JP2008517059A - 炎症性腸疾患を治療するための(z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4’−トリフルオロメチルフェニル)−アミドの使用 - Google Patents
炎症性腸疾患を治療するための(z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4’−トリフルオロメチルフェニル)−アミドの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患の症状に対しての、患者の治療における式(I)の使用に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、炎症性腸疾患を治療する方法に関する。特に、本発明は、テリフルノミドとして一般に知られている、(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4’−トリフルオロメチルフェニル)−アミドを用いた炎症性腸疾患の治療に関する。
この化合物は、レフルノミドとして一般に知られている疾患修飾性抗リウマチ薬5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキシル−(4−トリフルオロメチル)−アニリドの活性代謝物であり、その構造は式IIに示される。レフルノミドは、最初、1978年5月2日発行の米国特許第4,087,535号に一般的に開示され、1981年8月18日発行の米国特許第4,284,786号に具体的に開示され、その中で、化合物は多発性硬化症の治療に使用することができると開示された。又、アザチオプリン不耐症を有する少数の患者において、クローン病の治療にレフルノミドが成功裏に使用されたことが記載されている(Prajapati, D. N., et al., 2001, American Journal of Gastroenterology, 96(9): S305)。前記特許の両者は、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。
慢性移植片対宿主病の治療における(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4’−トリフルオロメチルフェニル)−アミド(テリフルノミド、式I)の使用は、1990年10月23日発行の米国特許第4,965,276号に開示されている。1995年10月17日発行の米国特許第5,459,163号及び1997年10月21日発行の米国特許第5,679,709号は、自己免疫疾患、特に紅斑性狼瘡を治療するのに有用な組成物を開示している。上記の両特許は、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。テリフルノミドは、多種多様の免疫細胞及び細胞系に対する抗増殖性効果(Cherwinski H. M, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995;272:460-8; Prakash A., et al., Drugs 1999; 58(6):1137-66; Bartlett R. R. et al., Agent Action 1991; 32(1-2):10-21)及び炎症の動物モデルにおける抗炎症活性(Huang, W-H. et al. Chem. Pharm. Bull., 2003, 51(3):313-314及び2004年4月6日発行、米国特許第6,716,411号)を作り出すことが示されている。更に、それは、ピリミジンの合成に必須の酵素(Bruneau J-M, et al., Biochem. J. 1998; 36:299-303)である、ジヒドロオロット酸脱水素酵素を阻害する。
炎症性腸疾患(IBD)は、消化管の種々の部分における慢性炎症によって特徴付けられる、原因不明の一連の関連した腸疾患を特定するために使用される一般的用語である。IBDの代表はクローン病、潰瘍性大腸炎、非定型的大腸炎及び感染性大腸炎である。
クローン病は、原因不明の突発性慢性腸炎である。この疾患は、人間の両性に20代でしばしば起こり、慢性的になる。それは線維症又は潰瘍形成を伴った肉芽腫性病変であり、口から肛門までの全消化管内に存在し得る。クローン病の臨床症状は、仙痛、全身倦怠、下痢、下血及び潜在出血陽性、体温上昇、体重減少、貧血、腸閉塞、腹部腫瘍及び腹膜炎である。
潰瘍性大腸炎は、大腸の広汎性非特異的炎症の得体の知れない疾患であり、粘膜を攻撃し、そしてしばしば、びらん又は潰瘍を形成する。病変は、主として粘膜下である。この疾患の臨床症状は、粘性血便、仙痛、血便、水様便、体温上昇、食欲不振、悪心及び嘔吐である。又、潰瘍性大腸炎は、関節炎、大腸の狭窄及び大量の出血のような困難を伴うことがあり得るが、しかし、それらの発生率は高くない。
IBDの現時点での療法は、抗炎症剤、免疫抑制剤及び手術を包含する。スルファサラジン及び生理活性5−アミノサリチル酸(5−ASA)部分構造を有する関連薬が、中等度のIBD症状を抑えるため、及び寛解を維持するために広く使用される。重篤な炎症は、しばしばコルチコステロイド及びときにはACTHを用いて、又は6−メルカプトプリン、アザチオプリン、サイクロスポリン及びメトトレキセートのような免疫抑制剤を用いて治療される。重篤な慢性IBDの最も普通の外科治療は、腸切除、及び究極的には、潰瘍性大腸炎に対してのみの完全治癒である、結腸瘻造設術である。
重篤な副作用は、悪心、目まい、血液検査値の(貧血及び白血球減少を包含する)変化、皮膚発赤及び薬物依存症を包含する、IBD用に普通に処方される薬剤に関連するものであり;そして外科的治療は、患者の日常生活をしばしば大きく変える根本的な処置である。明らかに、現時点の療法に関連する、いくつかの副作用の不利益がないIBD治療に対する新規な薬剤についての必要性がある。
テリフルノミド自体は、多発性硬化症の前臨床モデルにおいて有効性を実証しているし、多発性硬化症(MS)の治療について臨床治験中である。MS(R.A. Adams, M.V. Victor and A.H. Ropper eds., Principles of Neurology, McGraw-Hill, New York, 1997, pp. 903-921)及びIBD障害(D.K. Poldosky, N. Eng. J. Med., 347, 6:417-429)の病態生理は、実質的にTリンパ球を介して仲介されており、Tリンパ球の活性化はテリフルノミドによって調節されている。又、MSと炎症性腸疾患が部分的に重複していることを示唆するいくつかの証拠がある(Purrman J et al. J. Clin. Gastroenterol. 1992, 14, 1:43-46及び Kimura K. Mayo Clin. Proc. 2000, 75, 8:802-806)。
テリフルノミドが投与された後、高用量のテリフルノミドが腸管腔に入る。これは、腸肝再循環又は腸粘膜を経ることによるのであろう。腸粘膜は、それ故、比較的高用量のテリフルノミドに曝露され、治療効果は、全身性自己免疫疾患を治療するのに要するよりも低投与量で達成されるであろう。GI(胃腸)粘膜の完全性の改変により、局所曝露の更なる増強を提供することができる。それ故に、全身性疾患を治療するための投与量においてさえも、テリフルノミドの良好な安全性の様相と共に、そして消化管副作用の低い可能性と一緒にした上記の考察に基づいて、テリフルノミドを、クローン病、潰瘍性大腸炎、非定型的大腸炎及び感染性大腸炎を包含するIBDの治療用の潜在的に有用な薬物とすることができる。
本明細書で使用される用語は、本明細書において定義される意味を有する。
a)「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物を用いて作ることが可能な、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれかを意味する。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、式Iによって表される塩基性化合物の、非毒性の有機又は無機酸付加塩のいずれかである。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸が挙げられる。そのような酸の実例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸及び2−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。一酸塩又は二酸塩のいずれかを生成することができ、そのような塩は、水和型又は実質的に無水型で存在し得る。一般的に、これら化合物の酸付加塩は、水及び種々の親水性有機溶媒により溶け易く、それらの遊離塩基型と比較すると、一般的に、より高い融点を明確に示す。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、式Iによって表される塩基性化合物の、非毒性の有機又は無機酸付加塩のいずれかである。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸が挙げられる。そのような酸の実例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸及び2−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。一酸塩又は二酸塩のいずれかを生成することができ、そのような塩は、水和型又は実質的に無水型で存在し得る。一般的に、これら化合物の酸付加塩は、水及び種々の親水性有機溶媒により溶け易く、それらの遊離塩基型と比較すると、一般的に、より高い融点を明確に示す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、式Iの化合物の非毒性の有機又は無機塩基付加塩を意味する。例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム若しくは水酸化バリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニア、又はメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンのような脂肪族アミン、脂環式アミン、又は芳香族有機アミンである。エステルが加水分解されないように、適切な塩の選択は、重要であろう。適切な塩の選択基準は、当業者に公知である。
b)「患者」は、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット及びヒトのような霊長類のような温血動物を意味する。
c)「治療」又は「治療すること」は、限定されないが、症状を緩和する、一時的若しくは永続的基準のいずれかで症状の原因を除去する、又は症状の出現及び指名された障害若しくは状態の進行を防止する若しくは遅くさせることを包含する、いずれかの治療を意味する。
d)「治療的有効量」は、指名された障害若しくは状態を治療するのに有効である化合物の量を意味する。
e)「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち、患者に投与することができる剤形、の形成を可能とするための、本発明の化合物と混合される、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤又はその他の材料である。そのような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容される油である。
f)「立体異性体」は、空間における原子の幾何学的配置のみが異なっている個々の分子の、全ての異性体についての一般的な用語である。それは、鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(シス/トランス)異性体、及び2つ以上の不斉中心を有する、互に鏡像ではない化合物の異性体(ジアステレオ異性体)を包含する。
g)「レフルノミド」は、5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキシル−(4−トリフルオロメチル)−アニリドに対する一般名である。
h)「テリフルノミド」は、(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4’−トリフルオロメチルフェニル)−アミドに対する一般名である。
式Iの化合物の合成は開示されており、当業者によく知られた方法によって達成される。例えば、1996年4月2日発行の米国特許第5,504,084号及び1999年11月23日発行の米国特許第5,990,141号は、合成法を開示している。上記特許は、参照することによって本明細書に取り入れられている。米国特許第5,990,141号に開示されている一合成法を、スキーム1に図示する。
スキーム1、工程Aにおいて、市販のシアノ酢酸エチルエステルを市販の4−トリフルオロメチルアニリンと、無溶媒で昇温化で反応させると、シアノアセト−(4−トリフルオロメチル)アニリドを与える。工程Bにおいて、工程Aからの生成物をテトラヒドロフランに溶解し、アセトニトリル中でNaHと反応させ、次いで塩化アセチルとの反応により式Iの化合物を製造する。
このように、本発明の実施に従えば、炎症性腸疾患を有する患者に、式I:
の化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、場合により薬学的に許容される担体と組合せて投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する方法が開示される。
本発明の方法の別の実施態様において、前記炎症性腸疾患はクローン病である。
本発明の方法の更なる実施態様において、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。
本発明の方法の更に別の実施態様において、前記炎症性腸疾患は非定型的大腸炎である。
本発明の方法のなお別の実施態様において、前記炎症性腸疾患は感染性大腸炎である。
本発明の方法の更なる実施態様において、化合物の前記治療的有効量は、全身性自己免疫疾患を治療するのに必要とするより少ない量である。
本発明の方法の別の実施態様において、化合物の前記治療的有効量は、約10mg/kg/日未満の量である。
本発明の方法のなお別の実施態様において、化合物の前記治療的有効量は、1.0mg/kg/日未満から約10mg/kg/日の量である。
本発明の方法の更なる実施態様において、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。
本発明の方法の更に別の実施態様において、前記炎症性腸疾患は非定型的大腸炎である。
本発明の方法のなお別の実施態様において、前記炎症性腸疾患は感染性大腸炎である。
本発明の方法の更なる実施態様において、化合物の前記治療的有効量は、全身性自己免疫疾患を治療するのに必要とするより少ない量である。
本発明の方法の別の実施態様において、化合物の前記治療的有効量は、約10mg/kg/日未満の量である。
本発明の方法のなお別の実施態様において、化合物の前記治療的有効量は、1.0mg/kg/日未満から約10mg/kg/日の量である。
上に記載した状態に苦しめられている患者の治療において、式Iの化合物は、経口、舌下、口腔、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、局所、その他を包含する、治療的有効量で化合物を生物学的に利用され得るようにする、いずれかの形態又は様式で投与することができる。製剤を製造する当業者は、治療される状態又は疾患、疾患の段階、患者の状態及びその他の関連する状況に対して選択された化合物の特定の性質に応じて、投与の適切な形態及び様式を決定することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)を参照。この文献は、参照することにより本明細書に取り入れられている。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、溶液、シロップ、ウエファース、チューインガム等の形態で経口投与してもよく、そして以下の佐剤の1つ又はそれ以上を含有してもよい:微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンのような結合剤;デンプン又は乳糖のような賦形剤;アルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム又はステロテックスのような滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素のような潤滑剤;及びショ糖又はサッカリンのような甘味剤;又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香味料のような芳香料。剤形単位形態がカプセルの場合、上記の型の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は脂肪油のような液状担体を含有してもよい。他の剤形単位形態は、例えば、コーティング剤として剤形の物理的形態を改変する他の種々の材料を含有してもよい。それ故、錠剤又はピルは、ショ糖、シェラック、又は他の腸溶コーティング剤で被覆してもよい。シロップは、本発明の化合物に加えて、甘味剤としてショ糖及びある種の保存料、色素又は着色料及び香料を含有してもよい。
本発明の式Iの化合物は、局所的に投与してもよく、そのように行われる場合は、担体は、溶液、軟膏又はゲル基剤を含んでもよい。基剤は、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、ミネラルオイル、水及びアルコールのような希釈剤、及び乳化剤の1つ又はそれ以上及び安定剤を含んでもよい。
溶液又は懸濁液は、以下の佐剤の1つ又はそれ以上を包含してもよい:注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒のような滅菌希釈剤;ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のようなバッファー及び塩化ナトリウム又はブドウ糖のような等張性調節剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器又は多回投与用バイアルに封入することができる。
式Iの化合物が治療的に作用する能力を示す投与量の範囲は、重症度、患者、処方、患者が罹患している他の基礎疾患状態、及び患者に同時に投与される可能性がある他の薬物に依存して変化し得る。一般的に、式Iの化合物は、約0.001mg/kg(患者の体重)/日から約100mg/kg(患者の体重)/日の間の投与量で、治療活性を示すであろう。
本明細書に記載された文献の全ては、参照することによってそれらの全文が本明細書に取り入れられている。
本明細書に記載された文献の全ては、参照することによってそれらの全文が本明細書に取り入れられている。
以下の実施例は、本発明を更に例証するために提示されるものである。しかしながら、いかなる様式においても本発明を限定するものとして解釈してはならない。
〔実施例1〕
ラットの実験的アレルギー性脳脊髄炎(ラットEAE)
本実施例は、MS、T細胞関連自己免疫疾患、に関係がある脳及び脊髄の炎症を研究するための方法を例証する。Bolton, C. Multr. Scler. 1995; 1(3); 143-9を参照。
実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)は、全脊髄ホモジネート又はその成分(ミエリン塩基性タンパク質)のいずれかを用いた免疫感作に続いて、感受性動物に発生する神経系のT細胞介在性自己免疫疾患である。EAE齧歯類モデルは、MS患者に観察される脳及び脊髄の炎症を研究する適切な手段である。齧歯類においては、全脊髄又はミエリン塩基性タンパク質のような脊髄成分の注射は、Tリンパ球の活性化に基づく自己免疫応答を誘発する。臨床疾患は、典型的には、接種後およそ第8〜10日に明らかになり、中等度の歩行障害及び尾の弛緩から完全な麻痺及び死までの範囲の広範囲のスペクトルの行動異常として観察される。体重減少が典型的に起こる。生存した動物においては、自然回復が起こり、殆どの運動機能の種々の回復を伴っている。種、アレルゲン、及び使用した方法論に依存して、EAEモデルにより試験される動物は、単回(急性EAE)又は数回(慢性的に再発するEAE)の発作を経験する可能性がある。幾つかの治療パラダイムが使用され得る:選択された薬物又は治療は、免疫付与の前、徴候のない期間の間、又は臨床疾患の間に投与すればよい。
ラットの実験的アレルギー性脳脊髄炎(ラットEAE)
本実施例は、MS、T細胞関連自己免疫疾患、に関係がある脳及び脊髄の炎症を研究するための方法を例証する。Bolton, C. Multr. Scler. 1995; 1(3); 143-9を参照。
実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)は、全脊髄ホモジネート又はその成分(ミエリン塩基性タンパク質)のいずれかを用いた免疫感作に続いて、感受性動物に発生する神経系のT細胞介在性自己免疫疾患である。EAE齧歯類モデルは、MS患者に観察される脳及び脊髄の炎症を研究する適切な手段である。齧歯類においては、全脊髄又はミエリン塩基性タンパク質のような脊髄成分の注射は、Tリンパ球の活性化に基づく自己免疫応答を誘発する。臨床疾患は、典型的には、接種後およそ第8〜10日に明らかになり、中等度の歩行障害及び尾の弛緩から完全な麻痺及び死までの範囲の広範囲のスペクトルの行動異常として観察される。体重減少が典型的に起こる。生存した動物においては、自然回復が起こり、殆どの運動機能の種々の回復を伴っている。種、アレルゲン、及び使用した方法論に依存して、EAEモデルにより試験される動物は、単回(急性EAE)又は数回(慢性的に再発するEAE)の発作を経験する可能性がある。幾つかの治療パラダイムが使用され得る:選択された薬物又は治療は、免疫付与の前、徴候のない期間の間、又は臨床疾患の間に投与すればよい。
動物:
雌性ルイスラット、160〜220g(Charles River)。
抗原:
全モルモット脊髄(Harlan Biosciences)。
完全フロイントアジュバントH37Ra(1mg/ml、Mycobacterium tuberculosis H37 Ra)(Difco)
追加抗原:
Mycobacterium tuberculosis(Difco)
Bordetella pertussis(加熱死菌)(Difco)
雌性ルイスラット、160〜220g(Charles River)。
抗原:
全モルモット脊髄(Harlan Biosciences)。
完全フロイントアジュバントH37Ra(1mg/ml、Mycobacterium tuberculosis H37 Ra)(Difco)
追加抗原:
Mycobacterium tuberculosis(Difco)
Bordetella pertussis(加熱死菌)(Difco)
抗原調製:(およそ720頭の動物用)
1.凍結モルモット脊髄5gを計量する。
2.脊髄5gを、丸底遠心管中の0.9%生理食塩水(1g/ml)5mlに加える。
3.Tissue-techを使い氷上で、組織が完全に崩壊するまでホモジナイズする(およそ5分間)。
4.Mycobacterium tuberculosis 200gを補充した、完全フロイントアジュバントH37Ra10ml(完全フロイントアジュバントH37Ra20mg/ml)を加える。
5.ホモジネート/アジュバントを管から吸引することによって抽出し、18ゲージ乳化針をつけた10ml注射筒に入れる。
6.2つの30mlガラス注射筒の間で、物質が注射針を通過し続けるのが困難になるまで乳化する[およそ5分間(油相と水相間の分離があってはならない)]。
7.直ちに使用するか、必要になるまで氷上に保持する(30分以下であること)(凍結させないこと)。
1.凍結モルモット脊髄5gを計量する。
2.脊髄5gを、丸底遠心管中の0.9%生理食塩水(1g/ml)5mlに加える。
3.Tissue-techを使い氷上で、組織が完全に崩壊するまでホモジナイズする(およそ5分間)。
4.Mycobacterium tuberculosis 200gを補充した、完全フロイントアジュバントH37Ra10ml(完全フロイントアジュバントH37Ra20mg/ml)を加える。
5.ホモジネート/アジュバントを管から吸引することによって抽出し、18ゲージ乳化針をつけた10ml注射筒に入れる。
6.2つの30mlガラス注射筒の間で、物質が注射針を通過し続けるのが困難になるまで乳化する[およそ5分間(油相と水相間の分離があってはならない)]。
7.直ちに使用するか、必要になるまで氷上に保持する(30分以下であること)(凍結させないこと)。
プロトコール
1.雌性ルイスラット(Charles River)は、自由給餌給水とし、実験に使用する前、最低限3日間馴化するべきである。
2.体重160〜220gのラットを、最初に、5%イソフルラン(Aerrane, Fort Dodge)、30%O2、70%N2Oで、2〜5分間誘発する。
3.次いで、ラットを、循環水で加温した毛布(Gaymar)上に置き(背面を上にする)、麻酔ガスの自発呼吸のためにノーズコーンに入れる。イソフルランを2%に減じる。
4.抗原又は生理食塩水のいずれかを、両後足の腹側表面に2回皮下注射する(各0.1ml)。
5.動物をノーズコーンから外し、体重を測定し、番号付けする。
6.ラットを麻酔から覚めさせ、個々のケージに入れる。
7.EAE誘発の徴候について、動物を毎日観察する(判断基準は下記を参照)。
1.雌性ルイスラット(Charles River)は、自由給餌給水とし、実験に使用する前、最低限3日間馴化するべきである。
2.体重160〜220gのラットを、最初に、5%イソフルラン(Aerrane, Fort Dodge)、30%O2、70%N2Oで、2〜5分間誘発する。
3.次いで、ラットを、循環水で加温した毛布(Gaymar)上に置き(背面を上にする)、麻酔ガスの自発呼吸のためにノーズコーンに入れる。イソフルランを2%に減じる。
4.抗原又は生理食塩水のいずれかを、両後足の腹側表面に2回皮下注射する(各0.1ml)。
5.動物をノーズコーンから外し、体重を測定し、番号付けする。
6.ラットを麻酔から覚めさせ、個々のケージに入れる。
7.EAE誘発の徴候について、動物を毎日観察する(判断基準は下記を参照)。
段階0: 正常
段階1: 異常歩行及び尾の弛緩
段階2: 中等度であるが一側又は両側後脚の明らかな脱力
段階3: 一側又は両側後脚の重篤な脱力又は軽い運動失調
段階4: 重篤な不全対麻痺及びわずかな後脚運動
段階5: 後脚運動なし、及び対麻痺
段階6: 自然運動を伴わない瀕死状態、及び呼吸障害。
次第に強くなる前脚への波及、並びに尿失禁及び便失禁も出現する。
段階7: 死
段階1: 異常歩行及び尾の弛緩
段階2: 中等度であるが一側又は両側後脚の明らかな脱力
段階3: 一側又は両側後脚の重篤な脱力又は軽い運動失調
段階4: 重篤な不全対麻痺及びわずかな後脚運動
段階5: 後脚運動なし、及び対麻痺
段階6: 自然運動を伴わない瀕死状態、及び呼吸障害。
次第に強くなる前脚への波及、並びに尿失禁及び便失禁も出現する。
段階7: 死
治療は、免疫後第10日に開始した。このモデルの病徴は、接種後典型的に10〜11日に出現するので、この時点は、MSの急性発症の初期相を示すと考えられる。この治療の開始の遅れは、薬物を接種の時、又はそれより前に投与する伝統的に使用されてきたプロトコール(Teitelbaum D. et al., Proc. Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3842-3847 and Brod S.A., et al., Ann Neurol 2000; 47: 127-131)よりも、より近似した臨床状態を模倣していると判断される。
種々の投与量でのラットにおけるEAEの症状に対するテリフルノミドの効果を、図1に示す。デキサメタゾンは、比較のための図に包含されている。
種々の投与量でのラットにおけるEAEの症状に対するテリフルノミドの効果を、図1に示す。デキサメタゾンは、比較のための図に包含されている。
〔実施例2〕
2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸(DNBS)誘発遠位大腸炎
本実施例は、2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸(DNBS)誘発遠位大腸炎のモデル(炎症性腸疾患のモデル)を使用する、本発明の一化合物の抗炎症活性を例証する。
24時間絶食した3頭の雄性又は雌性ラットの群を使用した。DNBS(2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸、30%エタノール0.5ml中30mg)を大腸内に点滴注入し、その後、カニューレを通して空気(2ml)をゆっくり注入し、大腸内に溶液が残るようにして、遠位大腸炎を誘発した。DNBS注入前24及び2時間に、被検物質をPO投与(30mg/kg)した。次いで、5日連続して24時間毎に試験化合物を動物に投与した。対照群には、媒体のみを化合物の投与形態として与えた。試験化合物投与の最終回投与後24時間に動物を殺処分し、各々の大腸を除去し、秤量した。体重に対する大腸の重量比を、動物の大腸重量と体重の間の比較の百分率から得た。媒体処理対照群に比較して体重に対する大腸の比率における30パーセント又はそれ以上(±30%)の減少は、有意であると考えた。 C.M. Hogaboam et al. Eur. J. Pharmacol. 309:261 (1996)を参照。
2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸(DNBS)誘発遠位大腸炎
本実施例は、2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸(DNBS)誘発遠位大腸炎のモデル(炎症性腸疾患のモデル)を使用する、本発明の一化合物の抗炎症活性を例証する。
24時間絶食した3頭の雄性又は雌性ラットの群を使用した。DNBS(2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸、30%エタノール0.5ml中30mg)を大腸内に点滴注入し、その後、カニューレを通して空気(2ml)をゆっくり注入し、大腸内に溶液が残るようにして、遠位大腸炎を誘発した。DNBS注入前24及び2時間に、被検物質をPO投与(30mg/kg)した。次いで、5日連続して24時間毎に試験化合物を動物に投与した。対照群には、媒体のみを化合物の投与形態として与えた。試験化合物投与の最終回投与後24時間に動物を殺処分し、各々の大腸を除去し、秤量した。体重に対する大腸の重量比を、動物の大腸重量と体重の間の比較の百分率から得た。媒体処理対照群に比較して体重に対する大腸の比率における30パーセント又はそれ以上(±30%)の減少は、有意であると考えた。 C.M. Hogaboam et al. Eur. J. Pharmacol. 309:261 (1996)を参照。
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