 9 (m, 3 H) 7,1 (d, LO CM \—1 II •o Hz, 1 H) 7,4 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,9 (d, J=2 ,3 Hz, 1 H) 8,3 (d, J- =2,3 Hz, 1 H) 8,5 (d, J= :8,2 Hz, 1 H) 10 ,6 ( s, 1 H) . EXEMPLO 45 Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0169] Obtido (73%) a partir do intermediário 21 e ácido (2 — fluoro-3-metoxifenil)borónico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 375 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,50 min. RMN XH (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,9 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7, 8, 4,7 Hz, 1 H) i 7,2 (m, 3 H) 7, 4 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,2 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) . EXEMPLO 46 Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinico 73 [0170] Obtido (73%) a partir do intermediário 21 e ácido 2-clorofenilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 361 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,75 min. RMN ΧΗ (200 MHz, DMS0-D6) δ ppm 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=8, 6 Hz, 2 H) 7,5 (m, 4 H) 8,3 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) . EXEMPLO 47 Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotinico [0171] Obtido (53%) a partir do intermediário 21 e do intermediário 37 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 383 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,06 min. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,7 (m, 2 H) 0,8 (m, 2 H) 4,0 (m, 1 H) 6,9 (dd, J=7,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,4 (m, 3 H ) 7,5 (d, J=9, 4 Hz, 2 H) 8,2 (m, 2 H) 9, 5 (s, 1 H) 13, 6 (s, , 1 H) . EXEMPLO 48 Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotinico [0172] Obtido (33%) a partir do ácido 2-cloronicotínico e intermediário 38 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 1. 74 LRMS: m/z 341 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,02 min. RMN ΤΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,1 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 8,2 (m, 2 H) 9, 5 (s, 1 H) . EXEMPLO 49 Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0173] Obtido (7%) a partir do intermediário 39 e de ácido ciclopropilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 33. LRMS: m/z 397 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,77 min. RMN XH (400 MHz , DMSO -D, 5) δ ppm 0,7 (d, J=5,2 Hz, 2 H) 1,0 (d, J= 8,3 Hz ., 2 H) 2, 0 (m, 1 H) 3,8 (s, 3 H) 7,0 (d, • CP =7,2 Hz, 1 H) 7, 1 (m, 2 H) 7 ,4 (t, . J=7,9 Hz, 1 H) 7, 5 (dd, J=12, 1 , 7, 4 Hz, 1 H) 8 ,0 (s , 1 H) 8,4 (s, 1 H) 8, 7 (dd, J=13,7 , 7, 0 Hz, 1 H) 10, 8 (s, 1 H) 13,9 (s, 1 H) . EXEMPLO 50 Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotinico [0174] Obtido (30%) a partir do intermediário 42 e do intermediário 37 seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 423 (M+l)+. 75
Tempo de retenção: 7,44 min. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (m, 8 H) 1,9 (m, 1 H) 4,0 (m, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 8,1 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 9,3 (s, 1 H) 13,6 (s, 1 H) . EXEMPLO 51 Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico [0175] Obtido (19%) a partir do intermediário 29 e ácido 2,5-dicloronicotinico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 391 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,28 min. RMN ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,8 (s, 3 H) 7,0 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7,6 (2s, 2 H) 8,2 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,3 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 9,5 (s, 1 H) . EXEMPLO 52 Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3'- (trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico 42 e acido 3-procedimento [0176] Obtido (48%) a partir do intermediário (trifluorometoxi)fenilborónico, seguindo o experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 451 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,48 min. 0, 9 (m, 2 H) (s, 1 H) 7,8 RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,6 (m, 3 H) 7,8 76 (dd, J=7,4, 1,2 Hz, 1 H) 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 8,1 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 13,6 (s, 1 H) . EXEMPLO 53 Ácido 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0117] Obtido (6%) a partir do intermediário 43 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 375 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,79 min. RMN TH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,8 (s, 3 H) 6,7 (m, ι—1 7,1 (m, 3 H) 7,4 (m, 2 H) 8,0 (s, 1 H) 8,2 (m, 1 H) 11, 8 (s, 1 H) EXEMPLO 54 Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5- ciclopropilnicotínico [0178] Obtido (38%) a partir do intermediário 42 e ácido 2-clorofenilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 401 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,27 min. RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,7 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (2s, 2 H) 7,5 (m, 3 H) 7,6 (dd, J=5,8, 3,6 Hz, 1 H) 7,9 (d, J=2, 6 Hz, 1 H) 8,1 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 13, 6 (s, 1 H) 77 EXEMPLO 55 Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4- ilamino)nicotinico [0179] Obtido (68%) a partir do intermediário 45 e ácido 3-metoxifenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,76 min. RMN XH (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (d, J=2,0 Hz, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 6,8 (dd, J=7, 6, 4,9 Hz, 1 H) 7,0 (m, 4 H) 7,4 (t, J=8,2 Hz, 1 H) 8,2 (m, 2 H) 9,7 (s, 1 H) . EXEMPLO 56 Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotinico [0180] Obtido (63%) a partir do intermediário 45 e ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 425 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,31 min. RMN 2Η (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,1 (d, J=2,0 Hz, 3 H) 6,9 (dd, J=7, 8, 5,1 Hz, 1 H) 7,1 (dd, J=10,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,5 (m, 3 H) 7,6 (d, J=7, 8 Hz, 1 H) 8,2 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) . EXEMPLO 57 78 Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilbifenil-4- ilamino)nicotinico [0181] Obtido (63%) a partir do intermediário 45 e acido 2- o procedimento experimental ppm 2,0 (s, 3 H) 6, 9 (dd 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7, 6 (dd H) 9,6 (s, 1 H) . clorofenilborónico, seguindo descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 375 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,99 min. RMN XH (200 MHz, DMSO-D6) δ J=7, 6, 4,9 Hz, 1 H) 7,0 (m, J=5,9, 3,1 Hz, 1 H) 8,3 (m, 2 EXEMPLO 58 Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinico [0182] Obtido (23%) a partir do intermediário 46 e ácido fenilborónico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 361 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,37 min. RMN XH (400 MHz, DMSO-Dg) δ ppm 7,4 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 7,5 (m, 4 H) 7,8 (d, J=7,4 Hz, 2 H) 8,2 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 00 00 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 9,5 (s, 1 H) EXEMPLO 59 Ácido 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotinico 79 [0183] Obtido (15%) a partir do intermediário 46 e ácido 2-clorofenilborónico, seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 395 (M+l)+.
Tempo de retenção: 7,48 min. RMN XH (400 MHz, DMSO- -D6) δ ppm 7,3 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,5 (m, 3 H) 7,6 (m, 1 H) 8,2 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,3 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 9,6 (s, 1 H) 14, 0 (s, 1 H) . EXEMPLO 60 Ácido 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotinico [0184] Obtido (3%) a partir do intermediário 47 e ácido 2-cloronicotínico seguindo o procedimento experimental descrito para o intermediário 34. LRMS: m/z 393 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,97 min. RMN λΕ (2 0 0 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 3, 8 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1 H) 7,1 (m, 3 H) 7, 5 (t, J=8,2 Hz, 1 H) 8,3 (m, 2 H) 10,2 (s, 1 H) . EXEMPLO 61 Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotinico [0185] Obtido (63%) a partir do intermediário 21 e ácido o-tolilborónico seguindo o procedimento experimental descrito no exemplo 18. LRMS: m/z 341 (M+l)+. 80
Tempo de retenção: 6,91 min. RMN ΤΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7, 6, 4,9 Hz, 1 H) 7,2 (d, J=8, 6 Hz, 2 H) 7,3 (m, 4 H) 8,2 (dd, J=7, 6, 1,9 Hz, 1 H) 8,3 (dd, J=4,7, 1,9 Hz, 1 H) 9,5 (s, 1 H) . EXEMPLO 62 Ácido 3- (3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4- ilamino)isonicotinico [0186] A uma solução do intermediário 51 (0,13 g, 0,34 mmol) em THF (5 ml) a 0°C foi adicionada solução aquosa de LiOH 0,39M (0,02 g, 0,41 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O THF foi evaporado e o resíduo foi diluído com água. O pH foi ajustado para 4-5 adicionado uma solução 5N de HC1 e o sólido formado foi filtrado e lavado com DCM. 0 produto pretendido foi obtido como um sólido amarelo.
Rendimento=62%. LRMS: m/z 365 (M+l)+.
Tempo de retenção: 6,42 min. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,7 (s, 2 H) 0,8 (m, 2 H) 4,0 (m, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7,6 (m, 4 H) 8,1 (d, J=5,l Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H) . QUADRO 1
Exemplo ^Estrutura
1 I 81
Exemplo ^Estrutura
OvCH,
HO. ..0
o-^-CK, HO. ^.0
82
83
84
85
86
87
88
53
54
55
ο 56
57
58
59 89
ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA
Ensaio de inibição da actividade da DHODH humana [0187] A actividade da DHODH e a sua inibição foram estudadas através de um ensaio de redução de cromogénio com DCIP (2,6-diclorofenol-indofenol). A oxidação do substrato (Dihidroorotato, L-DHO), assim como a redução do co-substrato (coenzima Q, CoQ), está ligada à redução do cromogénio e, assim, a actividade enzimática resulta numa perda de absorvância do cromogénio a 600 nm.
[0188] Os extractos enzimáticos (8 μΐ, ~1,5 yg de proteína humana) foram incubados em placas de 96 poços. A mistura de 90 ensaio (200 μΐ) continha 200 μΜ de CoQD, 100 μΜ de L-DHO, 120 μΜ de DCIP no tampão de ensaio (HEPES 100 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, Glicerol a 10%, Triton X-100 a 0,05%) e 2 μΐ de composto de teste. Os compostos foram dissolvidos em DMSO a uma concentração stock de 1 mM e testados a diferentes concentrações, variando entre 10 μΜ e 1 pM, para calcular uma CI5o (concentração de inibidor requerida para 50% de inibição).
[0189] A reacçao foi iniciada pela adiçao da enzima e depois incubada por 10 minutos à temperatura ambiente, antes de determinar a redução do DCIP através da contabilização de um decréscimo na absorvância a 600 nm, utilizando instrumentação padrão (Spectramax).
[0190] Todas as reacçoes foram realizadas em duplicado e foram gerados gráficos, com determinação dos valores CI50 para cada composto, através do software ABase.
[0191] A tabela 2 mostra a actividade de alguns compostos da presente invenção num ensaio de inibição da DHODH humana, demonstrando que alguns destes compostos são inibidores potentes da DHODH. QUADRO 2
Exemplo jCl5o da hDHODH (nM) 2 |200 6 13 8 8 1150 ----------- -----------—————— —— 17 19 190 119 ———----------- —~— 91
Exemplo |CI5o da hDHODH (nM) 20 115 21 119 23 114 24 12 0 0 33 | no 34 133 35 112 37 1 99 40 112 42 |23 45 153 47 117 48 15 50 I 6 52 |4 54 15 56 I 6 57 |4 58 I8 60 13 61 hl
Ensaio funcional: Inibição da proliferação de linfócitos 92 [0192] Foram preparadas células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de voluntários saudáveis por centrifugação com gradiente de densidade Ficoll. As células foram distribuídas a uma concentração de lxlO5 células por poço, em placas de base plana com 96 poços em RPMI 1640 suplementado com soro fetal bovino a 5%, L-glutamina 2mM e penicilina/estreptomicina. Então, as PBMC foram activadas com fito-hemoglutinina a 1 pg/ml (PHA, Sigma) e incubadas com uma diluição em série de diferentes concentrações de compostos de teste, por 3 dias. Após este período, as células foram pulsadas com 0,5μ de Ci, por poço, de timidina tritiada e incubadas durante a noite. De seguida, as culturas foram colhidas em papéis de filtro e contadas com um contador beta. 0 valor CI50 foi calculado para cada composto através das curvas dose-resposta.
[0193] Os compostos da invenção que foram testados através deste Ensaio apresentaram uma CI50 inferior a ΙΟμΜ. Os compostos preferidos da invenção apresentaram uma CI50 inferior a 4μΜ, preferencialmente inferior a 2μΜ e, mais preferencialmente, inferior a ΙμΜ.
[0194] Como demonstrado por estes resultados, os compostos da invenção inibem efectivamente a DHODH e, por esse meio, a proliferação de células com renovação (turnover) elevada, particularmente dos linfócitos.
[0195] Os derivados do ácido amino(iso)nicotínico da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças que se sabe serem passíveis de melhora através do tratamento com inibidor da dihidroorotato desidrogenase. Tais doenças incluem, mas não exclusivamente, artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, 93 esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose. Deste modo, os derivados do ácido amino(iso)nicotinico da invenção e composições farmacêuticas que contenham tal composto e/ou sais deste, podem ser usados num método de tratamento de distúrbios do corpo humano ou animal que compreende a administração, a um sujeito a necessitar desse tratamento, de uma dose eficaz de derivados do ácido amino(iso)nicotinico da invenção ou de um sal farmacologicamente aceitável deste.
[0196] Os derivados do ácido amino(iso)nicotinico da invenção podem também ser combinados com outros compostos activos no tratamento de doenças que se sabe serem passíveis de melhora através do tratamento com um inibidor da dihidroorotato desidrogenase.
[0197] Opc ionalmente, as combinações da invenção podem compreender uma ou mais substâncias activas reconhecidas pela sua utilidade no tratamento de doenças auto-imunes, imunológicas e inflamatórias, distúrbios ósseos destrutivos, doenças neoplásicas malignas, distúrbios associados ao factor angiogénico e das doenças virais e infecciosas tais como (a) anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution, (b) compostos antimetabolitos tais como mizoribina, ciclofosfamida e azatioprina, (c) inibidores da calcineurina (PP-2B) / inibidores da expressão INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika, (d) inibidores da ciclooxigenase tais como aceclofenac, diclofenac, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib, cimicoxib e LAS-34475 dos Laboratórios 94
Almirall, S.A., (e) antagonistas do TNF-alfa tais como etanercept, lenercept, onercept e pegsunercept, (f) inibidores de activação de NF-κΒ (NFKB) tais como sulfassalazina e Iguratimod, (g) antagonistas do receptor da IL-1 tais como anakinra e AMG-719 da Amgen, (h) inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR) como metotrexato, aminopterina e CH-1504 da Chelsea, (i) inibidores da inosina-5'-monofosfato desidrogenase (IMPDH), como mizoribina, ribavirina, tiazofurina, Amitivir, micofenolato de mofetil, ribamidina e merimepodib, (j) glucocorticóides como prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cortisol, hidrocortisona, acetonido de triancinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de hidrocortisona, suleptanato de metilprednisolona, butirato propionato de betametasona, delta-cortisona, delta-hidrocortisona, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, valerato de betametasona, betametasona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona e difluprednato, (k) anticorpos monoclonais anti-CD20 como rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, veltuzumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals, (1) terapias celulares aplicadas às células B como BLYSS, BAFF, TACI-Ig e APRIL, (m) inibidores da p38 como AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma), edisilato de clometiazol, doramapimod, PS-540446, BMS-582949 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis) , SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), os 95 VX-745 e VX-702 (da Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos pelos pedidos de patente espanhóis n.° P200600396 e P200602174, (n) inibidores Jak3 como o CP690550 da Pfizer e o R-348 (o) inibidores de Syk como R-112, R-406 e R-788 todos da Rigel, (p) inibidores da MEK como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos da Array Biopharma), AZD-6244 (da AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos da Pfizer), AR-119 e AS703026 (q) antagonistas do receptor P2X7 como AZD-9056 da AstraZeneca, (r) antagonistas S1P1 como Fingolimod, CS-0777 da Sankyo e R-3477 da Actelion, ONO-4641 e KRP-203 da Novartis, (s) anticorpos monoclonais anti-CD49 como natalizumab, (t) inibidores da integrina como cilengitida, firategrast, cloridrato de valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos da Glaxo), HMR-1031 da Sanofi-Aventis, R-1295 da Roche, BMS-587101 da BMS e CDP-323 da UCB Celltech, (u) anticorpos monoclonais anti-CD88 como eculizumab e pexelizumab, (v) antagonistas do receptor da IL-β como CBP-1011 da InKine e C-326 da Amgen, (w) anticorpos monoclonais anti-IL-6 como elsilimomab e CNTO-328 da Centocor e VX-30 da Vaccinex, (x) anticorpos monoclonais anti-CDl52 como ipilimumab e ticilimumab, (y) proteínas de fusão que consistem no dominio extracelular do antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligadas a porções da imunoglobulina G1 como abatacept, (z) agentes úteis no tratamento de distúrbios ósseos como os bisfosfonatos como tiludronato dissódico, clodronato dissódico, pamidronato dissódico, etidronato dissódico, Xidifon (K, sal Na) , alendronato de sódio, neridronato, dimetil-APD, sal de sódio do ácido olpadrónico, ácido minodrónico, apomine, hidróxido de ibandronato de sódio e risedronato de sódio, (aa) inibidores tirosina-quinase do receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) como octassódio de pegaptanib, succinato de vatalanib, sorafenib, vandetanib, 96 malato de sorafenib, cediranib, cloridrato de pazopanib e AE-941 da AEterna Zentaris, (bb) outros compostos eficazes em doenças auto-imunes como os sais de ouro, hidroxicloroquina, penicilamina, K-832, SMP114 e AD452, (cc) inibidores da purina nucleosideo fosforilase como cloridrato de forodesina, R-3421 da Albert Einstein College of Medicine, CI-972 e CI-1000 ambos da Pfizer, (dd) anticorpos monoclonais anti-RANKL como denosumab, (ee) anticorpos monoclonais anti-CD25 como inolimomab, dacliximab, basiliximab e LMB-2 do US National Câncer Institute, (ff) inibidores da histona deacetilase (HDAC) como divalproato de sódio, acetildinalina, depsipéptido, butirato de sódio, fenilbutirato de sódio, vorinostat e MS-27-275 da Mitsui, ácido valpróico, piroxamida, tributirina e PX-105684 da TopoTarget, MG-0103 da MethylGene, G2M-777 da TopoTarget e CG-781 da Celera e (gg) anticorpos monoclonais anti-factor estimulante de colónias (GM-CSF) como KB-002 da KaloBios.
[0198] Quando os derivados do ácido amino(iso)nicotinico da invenção são usados para o tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose, pode ser vantajoso utilizá-los em combinação com outros compostos activos conhecidos pela sua utilidade no tratamento de doenças tais como artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose.
[0199] Os componentes activos particularmente preferidos para combinação com os derivados do ácido 97 azabifenilaminobenzóico da invenção para tratamento e prevenção da artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose são os (a) anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution, (b) antagonistas de TNF-alfa como etanercept, lenercept, onercept e pegsunercept, (c) inibidores da calcineurina (PP-2B)/inibidores de expressão INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika, (d) antagonistas dos receptores da IL-1 como anakinra e AMG-719 da Amgen, (e) anticorpos monoclonais anti-CD20 como rituximab, ofatumumab, ocrelizumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals, (f) inibidores da p38 como AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma), edisilato de clometiazol, doramapimod, PS-540446, BMS-582949 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), VX-745 e VX-702 (todos da Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos pelos pedidos de patente espanhóis n.° P200600396 e P200602174, (g) inibidores de activação de NF-κΒ (NFKB), como sulfassalazina e Iguratimod e (h) inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR), como metotrexato e aminopterina da Chelsea.
[0200] As combinações da invenção podem ser usadas no tratamento de distúrbios passíveis de melhora pela inibição da dihidroorotato desidrogenase. Assim, a presente aplicação engloba métodos de tratamento destes distúrbios, 98 assim como a utilização das combinações da invenção na produção de um medicamento para o tratamento destes distúrbios.
[0201] Os exemplos preferidos desses distúrbios são a artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose, preferencialmente artrite reumatóide e artrite psoriática, psoriase e, ainda mais preferencialmente, a artrite reumatóide.
[0202] Os compostos activos nas combinações da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza do distúrbio a ser tratado, por exemplo, por via oral (na forma de xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparações de libertação controlada, preparações de dissolução rápida, etc.), por injecção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por inalação (na forma de pó seco, solução, dispersão, etc.) .
[0203] Os compostos activos na combinação, ou seja, o inibidor da dihidroorotato desidrogenase da invenção e outros compostos activos opcionais podem ser administrados em conjunto, na mesma composição farmacêutica, ou em diferentes composições concebidas para a administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial pela mesma via.
[0204] Uma execução da presente invenção é composta por um conjunto de peças que inclui um inibidor da dihidroorotato desidrogenase da invenção em conjunto com as instruções 99 para a utilização simultânea, concomitante, separada ou sequencial com outro composto activo útil no tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
[0205] Outra execução da presente invenção consiste numa embalagem composta por um inibidor da dihidroorotato desidrogenase de fórmula (I) e outros compostos activos úteis no tratamento da artrite reumatóide e psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
[0206] As formulações farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em formas farmacêuticas unitárias e ser preparadas através de qualquer um dos métodos conhecidos na arte farmacêutica.
[0207] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas na forma de unidades discretas, como cápsulas, hóstias ou comprimidos contendo, cada um, uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em liquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo. O ingrediente activo pode também ser apresentado como um bólus, electuário ou pasta.
[0208] Uma formulação em xarope geralmente será constituída por uma solução do composto ou sal num veículo líquido como, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água aromatizada ou corada. 100 [0209] Quando a composição se encontra sob a forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer veículo farmacêutico corriqueiramente utilizado na preparação de formulações sólidas. Exemplos desses veículos incluem estearato de magnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose.
[0210] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados por compactação, num dispositivo adequado, do ingrediente activo numa forma fluida, como por exemplo, pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte ou agente de dispersão, lubrificante ou tensioactivo. Os comprimidos moldados podem ser feitos por modelação numa máquina adequada de uma mistura do composto pulverizado humedecido com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem, opcionalmente, ser revestidos ou marcados e podem ainda ser formulados de modo a permitir uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo neles contido.
[0211] Quando a composição se encontra sob a forma de uma cápsula, qualquer técnica de encapsulamento de rotina é adequada, por exemplo, podem ser utilizados os veículos supramencionados numa cápsula de gelatina dura. Nas circunstâncias em que a composição se encontra sob a forma de uma cápsula de gelatina mole, pode ser considerado qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação de dispersões ou suspensões como, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos que são e incorporado numa cápsula de gelatina mole. 101 [0212] As composiçoes de pó seco para administraçao tópica por inalação ao pulmão podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou blisters de, por exemplo, folha de alumínio laminada, para utilização num inalador ou insuflador. Geralmente, as formulações contêm uma mistura em pó para inalação, constituídas pelo composto da invenção e por uma base de pós adequada (substância veículo), como lactose ou amido. É preferido o uso de lactose. Cada cápsula ou cartucho pode, geralmente, conter entre 2 pg e 150 pg de cada ingrediente terapeuticamente activo. Em alternativa, o(s) ingrediente(s) activo(s) podem ser apresentados sem excipientes.
[0213] A embalagem da formulação para inalação pode ser realizada usando dispositivos inaladores adequados, como o Novolizer SD2FL que é descrito nos seguintes pedidos de patente: WO 97/000703, WO 03/000325 e WO 03/061742.
[0214] As composições típicas para administração nasal incluem as acima mencionadas para inalação e ainda composições não-pressurizadas sob a forma de uma solução ou suspensão num veículo inerte como, por exemplo, água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais, como tampões, agentes anti-microbianos, modificadores da tonicidade e da viscosidade que podem ser administrados através de uma bomba nasal.
[0215] As formulações dérmicas e transdérmicas típicas incluem um veículo convencional aquoso ou não-aquoso como, por exemplo, um creme, pomada, loção ou pasta ou assumem a forma de um emplastro, penso ou membrana medicamentosos. 102 [0216] A composição estará, preferencialmente, numa forma farmacêutica unitária como, por exemplo, um comprimido, cápsula ou aerossol de dose calibrada para que o paciente possa administrar uma dose única.
[0217] A quantidade de cada agente activo requerida para a obtenção de um efeito terapêutico irá, claramente, variar de acordo com o activo especifico, a via de administração, o indivíduo em tratamento e a especificidade do distúrbio ou doença a ser tratado.
[0218] As doses eficazes variam, normalmente, entre 2-2000 mg de ingrediente activo por dia. A dosagem diária pode ser administrada em um ou mais tratamentos, de preferência 1 a 4 tratamentos por dia. Os ingredientes activos são, preferencialmente, administrados uma ou duas vezes por dia.
[0219] Quando são utilizadas combinações de activos, conta-se que todos os agentes activos sejam administrados ao mesmo tempo ou num intervalo muito aproximado. Em alternativa, podem ser tomados um ou dois activos de manhã e outro (s) mais tarde. Ou, noutro cenário, podem ser tomados um ou dois activos duas vezes ao dia e outro (s) uma vez ao dia, quer em simultâneo com uma das dosagens duplas ou em separado. Preferencialmente, pelo menos dois ou, de preferência, todos os activos seriam tomados em simultâneo. Preferencialmente, pelo menos dois ou, de preferência, todos os activos seriam administrados como uma mistura.
[0220] As seguintes formas de preparações são citadas como exemplos de formulação: 103 EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 1 [0221] Foram preparadas 50.000 cápsulas contendo, cada uma, 100 mg de ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico (ingrediente activo), de acordo com a seguinte formulação:
Ingrediente activo 15 Kg Lactose mono-hidratada jlO Kg Dióxido de silício coloidal 10,1 Kg :Amido de milho jl Kg Estearato de magnésio |0,2 Kg
Procedimento [0222] Os ingredientes acima através de um crivo de malha adequado e inseridos em 50.000 mencionados foram filtrados 60, colocados num misturador cápsulas de gelatina. EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 2 [0223] Foram preparados 50.000 comprimidos contendo, cada um, 50 mg de ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico (ingrediente activo), a partir da seguinte formulação: Ingrediente activo |2,5 Kg Celulose microcristalina 1,95 Kg Lactose seca por pulverização j 9,95 Kg Carboximetilamido 0,4 Kg Fumarato sódico de estearilo 0,1 Kg Dióxido de silício coloidal 0,1 Kg 104
Procedimento [0224] Todos os pós foram passados através de um crivo com uma abertura de malha de 0,6 mm e, então, misturados num dispositivo adequado durante 20 minutos e compactados em comprimidos de 300 mg, usando discos de 9 mm e perfuradores biselados planos. O tempo de desintegração dos comprimidos foi de cerca de 3 minutos. 105

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I)
    caracterizado por • um dos grupos G1 representra um átomo de nitrogénio ou um grupo CRc e o outro representa um grupo CRc • G2 representar um átomo de nitrogénio ou um grupo CRd • R1 representar um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo C1-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos cicloalquilo C3-8 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi • R2 representar um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo C1-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, grupos alcóxi Ci_4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes 1 seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos cicloalquilo C3_8 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi • Ra, Rb e Rc representarem, individualmente, grupos que podem ser seleccionados entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo Ci-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos alcóxi Ci-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi; • Rd representar um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo C4-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, grupos alcóxi Ci-4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, assim como grupos cicloalcoxi CVs que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi • um dos grupos G3 e G4 ser um átomo de nitrogénio e o outro ser um grupo CH, • M ser um átomo de hidrogénio ou um catião farmacologicamente aceitável 2 sob a condição de que quando, pelo menos, um dos grupos Ra e Rb representa um átomo de hidrogénio e G2 é um grupo CRd, então Rd representa um grupo seleccionado entre grupos alcóxi Ci—4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi, grupos cicloalcóxi C3-8 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos hidróxi; e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por cada um dos grupos alquilo C1-4, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alcóxi C1-4 e grupos cicloalcóxi C3-8 ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por R1 ser seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, bromo e flúor, metilo, etilo, ciclopropilo e ciclobutilo; e/ou em que ambos os grupos G1 representam um grupo CRc; e/ou em que cada Rc é independentemente seleccionado dos grupos constituídos por átomos de hidrogénio, átomos de flúor, átomos de cloro e grupos alquilo C1-3. 3
  4. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o qrupo G2 representar um grupo CRd, em que Rd é de preferência seleccionado do grupo que consiste em grupos hidróxi, grupos alcóxi C1-3, 2,2,2-trifluoroetóxi e grupos cicloalcóxi C3-4, e em que Rd é de preferência seleccionado do grupo constituído por grupos alcóxi C1-3, 2,2,2- trif luoroetoxi e grupos cicloalcóxi C3-4 ·
  5. 6. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior caracterizado por Ra ser selecionado do grupo constituído por átomos de flúor, grupos metilo e grupos trifluorometoxi e Rb é de preferência seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, átomos de flúor e átomos de cloro.
  6. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por R2 ser seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio e átomos de halogénio, e é de preferência seleccionado do grupo constituído por átomos e hidrogénio e átomos de flúor.
  7. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por ambos os grupos G1 representarem grupos C (Rc) , G2 representar o grupo C (Rd) , Ra ser um átomo de flúor, Rb ser seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio e átomos de flúor e RI ser seleccionado do grupo constituído por átomos de hidrogénio, bromo e flúor, grupos metilo, etilo e ciclopropilo.
  8. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por G2 ser um grupo seleccionado de entre 4 C (OH), C(OMe) e C(OEt), em que de preferência G1 representa grupos CH e G2 é um grupo seleccionado de entre C(OMe) e C(OEt) .
  9. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por Rc ser um átomo de hidrogénio, Rd ser seleccionado do grupo constituído por alcóxi C1-3 e cicloalcóxi C3-4, e R2 ser um átomo de hidrogénio, em que Rd é de preferência um grupo hidroxi ou um grupo alcóxi C1-3, mais preferencialmente um grupo alcóxi C1-3.
  10. 11. Um composto de acordo com a reivindicação O \—1 caracterizado por (a) G3 representar um átomo de nitrogénio, G4 representar um grupo CH e Rb ser um átomo de flúor; ou (b) em que G3 representa um grupo CH e G4 representa um átomo de nitrogénio.
  11. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por ser um dos seguintes: Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico 5 Acido 2 - (2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4 ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2- (2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(2-meti1-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2- (3'-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2 - (3-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2 - (3'-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico 6 Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4 ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico 3- (3'-etoxi-3-fluorobifeni1-4-ilamino)isonicotinato de lít io 3-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio 3-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio 3- (3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de lítio Ácido 2-(3'-etoxibifeni1-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-2-meti1-3'-(trifluorometoxi)bifenil- 4- ilamino)nicotínico Ácido 2- (2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5- metilnicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino)nicotínico 7 Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-trifluorometoxi)bifeni 4- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil- ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)- metilnicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2- (5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil- ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifeni1-4-ilamino)- metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)- etilnicotínico Ácido 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil- ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino 5- metilnicotínico 8 Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fluoro-3'-metoxi- metilbifeni1-4-ilamino)nicotinico Ácido 2-(2' , 3-difluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotinico Ácido 2 - (2'-cloro-3,5-difluorobifenil- ilamino)nicotinico Ácido 2- (3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil- ilamino)nicotinico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil- ilamino)nicotinico Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifeni 4-ilamino)nicotinico Ácido 2- (3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil- ilamino)-5-ciclopropilnicotínico Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil- ilamino)nicotinico Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3 (trifluorometoxi)bifeni1-4-ilamino)nicotinico Ácido 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifeni1- ilamino)nicotinico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifeni1-4-ilamino)- ciclopropilnicotinico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil- ilamino)nicotinico 9 Ácido 2-(3,5-difluoro-2-meti1-3'- (trifluorometoxi)bifeni1-4-ilamino)nicotinico Ácido 2- (2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilbifenil-4- ilamino) nicotínico Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenil-4- ilamino) nicotínico Ácido 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4- ilamino) nicotínico Ácido 2 - (2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4- ilamino) nicotínico Ácido 2- (3,5-difluoro-2-metilbifenil-4- ilamino) nicotínico Ácido 3- (3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4- ilamino)isonicotínico
  12. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 caracterizado por ser para uso no tratamento de uma condição patológica ou doença passivel de melhora através da inibição da dihidroorotato desidrogenase e em que a condição patológica ou doença é de preferência seleccionada entre artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, sarcoidose. lúpus eritematoso sistémico, psoríase e
  13. 14. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto como definido em qualquer uma das 10 reivindicações 1 a 12, em associação com um diluente ou veiculo farmacologicamente aceitável.
  14. 15. Um produto de combinação caracterizado por compreender (i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12; e (ii) outro composto seleccionado de entre: a) Anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa, tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution b) Antagonistas de TNF-alfa, tais como etanercept, lenercept, onercept e pegsunercept c) Inibidores da calcineurina (PP-2B) / inibidores de expressão INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika d) Antagonistas dos receptores da IL-1, como Anakinra e AMG-719 da Amgen e) Anticorpos monoclonais anti-CD20, tais como rituximab, ofatumumab, ocrelizumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals f) Inibidores da p38 como AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma), edisilato de clormetiazole, doramapimod, PS-540446 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO- 15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO- 11
  15. 323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), VX-745 e VX-702 (todos da Vertex) como como g) Inibidores da activação de NF-κΒ (NFKB), sulfassalazina e Iguratimod h) Inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR), metotrexato, aminopterina e CH-1504 da Chelsea. 12
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