TWI428127B - 作為二氫乳清酸去氫酶(ｄｈｏｄｈ)抑制劑之含有羥基及／或羧基之胺與胺基菸鹼酸衍生物的加成鹽 - Google Patents

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Description

作為二氫乳清酸去氫酶(DHODH)抑制劑之含有羥基及/或羧基之胺與胺基菸鹼酸衍生物的加成鹽
本發明是針對(i)含有一或多個羥基及/或羧基之胺與(ii)胺基菸鹼酸衍生物的新穎水溶性醫藥學上可接受之結晶加成鹽以及其溶劑合物。本發明亦針對包括所述鹽之醫藥組合物，使用其治療、預防或抑制易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之疾病以及病症的方法，以及適用於製備所述鹽之方法以及中間物。
二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase；DHODH)抑制劑是適用於治療、預防或抑制已知易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之疾病以及病症的化合物，所述疾病以及病症諸如自體免疫疾病、免疫以及發炎性疾病、破壞性骨病(destructive bone disorder)、惡性贅生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相關病症、病毒性疾病以及傳染性疾病。
鑒於藉由抑制二氫乳清酸去氫酶所介導之生理作用，最近已揭露若干種DHODH抑制劑用於治療或預防以上所示之疾病或病症。例如參見WO2006/044741、WO2006/022442、WO2006/001961、WO2004/056747、WO2004/056746、WO2003/006425、WO2002/080897以及WO99/45926。
在製藥工業中對於配方設計師而言最具挑戰性的任務之一是將弱水溶性藥物併入欲用於非經腸(例如靜脈內)或經口投與之有效醫藥組合物中。
另外，弱水溶性藥物之水溶性是影響其生物可用性之一重要因素。可使用多種不同系統(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系統)來改良此等弱水溶性藥物之溶解性。然而，所有此等系統均可能需要存在界面活性劑以溶解或乳化所述藥物。
弱水溶性藥物之溶解性亦可藉由製備其加成鹽來改良。然而，在一些情況下，由於吸濕性(物質經由吸收或吸附作用自大氣吸引水分之過程)或潮解(物質自大氣吸收水分直至其溶解於所吸收之水中且形成溶液的過程)，而形成不穩定鹽。
WO2008/077639揭露作為有效DHODH抑制劑之新穎胺基菸鹼酸以及異菸鹼酸衍生物。儘管此等化合物已顯示適當藥理活性，但其具有弱水溶性。
因此，需要水溶性DHODH抑制劑，其在胃腸pH值範圍內亦可溶，且呈物理上以及化學上穩定的不潮解形式，具有可接受程度之吸濕性以及相對高的熔點。此將允許進一步處理物質(例如藉由微粉化)而無顯著分解、結晶度損失或展現多形現象之任何變化以製備醫藥組合物以及調配物。
現已發現含有一或多個羥基及/或羧基之胺與胺基菸鹼酸衍生物的水溶性加成鹽可溶於水且可以結晶形態獲得，其既不吸濕，亦不潮解且具有相對高的熔點。
因此，本發明提供一種(i)含有一或多個羥基及/或羧基之胺與(ii)式(I)之胺基菸鹼酸衍生物的醫藥學上可接受之結晶加成鹽
其中Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地表示選自以下之基團：氫原子；鹵素原子；C1-4 烷基，其可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代；以及C1-4 烷氧基，其可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代，以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
本發明亦提供一種包括本發明之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明進一步提供包括本發明之鹽以及一或多種其他治療劑的組合以及包括所述組合之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病，所述方法包括投與治療有效量之本發明之鹽。本發明進一步提供一種治療方法，其包括投與治療有效量之本發明之鹽與一或多種其他治療劑的組合或投與治療有效量之包括所述組合的醫藥組合物。
本發明進一步提供本文所述之適用於製備本發明之鹽的合成方法以及中間物。
本發明亦提供如本文所述之本發明之鹽、本發明之鹽與一或多種其他治療劑的組合或包括所述組合之醫藥組合物，其用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之病理學病狀或疾病，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。本發明亦提供本發明之鹽、本發明之鹽與一或多種其他治療劑的組合或包括所述組合之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療此等疾病之調配物或藥劑。
當描述本發明之鹽、組合物以及方法時，除非另有指示，否則以下術語具有以下含義。
術語“治療有效量”是指當向需要治療之患者投與時足以實現治療之量。
如本文中所使用，術語“治療”是指對人類患者之疾病或醫學病狀的治療，其包含：
(a)防止所述疾病或醫學病狀發生，亦即預防性處理患者；
(b)改善疾病或醫學病狀，亦即使得患者之疾病或醫學病狀消退；
(c)抑制疾病或醫學病狀，亦即減緩患者之疾病或醫學病狀的發展；或
(d)減輕患者之疾病或醫學病狀的症狀。
術語“溶劑合物”是指由一或多個溶質分子(亦即本發明之鹽或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子所形成之複合物或聚集體。所述溶劑合物通常是具有實質上固定之溶質溶劑莫耳比的結晶固體。代表性溶劑包含例如水、乙醇、異丙醇以及其類似物。當溶劑是水時，所形成之溶劑合物是水合物。
可預防或治療之自體免疫疾病包含(但不限於)類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症(multiple sclerosis)、牛皮癬、僵直性脊椎炎、韋格納氏肉牙腫病、多關節性幼年特發性關節炎(polyarticular juvenile idiopathic arthritis)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)(諸如潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)以及克羅恩氏病(Crohn's disease))、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、肌肉纖維疼痛以及1型糖尿病(type-1 diabete)。
可預防或治療之免疫以及發炎性疾病包含(但不限於)哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、呼吸窘迫症候群(respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病(graft versus-host disease)、慢性肉狀瘤病(chronic sarcoidosis)、移植排斥反應、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)、貝切特氏症候群(Behcet syndrome)、發炎性眼病(inflammatory eye condition)(諸如結膜炎以及葡萄膜炎)。
可預防或治療之破壞性骨病包含(但不限於)骨質疏鬆症、骨關節炎以及多發性骨髓瘤相關骨病(multiple myeloma-related bone disorder)。
可預防或治療之惡性贅生性疾病包含(但不限於)前列腺癌、卵巢癌以及腦癌。
可預防或治療之血管生成相關病症包含(但不限於)血管瘤、眼部新血管生成(ocular neovascularization)、黃斑變性(macular degeneration)或糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy)。
可預防或治療之病毒性疾病包含(但不限於)人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus；HIV)感染、肝炎以及細胞巨大病毒感染(cytomegalovirus infection)。
可預防或治療之傳染性疾病包含(但不限於)敗血症、敗血性休克(septic shock)、內毒素性休克(endotoxic shock)、革蘭氏陰性敗血症(Gram negative sepsis)、中毒性休克症候群(toxic shock syndrome)、志賀桿菌病(Shigellosis)以及其他原蟲感染(諸如瘧疾)。
如本文中所使用，術語烷基包含具有1至4個碳原子、較佳1至2個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。所述烷基上之較佳取代基為鹵素原子以及羥基，更佳為鹵素原子。烷基較佳未經取代，經1或2個羥基取代，或為全鹵烷基。烷基更佳為未經取代之烷基或全鹵烷基。全鹵烷基為每個氫原子都經鹵素原子置換之烷基。較佳全鹵烷基為-CF3 以及-CCl3 。
烷基最佳未經取代。
適合之烷基的實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基以及第三丁基。較佳為甲基。最佳為未經取代之甲基。
如本文中所使用，術語烷氧基包含視情況經取代之直鏈或分支鏈含氧基基團，其各具有1至4個碳原子、較佳1至2個碳原子。所述烷氧基上之較佳取代基為鹵素原子以及羥基，更佳為鹵素原子。烷氧基較佳未經取代，經1或2個羥基取代或為全鹵烷氧基。烷氧基更佳為未經取代之烷氧基或全鹵烷氧基。全鹵烷氧基為每個氫原子都經鹵素原子置換之烷氧基。較佳全鹵烷氧基為-OCF3 以及-OCCl3 。
烷氧基最佳為所述全鹵烷氧基。
適合之烷氧基的實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基以及第三丁氧基。較佳為甲氧基。更佳為三鹵甲氧基。最佳為三氟甲氧基。
如本文中所使用，本發明之通用結構中存在的烷基或烷氧基“視情況經取代”。此意謂此等烷基或烷氧基可未經取代或在任何位置經上述取代基中之一或多個(例如1、2或3個)取代。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。
如本文中所使用，術語鹵素原子包含氯、氟、溴或碘原子，通常為氟、氯或溴原子，最佳為溴或氟。術語鹵基在用作字首時具有相同含義。
在本發明之一實施例中，在式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團。Ra較佳表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-4 烷氧基之基團。Ra更佳表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-2 烷氧基之基團。Ra最佳表示選自鹵素原子以及三鹵甲氧基之基團。
在本發明之另一實施例中，在式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團。
在本發明之又一實施例中，在式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Rc表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團。Rc較佳表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-4 烷基之基團。Rc更佳表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-2 烷基之基團。Rc最佳表示選自氫原子以及未經取代之C1-2 烷基的基團。
在本發明之另一實施例中，在式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Rd表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團。Rd更佳表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團。Rd更佳表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個鹵素取代基取代之C1-2 烷氧基之基團。Rd最佳表示選自氫原子以及未經取代之C1-2 烷氧基的基團。
為避免疑義，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”是NR1 R2 R3 部分，其中R1 至R3 為氫原子或有機基團。因此，用於使式(I)化合物成鹽之胺在成鹽步驟之前不帶有淨電荷。因此，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”不為銨離子，例如膽鹼。
熟習此項技術者可容易選擇適合於與式(I)化合物形成結晶加成鹽之醫藥學上可接受之胺。結晶度可藉由例如增加所述胺之極性來改良。此通常可藉由再添加羥基來達成。
如本文中所使用，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”通常是直鏈或分支鏈C1 -C10 烷烴，其經一或多個羥基及/或羧基以及一或多個基團-NRaRb取代，其中Ra以及Rb獨立地選自氫原子、直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基以及-(C=NH)-NH2 基團，所述烷基未經取代或經一或多個羥基取代，或Ra以及Rb與其所鍵結之氮原子形成4至8員含N雜環。
如本文中所使用，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”較佳為直鏈或分支鏈C1 -C10 烷烴，其經一或多個羥基及/或羧基以及一或多個基團-NRaRb取代，其中Ra以及Rb獨立地選自氫原子以及直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基，所述烷基未經取代或經一或多個羥基取代，或Ra以及Rb與其所鍵結之氮原子形成4至8員含N雜環。
所述4至8員含N雜環通常是含有與Ra以及Rb連接之N原子以及0、1或2個選自N、O以及S之其他雜原子的非芳族飽和或不飽和環。其較佳為含有0或1個所述其他雜原子之5至6員飽和環。所述其他雜原子通常為O原子。含N雜環較佳為吡咯啶環之嗎啉。
C1 -C10 烷烴通常為C1 -C8 烷烴，較佳為C2 -C8 烷烴，更佳為C2 -C6 烷烴，最佳為C4 -C6 烷烴。
通常，C1 -C10 烷烴經1、2、3、4、5、6、7或8個羥基，較佳1、2、3、4、5或6個羥基，更佳1、2、3、4或5個羥基，最佳3、4或5個羥基取代。
通常，C1 -C10 烷烴經1或2個羧基，較佳1個羧基取代。
通常，C1 -C10 烷烴經1、2、3或4個基團-NRaRb，較佳1或2個基團-NRaRb，更佳1個-NRaRb基團取代。
通常，呈現為Ra或Rb之C1 -C4 烷基未經取代或經1個羥基取代。呈現為Ra或Rb之C1 -C4 烷基較佳未經取代。
通常，呈現為Ra或Rb之C1 -C4 烷基為C1 -C2 烷基，較佳為甲基。
通常，Ra以及Rb中不超過一者為基團-(C=NH)-NH2 。當Rb為基團-(C=NH)-NH2 時，Ra較佳為氫原子。
較佳地，Ra為氫原子且Rb選自氫原子、未經取代之甲基以及-(C=NH)-NH2 基團。更佳地，Ra為氫原子且Rb選自氫原子以及未經取代之甲基。
在一較佳實施例中，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”是直鏈或分支鏈C2 -C6 烷烴，其經1、2、3、4或5個羥基或1個羧酸基團以及1或2個基團-NRaRb取代，其中Ra以及Rb獨立地選自氫原子、C1 -C2 烷基以及-(C=NH)-NH2 基團，所述烷基未經取代或經1個羥基取代，或Ra以及Rb與其所鍵結之氮原子形成5至6員含N雜環。
在另一較佳實施例中，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”是直鏈或分支鏈C2 -C6 烷烴，其經1、2、3、4或5個羥基以及1個基團-NRaRb取代，其中Ra以及Rb獨立地選自氫原子以及C1 -C2 烷基，所述烷基未經取代或經1個羥基取代，或Ra以及Rb與其所鍵結之氮原子形成5至6員含N雜環。
在一更佳實施例中，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”是直鏈或分支鏈C2 -C6 烷烴，其經1、2、3、4或5個羥基或1個羧酸基團以及一或兩個基團-NRaRb取代，其中Ra以及Rb獨立地選自氫原子、C1 -C2 烷基以及-(C=NH)-NH2 基團，且所述烷基未經取代或經1個羥基取代。
在另一更佳實施例中，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”是直鏈或分支鏈C2 -C6 烷烴，其經1、2、3、4或5個羥基以及1個基團-NRaRb取代，其中Ra以及Rb獨立地選自氫原子以及C1 -C2 烷基，所述烷基未經取代或經1個羥基取代。
在一最佳實施例中，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”是直鏈或分支鏈C4 -C6 烷烴，其經3、4或5個羥基或1個羧酸基團以及一或兩個基團-NRaRb取代，其中Ra為氫且Rb選自氫原子、未經取代之甲基以及-(C=NH)-NH2 基團。
在另一最佳實施例中，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”是直鏈或分支鏈C4 -C6 烷烴，其經3、4或5個羥基以及1個基團-NRaRb取代，其中Ra為氫且Rb選自氫原子以及未經取代之甲基。
在另一實施例中，“含有一或多個羥基及/或羧基之胺”，較佳“含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基之胺”是直鏈或分支鏈C4 -C6 烷烴，其經1或2個羧基以及3或4個基團-NRaRb取代，其中Ra為氫且Rb選自氫原子以及未經取代之甲基。
在本發明之又一實施例中，胺是由以下所構成的族群中選出：L-精胺酸、地阿諾(deanol)(2-(二甲基胺基)乙醇)、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、二乙基乙醇胺(2-(二乙基胺基)-乙醇)、乙醇胺(2-胺基乙醇)、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、2-嗎啉乙醇(4-(2-羥乙基)-嗎啉)、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))以及緩血酸胺(2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇)。較佳地，胺是由以下所構成的族群中選出：L-精胺酸、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))以及緩血酸胺(2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇)。
在本發明之一較佳實施例中，含有一或多個羥基及/或羧基之胺含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基。
在本發明之一較佳實施例中，胺僅含有一或多個羥基，較佳僅含有兩個或兩個以上羥基，亦即不含有羧基。所述含有一或多個羥基，較佳兩個或兩個以上羥基的胺較佳是由以下所構成的族群中選出：地阿諾(2-(二甲基胺基)乙醇)、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、二乙基乙醇胺(2-(二乙基胺基)-乙醇)、乙醇胺(2-胺基乙醇)、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、2-嗎啉乙醇(4-(2-羥乙基)-嗎啉)、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))以及緩血酸胺(2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇)。
在本發明之一較佳實施例中，僅含有一或多個羥基，較佳僅含有兩個或兩個以上羥基的胺由二乙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺以及緩血酸胺所構成的族群中選出，較佳由葡甲胺以及緩血酸胺所構成的族群中選出。
在本發明之一較佳實施例中，胺僅含有一或多個羧基，亦即不含有羥基。較佳地，所述胺含有一或多個羧基，較佳含有一個羧基，是L-精胺酸。
在本發明之一較佳實施例中，在式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及C1-4 烷氧基之基團，較佳為選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷氧基之基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團，Rc表示選自氫原子以及C1-4 烷基之基團，較佳為選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷基之基團；且Rd表示選自氫原子以及C1-4 烷氧基之基團，較佳為選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷氧基之基團。
在本發明之一較佳實施例中，式(I)之胺基菸鹼酸衍生物是由以下所構成的族群中選出：2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]胺基}菸鹼酸(2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸)、2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸(2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸)以及2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸(2-(3'-乙氧基-3,5-二氟聯苯-4-基胺基)菸鹼酸)。
在本發明之一較佳實施例中，胺是由葡甲胺以及緩血酸胺所構成的族群中選出且在式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-2 烷氧基之基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團，Rc表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷基之基團；且Rd表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷氧基之基團。
在本發明之一較佳實施例中，胺為L-精胺酸且在式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-2 烷氧基之基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團，Rc表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷基之基團；且Rd表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷氧基之基團。
備受關注的是以下鹽：2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]胺基}菸鹼酸葡甲胺鹽、2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽、2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽、2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽、2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽、2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽，以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
通常，葡甲胺與2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]胺基}菸鹼酸之本發明之結晶鹽對應於式(II)
通常，葡甲胺與本發明之2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的本發明之結晶鹽對應於式(III)
通常，緩血酸胺與本發明之2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的本發明之結晶鹽對應於式(IV)
通常，葡甲胺與本發明之2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的本發明之結晶鹽對應於式(V)
通常，緩血酸胺與本發明之2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的本發明之結晶鹽對應於式(VI)
通常，L-精胺酸與本發明之2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的本發明之結晶鹽對應於式(VII)
本發明亦涵蓋包括治療有效量之如上文所定義之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在本發明之一實施例中，所述醫藥組合物進一步包括治療有效量之一或多種其他治療劑。
本發明亦針對包括本發明之鹽以及一或多種其他治療劑的組合以及包括所述組合之醫藥組合物。
本發明亦針對如本文所述之本發明之鹽、本發明之鹽與一或多種其他治療劑的組合或包括所述組合之醫藥組合物，其用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之病理學病狀或疾病，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。本發明亦涵蓋本發明之鹽、本發明之鹽與一或多種其他治療劑的組合或包括所述組合之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療此等疾病之調配物或藥劑。
本發明亦涵蓋一種治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病，所述方法包括投與治療有效量之本發明之鹽。本發明亦涵蓋一種治療方法，其包括投與治療有效量之本發明之鹽與一或多種其他治療劑的組合或投與治療有效量之包括所述組合的醫藥組合物。
通用合成程序
本發明之鹽可使用本文所述之方法以及程序或使用類似方法以及程序來製備。應瞭解當給定典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但所述條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來確定。
提供製備本發明之鹽的方法作為本發明之其他實施例且由以下程序來說明。
本發明之鹽可由相應式(I)之胺基菸鹼酸衍生物以及購自例如Aldrich之含有一或多個羥基的胺合成。
適合於此反應之惰性稀釋劑包含(但不限於)丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁醇、乙腈、碳酸二甲酯、硝基甲烷以及其類似物，以及其混合物(視情況含水)。
任一以上反應完成後，可藉由諸如沈澱、濃縮、離心以及其類似方法之任一習知方法將鹽與反應混合物分離。
應瞭解當給定特定製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。
本發明之水溶性鹽通常每莫耳當量游離鹼含有介於約0.60莫耳當量與1.20莫耳當量之間的式(I)之胺基菸鹼酸衍生物，更通常為每莫耳當量游離鹼含有介於約0.85莫耳當量與1.15莫耳當量之間的式(I)之胺基菸鹼酸衍生物，更通常為每莫耳當量游離鹼含有約1莫耳當量式(I)之胺基菸鹼酸衍生物。
本發明之方法中所述之莫耳比可容易地藉由熟習此項技術者可用之多種方法來確定。舉例而言，所述莫耳比可容易藉由1 H NMR來確定。或者，元素分析以及高效液相層析(HPLC)方法可用於確定莫耳比。
實例
總則 。試劑、起始物質以及溶劑是購自商業供應商且按原樣使用。
對一些式(I)之胺基菸鹼酸衍生物與廣泛多種醫藥學上可接受之酸(包括鹽酸、甲磺酸以及硫酸)以及鹼(包括氨、L-精胺酸、氫氧化鎂、葡甲胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉以及緩血酸胺)在多種不同醫藥學上可接受之溶劑(包含丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、氯仿、硝基甲烷、碳酸二甲酯、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、異丙醇以及甲醇)中形成之鹽進行結晶測試。
由氨以及氫氧化鎂形成之鹽產生油狀物或非晶型固體。由氫氧化鉀以及氫氧化鈉形成之鹽吸濕。另一方面，由鹽酸、甲烷磺酸以及硫酸形成之鹽具有與游離酸形式類似或甚至更低的溶解性。除此低溶解性外，此等酸之鹽在水中顯示極差的可濕潤性。
僅本發明之鹽既不吸濕，亦不潮解且具有相對較高的熔點，此允許將其微粉化且其具有長期穩定性。
以下實例中說明製備本發明之加成鹽之尤其較好的方法。
使用DSC-821 Mettler-Toledo儀器第5117423874號獲得差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry；DSC)熱分析圖。將樣品稱量至鋁盤中，將鋁蓋置於樣品上且用黃銅棒壓縮。於30℃下平衡樣品且以10℃/分鐘加熱至350℃。使用銦以及鋅標準物校準儀器。
使用裝備有通用衰減全反射(ATR)附件之Perkin Elmer Spectrum One FT-IR儀器第70749號獲得紅外光譜學(infrared spectroscopy；IR)光譜。將固體樣品直接引入ATR中。接收範圍為650 cm-1 至4000 cm-1 。
使用Igasorp Hiden Isochema儀器(第IGA-SA-066號)獲得動態蒸氣吸著(Dynamic Vapour Sorption；DVS)概況。初始穩定期後，各樣品獲得至少兩條等溫線(於25℃下)：0至95%相對濕度之水汽吸著以及95%相對濕度至乾燥之水汽解吸。以10%濕度步驟完成兩條等溫線，其中各步驟之最短時間為10分鐘且最長時間為30分鐘。
實例1：製備2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽
將275毫克(1.4毫莫耳)葡甲胺溶解於30毫升甲醇中且將所述溶液添加至溶解於最少量四氫呋喃(7毫升)中之500毫克(1.4毫莫耳)2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的混合物中。於室溫下攪拌30分鐘後，於真空下蒸發溶液。於77℃下在30分鐘內將所形成之沈澱物懸浮於20毫升乙酸乙酯中，接著過濾所得懸浮液且於40℃真空下乾燥所得沈澱物4小時。接著獲得根據HPLC純度為99.9%之675毫克(產率：87%)白色固體。
圖1說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之DSC熱分析圖。樣品展現對應於所述鹽熔化或分解之於起始136℃下的特徵性高吸熱。此表示樣品未轉化成任何其他多形體且未經歷任何分解，由此證實其高穩定性。
圖2說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之DVS圖案。於80%(0.15%增加)以及90%(0.4%增加)相對濕度(RH)下量測到質量增加。根據結果，所述鹽不吸濕且不展現滯後現象。
圖3說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之IR光譜。於3207、1595、1524、1491、1384、1260、1144、1062、1046、1016、842、776以及701 cm-1 下出現特徵信號。
實例2：製備2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽
將170毫克(1.4毫莫耳)緩血酸胺溶解於20毫升甲醇中且將所述溶液添加至溶解於最少量四氫呋喃(6毫升)中之500毫克(1.4毫莫耳)2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的混合物中。於室溫下攪拌30分鐘後，於真空下蒸發溶液。於61℃下將所得油狀物溶解於0.9毫升氯仿中且使其緩慢冷卻至室溫。3天後，傾析懸浮液且於40℃真空下乾燥所得沈澱物4小時。接著獲得根據HPLC純度為99.9%之665毫克(產率：99%)白色固體。
圖4說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之DSC熱分析圖。樣品展現對應於鹽熔化或分解之於起始173℃下的特徵性高吸熱。此表示樣品未轉化成任何其他多形體且未經歷任何分解，由此證實其高穩定性。
圖5說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。於80%(0.1%增加)以及95%(2.0%增加)相對濕度(RH)下量測到質量增加。根據結果，所述鹽不吸濕且不展現滯後現象。
圖6說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之IR光譜。於2971、1609、1574、1551、1526、1491、1455、1411、1387、1324、1282、1259、1242、1169、1148、1064、1025、858以及776 cm-1 下出現特徵信號。
實例3：製備2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽
將26毫克(0.133毫莫耳)葡甲胺添加至溶解於最少量四氫呋喃(9毫升)中之90毫克(0.215毫莫耳)2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸的混合物中。於室溫下攪拌30分鐘後，於真空下蒸發溶液。於77℃下在30分鐘內將所形成之沈澱物懸浮於18毫升乙酸乙酯中。接著將所得懸浮液冷卻至20℃歷時最少1小時，冷卻至0-5℃歷時1小時，過濾且於50℃真空下乾燥所得沈澱物4小時。接著獲得根據HPLC純度為100%之70毫克(產率：53%)白色固體。
圖7說明2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽之DSC熱分析圖。樣品展現對應於鹽熔化或分解之於起始116℃下的特徵性吸熱。此表示樣品未轉化成任何其他多形體且未經歷任何分解，由此證實其高穩定性。
圖8說明2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽之DVS圖案。於80%(2.7%增加)以及90%(6.2%增加)相對濕度(RH)下量測到質量增加。根據結果，所述鹽略微吸濕且不展現滯後現象。
圖9說明2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽之IR光譜。於3663、2987、1593、1522、1492、1457、1391、1317、1236、1216、1171、1088、1062、1047、1009、858、777及694 cm-1 下出現特徵信號。
實例4：製備2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽
將32毫克(0.164毫莫耳)葡甲胺添加至溶解於最少量四氫呋喃(9毫升)中之90毫克(0.265毫莫耳)2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸的混合物中。於室溫下攪拌30分鐘後，於真空下蒸發溶液。將所形成之沈澱物懸浮於4毫升第三丁基甲基醚以及2毫升二氯甲烷中且於20℃下攪拌直至觀察到完全溶解。於20℃真空下部分移除溶劑直至觀察到固體沈澱。接著將所得懸浮液冷卻至0-5℃歷時最少1小時，過濾且於50℃真空下乾燥所得沈澱物4小時。接著獲得根據HPLC純度為100%之58毫克(產率：41%)灰白色固體。
圖10說明單水合2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽之DSC熱分析圖。樣品展現於起始79℃以及121℃下之兩次小吸熱。第一次可能對應於水損失，且第二次對應於無水形式熔化或分解。未偵測到其他轉變。
圖11說明單水合2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽之DVS圖案。此DVS概況顯示四條等溫線(而非常見的兩條)，對應於單水合物形式以及無水形式之吸收-解吸概況。根據結果，水合物與無水形式皆不吸濕。無水形式可藉由乾燥單水合物來獲得。
圖12說明單水合2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸葡甲胺鹽之IR光譜。於3675、2987、2901、1596、1579、1517、1493、1454、1419、1380、1317、1259、1146、1075、973、859、766以及697 cm-1 下出現特徵信號。
實例5：製備2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸緩血酸胺鹽
將31.5毫克(0.260毫莫耳)緩血酸胺溶解於25毫升甲醇中且將所述溶液添加至溶解於最少量四氫呋喃(6.6毫升)中之55毫克(0.161毫莫耳)2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸的混合物中。於室溫下攪拌30分鐘後，於真空下蒸發溶液。於61℃下將所得油狀物溶解於4.4毫升氯仿中且使其緩慢冷卻至室溫隔夜。將懸浮液冷卻至0-5℃歷時1小時，過濾且於50℃真空下乾燥所得沈澱物4小時。接著獲得根據HPLC純度為100%之77毫克(產率：99%)灰白色固體。
圖13說明2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸緩血酸胺鹽之DSC熱分析圖。樣品展現於起始81℃以及98℃下之兩次吸熱。最後一次對應於鹽熔化或分解。
圖14說明2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。於80%(5.7%增加)以及90%(14.9%增加)相對濕度(RH)下量測到質量增加。根據結果，所述鹽有點吸濕，但無滯後現象：未偵側到穩定水合作用。
圖15說明2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸緩血酸胺鹽之IR光譜。於3663、3185、2988、1599、1576、1515、1492、1461、1422、1381、1349、1311、1288、1259、1221、1152、1042、974、858以及769 cm-1 下出現特徵信號。
實例6：製備2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽
將245毫克(1.4毫莫耳)L-精胺酸溶解於6毫升水中且將所述溶液添加至溶解於最少量四氫呋喃(7毫升)中之500毫克(1.4毫莫耳)2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸的混合物中。於室溫下攪拌30分鐘後，於真空下蒸發溶液。於65℃下在30分鐘內將所形成之沈澱物懸浮於20毫升甲醇中，過濾所得懸浮液且於40℃真空下乾燥所得固體4小時。接著獲得根據HPLC純度為99.9%之680毫克(產率91%)白色固體。
圖16說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽之DSC熱分析圖。樣品展現對應於鹽熔化或分解之於起始253℃下的特徵性高吸熱。此表示樣品未轉化成任何其他多形體且未經歷任何分解，由此證實其高穩定性。
圖17說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽之DVS圖案。於80%(0.1%增加)以及90%(0.30%增加)相對濕度(RH)下量測到質量增加。根據結果，所述鹽不吸濕且不展現滯後現象。
圖18說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽之IR光譜。於3439、3315、2988、1684、1601、1575、1528、1489、1472、1453、1405、1390、1348、1318、1263、1236、1162、1143、1044、1022、936、899、870、852、829、804、772、727、691以及658 cm-1 下出現特徵信號。
比較實例1：製備式(I)化合物與膽鹼之間形成的加成產物
將膽鹼(醫藥學上可接受之銨離子)添加至式(I)化合物中會導致形成油狀物或非晶型固體。
水溶性測試：
測定室溫下實例1-5於水中之溶解性，以及相應游離酸之溶解性。結果展示於以下表1中。
如由所述表中可見，本發明之鹽呈現高於相應游離酸之溶解性。由2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸之葡甲胺鹽、緩血酸胺鹽以及L-精胺酸鹽(實例1、實例2以及實例6)獲得尤其較好的結果，特別是2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽(實例1)。
醫 藥組合物
本發明之醫藥組合物包括本發明之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之鹽適用於治療或預防已知易藉由用二氫乳清酸去氫酶之抑制劑治療來改善的疾病。所述疾病包含(但不限於)類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。
在治療已知易藉由用二氫乳清酸去氫酶之抑制劑治療來改善的疾病中，本發明之鹽亦可與其他活性化合物組合。
本發明之組合可視情況包括一或多種其他已知適用於治療自體免疫疾病、免疫以及發炎性疾病、破壞性骨病、惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、病毒性疾病以及傳染性疾病之活性物質，所述活性物質諸如為：(a)抗TNF-α單株抗體，諸如英利昔單抗(Infliximab)、塞妥珠單抗(Certolizumab pegol)、戈利木單抗(Golimumab)、阿達木單抗(Adalimumab)以及來自Applied Molecular Evolution之AME-527；(b)抗代謝物化合物，諸如咪唑立賓(Mizoribine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)以及氮雜硫代嘌呤(Azathiopirine)；(c)鈣調神經磷酸酶(PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑，諸如環孢黴素A(cyclosporine A)、他克莫司(Tacrolimus)以及來自Isotechnika之ISA-247；(d)環加氧酶抑制劑，諸如醋氯芬酸(Aceclofenac)、雙氯芬酸(Diclofenac)、塞內昔布(Celecoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、依託昔布(Etoricoxib)、伐地昔布(Valdecoxib)、盧米羅可(Lumiracoxib)、西米昔布(Cimicoxib)以及來自Laboratorios Almirall(S.A.)之LAS-34475；(e)TNF-α拮抗劑，諸如依那西普(Etanercept)、來那西普(Lenercept)、奧那西普(Onercept)以及培那西普(Pegsunercept)；(f)NF-κB(NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)以及艾拉莫德(Iguratimod)；(g)IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素(Anakinra)以及來自Amgen之AMG-719；(h)二氫葉酸還原酶(Dihydrofolate Reductase；DHFR)抑制劑，諸如甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基蝶呤(aminopterin)以及來自Chelsea之CH-1504；(i)肌苷5'-單磷酸去氫酶(Inosine 5'-Monophosphate Dehydrogenase；IMPDH)之抑制劑，諸如咪唑立賓、病毒唑(Ribavirin)、噻唑呋啉(Tiazofurin)、阿米替韋(Amitivir)、黴酚酸嗎啉乙酯(Mycophenolate mofetil)、利巴咪定(Ribamidine)以及美泊地布(Merimepodib)；(j)糖皮質激素(Glucocorticoid)，諸如潑尼龍(Prednisolone)、甲潑尼龍(Methylprednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、皮質醇(Cortisol)、氫皮質酮(Hydrocortisone)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、氟輕松(Fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕松(Fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(Clocortolone pivalate)、醋丙氫皮質酮(Hydrocortisone aceponate)、磺庚甲潑尼龍(Methylprednisolone suleptanate)、丁酸丙酸倍他米松(Betamethasone butyrate propionate)、δ-皮質酮(Deltacortisone)、δ-去氫皮質酮(Deltadehydrocortisone)、潑尼松(Prednisone)、地塞米松磷酸鈉(Dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(Triamcinolone)、戊酸倍他米松(Betamethasone valerate)、倍他米松(Betamethasone)、氫皮質酮丁二酸鈉(Hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍磷酸鈉(Prednisolone sodium phosphate)、丙丁酸氫皮質酮(Hydrocortisone probutate)以及二氟潑尼酯(Difluprednate)；(k)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗(Rituximab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、奧克珠單抗(Ocrelizumab)以及來自Trubion Pharmaceuticals之TRU-0l5；(l)B靶向細胞療法，諸如BLYSS、BAFF、TACI-Ig以及APRIL；(m)p38抑制劑，諸如AMG-548(來自Amgen)、ARRY-797(來自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德(Doramapimod)、PS-540446(來自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-28l832、SB-68l323、SB-856553(所有均來自GlaxoSmithKline)、KC-706(來自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均來自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均來自Pfizer)、RWJ-67657(來自R.W. Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均來自Roche)、AVE-9940(來自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均來自Scios)、TA-5493(來自Tanabe Seiyaku)以及VX-745、VX-702(所有均來自Vertex)以及西班牙專利申請案第ES2303758號以及第ES2301380號中所主張或描述之化合物；(n)Jak3抑制劑，諸如來自Pfizer之CP690550(他斯替尼(tasocitinib))；(o)Syk抑制劑，諸如R-112、R-406以及R-788(所有均來自Rigel)；(p)MEK抑制劑，諸如ARRY-142886、ARRY-438162(所有均來自Array Biopharma)、AZD-6244(來自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(所有均來自Pfizer)；(q)P2X7受體拮抗劑，諸如來自AstraZeneca之AZD-9056；(r)S1P1促效劑，諸如芬戈莫德(Fingolimod)、來自Sankyo之CS-0777以及來自Actelion之R-3477；(s)抗CD49單株抗體，諸如那他珠單抗(Natalizumab)；(t)整合素抑制劑，諸如西侖吉肽(Cilengitide)、非拉司特(Firategrast)、鹽酸伐拉格特(Valategrast hydrochloride)、SB-273005、SB-683698(所有均來自Glaxo)、來自Sanofi-Aventis之HMR-1031、來自Roche之R-1295、來自BMS之BMS-587101以及來自UCB Celltech之CDP-323；(u)抗CD88單株抗體，諸如艾庫珠單抗(Eculizumab)以及培克珠單抗(Pexelizumab)；(v)IL-6受體拮抗劑，諸如來自InKine之CBP-1011以及來自Amgen之C-326；(w)抗IL-6單株抗體，諸如艾匹莫單抗(Elsilimomab)、來自Centocor之CNTO-328以及來自Vaccinex之VX-30；(x)抗CD152單株抗體，諸如埃皮木單抗(Ipilimumab)以及替茲木單抗(Ticilimumab)；(y)包括與人類免疫球蛋白G1之部分連接的人類細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen；CTLA-4)之細胞外域的融合蛋白，諸如阿巴西普(Abatacept)；(z)適用於治療骨骼病症之藥劑，諸如雙膦酸鹽，諸如替魯膦酸二鈉(Tiludronate disodium)、氯屈膦酸二鈉(Clodronate disodium)、帕米膦酸二鈉(Disodium pamidronate)、依替膦酸二鈉(Etidronate disodium)、西地風(Xydiphone)(K、Na鹽)、阿侖膦酸鈉(Alendronate sodium)、奈立膦酸鹽(Neridronate)、二甲基-APD、奧帕膦酸(Olpadronic acid)鈉鹽、米諾膦酸(Minodronic acid)、阿坡胺(Apomine)、水合伊班膦酸鈉(Ibandronate sodium hydrate)以及利塞膦酸鈉(Risedronate sodium)；(aa)VEGF Try激酶抑制劑，諸如哌加他尼八鈉(Pegaptanib octasodium)、丁二酸凡塔藍尼(Vatalanib succinate)、索拉非尼(Sorafenib)、範得它尼(Vandetanib)、蘋果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)、西地尼布(Cediranib)、鹽酸帕唑帕尼(Pazopanib hydrochloride)以及來自AEterna Zentaris之AE-941、(bb)其他對於自體免疫疾病有效之化合物，諸如金鹽(Gold salt)、羥氯喹(hydroxycloroquinine)、青黴胺(Penicilamine)、K-832、SMP114以及AD452；(cc)嘌呤-核苷磷酸化酶抑制劑，諸如鹽酸氟羅德辛(Forodesine hydrochloride)、來自Albert Einstein College of Medicine之R-3421、CI-972以及CI-1000(兩者皆來自Pfizer)；(dd)抗RANKL單株抗體，諸如狄諾塞麥(Denosumab)；(ee)抗CD25單株抗體，諸如伊諾莫單抗(Inolimomab)、達昔單抗(Dacliximab)、巴利昔單抗(Basiliximab)以及來自美國國家癌症協會(US National Cancer Institute)之LMB-2；(ff)組蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylase；HDAC)抑制劑，諸如瓦羅西司鈉(Divalproex sodium)、乙醯地那林(Acetyldinaline)、縮肽(Depsipeptide)、丁酸鈉、苯基丁酸鈉、伏林司他(Vorinostat)、來自Mitsui之MS-27-275、丙戊酸、N-羥基-N'-3-吡啶基辛二醯胺(Pyroxamide)、三丁酸甘油酯(Tributyrin)、來自TopoTarget之PX-105684、來自MethylGene之MG-0103、來自TopoTarget之G2M-777以及來自Celera之CG-781；(gg)抗群落刺激因子(GM-CSF)單株抗體，諸如來自KaloBios之KB-002；以及(hh)干擾素，包括干擾素β1a，諸如來自Biogen Idec之Avonex、來自CinnaGen之CinnoVex以及來自EMD Serono之利比(Rebif)；以及干擾素β1b，諸如來自Schering之倍泰龍(Betaferon)以及來自Berlex之倍泰龍(Betaseron)；(ii)免疫調節劑，諸如來自Biogen Idec/Fumapharm AG之BG-12(反丁烯二酸衍生物)；拉喹莫德(laquinimod)(Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美(glatiramer acetate)(Teva)；以及(jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck Serono之克拉屈濱(Cladribine)。
當使用本發明之鹽治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病時，宜使用本發明之鹽與其他已知適用於治療所述疾病之活性化合物的組合，所述疾病諸如為類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。
與本發明之鹽組合以治療或預防類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬或肉狀瘤病的尤其較佳活性劑為(a)抗TNF-α單株抗體，諸如英利昔單抗、塞妥珠單抗、戈利木單抗、阿達木單抗以及來自Applied Molecular Evolution之AME-527；(b)TNF-α拮抗劑，諸如依那西普、來那西普、奧那西普以及培那西普；(c)鈣調神經磷酸酶(PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑，諸如環孢黴素A、他克莫司以及來自Isotechnika之ISA-247；(d)IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素以及來自Amgen之AMG-719；(e)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奧伐木單抗、奧克珠單抗以及來自Trubion Pharmaceuticals之TRU-015；(f)p38抑制劑，諸如AMG-548(來自Amgen)、ARRY-797(來自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、PS-540446(來自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均來自GlaxoSmithKline)、KC-706(來自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均來自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均來自Pfizer)、RWJ-67657(來自R.W. Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均來自Roche)、AVE-9940(來自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均來自Scios)、TA-5493(來自Tanabe Seiyaku)以及VX-745、VX-702(所有均來自Vertex)以及西班牙專利申請案第ES2303758號以及第ES2301380號中所主張或描述之化合物；(g)NF-κB(NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶以及艾拉莫德；(h)二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑，諸如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及來自Chelsea之CH-1504；(n)JAK3抑制劑，諸如來自Pfizer之CP690550(他斯替尼)；(p)MEK抑制劑，諸如ARRY-142886、ARRY-438162(所有均來自Array Biopharma)、AZD-6244(來自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(所有均來自Pfizer)；(r)S1P1促效劑，諸如芬戈莫德、來自Sankyo之CS-0777以及來自Actelion之R-3477；(hh)干擾素，包括干擾素β1a，諸如來自Biogen Idec之Avonex、來自CinnaGen之CinnoVex以及來自EMD Serono之利比；以及干擾素β1b，諸如來自Schering之倍泰龍以及來自Berlex之倍泰龍；(ii)免疫調節劑，諸如來自Biogen Idec/Fumapharm AG之BG-12(反丁烯二酸衍生物)；以及(jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck Serono之克拉屈濱。
本發明之組合可用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之病症。因此，本發明涵蓋治療此等病症之方法，以及本發明之組合用於製造供治療此等病症之藥劑的用途。
所述病症之較佳實例為類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病，更佳為類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及牛皮癬且最佳為類風濕性關節炎。
視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化合物可藉由任何合適之途徑來投與，例如經口(以糖漿、錠劑、膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形式)；局部(以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用噴霧或氣溶膠等形式)；藉由注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內等)或藉由吸入(以乾粉、溶液、分散液等形式)。
組合中之活性化合物(亦即本發明之鹽以及其他視情況存在之活性化合物)可在同一醫藥組合物中投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中共同投與。
本發明之一個實施例由一種分裝部分之套組組成，其包括本發明之鹽以及關於與另一種適用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病之活性化合物同時、同步、分開或依序組合使用之說明書。
本發明之另一個實施例由一種包裝組成，其包括本發明之鹽以及另一種適用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病之活性化合物。
醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知之任一方法製備。
適合於經口投與之本發明之調配物可呈如下形式：不連續單位，諸如膠囊、藥囊(sachet)或錠劑，各含有預定量之活性成份；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成份亦可呈大丸劑(bolus)、舐劑(electuary)或糊劑形式。
糖漿調配物一般將基本上由化合物或鹽於具有調味劑或著色劑之液體載劑(例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中之懸浮液或溶液組成。
當組合物呈錠劑之形式時，可使用通常用於製備固體調配物之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包含硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以及蔗糖。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成份一起壓縮或模製來製備。壓製錠劑可藉由在合適之機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成份來製備。模製錠劑可藉由在合適之機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物來製備。所述錠劑視情況可包覆包衣或經刻痕且可進行調配以提供其中活性成份之緩慢或控制釋放。
當組合物呈膠囊之形式時，任何常規囊封均為合適的，例如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。當組合物呈軟明膠膠囊之形式時，可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性樹膠(aqueous gum)、纖維素、矽酸鹽或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。
用於藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組合物可例如呈例如明膠之膠囊以及藥筒(cartridge)或例如層壓鋁箔之發泡藥(blister)形式，以用於吸入器或吹入器中。調配物一般含有用於吸入本發明之化合物以及合適之粉末基質(載劑物質)(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。較佳使用乳糖。每一膠囊或藥筒一般可含有介於2微克與150微克之間的各治療活性成份。或者，活性成份可在無賦形劑之情況下提供。
用於經鼻傳遞之典型組合物包含上述用於吸入之組合物且進一步包含呈存於惰性媒劑(諸如水)中之溶液或懸浮液形式的非加壓組合物，其視情況與習知賦形劑(諸如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調節劑)組合且可藉由鼻泵投與。
典型經皮以及透皮調配物包括習知水性或非水性媒劑，例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑，或呈加藥硬膏劑、貼片或膜之形式。
組合物較佳呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量式氣溶膠劑量，以致患者可投與單次劑量。
當然，達成治療效果所需之各活性劑的量將隨特定活性劑、投藥途徑、所治療之個體以及所治療之特定病症或疾病而變化。
有效劑量通常在每日2-2000毫克活性成份之範圍內。日劑量可以每日一或多次治療、較佳1至4次治療之形式投與。活性成份較佳每日投與一或兩次。
當使用活性劑之組合時，預期所有活性劑均將同時或時間上極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可在上午服用而其他活性劑在一天中稍晚的時候服用。或在另一方案中，一或兩種活性劑可每日服用兩次而其他活性劑每日服用一次，其與每日兩次給藥中之一次同時進行，或分開進行。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將同時服用。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將以混合物形式投與。
引用以下製劑形式作為組合物(調配物)實例：
組合物實例1
根據以下配方製備50,000個各含有100毫克2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽(活性成份)之膠囊：
程序
經由60篩目篩將上述成份過篩，且裝載至合適之混合器中並填充至50,000個明膠膠囊中。
組合物實例2
由以下配方製備50,000個各含有50毫克2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽(活性成份)之錠劑：
程序
使所有粉末均通過孔徑為0.6毫米之篩，隨後在合適之混合器中混合20分鐘且使用9毫米盤狀平坦的斜刃衝壓機(bevelled punch)壓縮為300毫克錠劑。所述錠劑之崩解時間為約3分鐘。
圖1說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之DSC熱分析圖。
圖2說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之DVS圖案。
圖3說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之IR光譜。
圖4說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之DSC熱分析圖。
圖5說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。
圖6說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之IR光譜。
圖7說明2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]胺基}菸鹼酸葡甲胺鹽之DSC熱分析圖。
圖8說明2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]胺基}菸鹼酸葡甲胺鹽之DVS圖案。
圖9說明2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]胺基}菸鹼酸葡甲胺鹽之IR光譜。
圖10說明單水合2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之DSC熱分析圖。
圖11說明單水合2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之DVS圖案。
圖12說明單水合2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽之IR光譜。
圖13說明2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之DSC熱分析圖。
圖14說明2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。
圖15說明2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽之IR光譜。
圖16說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽之DSC熱分析圖。
圖17說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽之DVS圖案。
圖18說明2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽之IR光譜。

Claims (33)

  1. 一種(i)含有一或多個羥基及/或羧基之胺與(ii)式(I)之胺基菸鹼酸衍生物的醫藥學上可接受之結晶加成鹽 其中Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地表示選自以下之基團：氫原子；鹵素原子；C1-4 烷基，其可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代；以及C1-4 烷氧基，其可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代，以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中在所述式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中在所述式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中在所述式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Rc表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷基之基團。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中在所述式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Rd表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中在所述式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團，Rc表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷基之基團；且Rd表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-4 烷氧基之基團。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中所述胺是由L-精胺酸、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙醇胺、葡甲胺(meglumine)、2-嗎啉乙醇、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、三乙醇胺以及緩血酸胺(tromethamine)所構成的族群中選出。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中所述胺含有兩個或兩個以上羥基及/或一或多個羧基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中所述胺僅含有一或多個羥基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之鹽，其中所述胺是由地阿諾、二乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙醇胺、葡甲胺、 2-嗎啉乙醇、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、三乙醇胺以及緩血酸胺所構成的族群中選出。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中所述胺僅含有一或多個羧基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之鹽，其中所述胺是L-精胺酸。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中所述胺是由葡甲胺以及緩血酸胺所構成的族群中選出且在所述式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-2 烷氧基之基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團，Rc表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷基之基團；且Rd表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷氧基之基團。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中所述胺是L-精胺酸且在所述式(I)之胺基菸鹼酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可視情況經1、2或3個鹵素原子取代之C1-2 烷氧基之基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子之基團，Rc表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷基之基團；且Rd表示選自氫原子以及可視情況經1、2或3個選自鹵素原子以及羥基之取代基取代的C1-2 烷氧基之基團。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其是由以下所 構成的族群中選出：2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]胺基}菸鹼酸葡甲胺鹽、2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽、2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽、2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸葡甲胺鹽、2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸緩血酸胺鹽、2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)胺基]菸鹼酸L-精胺酸鹽，以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之鹽，其用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之鹽，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病。
  18. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如前述申請專利範圍第1至15項中任一項所述之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之醫藥組合物，其中所述組合物進一步包括治療有效量之一或多種其他治療劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之醫藥組合物，其中所述其他治療劑是選自：a)抗TNF-α單株抗體，諸如英利昔單抗(Infliximab)、塞妥珠單抗(Certolizumab pegol)、戈利木單抗(Golimumab)、阿達木單抗(Adalimumab)以及來自Applied Molecular Evolution之AME-527；b)TNF-α拮抗劑，諸如依那西普(Etanercept)、來那西普(Lenercept)、奧那西普(Onercept)以及培那西普(Pegsunercept)；c)鈣調神經磷酸酶(PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑，諸如環孢黴素A(cyclosporine A)、他克莫司(Tacrolimus)以及來自Isotechnika之ISA-247；d)IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素(Anakinra)以及來自Amgen之AMG-719；e)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗(Rituximab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、奧克珠單抗(Ocrelizumab)以及來自Trubion Pharmaceuticals之TRU-015； f)p38抑制劑，諸如AMG-548(來自Amgen)、ARRY-797(來自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德(Doramapimod)、PS-540446(來自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均來自GlaxoSmithKline)、KC-706(來自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均來自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均來自Pfizer)、RWJ-67657(來自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均來自Roche)、AVE-9940(來自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均來自Scios)、TA-5493(來自Tanabe Seiyaku)以及VX-745以及VX-702(所有均來自Vertex)；g)NF-κB(NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)以及艾拉莫德(Iguratimod)；h)二氫葉酸還原酶(Dihydrofolate Reductase；DHFR)抑制劑，諸如甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基蝶呤(aminopterin)以及來自Chelsea之CH-1504；n)JAK3抑制劑，諸如來自Pfizer之CP690550(他斯替尼(tasocitinib))；p)MEK抑制劑，諸如ARRY-142886、ARRY-438162(所有均來自Array Biopharma)、AZD-6244(來自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(所有均來自Pfizer)；r)S1P1促效劑，諸如芬戈莫德(Fingolimod)、來自 Sankyo之CS-0777以及來自Actelion之R-3477；hh)干擾素，包括干擾素β 1a，諸如來自Biogen Idec之Avonex、來自CinnaGen之CinnoVex以及來自EMD Serono之利比(Rebif)；以及干擾素β 1b，諸如來自Schering之倍泰龍(Betaferon)以及來自Berlex之倍泰龍(Betaseron)；(ii)免疫調節劑，諸如來自Biogen Idec/Fumapharm AG之BG-12(反丁烯二酸衍生物)；拉喹莫德(laquinimod)(Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美(glatiramer acetate)(Teva)；以及(jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck Serono之克拉屈濱(Cladribine)。
  21. 如申請專利範圍第18項所述之醫藥組合物，其用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之醫藥組合物，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病。
  23. 如申請專利範圍第19項或第20項所述之醫藥組合物，其用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶 (dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合物，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病。
  25. 一種組合，其包括如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之鹽以及一或多種如申請專利範圍第20項中所定義之其他治療劑。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之組合，其用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之組合，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病。
  28. 一種如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之鹽的用途，其用於製造用於治療易藉由抑制二氫乳清 酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病的藥劑。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病。
  30. 一種如申請專利範圍第19項或第20項所述之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病的藥劑。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病。
  32. 一種申請專利範圍第25項所述之組合的用途，其用於製造供治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病的藥劑。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病。
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