EP1534666A1 - Verbindungen zur modulation des glykolyse-enzym-und/oder transaminase-komplexes - Google Patents

Verbindungen zur modulation des glykolyse-enzym-und/oder transaminase-komplexes

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EP1534666A1
EP1534666A1 EP03794769A EP03794769A EP1534666A1 EP 1534666 A1 EP1534666 A1 EP 1534666A1 EP 03794769 A EP03794769 A EP 03794769A EP 03794769 A EP03794769 A EP 03794769A EP 1534666 A1 EP1534666 A1 EP 1534666A1
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EP
European Patent Office
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compound according
diseases
alkyl
different
same
Prior art date
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Withdrawn
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EP03794769A
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Erich Eigenbrodt
Hans Scheefers
Sybille Mazurek
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ScheBo Biotech AG
Original Assignee
ScheBo Biotech AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the invention relates to compounds for modulating the glycolysis-enzyme and / or transaminase complex and consequently in particular to inhibiting the growth of cells and / or bacteria, pharmaceutical compositions containing such compounds and uses of such compounds for the production of pharmaceutical compositions for the treatment of various diseases.
  • Cancer is one of the leading causes of death these days and the number of cancer cases in industrialized countries is constantly increasing. This is mainly due to the fact that malignant tumors are a disease of old age and, thanks to the successful fight against infectious diseases, more people are reaching this age. Despite all the advances in the diagnostic and therapeutic fields, the prospects for a cure for the most common forms of internal cancer are rarely over 20%. A cancerous growth can currently be destroyed or inhibited in its growth. A regression of a tumor cell into a normal cell cannot yet be achieved. The main therapeutic measures, surgery and radiation, remove cancer cells from the organism. Also the currently used Che otherapeutika des Cancer, the cytostatics, only lead to the destruction or damage of tumor cells. The effect is so little specific in most cases that severe damage to healthy cells occurs at the same time.
  • tumor cells have a metabolism that differs from that of healthy cells, in particular glycolysis.
  • a change in the isoenzyme system involved in glycolysis and a change in the transport of NADH is typical for tumor cells.
  • Et al the activity of the enzymes of glycolysis is increased. This also allows high sales under the aerobic conditions typical of tumor cells.
  • E. Eigenbrodt et al. Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, pp. 311 ff., 1994.
  • the present invention is based on the technical problem of specifying active substances which are able to modulate or inhibit the glycolysis-enzyme and transaminase complex, in particular the proliferation of
  • the invention teaches a compound according to formula I.
  • -Am represents an amino acid residue
  • q and r 0 or 1 and are identical or different
  • -O r - and / or -O q - can also be replaced by -S r - or -S -
  • - NR2.1R2.2 can be replaced by linear or branched -C1-C20 alkyl, or a physiologically acceptable salt of such a compound.
  • amino acid residue is defined in an amino acid as follows: NH 2 -CHAm-COOH.
  • Amino acid residues of the proteinogenic amino acids, especially the essential amino acids, are particularly suitable.
  • the various variants, such as L and D forms, are also included. The same applies in the case of (several) chiral centers.
  • R2 is at least simply present as -Am
  • -Am is preferably an essential amino acid residue
  • an R2 can be replaced by -Am.
  • Examples of compounds according to the invention are: NH 2 -0- (CH2) m -Rl, NH, -0- (CH 2 ) n -CO-Rl, NH 2 -0-CHHal- (CO) 0 -Rl, NH 2 - 0-CHHal-CH 2 - (CO) D -R1, NH 2 -0-CHHal- (CH 2 ) 2 - (CO) 0 -Rl, NH 2 -0-CHHal- (CH 2 ) 3 - (C0) o -Rl, NH 2 -0-CHHal- (CH 2 ) 4 - (C0) o -Rl, NH 2 -0-CO- (CH 2 ) n -CO-Rl, H 2 -C ⁇ CO- (CH 2 ) n -Rl, NH 2 -0- (CH 2 ) n -C0-Rl, NH 2 -0-CO- (CH 2 ) n -
  • R a -CN
  • Rl is as stated above, in particular -CN or -COOH, examples of such compounds are: NH 2 -0-CHAm-Rl, NH 2 -CHAm-0-Rl , NH 2 -0-CHAm-0-Rl, NH 2 -CHRl-0-Am, ⁇ m-0-CHNH 2 -0-Rl, NH 2 -0- (Am-O-CH-O-Rl).
  • NH 2 -0- or more -0- or on both sides of a -0- or more -0- there can be an immediate - (CH 2 ) X - interposed.
  • Substances according to the invention can, depending on the pH, be ionized in solution (for example as -C00 " in basic or as -NH 3 + in acid). Salts such as hydrochlorides etc. can also be formed.
  • the invention is based on the knowledge that in addition to classic metabolic diseases such as diabetes mellitus, obesity, other diseases such as cancer, autoimmune diseases and rheumatism are also caused by metabolic derangements. This explains the strong influence of diet on these diseases.
  • a direct measurable biochemical parameter for these metabolic derailments is the increase in pyruvate kinase type M2 (M2-PK), which increases in the blood of patients with all of the diseases mentioned above and below.
  • M2-PK pyruvate kinase type M2
  • the M2-PK detectable in the patient's blood comes from different cells: in cancer from tumor cells, in sepsis from immune cells, in rheumatism from immune and / or sinovial cells.
  • the tetrameric form of M2-PK is found in a highly ordered cytosolic complex, the glycolysis Enzyme complex.
  • the overactivation of oncoproteins leads to the migration of M2-PK from the complex and the typical changes in tumor metabolism.
  • the phosphoglyceromutase (PGM) leaves the complex and migrates to another enzyme complex in which cytosolic transaminases are associated (see Example 2). This complex is therefore called the transaminase complex.
  • the substrate of the PGM, glycerate-3-P is the precursor for the synthesis of the amino acids serine and gly- a. Both amino acids are essential for DNA and phoypholipid synthesis.
  • the invention further teaches the use of a compound according to the invention for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases from the group consisting of "cancer, chronic inflammation, asthma, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatic arthritis, inflammatory bowl disease, degenerative joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage breakdown, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, hashimotoid thyroiditis, autoimmune thrombitis, autoimmune thrombocytopenia "Inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, collagenosis, Goodpasture syndrome, diseases with impaired leukocyte adhesion, cachexia, diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially with resistant bacteria".
  • the term treatment also includes prophylaxis.
  • the invention further teaches a pharmaceutical composition, wherein a compound according to the invention is mixed with one or more physiologically compatible adjuvants and / or carriers and galenically for local or systemic administration, in particular orally, parenterally, for infusion or infusion into a target organ, for injection ( egi., im, intracapsular or intralumbal), is prepared for application in tooth pockets (space between the tooth root and gums).
  • a pharmaceutical composition wherein a compound according to the invention is mixed with one or more physiologically compatible adjuvants and / or carriers and galenically for local or systemic administration, in particular orally, parenterally, for infusion or infusion into a target organ, for injection ( egi., im, intracapsular or intralumbal), is prepared for application in tooth pockets (space between the tooth root and gums).
  • the invention teaches the use of a compound according to the invention for in vitro inhibition of the glycolysis-enzyme complex, in particular pyruvate kinase, asparaginase, serine dehydratases, transaminases, desaminases, and / or glutaminases.
  • transamination, oxidative deamination, hydrolytic deamination, and eliminating are blocked Deamination and reductive deamination.
  • alkyl includes linear and branched alkyl groups and cycloalkyl, optionally also cycloalkyl groups with linear or branched alkyl substituents.
  • aryl also includes aralkyl groups, where alkyl substituents can be alkyl or cycloalkyl.
  • compounds according to the invention are able to inhibit the aforementioned members of the glycolysis-enzyme complex.
  • the proliferation of cancer cells in therapeutically relevant concentrations can be inhibited. No cytotoxic effects are expected in the dose range in question.
  • the compounds according to the invention are also outstandingly suitable for the treatment and prophylaxis of the other diseases listed above.
  • the substances according to the invention are non-steroidal substances.
  • the inhibition of the glycolysis-enzyme and the transaminase complex includes in particular the inhibition of
  • substances according to the invention block, for example, the following reactions: i) threonine to glycine, ii) threonine to ⁇ -amino- ⁇ -ketobutyrate, iii) -amino- ⁇ -ketobutyrate to glycine, iv) see serine pyridoxal phosphate (PLP) Schiff Base to aminoacrylate, in particular the folic acid-dependent serine hydroxymethyltransferase, v) aminoacrylate to pyruvate (by shifting the equilibrium of the natural hydrolysis of the PLP Schiff base to the Schiff base), vi) transamination by means of PLP to synthesize an amino acid an oxo acid, especially the branched chain transaminase, the ⁇ -ketoglutarate, oxaloacetate, 3-hydroxypyruvate and glyoxalate transaminase, the glutamate dehydrogenase.
  • PLP serine pyridoxal
  • Amino acids inhibited It is important to release NH 2 -OH or CH3-OH (-H at C or N, possibly replaced by other radicals, for example alkyl) by glutaminase, arginase, asparaginase or serine hydroxymethyltransferase. This leads to an increased specificity, since a characteristic of tumor cells is a high glutaminase and serine hydroxymethyltransferase activity.
  • NH 2 -OH (hydroxylamine, HA) can be phosphorylated by the high pyruvate kinase activities instead of the -OH of the phosphate (for example the ADP). This leads to the decoupling of the pyruvate kinase reaction in tumor cells. Therefore, in general, the invention also includes all natural metabolites of the Substances according to the invention, in particular of amino oxyacetate, ie fragments of these substances.
  • the cytosolic isoforms of the glutamate oxaloacetate transaminase (GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), glutamate dehydrogenase (GIDH) and malate dehydrogenase (MDH) are associated in the transaminase complex.
  • the 'GOT and MDH are components of the malate-aspartate shuttle, which transports the hydrogen produced in the cytosol to the mitochondria.
  • NAD + is recycled for the cytosolic glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase reaction.
  • the malate-aspartate shuttle is part of glutaminolysis. For an active malate-aspartate shuttle, this is in addition to the GOT
  • Presence of the p36 bound form of MDH is important, as shown in Example 3.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can contain several different compounds falling under the above definitions.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can additionally contain an active ingredient different from the compound of the formula I. Then it is a combination product.
  • the various active ingredients used can be prepared in a single dosage form, ie the active ingredients are mixed in the dosage form. However, it is also possible to prepare the different active substances in spatially separate dosage forms of the same or different types.
  • Counter ions for ionic compounds according to formula I are Na + , K +, Li +, cyclohexylammmonium, or basic amino acids (eg lysine, argini, ornithine, glutamine).
  • the medicaments produced with the compounds according to the invention can be administered orally, intramuscularly, peri-articularly, intra-articularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously or rectally.
  • the invention also relates to processes for the production of medicaments which are characterized in that at least one compound of the formula I is brought into a suitable dosage form with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerable carrier and, if appropriate, other suitable active ingredients, additives or auxiliaries.
  • Forms of preparation are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions, and preparations with a protracted active ingredient release, which are customary in their preparation
  • Auxiliaries such as carriers, explosives, binders, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • the medicaments are preferably produced and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of the formula I according to the invention.
  • this dose can be 1 to 1000 mg, preferably 50 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form 0.3 to 300 mg, preferably 10 to 100 mg.
  • daily doses of 20 to 1000 mg of active ingredient, preferably 100 to 500 mg, are indicated, for example. Under certain circumstances, however, higher or lower daily doses may also be appropriate.
  • the daily dose can be administered either by single administration in the form of a single dosage unit or else several smaller dosage units, or by multiple administration of divided doses at certain intervals.
  • Example 1 Quantification of the effectiveness of a compound according to the invention Novikoff hepatoma cells that can be used are available from the tumor bank of the German Cancer Research Center, Heidelberg, (Cancer Research 1951, 17, 1010). 100,000 cells are sown per 25 cm 2 cultivation bottle. A substance according to the invention, dissolved in a solvent suitable for use in cell cultures such as water, dilute ethanol, dimethyl sulfoxide or the like, is added to the culture medium in increasing concentration, for example in the concentration range from 80 ⁇ m to 5000 ⁇ m or from 100 ⁇ m to 300 ⁇ m. After four days of cultivation, the number of cells per bottle is counted. In comparison to the control sample (without the addition of a compound according to the invention or with the alternative addition of a reference compound), one can see the extent and the dose dependency of an inhibition of proliferation of the compound used.
  • a solvent suitable for use in cell cultures such as water, dilute ethanol, dimethyl sulfoxide or the like
  • FIG. 1 a shows an isoelectric focusing of a tumor cell extract (MCF-7 cells). It can be seen that PGM leaves the glycolysis-enzyme complex and migrates into a complex associated with the cytosolic transaminases, the transaminase complex.
  • the transaminase complex is composed as follows: cytosolic
  • Glutamate oxaloacetate transaminase Glutamate oxaloacetate transaminase
  • MDH c-malate dehydrogenase
  • PGM phosphoglyceromutase
  • Glutamate oxaloacetate transaminase Glutamate oxaloacetate transaminase
  • MDH c-malate dehydrogenase
  • PGM phosphoglyceromutase
  • GGT Glutamate pyruvate transaminase
  • GTT Glutamate pyruvate transaminase
  • GIDH c-glutamate hydroxypyruvate transaminase
  • GIDH c-glutamate dehydrogenase
  • the PGM and the nucleotide diphosphate kinase (NDPK) can be used in both Transaminase- as well as be associated in the glycolysis-enzyme complex.
  • FIG. 1b shows the effect of aminooxyacetate (AOA) and hydroxylamine (HA) on the activity of the cytosolic and mitochondrial isoenzyme of the GOT in vitro.
  • the GOT isoenzymes were separated by isoelectric focusing. It can be seen that aminooxyacetate, in particular the cytosolic isoenzyme and hydroxylamine, inhibit both GOT isoenzymes.
  • the inhibition of the GOT leads to an inhibition of the malate-aspartate shuttle. As a result, NAD cannot be recycled and glycolysis is inhibited at the GAPDH level.
  • the invention further teaches the use of N- (4'-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide (C 12 H 9 F 3 N 2 0 2 ; MW 270.2, see also FIG. 2a) and / or its natural one active metabolites A 77 1726 according to Figure 2b for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of
  • the benzene ring can in general be substituted with -CHal3 or -0-CHal3 or -Hai at any point, once, twice, three times, four times or five times.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is particularly suitable for the treatment of large tumors, ie from 0.1 to 1 cm 3 tumor size.
  • An inventive The pharmaceutical composition is prepared, for example, for oral administration, for example with the following auxiliaries and carriers: colloidal Si0 2 , crospovidone, hydroypropylmethyl cellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate, polyethylene glycol, povidone, starch, talc, Ti0 2 , and / or yellow iron oxide.
  • the dosage is 1 to 50 mg daily, preferably 10 to 30 mg. It may be advisable to initially administer a starting dose of 20 to 500 mg, in particular 50 to 150 mg, for the first 1 to 10 days, in particular the first 1 to 3 days.
  • the substance mentioned at the outset is reacted with one or more sugar phosphates, for example fructose-1, 6-bisphosphate, glycerate-2, 3-bisphosphate, glycerate-3-phosphate, ribose-1, 5-bisphosphate, ribulose- 1, 5-bisphosphate, combined, the combination of substances can be mixed in a dosage form, for example tablets.
  • sugar phosphates for example fructose-1, 6-bisphosphate, glycerate-2, 3-bisphosphate, glycerate-3-phosphate, ribose-1, 5-bisphosphate, ribulose- 1, 5-bisphosphate, combined
  • the combination of substances can be mixed in a dosage form, for example tablets.
  • Sugar phosphate can be administered in a dosage of 20 to 5000 mg per day, for example 100 to 500 mg.
  • AOA is particularly effective on small tumors ( ⁇ 0.1 to 1 cm 3 ) or prevents their formation, in particular the formation of metastases, while compounds of the formulas 10 or 11, if appropriate in combination with sugar phosphate, are effective against the large tumors , The reason for this is the different metabolism in small and large tumors.
  • the above statements on combinations apply analogously.
  • Substances according to the invention can furthermore be used for producing a pharmaceutical composition for the treatment of heart failure or chronic cardiac failure (CCF).
  • CCF chronic cardiac failure
  • This aspect of the invention is based on the knowledge that alternative energy-generating biochemical processes are modulated with the substances according to the invention and thus it is also possible, as it were, to create replacement paths for the above-mentioned poorly functioning processes, for example by activating the serolysis or Glutaminolysis or with substances according to the invention to shift the existing dynamic balance between glycolysis on the one hand and glutaminolysis on the other hand in favor of glycolysis with simultaneous administration of oxygen (increase in the oxygen partial pressure in the blood, for example by ventilation).
  • the administration of anti-inflammatory substances according to the invention the threatening life-threatening acidosis (due to lactate formation) can be avoided.
  • the substances according to the invention intervene directly in the energy metabolism and improve it. As a result, side effects are comparatively minor.
  • the invention therefore furthermore teaches the use of a test system which detects tumor M2-PK for producing a diagnostic agent for in vitro diagnosis of heart failure, in particular also of the degree or the associated inflammatory processes.
  • any known test systems can be used which detect tumor M2-PK, for example immunological test systems with antibodies.
  • test systems known per se can also be used which detect tumor M2-PK as tumor metabolism markers, for example monoclonal antibodies specific therefor.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen zur Modulation des Glykolyse Enzym-Komplexes und des Transaminase­ Komplexes, pharmazeutische Zusammensetzungen enthal­tend solche Verbindungen sowie Verwendungen von sol­chen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Krankheiten.

Description

Verbindungen zur Modulation des Glykolyse-Enzym- und/oder Transaminase-Komplexes.
Gebiet der Erfindung.
Die Erfindung betrifft Verbindungen zur Modulation des Glykolyse-Enzym- und/oder Transaminase-Komplexes und folglich insbesondere Wachstumshemmung von Zellen und/oder Bakterien, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen sowie Verwendungen von solchen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Krankheiten.
Hintergrund der Erfindung.
Krebs ist heutzutage eine der häufigsten Todesursachen und die Zahl der Krebsfälle in den industrialisierten Ländern nimmt ständig zu. Das beruht vor allem darauf, daß maligne Tumoren eine Erkrankung des höheren Lebensalters sind und dank der erfolgreichen Bekämpfung von Infektionskrankheiten jetzt mehr Menschen dieses Alter erreichen. Trotz aller Fortschritte auf diagnostischem und therapeutischem Gebiet liegen die Heilungsaussichten für die am häufigsten auftretenden inneren Krebsformen selten über 20%. Eine Krebsgeschwulst kann derzeit vernichtet oder in ihrem Wachstum gehemmt werden. Eine Rückbildung einer Tumorzelle in eine normale Zelle lässt sich noch nicht erreichen. Die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen, die Operation und die Bestrahlung, entfernen Krebszellen aus dem Organismus. Auch die derzeit gebräuchlichen Che otherapeutika des Krebses, die Zytostatika, führen nur zu einer Zerstörung oder Schädigung von Tumorzellen. Die Wirkung ist in den meisten Fällen so wenig spezifisch, daß gleichzeitig schwere Schäden an gesunden Zellen auftreten.
Im allgemeinen weisen Tumorzellen einen von gesunden Zellen abweichenden Metabolismus, insbesondere Glycolyse, auf. So ist eine Änderung des in die Glycolyse involvierten Isoenzym Systems und eine Änderung in dem Transport von NADH für Tumorzellen typisch. U.a. ist die Aktivität der Enzyme der Glycolyse erhöht. Dies erlaubt auch hohe Umsätze unter den bei Tumorzellen typischen aeroben Bedingungen. Im Detail wird hierzu auf E. Eigenbrodt et al . , Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, S. 311 ff., 1994, verwiesen.
Auch verschiedene andere, folgend genannte Krankheiten gehen entweder mit einer (übermäßigen) Verstoffwechselung über den Glykolyse-Enzymkomplex einher und lassen sich durch dessen Reduktion bzw. Hemmung behandeln.
Stand der Technik.
Aus der Literaturstelle E. Eigenbrodt et al . , Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, S. 311 ff., 1994, ist es bekannt, zur Hemmung der Glycolyse Glucoseanaloge einzusetzen. Andere hieraus bekannte Ansätze sind der Einsatz von Inhibitoren glycolytischer Isoenzyme, beispielsweise durch geeignete Komplexbildung oder Inhibierung von Komplexbildungen. Im Ergebnis werden Tumorzellen gleichsam ausgehungert. Problematisch bei den vorstehenden Verbindungen ist, daß viele davon geneotoxisch sind und/oder nicht hinreichend spezifisch für Tumorzellen.
Technisches Problem der Erfindung.
Der vorliegenden Erfindung liegt das technische Problem zu Grunde, Wirkstoffe anzugeben, welche in der Lage sind, den Glykolyse-Enzym- und Transaminase-Komplex zu modulieren bzw. zu hemmen, insbesondere die Proliferation von
Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber Zellen mit intaktem Glykolyse-Enzym-Komplex oder anderen Komplex-Strukturen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen gehemmt werden.
Grundzüge der Erfindung.
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Formel I
wobei Rl = -CN, -COO+, -COS+, -COOH, -COSH, -COOR1.1, -COSR1.1, wobei Rl .1 = -H, Cl-10 Alkyl, Cl-10 Aralkyl bzw. Aryl, wobei R2 = -H, -OR1.1, -Hai (-F -Cl, -Br, -J) , -NR2.1R2.2, -Am, -O-Am, -S-Am, wobei R3 = -H, -OR1.1, -Hai (-F -Cl, -Br, -J) , -NR2.1R2.2, -Am, -O-Am, -S-Am, wobei R2.1 = -H, Cl-10 Alkyl, Cl-10 Aralkyl bzw. Aryl, wobei R2.2 = -H, Cl-10 Alkyl, Cl-10 Aralkyl bzw. Aryl, wobei R2.1 und R2.2 gleich oder verschieden sein können, wobei n und m gleich oder verschieden und 0 bis 10 sein können, wobei o und p gleich oder verschieden und 0 bis 3 sein können, wobei o > 0 ist, wenn n und m = 0 sind, wobei R2 und R3 für Cn und Cm gleich oder verschieden sein können, wobei R2 für jedes Cx=l...n gleich oder verschieden sein kann, wobei R3 für jedes Cy=l...m gleich oder verschieden sein kann, wobei -Am einen Aminosäurenrest darstellt, wobei q und r = 0 oder 1 sowie gleich oder verschieden sind, wobei -Or- und/oder -Oq- auch durch -Sr- bzw. -S - ersetzt sein kann, wobei -NR2.1R2.2 ersetzt sein kann durch lineares oder verzweigtes -C1-C20 Alkyl, oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
Ein Aminosäurenrest ist in einer Aminosäure wie folgt definiert: NH2-CHAm-COOH. In Frage kommen insbesondere Aminosäurenreste der proteinogenen Aminosäuren, speziell der essentiellen Aminosäuren. Soweit eine erfindungsgemäße Verbindung optische Aktivität aufweist (beispielsweise gemäß Ausführungsformen des Anspruches 3) , sind die verschiedenen Varianten, wie L- und D-Form mit umfaßt. Entsprechendes gilt im Falle (mehrerer) chiraler Zentren.
Besonders geeignet sind erfindungsgemäße Verbindungen, wobei R2 zumindest einfach als -Am vorliegt, wobei -Am vorzugsweise einen Aminosäurenrest einer essentiellen Aminosäure darstellt, wobei insbesondere q = 0 und r =1 oder q = 1 und r = 0 oder q = 1 und r = 1, m = l, R3 = -H, n = o = p = 0, R2.1 = R2.2 = -H ist.
Desweiteren sind verschiedene konkrete Gruppen bevorzugt, nämlich: i) wobei n = o = p = 0 ist, wobei m = 0 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist, ii) wobei m = p = 0 ist, wobei o = 1 ist, wobei n = 0 bis 4 ist, wobei R2 = H ist, wobei R3 = -H oder -Hai im Falle von Cx=l ist, wobei R3 = -H ist für alle Cx=n>l, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist, iii) wobei m = 1 bis 4 ist, wobei n = o = p = 0 ist, wobei R2 = H ist, wobei R3 = -H oder -Hai im Falle von Cy=l ist, wobei R3 = -H ist für alle Cy=m>l, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist, iv) , wobei o = p = 1 ist, wobei m = 0 ist, wobei n = 0 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist, v) , wobei n = p = 0 ist, wobei 0 = 1 ist, wobei m = 0 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist, oder vi) wobei m = p = 0 ist, wobei o = 1 ist, wobei n = 1 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist.
Generell kann ein R2 durch -Am ersetzt sein.
Beispiele für Verbindungen, in denen -NR2.1R2.2 ersetzt ist durch -C1-C20 Alkyl sind: CH3-0- (CH2)m-Rl, CH3-O-CO- (CH2)m-Rl, CR5R6R7-0- (CH2)m-Rl, CR5R6R7-0-CO- (CH2)m-Rl, wobei R5, R6 und R7 -C1-C10 Alkyl, linear oder verzweigt, nicht substituiert oder substituiert, sein kann. (CH2) kann selbstverständlich auch (CR2R3) sein. -O- bzw. =0 kann durch -S- bzw. =S ersetzt sein. Rl ist wie vorstehend angegeben. CR5R6R7 kann insbesondere t-Butyl sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind: NH2-0- (CH2)m-Rl, NH,-0- (CH2) n-CO-Rl, NH2-0-CHHal- (CO) 0-Rl, NH2-0-CHHal-CH2- (CO) D-R1, NH2-0-CHHal- (CH2) 2- (CO) 0-Rl, NH2-0-CHHal-(CH2)3- (C0)o-Rl, NH2-0-CHHal- (CH2)4- (C0)o-Rl, NH2-0-CO- (CH2)n-CO-Rl, H2-C~CO- (CH2) n-Rl, NH2-0- (CH2) n-C0-Rl, NH2-0-CO- (CH2)n-CHNH2-Rl, NH2-0- (CH2) n-CHNH2-Rl , mit Rl = -CN oder -COOH, m bzw. n = 0-4, o = 0 oder 1, wobei -0- durch S ersetzt sein kann.
Eine andere erfindungsgemäße Formel ist Formel II
wobei Ra = -CN, Rb = -H, =0, -OH, -NH2, Rc = - H2, -0-NH2, -0- (Cl-lO)Alkyl, Rd = -H, -Hai, =0, -OH, wobei im Falle von =0 das H eines CH entfällt, wobei w = 0-10, z.B. 1 bis 4.
Eine weitere erfindungsgemäße Formel ist Formel III
Rp Rq
\ s
III c
Rr Rs
wobei Rp = -Rl, -0-Rl, -0- (CR2R3) χ-Rl, - (CR2R3) „-0-R1, Rq
-NR2.1R2.2, -0-NR2.1R2.2, -0- (CR2R3) χ-NR2.1R2.2,
- (CR2R3)χ-0-NR2.1R2.2, Rr = -Am, -O-Am, -0- (CR2R3) χ-Am, -(CR2R3)χ-0-Am, Rs = -H, -C1-C10 Alkyl, Aryl oder Araklyl, -C1-C10 Hydroxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, oder ein Ether eines solchen Hydroxyrestes, wobei -0- ersetzt sein kann durch -S- und x = 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4. Rl ist wie vorstehend angegeben, insbesondere -CN oder -COOH, Beispiele solcher Verbindungen sind: NH2-0-CHAm-Rl, NH2-CHAm-0-Rl, NH2-0-CHAm-0-Rl, NH2-CHRl-0-Am, Äm-0-CHNH2-0-Rl, NH2-0- (Am-O-CH-O-Rl ) . Auf einer Seite eines -0- oder mehrerer -0- oder auf beiden Seiten eines -0- oder mehrerer -0- kann unmittelbar -(CH2)X- zwischengeschaltet sein.
Erfindungsgemäße Substanzen können, pH-abhängig, in Lösung ionisiert vorliegen (z.B. als -C00" im Basischen oder als -NH3 + im Sauren) . Es können auch Salze, wie Hydrochloride usw. gebildet sein.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß neben den klassischen Stoffwechselerkrankungen, wie Diabetes melli- tus, Adipositas auch andere Erkrankungen, wie Krebs, Autoimmunerkrankungen und Rheuma durch Stoffwechselentgleisungen verursacht werden. Dies erklärt den starken Einfluss der Ernährung auf diese Erkrankungen. Ein direkter messbarer biochemischer Parameter für diese Stoffwech- selentgleisungen ist der Anstieg der Pyruvatkinase Typ M2 (M2-PK) , die im Blut von Patienten aller vorstehend und folgend genannter Erkrankungen ansteigt. In Abhängigkeit von der jeweiligen Erkrankung kommt die im Blut der Patienten nachweisbare M2-PK aus unterschiedlichen Zellen: bei Krebs aus Tumorzellen, bei Sepsis aus Immunzellen, bei Rheuma aus Immun- und/oder Sinovialzellen. In gesunden Zellen findet sich die tetramere Form der M2-PK in einem hoch geordneten cytosolischen Komplex, dem Glykolyse- Enzym-Komplex. Durch die Überaktivierung von Oncoproteinen kommt es zur Auswanderung der M2-PK aus dem Komplex und zu den typischen Veränderungen im Tumor-Stoffwechsel. Gleichzeitig verlässt die Phosphoglyceromutase (PGM) den Komplex und wandert in einen anderen Enzym-Komplex, in dem cytosolische Transaminasen assoziiert sind (siehe Beispiel 2) . Dieser Komplex wird daher als Transaminase-Komplex bezeichnet. Das Substrat der PGM, Glycerat-3-P, ist die Vorstufe für die Synthese der Aminosäuren Serin und Gly- ein. Beide Aminosäuren sind essentiell für die DNA- und Phoypholipid-Synthese . Durch das Einwandern der PGM in den Transaminase-Komplex wird die Synthese von Serin aus Glu- tamat und damit die Glutaminolyse aktiviert. Die gleichen Veränderungen finden in Immunzellen statt, wenn das Immun- system entgleist, wie beispielsweise bei Rheuma, Sepsis oder Polytrauma. Die Integration des Stoffwechsels von verschiedenen Zellen in multizellulären Organismen erfolgt durch Organ-spezifische Assoziation der Enzyme im Cytosol: im Muskel z.B. durch Assoziation mit Kontraktionsprote- inen. Aus diesem Grund sind die verschiedenen Organe mit jeweils spezifischen Isoenzymen ausgestattet. Die Auflösung dieser Ordnung führt zwangsläufig zu Erkrankungen. Unizelluläre Organismen, wie Bakterien oder Hefen, die auf ausreichendes Nahrungsangebot mit ungezügelter Prolifera- tion reagieren, besitzen keine komplexe Organisation des Cytosols. Folglich hemmen Substanzen, die den entgleisten Stoffwechsel von multizellulären Organismen hemmen, auch die Proliferation von solchen unizellulären Organismen.
Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus "Krebs, chronische Entzündungen, Asthma, Arthritis, Osteaoarthri- tis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe .
Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfstoffen und/oder Trägerstoffen gemischt und galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i. ., i.m., intrakapsulär oder intralumbal) , zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) hergerichtet ist.
Die Erfindung lehrt schließlich die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur in vitro Hemmung des Glykolyse-Enzymkomplexes, insbesondere von Pyruvatkinase, Asparaginase, Serindehydratasen, Transaminasen, De- saminasen, und/oder Glutaminasen. Blockiert werden insbesondere die Transaminierung, die oxidative Desaminierung, die hydrolytische Desaminierung, die eliminierende Desaminierung und die reduktive Desaminierung.
Es versteht sich, daß ggf. für Verbindungen nach Formel I verschiedenen Stereoisomere existieren können, welche alle Gegenstand der Erfindung sind. Der Begriff Alkyl umfaßt lineare und verzweigte Alkygruppen sowie Cycloalkyl, ggf. auch Cycloalkylgruppen mit linearen oder verzweigten Alkysubstituenten. Der Begriff Aryl umfaßt auch Aralkylgruppen, wobei Alkylsubstituenten Alkyl oder Cycloalkyl sein können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen in der Lage sind, die vorstehend genannten Mitglieder der Glykolyse-Enzymkomplexes kom- petitiv zu hemmen. So kann die Proliferation von Krebszellen in therapeutisch relevanten Konzentrationen gehemmt werden. Dabei ist in dem in Frage kommenden Dosisbereich keine zytotoxische Wirkung zu erwarten. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch hervorragend zur Behandlung und Prophylaxe der weiteren, vorstehend aufgezählten Erkrankungen. Im Zusammenhang mit den Indikationen zur Entzündungshemmung bzw. antirheumatische Wirkung ist von besonderer Relevanz, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Substanzen um nicht-steroidale Substanzen handelt.
Die Hemmung des Glykolyse-Enzym- und des Transaminase- Komplexes umfaßt insbesondere die Hemmung der
Verstoffwechselung und des Energiegewinns aus Serin, Glutamin, Ornithin, Prolin und Arginin oder aus anderen Aminosäuren dieser oder anderer Familien, aber auch die Synthese solcher zur Energieerzeugung genutzten Aminosäuren; wichtigen Energiequellen beispielsweise in Tumorzellen, aber auch in Bakterien und Hefen. Die Zellen bzw. Bakterien oder Hefen werden gleichsam ausgehungert. Im Einzelnen blockieren erfindungsgemäße Substanzen beispielsweise die folgenden Reaktionen: i) Threonin zu Glycin, ii) Threonin zu α-Amino-ß-ketobutyrat, iii) -Amino-ß-ketobutyrat zu Glycin, iv) Serin-Pyridoxalphosphat (PLP) Schiff 'sehe Base zu Aminoacrylat, insbesondere die Folsäure- abhängige Serinhydroxymethyltransferase, v) Aminoacrylat zu Pyruvat (durch Verschiebung des Gleichgewichts der natürlichen Hydrolyse der PLP Schiff'sehen Base hin zur Schiff 'sehen Base), vi) Transaminierung mit— tels PLP zur Synthese einer Aminosäure aus einer Oxosäure, insbesondere der verzweigtkettigen Transaminase, die α-Ketoglutarat, Oxalacetat, 3-Hydroxypyruvat und Glyoxalat Transaminase, die Glu- tamat Dehydrogenase . Insbesondere wird mit erfindungs- gemäßen Substanzen die Bildung von Pyruvat aus
Aminosäuren gehemmt. Wichtig ist die Freisetzung von NH2-OH oder CH3-OH (-H an C oder N ggf. ersetzt durch andere Reste, beispielsweise Alkyl) durch Glutaminase, Arginase, Asparaginase oder Serinhydroxymethyltrans- ferase. Dies führt zu einer erhöhten Spezifität, da ein Charakteristikum von Tumorzellen eine hohe Glutaminase und Serinhydroxymethyltransferase Aktivität ist. NH2-OH (Hydroxylamin, HA) beispielsweise kann von den hohen Pyruvatkinase Aktivitäten anstelle des -OH des Phosphates (z.B. des ADP) phosphoryliert werden. Dies führt zur Entkoppelung der Pyruvatkinase-Reaktion in Tumorzellen. Daher umfasst die Erfindung in aller Allgemeinheit auch alle natürlichen Metaboliten der erfindungsgemäßen Substanzen, insbesondere des Ami- nooxyacetat, i.e. Bruchstücke dieser Substanzen.
Im Transaminase-Komplex sind neben der PGM und NDPK die cytosolischen Isoformen der Glutamat Oxalacetat Transaminase (GOT) , Glutamat Pyruvat Transaminase (GPT) , Glutamat Dehydrogenase (GIDH) und Malat Dehy- drogenase (MDH) assoziiert. Die' GOT und MDH sind Bestandteile des Malat-Aspartat-Shuttle, über den der im Cytosol produzierte Wasserstoff in die Mitochon- drien transportiert wird. Dabei wird NAD+ für die cy- tosolische Glycerinaldehyd 3-Phosphat Dehydrogenase Reaktion recycled. Der Malat-Aspartat-Shuttle ist Bestandteil der Glutaminolyse . Für einen aktiven Malat-Aspartat-Shuttle ist neben der GOT das
Vorhandensein der p36 gebundenen Form der MDH wichtig, wie in Beispiel 3 dargestellt.
Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Aus- führungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die vorstehenden Definitionen fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten. Als Gegenionen für ionische Verbindungen nach Formel I kommen Na+, K+, Li+, Cyclohexylammmonium, oder basische Aminosäuren (z.B Lysin, Argini, Ornithin, Glutamin) in Frage .
Die mit erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Arzneimittel können oral, intramuskulär, periartikulär, intraartikulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan oder rektal verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder flüssige galenische
Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche
Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden.
Als Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, z.B. Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die Arzneimittel in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 1 bis 1000 mg, bevorzugt 50 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,3 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 20 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert .
Beispiel 1: Quantifizierung der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung Einsetzbare Novikoff-Hepatom-Zellen sind von der Tumorbank des Deutschen Krebsforschungszentrums, Heidelberg, (Cancer Research 1951 , 17, 1010) erhältlich. Es werden je 100.000 Zellen pro 25cm2-Kultivierungsflasche ausgesät. Eine erfindungsgemäße Substanz wird, gelöst in einem für den Einsatz in Zellkulturen geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Wasser, verd. Ethanol, Dimethylsulfoxid o.a., in steigender Konzentration dem Kulturmedium zugesetzt, z.B. im Konzentrationsbereich von 80μM - 5000μM oder von lOOμM - 300 μM) . Nach vier Kultivierungstagen wird die Zellzahl pro Flasche ausgezählt. Im Vergleich zu der Kontrollprobe (ohne Zugabe einer erfindungsgemäßen Verbindung oder mit ersatzweiser Zugabe einer Referenzverbindung) erkennt man das Maß und die Dosisabhängigkeit einer Proliferationshemmung der eingesetzten Verbindung.
Beispiel 2: Auswanderung der PGM
in der Figur la ist eine isoelektrische Fokussierung eines Tumorzellextraktes (MCF-7 Zellen) gezeigt. Man erkennt, daß PGM den Glykolyse-Enzym-Komplex verläßt und in einen mit den cytosolischen Transaminasen assoziierten Komplex, dem Transaminase-Komplex, wandert. Der Transaminase- Komplex ist wie folgt zusammengesetzt: cytosolische
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) , c-Malat-Dehydro- genase (MDH) , Phosphoglyceromutase (PGM) . Nicht gezeigt sind: c-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) , c-Glutamat- Hydroxypyruvat-Transaminase, c-Alanin-Hydroxypyruvat- Transaminase, c-Serin-Hydroxymethyl-Transferase und c-Glutamat-Dehydrogenase (GIDH) . Die PGM und die Nukleotid-Diphosphatkinase (NDPK) können sowohl im Transaminase- als auch im Glycolyse-Enzym-Komplex assoziiert sein.
Beispiel 3: Hemmung des Malat-Aspartat-Shuttle
In Figur lb ist dargestellt der Effekt von Aminooxyacetat (AOA) und Hydroxylamin (HA) auf die Aktivität des cytosolischen und mitochondrialen Isoenzyms der GOT in vitro. Die Isoenzyme der GOT wurden durch eine isoelektrische Fokussierung aufgetrennt. Man erkennt, dass Aminooxyacetat vor allem das cytosolische Isoenzym und Hydroxylamin beide Isoenzyme der GOT hemmt. Die Hemmung der GOT führt zu einer Hemmung des Malat-Aspartat-Shuttle. In der Folge kann NAD nicht recycelt werden und die Glycolyse wird auf der Stufe der GAPDH gehemmt.
Die folgenden Ausführungen stehen unabhängig von den vorstehenden Beispielen. Die Erfindung lehrt desweiteren die Verwendung von N- (4 ' -trifluoromethylphenyl) -5- methylisoxazole-4-carboxamid (C12H9F3N202; MW 270,2, siehe auch Figur 2a) und/oder seines natürlichen aktiven Metaboliten A 77 1726 gemäß Figur 2b zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von
Tumorerkrankungen, insbesondere von soliden Tumoren. Dabei kann der Benzolring alternativ zur dargestellten Substitution mit -CF3 generell mit -CHal3 oder -0-CHal3 oder -Hai an beliebiger Stelle, einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünfach substituiert sein. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist besonders zur Behandlung großer Tu ore geeignet, i.e. ab 0,1 bis 1 cm3 Tumorgröße. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist beispielsweise zur oralen Gabe hergerichtet, beispielsweise mit folgenden Hilfs- und Trägerstoffen: kolloidales Si02, Crospovidon, Hydroypropylmethylcellulose, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Povidon, Stärke, Talkum, Ti02, und/oder gelbes Eisenoxid. Die Dosierung beträgt täglich 1 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 30 mg. Es kann sich empfehlen, anfangs einer Therapie eine Startdosis von 20 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 150 mg, für die ersten 1 bis 10 Tage, insbesondere ersten 1 bis 3 Tage, zu verabreichen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die eingangs genannte Substanz mit einem oder mehreren Zuckerphosphaten, beispielsweise Fructose-1, 6-bisphosphat, Glycerat-2, 3-bisphosphat, Glycerat-3-Phosphat, Ribose-1, 5-bisphosphat, Ribulose-1, 5-bisphosphat, kombiniert, wobei die Stoffkombination in einer Darreichungsform, beispielsweise Tablette, gemischt sein kann. Es ist aber auch möglich, die Komponenten separat in gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen zur Verfügung zu stellen. Das
Zuckerphosphat kann in einer Dosierung von 20 bis 5000 mg pro Tag, beispielsweise 100 bis 500 mg, verabreicht werden.
Diese Varianten der Erfindung führt überraschenderweise zur Hemmung des Wachstums von Tumorzellen und Tumorgewebe, weil diese Substanzen bzw. der Metabolit an die Pyruvat- kinase binden und den für Tumorzellen entgleisten Energiestoffwechsel hemmen oder rückgängig machen können. Aus diesen zusammenhängen ergibt sich als besonderer Vorteil, daß diese Substanzen spezifisch in den SToffwechsel von Tumorzellen und nicht oder weniger in jenen von Normalzellen eingreifen und somit allenfalls geringe Nebenwirkungen auftreten.
Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist deshalb über- raschend, weil die bekannte Wirkung als Pyrimidinsynthese- hemmer einen völlig anderen Wirkmechanismus betrifft und die phänomenologische Beobachtung einer antiproliferativen Wirkung im Wesentlichen auf Immunzellen und Zellen, die im Zusammenhang mit inflammatorischen Erkrankungen stehen, gerichtet ist.
Von besonderer Bedeutung ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der auf der vorangehenden Seite genannten Wirkstoffe mit einem oder mehreren der weiter vorange- henden Wirkstoffe oder Aminooxyacetat (AOA,
NH2-0-CH2-COOH, Salze oder Ester, beispielsweise Cl -CIO Alkyl- oder Hydroxyalkylester, hiervon). Z.B. AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm3) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasen- bildung, während Verbindungen der Formeln 10 oder 11, ggf. in Kombination mit Zuckerphosphat gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog.
Erfindungsgemäße Substanzen sind des weiteren verwendbar zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw. der Chronic Cardiac Failure (CCF) . Hierunter fallen die im Rahmen der New York Heart Association (NYHA) Classification definierten Varianten bzw. Grade von NYHA I bis NYHA IV. Bei allen diesen Erkrankungen handelt es sich um ein akutes und/oder chronisches Unvermögen des Herzmuskels, bei Belastung oder schon in Ruhe den für den Stoffwechsel des Organismus erforderlichen Blutauswurf bzw. die erforderliche Förderleistung aufzubringen. Ursachen hierfür liegen in der unzureichenden Glykolyse durch Glucosemangel im Herzmuskel und/oder dessen unzureichende Sauerstoffversorgung sowie in komplexen koronaren Entzündungsprozessen (Aktivierung von Zellen des Immunsystems sowie Komplement) . Dieser Aspekt der Erfindung beruht dabei auf der Erkenntnis, daß mit den erfindungsgemäßen Substanzen alternative ener- gieerzeugende biochemische Prozesse moduliert werden und somit es auch möglich ist, gleichsam Ersatzpfade für die vorstehend genannten mangelhaft funktionierenden Prozesse zu schaffen, beispielsweise durch Aktivierung der Seri- nolyse oder Glutaminolyse oder mit erfindungsgemäßen Sub- stanzen das existierende dynamische Gleichgewicht zwischen Glykolyse auf der einen Seite und der Glutaminolyse auf der anderen Seite zu Gunsten der Glykolyse zu verschieben unter gleichzeitiger Gabe von Sauerstoff (Erhöhung des Sauerstoff-Partialdruckes im Blut, beispielsweise durch Beatmung) . In diesem Zusammenhang kann die Gabe von erfindungsgemäße entzündungshemmenden Substanzen die drohende lebensgefährliche Acidose (durch Lactatbildung) vermieden werden. Gegenüber den bekannten Maßnahmen, wie Gabe von ACE-Hemmern, Diuretika, Digitalis, positiv ino- tropen Substanzen, oder Isosorbiddinitrat, wird mit erfindungsgemäßen Substanzen direkt in den Energiestoffwechsel eingegriffen und dieser verbessert. Nebenwirkungen sind folglich vergleichsweise gering.
In diesem Zusammenhang wurde im Rahmen der Erfindung auch gefunden, daß zumindest in den Fällen der NYHA Grade II bis IV die Konzentration von Tumor M2-PK (= M2-PK dimer in Gegensatz zu Normal-M2-PK, welche tetramer vorliegt) in Zellen und/oder dem Blut zunimmt, welche routinemäßig leicht, im Gegensatz zu bisher gängigen Methoden, bestimmt werden kann. Daher lehrt die Erfindung weiterhin die Verwendung eines Tumor M2-PK detektierenden Testsystems zur Herstellung eines Diagnostikums zur in vitro Diagnose einer Herzinsuffizienz, insbesondere auch des Grades bzw. der damit verbundenen Entzündungsprozesse. Werden bei einem Patienten im Blutplasma gegenüber Standardwerten (definierte maximale Grenzwerte; Normalkollektiv) erhöhte Tumor M2-PK Werte (Kollektiv der Erkrankten) gefunden, so ist dies Indikativ für das Vorliegen einer Herzinsuffizienz und/oder für damit korrelierte Entzündungsprozesse, zumindest aber für das Risiko, an Herzinsuffizienz zu erkranken. Eine solche Blutplasmaanalyse ist einfach und kurzfristig durchführbar. Demgegenüber sind bisherige Standardmethoden Goldstandard, Blutgasanalyse) routineuntauglich und teuer. Es können im Rahmen dieses Aspektes der Erfindung beliebige bekannte Testsysteme eingesetzt werden, welche Tumor M2-PK detektieren, z.B. immunolo- gische Testsysteme mit Antikörpern. Insbesondere sind auch per se bekannte Testsysteme einsetzbar, welche Tumor M2-PK als Tumorstoffwechselmarker detektieren, beispielsweise hierfür spezifische monoklonale Antikörper.
Diverse erfindungsgmäß einsetzbare Substanzen sind in den weiteren Figuren dargestellt. Dabei sind insbesondere die wesentlichen Variationsmöglichkeiten beispielhaft dargestellt, wobei die ohne weiteres daraus ersichtlichen Permutationen der Einfachheit halber nicht dargestellt sind. Die Erfindung umfasst schließlich auch alle natürliche Metaboliten der beschriebenen Substanzen

Claims

Patentansprüche :
1. Verbindung gemäß Formel I
wobei Rl = -H, -CN, -COO+, -COS+, -COOH, -COSH,
-COOR1.1, -COSR1.1, N-Phthalimidyl wobei Rl.l = -H, Cl-10 Alkyl, Cl-10 Aralkyl bzw. Aryl, wobei R2 = -H, C1-C4 Alkyl, -OR1.1, -Hai (-F -Cl, -Br,
-J) , -NR2.1R2.2, -Am, -O-Am, -S-Am, wobei R3 = -H, C1-C4 Alkyl, -OR1.1, -Hai (-F -Cl, -Br,
-J) , -NR2.1R2.2, -Am, -O-Am, -S-Am, wobei R2.1 = -H, Cl-10 Alkyl, Cl-10 Aralkyl bzw. Aryl, wobei R2.2 = -H, Cl-10 Alkyl, Cl-10 Aralkyl bzw. Aryl, wobei R2.1 und R2.2 gleich oder verschieden sein können, wobei n und m gleich oder verschieden und 0 bis 10 sein können, wobei o und p gleich oder verschieden und 0 bis 3 sein können, wobei o > 0 ist, wenn n und m = 0 sind, wobei R2 und R3 für Cn und/oder Cm gleich oder verschieden sein können, wobei R2 für jedes Cx=l...n gleich oder verschieden sein kann, wobei R3 für jedes Cy=l...m gleich oder verschieden sein kann, wobei -Am einen Aminosäurenrest darstellt, wobei q und r = 0 oder 1 sowie gleich oder verschieden sind, wobei -Or- und/oder -0q- auch durch -Sr- bzw. -Sq- ersetzt sein kann, wobei -NR2.1R2.2 ersetzt sein kann durch lineares oder verzweigtes -C1-C20 Alkyl, Aralkyl oder Aryl, wobei eine Gruppe -CN, - (CO) -CN, - (CO) -O-Rl oder - (CO) -Rl oder -C-O-Rl ersetzt sein kann durch -S02-NR2.1R2.2, oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rl = -CN ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 zumindest einfach als -Am vorliegt, wobei -Am vorzugsweise einen Aminosäurenrest einer essentiellen Aminosäure darstellt, wobei insbesondere q = 0 und r =1 oder q = 1 und r = 0 oder q = 1 und r = 1, m = 1, R3 = -H, n = o = p = 0, R2.1 = R2.2 = -H ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei n = o = p = 0 ist, wobei m = 0 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei m = p = 0 ist, wobei o = 1 ist, wobei n = 0 bis 4 ist, wobei R2 = H ist, wobei R3 = -H oder -Hai im Falle von Cx=l ist, wobei R3 = -H ist für alle Cx=n>l, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei m = 1 bis 4 ist, wobei n = o = p = 0 ist, wobei R2 = H ist, wobei R3 = -H oder -Hai im Falle von Cy=l ist, wobei R3 = -H ist für alle Cy=m>l, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei o = p = 1 ist, wobei m = 0 ist, wobei n = 0 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei n = p = 0 ist, wobei 0 = 1 ist, wobei m = 0 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist .
9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei m = p = 0 ist, wobei o = 1 ist, wobei n = 1 bis 4 ist, wobei R2 = R3 = -H ist, wobei R2.1 = R2.2 = -H ist, wobei q = 0 und r = 1 ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 9, wobei ein R2 durch -Am ersetzt ist.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus "Krebs, Rheuma, chronische Entzündungen, Asthma, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenera- tive Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien (antibiotisch) " .
12. Pharmzeutische Zusammensetzung, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfstoffen und/oder Trägerstoffen gemischt und galenisch zur lokalen, insbesondere oralen, oder systemischen, insbesondere i.V., Gabe hergerichtet ist.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur in vitro und/oder in vivo Hemmung der Glykolyse und/oder der Glutaminolyse, insbesondere von Pyruvatkinase, Asparaginase, Serindehydratasen, Transaminasen, Glutamat Oxalacetat Transaminase, Glutamat Pyruvat Transaminase, Glutamat Dehydrogenase, Malat Dehydrogenase, Desaminasen, und/oder Glutaminasen, insbesondere in Pro- und/oder Eukaryonten.
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