EP1735271A2 - Verbindungen zur modulation des glykolyse-enzym-und/oder transaminase-komplexes - Google Patents
Verbindungen zur modulation des glykolyse-enzym-und/oder transaminase-komplexesInfo
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- EP1735271A2 EP1735271A2 EP04802899A EP04802899A EP1735271A2 EP 1735271 A2 EP1735271 A2 EP 1735271A2 EP 04802899 A EP04802899 A EP 04802899A EP 04802899 A EP04802899 A EP 04802899A EP 1735271 A2 EP1735271 A2 EP 1735271A2
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Definitions
- the invention relates to compounds for modulating the glycolysis-enzyme and / or transaminase complex and consequently in particular to inhibiting the growth of cells and / or bacteria, pharmaceutical compositions containing such compounds and uses of such compounds for the production of pharmaceutical compositions for the treatment of various diseases.
- Cancer is one of the leading causes of death these days and the number of cancer cases in industrialized countries is constantly increasing. This is mainly due to the fact that malignant tumors are a disease of old age and, thanks to the successful fight against infectious diseases, more people are reaching this age. Despite all the advances in the diagnostic and therapeutic fields, the prospects for a cure for the most common forms of internal cancer are rarely over 20%. A cancerous growth can currently be destroyed or inhibited in its growth. A regression of a tumor cell into a normal cell cannot yet be achieved. The most important therapeutic measures, surgery and • radiation, remove cancer cells from the organism. The currently used chemotherapeutic agents of the Cancer, the cytostatics, only lead to the destruction or damage of tumor cells. The effect is so little specific in most cases that severe damage to healthy cells occurs at the same time.
- tumor cells have a metabolism that differs from that of healthy cells, in particular glycolysis.
- a change in the isoenzyme system involved in glycolysis and a change in the transport of NADH is typical for tumor cells.
- Et al the activity of the enzymes of glycolysis is increased. This also allows high sales under the aerobic conditions typical of tumor cells.
- E. Eigenbrodt et al. Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, pp. 311 ff., 1994.
- the present invention is based on the technical problem of specifying active substances which are able to modulate or inhibit the glycolysis-enzyme and transaminase complex, in particular the proliferation of
- the invention teaches compounds according to claim 1 and uses of these compounds.
- Residues of the proteinogenic amino acids and / or the essential amino acids are particularly suitable for AS.
- the different variants, such as L- and D shape includes. The same applies in the case of (several) chiral centers.
- Substances according to the invention can, depending on the pH, be ionized in solution (for example as -COO " in basic or as -NH 3 + in acid). Salts such as hydrochlorides etc. can also be formed.
- the invention is based on the knowledge that in addition to classic metabolic diseases such as diabetes mellitus, obesity, other diseases such as cancer, autoimmune diseases and rheumatism are also caused by metabolic derangements. This explains the strong influence of diet on these diseases.
- a direct measurable biochemical parameter for these metabolic disorders is the increase in pyruvate kinase type M2 (M2-PK), which increases in the blood of patients of all of the diseases mentioned above and below.
- M2-PK pyruvate kinase type M2
- the M2-PK detectable in the patient's blood comes from different cells: in cancer from tumor cells, in sepsis from immune cells, in rheumatism from immune and / or sinovial cells.
- the tetrameric form of M2-PK is found in a highly ordered cytosolic complex, the glycolysis
- PGM phosphoglyceromutase
- Glycerate-3-P is Precursor for the synthesis of the amino acids serine and glycine. Both amino acids are essential for DNA and phospholipid synthesis.
- Immigration of the PGM into the transaminase complex activates the synthesis of serine from glutamate and thus the glutaminolysis.
- the invention further teaches the use of a compound according to the invention for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases from the group consisting of "cancer, chronic inflammation, asthma, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatic arthritis, inflammatory bowl disease, degenerative Joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage breakdown, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, Collagenosis, Goodpasture syndrome, diseases with disturbed leukocyte adhesion, cachexia, diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially with resistant bacteria ".
- treatment also includes prophylaxis.
- the invention further teaches a pharmaceutical composition, wherein a compound according to the invention with one or more physiologically compatible
- Auxiliaries and / or carriers mixed and galenically for local or systemic administration, in particular orally, parenterally, for infusion or infusion into a target organ, for injection (eg IV, im, intracapsularly or intralumbally), for application in tooth pockets (space between the tooth root and gums) ) is prepared.
- the invention teaches the use of a compound according to the invention for in vitro inhibition of the glycolysis-enzyme complex, in particular pyruvate kinase, asparaginase, serine dehydratases, transaminases, desaminases, and / or glutaminases.
- transamination, oxidative deamination, hydrolytic deamination, eliminating deamination and reductive deamination are blocked.
- alkyl includes linear and branched alkyl groups as well as cycloalkyl, optionally also cycloalkyl groups with linear or branched alkyl substituents.
- aryl also includes aralkyl groups, where alkyl substituents can be alkyl or cycloalkyl.
- the compounds according to the invention are also outstandingly suitable for the treatment and prophylaxis of the other diseases listed above.
- the substances according to the invention are non-steroidal substances.
- the inhibition of the glycolysis enzyme and the transaminase complex includes in particular the inhibition of metabolism and energy gain from serine, glutamine, glutamate, ornithine, proline, alanine and arginine or from other amino acids of these or other families, but also the synthesis such amino acids used for energy generation; important energy sources, for example in tumor cells, but also in bacteria and yeast.
- the cells or bacteria or yeast are starved, so to speak.
- substances according to the invention blocks substances according to the invention, for example the following reactions: i) threonine to glycine, ii) threonine to ⁇ -amino-ß-ketobutyrate, iii) -amino-ß- ketobutyrate to glycine, iv) serine pyridoxal phosphate (PLP) Schiff 'see base to aminoacrylate, especially the folic acid-dependent serine hydroxymethyltransferase, v) aminoacrylate to pyruvate (by shifting the balance of natural hydrolysis of the PLP Schiff' see base towards ship ' Base), vi) Transamination by means of PLP for the synthesis of an amino acid from an oxo acid, in particular the branched chain transaminase, the ketoglutarate, oxaloacetate, 3-hydroxypyruvate and glyoxalate
- Transaminase the glutamate dehydrogenase.
- the formation of pyruvate from amino acids is inhibited with substances according to the invention. It is important to release NH 2 -OH or CH3-OH (-H at C or N, possibly replaced by other radicals, for example alkyl) by glutaminase, arginase, asparaginase or serine hydroxymethyl transferase. This leads to an increased specificity, since a characteristic of tumor cells is a high glutaminase and serine hydroxymethyltransferase activity.
- the invention also includes all natural metabolites of the substances according to the invention, in particular aminooxyacetate, ie fragments of these substances.
- the transaminase complex includes the cytosolic isoforms of glutamate oxaloacetate transaminase (GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), glutamate dehydrogenase (GIDH) and malate Dehydrogenase (MDH) associated.
- GOT and MDH are components of the malate-aspartate shuttle, which transports the hydrogen produced in the cytosol to the mitochondria. NAD + is recycled for the cytosolic glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase reaction.
- the malate-aspartate shuttle is part of glutaminolysis.
- the presence of the p36-bound form of MDH is important for an active malate-aspartate shuttle, as shown in Example 3.
- a pharmaceutical composition according to the invention can contain several different compounds falling under the above definitions.
- a pharmaceutical composition according to the invention can additionally contain an active ingredient different from the compound of the formula I. Then it is a combination preparation.
- the various active ingredients used can be prepared in a single dosage form, ie the active ingredients • are mixed in the dosage form.
- Counter ions for ionic compounds according to formula I are Na + , K +, Li +, cyclohexylammmonium, or basic amino acids (eg lysine, argini, ornithine, glutamine).
- the medicaments produced with the compounds according to the invention can be administered orally, intramuscularly, peri-articularly, intra-articularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously or rectally.
- the invention also relates to processes for the production of medicaments, which are characterized in that at least one compound according to the invention is brought into a suitable dosage form with a pharmaceutically suitable and physiologically compatible carrier and, if appropriate, other suitable active ingredients, additives or auxiliaries.
- Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions as well as preparations with protracted active ingredient release, in the preparation of which conventional auxiliaries such as carriers , Explosives, binders, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers are used.
- auxiliaries such as carriers , Explosives, binders, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers are used.
- each unit contains a defined dose of the compound of the formula I according to the invention as active ingredient.
- this dose can be 1 to 1000 mg, preferably 50 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form 0.3 to 300 mg, preferably 10 to 100 mg.
- daily doses of 20 to 1000 mg of active ingredient, preferably 100 to 500 mg, are indicated, for example. Under certain circumstances, however, higher or lower daily doses may also be appropriate.
- the daily dose can be administered either as a single dose in the form of a single dose unit or else several smaller dose units or as a multiple dose divided at certain intervals.
- a pharmaceutical composition according to the invention is prepared, for example, for oral administration, for example with the following auxiliaries and carriers: colloidal Si0 2 , crospovidone, hydroypropylmethyl cellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate, polyethylene glycol, povidone, starch, talc, Ti0 2 , and / or yellow iron oxide.
- the dosage is 1 to 50 mg daily, preferably 10 to 30 mg. It may be advisable to start with a starting dose of 20 to 500 mg, especially 50 to 150 mg, for the first 1 to 10 days, in particular the first 1 to 3 days.
- the substance mentioned at the outset is treated with one or more sugar phosphates, for example fructose-1, 6-bisphosphate, glycerate-2, 3-bisphosphate, glycerate-3-phosphate, ribose-1, 5-bisphosphate, ribulose- 1, 5-bisphosphate, combined
- sugar phosphates for example fructose-1, 6-bisphosphate, glycerate-2, 3-bisphosphate, glycerate-3-phosphate, ribose-1, 5-bisphosphate, ribulose- 1, 5-bisphosphate
- the combination of substances can be mixed in a dosage form, for example tablets.
- the sugar phosphate can be administered in a dosage of 20 to 5000 mg per day, for example 100 to 500 mg.
- AOA active ingredients mentioned on the previous page
- AOA further active ingredients or aminooxyacetate
- AOA is particularly effective on small tumors ( ⁇ 0.1 to 1 cm 3 ) or prevents their formation, in particular the formation of metastases, while compounds of the formulas 10 or 11, if appropriate in combination with sugar phosphate, are effective against the large tumors , The reason for this is the different metabolism in small and large tumors.
- the above statements on combinations apply analogously.
- Substances according to the invention can furthermore be used for producing a pharmaceutical composition for the treatment of heart failure or chronic cardiac failure (CCF).
- CCF chronic cardiac failure
- This aspect of the invention is based on the knowledge that alternative energy-producing biochemical processes are modulated with the substances according to the invention and it is thus also possible to create, as it were, replacement paths for the above-mentioned poorly functioning processes, for example by activating the serinolysis or glutaminolysis or, with substances according to the invention, the existing dynamic balance between glycolysis on the to shift one side and glutaminolysis on the other side in favor of glycolysis with simultaneous administration of oxygen (increase in the oxygen partial pressure in the blood, for example through ventilation).
- the administration of anti-inflammatory substances according to the invention the threatening life-threatening acidosis (due to lactate formation) can be avoided.
- the substances according to the invention intervene directly in the energy metabolism and improve it. As a result, side effects are comparatively minor.
- the invention therefore furthermore teaches the use of a test system which detects tumor M2-PK for producing a diagnostic agent for in vitro diagnosis of heart failure, in particular also of the degree or the associated inflammatory processes.
- any known test systems can be used which detect tumor M2-PK, for example immunological test systems with antibodies.
- test systems known per se can also be used which detect tumor M2-PK as tumor metabolism markers, for example monoclonal antibodies specific therefor.
- Example 1 Quantification of the effectiveness of a compound according to the invention
- Novikoff hepatoma cells that can be used are available from the tumor bank of the German Cancer Research Center, Heidelberg, (Cancer Research 1951, 17, 1010). 100,000 cells are sown per 25 cm 2 cultivation bottle.
- a substance according to the invention dissolved in a solvent suitable for use in cell cultures such as water, dilute ethanol, dimethyl sulfoxide or the like, is added to the culture medium in increasing concentration, for example in the concentration range from 80 ⁇ m to 5000 ⁇ m or from 100 ⁇ m to 300 ⁇ m. After four days of cultivation, the number of cells per bottle is counted. In comparison to the control sample (without the addition of a compound according to the invention or with the alternative addition of a reference compound), one can see the extent and the dose dependency of an inhibition of proliferation of the compound used.
- the transaminase complex is composed as follows: cytosolic glutamate oxaloacetate transaminase (GOT), c-malate dehydrogenase (MDH), phosphoglyceromutase (PGM).
- GAT cytosolic glutamate oxaloacetate transaminase
- MDH c-malate dehydrogenase
- PGM phosphoglyceromutase
- c-glutamate pyruvate transaminase GPT
- c-glutamate hydroxypyruvate transaminase c-alanine hydroxypyruvate transaminase
- GIDH c-glutamate dehydrogenase
- the PGM and the Nucleotide diphosphate kinase (NDPK) can be associated in both the transaminase and glycolysis enzyme complexes.
- FIGS. 2 ff A number of possible variations of structures according to the invention are given by way of example in FIGS. 2 ff. Various permutation options can also be seen from this.
- Variation options can also be set up for the other variation options.
- the radicals of claim 1 can be varied as desired and independently of one another, as indicated therein.
- Simple variants, such as C1-alkyl, C2-alkyl, C3-alkyl, etc. are not shown and in this respect reference is made to the claims.
- substances which can be used according to the invention include glycerate-2,3-bisphosphate and fructose-1,6-bisphosphate. Substances according to the invention are furthermore
- Example 4 Synthetic routes for the substitution of the hydroxy group of a hydroxyamino acid by the oxyamino group.
- 5-Hydroxy-2-aminopentanoic acid is first mixed with t-butyloxycarbonyl azide (t-butyl) -0- (CO) -N 3 ), which forms a protective group for the amino group.
- the product is then reacted with benzyl bromide, which forms a protective group for the carboxyl group.
- the product thus obtained is then treated with benzohydroxamic acid (Benz- (CO) - NH-OH), the desired CON structure being formed with elimination of water.
- this intermediate is decomposed to 5-oxyamino-2-aminopentanoic acid, the protective groups also being removed.
- 3-hydroxy-2-aminopropanoic acid gives the product of the formula XVI in FIG. 3, 3-oxyamino-2-aminopropanoic acid, which is the oxyamine derivative of serine.
- 3-Oxyamino-2-aminopropanoic acid can alternatively be prepared by acidic cleavage (2HC1) of cycloserine.
- 4-Oxyamino-2-aminobutanoic acid can be prepared by acidic cleavage (HC1) of cyclohomoserine.
- Example 5 Synthetic route for the production of amino acid derivatives in which the amino group is substituted by the oxyamino group.
- Any alpha-hydroxycarboxylic acids can be used as starting materials. Any residues, possibly with protective groups, can be set up on the alpha C atom. For example, all residues of amino acids are particularly suitable as residues.
- the starting material is first reacted with benzyl bromide, which forms a protective group for the carboxyl group.
- the product thus obtained is then reacted with benzohydroxamic acid (Benz- (CO) -NH-OH), the desired CON structure being formed with elimination of water.
- Benz- (CO) -NH-OH benzohydroxamic acid
- this intermediate is decomposed to alpha-oxyaminocarboxylic acid, the protective groups also being removed.
- any hydroxycarboxylic acid for example with 2 to 7 carbon atoms, is first reacted with benzyl bromide, which forms a protective group for the carboxyl group.
- the product obtained in this way is then reacted with benzohydroxamic acid (Benz- (CO) -NH-OH), the desired C-O-N structure being formed with elimination of water.
- Benz- (CO) -NH-OH benzohydroxamic acid
- this intermediate is decomposed to alpha-oxyaminocarboxylic acid, the protective groups also being removed.
- Alanine, serine, cysteine, glutamic acid and aspartic acid are particularly suitable as the underlying amino acids. If such a substance in Am has an -OH, -NH 2 , -SH, or -COOH functionality, these can additionally be replaced independently of one another by -ONH 2 , or -CN functionality.
- a combination preparation of the above oxyamino derivatives of the amino acids alanine, serine and / or glutamic acid is preferred for tumor treatment, it being possible to provide 2 of these derivatives or all 3 in any combination.
- substances according to the invention can be used in addition to the indications mentioned in claim 2 for the treatment of tuberculosis and sleeping sickness.
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verbindungen zur Modulation des Glykolyse Enzym-Komplexes und des Transaminase-Komplexes, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen sowie Verwendungen von solchen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Krankheiten.
Description
Verbindungen zur Modulation des Glykolyse-Enzym- und/oder Transa inase-Kom 1exes .
Gebiet der Erfindung.
Die Erfindung betrifft Verbindungen zur Modulation des Glykolyse-Enzym- und/oder Transaminase-Komplexes und folglich insbesondere Wachstumshemmung von Zellen und/oder Bakterien, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen sowie Verwendungen von solchen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Krankheiten.-
Hintergrund der Erfindung.
Krebs ist heutzutage eine der häufigsten Todesursachen und die Zahl der Krebsfälle in den industrialisierten Ländern nimmt ständig zu. Das beruht vor allem darauf, daß maligne Tumoren eine Erkrankung des höheren Lebensalters sind und dank der erfolgreichen Bekämpfung von Infektionskrankheiten jetzt mehr Menschen dieses Alter erreichen. Trotz aller Fortschritte auf diagnostischem und therapeutischem Gebiet liegen die Heilungsaussichten für die am häufigsten auftretenden inneren Krebsformen selten über 20%. Eine Krebsgeschwulst kann derzeit vernichtet oder in ihrem Wachstum gehemmt werden. Eine Rückbildung einer Tumorzelle in eine normale Zelle lässt sich noch nicht erreichen. Die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen, die Operation und • die Bestrahlung, entfernen Krebszellen aus dem Organismus. Auch die derzeit gebräuchlichen Chemotherapeutika des
Krebses, die Zytostatika, führen nur zu einer Zerstörung oder Schädigung von Tumorzellen. Die Wirkung ist in den meisten Fällen so wenig spezifisch, daß gleichzeitig schwere Schäden an gesunden Zellen auftreten.
Im allgemeinen weisen Tumorzellen einen von gesunden Zellen abweichenden Metabolismus, insbesondere Glycolyse, auf. So ist eine Änderung des in die Glycolyse involvierten Isoenzym Systems und eine Änderung in dem Transport von NADH für Tumorzellen typisch. U.a. ist die Aktivität der Enzyme der Glycolyse erhöht. Dies erlaubt auch hohe Umsätze unter den bei Tumorzellen typischen aeroben Bedingungen. Im Detail wird hierzu auf E. Eigenbrodt et al . , Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, S. 311 ff., 1994, verwiesen.
Auch verschiedene andere, folgend genannte Krankheiten gehen entweder mit einer (übermäßigen) Verstoffwechselung über den Glykolyse-Enzymkomplex einher und lassen sich durch dessen Reduktion bzw. Hemmung behandeln.
Stand der Technik.
Aus der Literaturstelle E. Eigenbrodt et al . , Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, S. 311 ff., 1994, ist es bekannt, zur Hemmung der Glycolyse Glucoseanaloge einzusetzen. Andere hieraus bekannte Ansätze sind der Einsatz von Inhibitoren glycolytischer Isoenzyme, beispielsweise durch geeignete Komplexbildung oder Inhibierung von Komplexbildungen. Im Ergebnis werden Tumorzellen gleichsam ausgehungert. Problematisch bei den vorstehenden Verbindungen ist, daß viele davon
geneotoxisch sind und/oder nicht hinreichend spezifisch für Tumorzellen.
Technisches Problem der Erfindung.
Der vorliegenden Erfindung liegt das technische Problem zu Grunde, Wirkstoffe anzugeben, welche in der Lage sind, den Glykolyse-Enzym- und Transaminase-Komplex zu modulieren bzw. zu hemmen, insbesondere die Proliferation von
Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber Zellen mit intaktem Glykolyse-Enzym-Komplex oder anderen Komplex-Strukturen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen gehemmt werden.
Grundzüge der Erfindung.
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie Verwendungen dieser Verbindungen.
Für AS in Frage kommen insbesondere Reste der proteino- genen Aminosäuren, und/oder der essentiellen Aminosäuren. Soweit eine erfindungsgemäße Verbindung optische Aktivität aufweist, sind die verschiedenen Varianten, wie L- und
D-Form mit umfasst. Entsprechendes gilt im Fall (mehrerer) chiraler Zentren.
Besonders geeignet sind erfindungsgemäße Verbindungen der Figuren. Erfindungsgemäße Substanzen können, pH-abhängig, in Lösung ionisiert vorliegen (z.B. als -COO" im Basischen oder als -NH3 + im Sauren) . Es können auch Salze, wie Hydro- chloride usw. gebildet sein.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß neben den klassischen Stoffwechselerkrankungen, wie Diabetes melli- tus, Adipositas auch andere Erkrankungen, wie Krebs, Autoimmunerkrankungen und Rheuma durch Stoffwechselentgleisungen verursacht werden. Dies erklärt den starken Einfluss der Ernährung auf diese Erkrankungen. Ein direkter messbarer biochemischer Parameter für diese Stoffwechselentgleisungen ist der Anstieg der Pyruvatkinase Typ M2 (M2-PK) , die im Blut von Patienten aller vorstehend und folgend genannter Erkrankungen ansteigt. In Abhängigkeit von der jeweiligen Erkrankung kommt die im Blut der Patienten nachweisbare M2-PK aus unterschiedlichen Zellen: bei Krebs aus Tumorzellen, bei Sepsis aus Immunzellen, bei Rheuma aus Immun- und/oder Sinovialzellen. In gesunden Zellen findet sich die tetramere Form der M2-PK in einem hoch geordneten cytosolischen Komplex, dem Glykolyse-
Enzym-Komplex. Durch die Überaktivierung von Oncoproteinen kommt es zur Auswanderung der M2-PK aus dem Komplex und zu den typischen Veränderungen im Tumor-Stoffwechsel. Gleichzeitig verlässt die Phosphoglyceromutase (PGM) den Komplex und wandert in einen anderen Enzym-Komplex, in dem cytosolische Transaminasen assoziiert sind (siehe Beispiel 2) . Dieser Komplex wird daher als Transaminase-Komplex bezeichnet. Das Substrat der PGM, Glycerat-3-P, ist die
Vorstufe für die Synthese der Aminosäuren Serin und Gly- cin. Beide Aminosäuren sind essentiell für die DNA- und Phospholipid-Synthese. Durch das Einwandern der PGM in den Transaminase-Komplex wird die Synthese von Serin aus Glu- tamat und damit die Glutaminolyse aktiviert. Die gleichen Veränderungen finden in Immunzellen statt, wenn das Immunsystem entgleist, wie beispielsweise bei Rheuma, Sepsis oder Polytrauma. Die Integration des Stoffwechsels von verschiedenen Zellen in multizellulären Organismen erfolgt durch Organ-spezifische Assoziation der Enzyme im Cytosol: im Muskel z.B. durch Assoziation mit Kontraktionsproteinen. Aus diesem Grund sind die verschiedenen Organe mit jeweils spezifischen Isoenzymen ausgestattet. Die Auflösung dieser Ordnung führt zwangsläufig zu Erkrankungen. Unizelluläre Organismen, wie Bakterien oder Hefen, die auf ausreichendes Nahrungsangebot mit ungezügelter Proliferation reagieren, besitzen keine komplexe Organisation des Cytosols . Folglich hemmen Substanzen, die den entgleisten Stoffwechsel von multizellulären Organismen hemmen, auch die Proliferation von solchen unizellulären Organismen.
Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus "Krebs, chronische Entzündungen, Asthma, Arthritis, Osteaoarthri- tis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankun- gen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis,
Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adiposi- tas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien" . Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe .
Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen
Hilfstoffen und/oder Trägerstoffen gemischt und galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i.V., i.m., intrakapsulär oder intralumbal) , zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) hergerichtet ist.
Die Erfindung lehrt schließlich die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur in vitro Hemmung des Glykolyse-Enzymkomplexes, insbesondere von Pyruvatkinase, Asparaginase, Serindehydratasen, Transaminasen, De- saminasen, und/oder Glutaminasen. Blockiert werden insbesondere die Transaminierung, die oxidative Desaminierung, die hydrolytische Desaminierung, die eliminierende De- saminierung und die reduktive Desaminierung.
Es versteht sich, daß ggf. für erfindungsgemäße Verbindungen verschiedenen Stereoisomere existieren können, welche alle Gegenstand der Erfindung sind. Der Begriff Alkyl umfaßt lineare und verzweigte Alkygrup- pen sowie Cycloalkyl, ggf. auch Cycloalkylgruppen mit linearen oder verzweigten Alkysubstituenten. Der
Begriff Aryl umfaßt auch Aralkylgruppen, wobei Alkyl- substituenten Alkyl oder Cycloalkyl sein können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß erfindungs- gemäße Verbindungen in der Lage sind, die vorstehend genannten Mitglieder der Glykolyse-Enzymkomplexes kom- petitiv zu hemmen. So kann die Proliferation von Krebszellen in therapeutisch relevanten Konzentrationen gehemmt werden. Dabei ist in dem in Frage kommenden Dosisbereich keine zytotoxische
Wirkung zu erwarten. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch hervorragend zur Behandlung und Prophylaxe der weiteren, vorstehend aufgezählten Erkrankungen. Im Zusammenhang mit den Indikationen zur Entzündungshemmung bzw. antirheumatische Wirkung ist von besonderer Relevanz, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Substanzen um nicht-steroidale Substanzen handelt.
Die Hemmung des Glykolyse-Enzy - und des Transaminase- Komplexes umfaßt insbesondere die Hemmung der Verstoffwechselung und des Energiegewinns aus Serin, Glutamin, Glutamat, Ornithin, Prolin, Alanin und Ar- ginin oder aus anderen Aminosäuren dieser oder anderer Familien, aber auch die Synthese solcher zur Energieerzeugung genutzten Aminosäuren; wichtigen Energiequellen beispielsweise in Tumorzellen, aber auch in Bakterien und Hefen. Die Zellen bzw. Bakterien oder Hefen werden gleichsam ausgehungert. Im Einzelnen blockieren er indungsgemäße Substanzen beispielsweise die folgenden Reaktionen: i) Threonin zu Glycin, ii) Threonin zu α-Amino-ß-ketobutyrat, iii) -Amino-ß-
ketobutyrat zu Glycin, iv) Serin-Pyridoxalphosphat (PLP) Schiff 'sehe Base zu Aminoacrylat, insbesondere die Folsäure-abhängige Serinhydroxymethyltransferase, v) Aminoacrylat zu Pyruvat (durch Verschiebung des Gleichgewichts der natürlichen Hydrolyse der PLP Schiff 'sehen Base hin zur Schiff 'sehen Base), vi) Transaminierung mittels PLP zur Synthese einer Aminosäure aus einer Oxosäure, insbesondere der verzweigtkettigen Transaminase, die -Ketoglutarat, Oxalacetat, 3-Hydroxypyruvat und Glyoxalat
Transaminase, die Glutamat Dehydrogenase. Insbesondere wird mit erfindungsgemäßen Substanzen die Bildung von Pyruvat aus Aminosäuren gehemmt. Wichtig ist die Freisetzung von NH2-OH oder CH3-OH (-H an C oder N ggf. ersetzt durch andere Reste, beispielsweise Alkyl) durch Glutaminase, Arginase, Asparaginase oder Serinhydroxymethyltransferase. Dies führt zu einer erhöhten Spezifität, da ein Charakteristikum von Tumorzellen eine hohe Glutaminase und Serinhydroxymethyltrans- ferase Aktivität ist. NH2-OH (Hydroxylamin, HA) beispielsweise kann von den hohen Pyruvatkinase Aktivitäten anstelle des -OH des Phosphates (z.B. des ADP) phosphoryliert werden. Dies führt zur Entkoppelung der Pyruvatkinase-Reaktion in Tumorzellen. Daher umfasst die Erfindung in aller Allgemeinheit auch alle natürlichen Metaboliten der erfindungsgemäßen Substanzen, insbesondere des Aminooxyacetat, i.e. Bruchstücke dieser Substanzen.
Im Transaminase-Komplex sind neben der PGM und NDPK die cytosolischen Isoformen der Glutamat Oxalacetat Transaminase (GOT) , Glutamat Pyruvat Transaminase (GPT) , Glutamat Dehydrogenase (GIDH) und Malat
Dehydrogenase (MDH) assoziiert. Die GOT und MDH sind Bestandteile des Malat-Aspartat-Shuttle, über den der im Cytosol produzierte Wasserstoff in die Mitochon- drien transportiert wird. Dabei wird NAD+ für die cy- tosolische Glycerinaldehyd 3-Phosphat Dehydrogenase Reaktion recycled. Der Malat-Aspartat-Shuttle ist Bestandteil der Glutaminolyse. Für einen aktiven Malat-Aspartat-Shuttle ist neben der GOT das Vorhandensein der p36 gebundenen Form der MDH wichtig, wie in Beispiel 3 dargestellt.
Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Aus- führungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die vorstehenden Definitionen fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kom- binationspräparat . Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe • sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich- getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.
Als Gegenionen für ionische Verbindungen nach Formel I kommen Na+, K+, Li+, Cyclohexylammmonium, oder basische Aminosäuren (z.B Lysin, Argini, Ornithin, Glutamin) in Frage .
Die mit erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Arzneimittel können oral, intramuskulär, periartikulär, intraartikulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan oder rektal verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden.
Als Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnußoder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, z.B. Glycerin, genannt .
Vorzugsweise werden die Arzneimittel in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit
als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 1 bis 1000 mg, bevorzugt 50 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,3 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 20 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind aufgrund der einfachen chemischen Struktur von Durchschnittschemikern unschwer synthetisierbar.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist beispielsweise zur oralen Gabe hergerichtet, beispielsweise mit folgenden Hilfs- und Trägerstoffen: kolloidales Si02, Crospovidon, Hydroypropylmethylcellulose, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Povidon, Stärke, Talkum, Ti02, und/oder gelbes Eisenoxid. Die Dosierung beträgt täglich 1 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 30 mg. Es kann sich empfehlen, anfangs einer Therapie eine Startdosis von 20 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 150
mg, für die ersten 1 bis 10 Tage, insbesondere ersten 1 bis 3 Tage, zu verabreichen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die eingangs genannte Substanz mit einem oder mehreren Zuckerphosphaten, beispielsweise Fructose-1, 6-bisphosphat, Glycerat-2, 3-bisphosphat, Glycerat-3-Phosphat, Ribose-1, 5-bisphosphat, Ribulose-1, 5-bisphosphat, kombiniert, wobei die Stoffkombination in einer Darreichungsform, beispielsweise Tablette, gemischt sein kann. Es ist aber auch möglich, die Komponenten separat in gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen zur Verfügung zu stellen. Das Zuckerphosphat kann in einer Dosierung von 20 bis 5000 mg pro Tag, beispielsweise 100 bis 500 mg, verabreicht werden.
Diese Varianten der Erfindung führt überraschenderweise zur Hemmung des Wachstums von Tumorzellen und Tumorgewebe, weil diese Substanzen bzw. der Metabolit an die Pyruvat- kinase binden und den für Tumorzellen entgleisten Εnergi- . estoffWechsel hemmen oder rückgängig machen können. Aus diesen Zusammenhängen ergibt sich als besonderer Vorteil, daß diese Substanzen spezifisch in den Stoffwechsel von Tumorzellen und nicht oder weniger in jenen von Normalzel- len eingreifen und somit allenfalls geringe Nebenwirkungen auftreten.
Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist deshalb überraschend, weil die bekannte Wirkung als Pyrimidinsynth.ese- hemmer einen völlig anderen Wirkmechanismus betrifft und die phänomenologische Beobachtung einer antiproliferativen Wirkung im Wesentlichen auf Immunzellen und Zellen, die im
Zusammenhang mit inflammatorischen Erkrankungen stehen, gerichtet ist.
Von besonderer Bedeutung ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der auf der vorangehenden Seite genannten Wirkstoffe mit einem oder mehreren der weiter vorangehenden Wirkstoffe oder Aminooxyacetat (AOA, NH2-0-CH2-COOH, Salze oder Ester, beispielsweise Cl -CIO Alkyl- oder Hydroxyalkylester, hiervon). Z.B. AOA ist ins- besondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm3) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während Verbindungen der Formeln 10 oder 11, ggf. in Kombination mit Zuckerphosphat gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog.
Erfindungsgemäße Substanzen sind des weiteren verwendbar zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw. der Chronic Cardiac Failure (CCF) . Hierunter fallen die im Rahmen der New York Heart Association (NYHA) Classification definierten Varianten bzw. Grade von NYHA I bis NYHA IV. Bei allen diesen Erkrankungen handelt es sich um ein akutes und/oder chro- nisches Unvermögen des Herzmuskels, bei Belastung oder schon in Ruhe den für den Stoffwechsel des Organismus erforderlichen Blutauswurf bzw. die erforderliche Förderleistung aufzubringen. Ursachen hierfür liegen in der unzureichenden Glykolyse durch Glucosemangel im Herzmuskel und/oder dessen unzureichende SauerstoffVersorgung sowie in komplexen koronaren Entzündungsprozessen (Aktivierung von Zellen des Immunsystems sowie Komplement) . Dieser Aspekt der Erfindung beruht dabei auf der Erkenntnis, daß
mit den erfindungsgemäßen Substanzen alternative energieerzeugende biochemische Prozesse moduliert werden und somit es auch möglich ist, gleichsam Ersatzpfade für die vorstehend genannten mangelhaft funktionierenden Prozesse zu schaffen, beispielsweise durch Aktivierung der Seri- nolyse oder Glutaminolyse oder mit erfindungsgemäßen Substanzen das existierende dynamische Gleichgewicht zwischen Glykolyse auf der einen Seite und der Glutaminolyse auf der anderen Seite zu Gunsten der Glykolyse zu verschieben unter gleichzeitiger Gabe von Sauerstoff (Erhöhung des Sauerstoff-Partialdruckes im Blut, beispielsweise durch Beatmung) . In diesem Zusammenhang kann die Gabe von erfindungsgemäße entzündungshemmenden Substanzen die drohende lebensgefährliche Acidose (durch Lactatbildung) vermieden werden. Gegenüber den bekannten Maßnahmen, wie Gabe von ACE-Hemmern, Diuretika, Digitalis, positiv ino- tropen Substanzen, oder Isosorbiddinitrat, wird mit erfindungsgemäßen Substanzen direkt in den Energiestoffwechsel eingegriffen und dieser verbessert. Nebenwirkungen sind folglich vergleichsweise gering.
In diesem Zusammenhang wurde im Rahmen der Erfindung auch gefunden, daß zumindest in den Fällen der NYHA Grade II bis IV die Konzentration von Tumor M2-PK (= M2-PK dimer in Gegensatz zu Normal-M2-PK, welche tetramer vorliegt) in Zellen und/oder dem Blut zunimmt, welche routinemäßig leicht, im Gegensatz zu bisher gängigen Methoden, bestimmt werden kann. Daher lehrt die Erfindung weiterhin die Verwendung eines Tumor M2-PK detektierenden Testsystems zur Herstellung eines Diagnostikums zur in vitro Diagnose einer Herzinsuffizienz, insbesondere auch des Grades bzw. der damit verbundenen Entzündungsprozesse. Werden bei einem Patienten im Blutplasma gegenüber Standardwerten
(definierte maximale Grenzwerte; Normalkollektiv) erhöhte Tumor M2-PK Werte (Kollektiv der Erkrankten) gefunden, so ist dies indikativ für das Vorliegen einer Herzinsuffizienz und/oder für damit korrelierte Entzündungspro- zesse, zumindest aber für das Risiko, an Herzinsuffizienz zu erkranken. Eine solche Blutplasmaanalyse ist einfach und kurzfristig durchführbar. Demgegenüber sind bisherige Standardmethoden Goldstandard, Blutgasanalyse) routineuntauglich und teuer. Es können im Rahmen dieses Aspektes der Erfindung beliebige bekannte Testsysteme eingesetzt werden, welche Tumor M2-PK detektieren, z.B. immunologische Testsysteme mit Antikörpern. Insbesondere sind auch per se bekannte Testsysteme einsetzbar, welche Tumor M2-PK als Tumorstoffwechselmarker detektieren, beispielsweise hierfür spezifische monoklonale Antikörper.
Diverse erfindungsgemäß einsetzbare Substanzen sind in den weiteren Figuren dargestellt. Dabei sind insbesondere die wesentlichen Variationsmöglichkeiten beispielhaft dargestellt, wobei die ohne weiteres daraus ersichtlichen Permutationen der Einfachheit halber nicht dargestellt sind. Die Erfindung umfasst schließlich auch alle natürlichen Metaboliten der beschriebenen Substanzen. Schließlich gehören zu den erfindungsgemäß einsetzbaren Substanzen auch Glycerat-2 , 3-biphosphat und Fructose-1, 6-bisphosphat .
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert .
Beispiel 1: Quantifizierung der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung
Einsetzbare Novikoff-Hepatom-Zellen sind von der Tumorbank des Deutschen KrebsforschungsZentrums, Heidelberg, (Cancer Research 1951 , 17, 1010) erhältlich. Es werden je 100.000 Zellen pro 25cm2-Kultivierungsflasche ausgesät. Eine erfindungsgemäße Substanz wird, gelöst in einem für den Einsatz in Zellkulturen geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Wasser, verd. Ethanol, Dimethylsulfoxid o.a., in steigender Konzentration dem Kulturmedium zugesetzt, z.B. im Konzentrationsbereich von 80μM - 5000μM oder von lOOμM - 300 μM) . Nach vier Kultivierungstagen wird die Zellzahl pro Flasche ausgezählt. Im Vergleich zu der Kontrollprobe (ohne Zugabe einer erfindungsgemäßen Verbindung oder mit ersatzweiser Zugabe einer Referenzverbindung) erkennt man das Maß und die Dosisabhängigkeit einer Proliferationshemmung der eingesetzten Verbindung.
Beispiel 2: Auswanderung der PGM
In der Figur la ist eine isoelektrische Fokussierung eines Tumorzellextraktes (MCF-7 Zellen) gezeigt. Man erkennt, daß PGM den Glykolyse-Enzym-Komplex verläßt und in einen mit den cytosolischen Transaminasen assoziierten Komplex, dem Transaminase-Komplex, wandert. Der Transaminase- Komplex ist wie folgt zusammengesetzt: cytosolische Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) , c-Malat-Dehydro- genase (MDH) , Phosphoglyceromutase (PGM) . Nicht gezeigt sind: c-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) , c-Glutamat- Hydroxypyruvat-Transaminase, c-Alanin-Hydroxypyruvat- Transaminase, c-Serin-Hydroxymethyl-Transferase und c-Glutamat-Dehydrogenase (GIDH) . Die PGM und die
Nukleotid-Diphosphatkinase (NDPK) können sowohl im Transaminase- als auch im Glycolyse-Enzym-Komplex assoziiert sein.
Beispiel 3 :
In den Figuren 2 ff. sind lediglich beispielhaft eine Reihe von Variationsmöglichkeiten erfindungsgemäßer Strukturen angegeben. Man erkennt hieraus auch diverse Permutationsmöglichkeiten. Die jeweiligen
Variationsmöglichkeiten können auch bei den anderen Variantionsmöglichkeiten eingerichtet sein. Grundsätzlich können die Reste des Anspruchs 1 beliebig und unabhängig voneinander, wie dort angegeben, variiert werden. Einfache Varianten, wie Cl-Alkyl, C2-Alkyl, C3-Alkyl, etc. sind nicht dargestellt und insofern wird ergänzend auf die Patentansprüche verwiesen. Schließlich gehören zu erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen Glycerat-2, 3-bisphosphat und Fructose-1, 6-bisphosphat . Erfindungsgemäße Substanzen sind des weiteren
CH3-(CO)-NHal-CH2-CH2-S-Cx-Alkyl (x=l, 2 , 3 , 4, 5) , wobei S durch NH ersetzt sein kann.
Beispiel 4: Synthesewege zur Substitution der Hydroxy- gruppe einer Hydroxyaminosäure durch die Oxyaminogruppe .
5-Hydroxy-2-Aminopentansäure wird zunächst mit t- Butyloxycarbonylazid (t-butyl) -0- (CO) -N3) mgesetzt, welches eine Schutzgruppe für die Aminogruppe bildet. Das Produkt wird dann mit Benzylbromid umgesetzt, welches eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bildet. Das so erhaltene Produkt wird dann mit Benzohydroxamsäure (Benz-(CO)-
NH-OH) umgesetzt, wobei unter Wasserabspaltung die gewünschte C-O-N Struktur gebildet wird. Im Sauren wird dieses Zwischenprodukt zu 5-Oxyamino-2-Aminopentansäure zersetzt, wobei auch die Schutzgruppen entfernt werden.
In entsprechender Weise können verschiedene Derivate mit unterschiedlich langen Alkylketten hergestellt werden. Einsatz von beispielsweise 3-Hydroxy-2-Aminopropansäure ergibt als Produkt die Verbindung der Formel XVI in Figur 3, 3-Oxyamino-2-Aminopropansäure, welches das Oxyamin Derivat des Serin ist. 3-Oxyamino-2-Aminopropansäureläßt sich alternativ durch saure Aufspaltung (2HC1) von Cyclos- erin herstellen.
4-Oxyamino-2-Aminobutansäure ist durch saure Aufspaltung (HC1) von Cyclohomoserin herstellbar.
Beispiel 5: Syntheseweg zur Herstellung von Aminosäurederivaten, bei welchen die Aminogruppe durch die Oxyaminogruppe substituiert ist.
Als Edukte kommen beliebige alpha-Hydroxycarbonsäuren in Frage. An dem alpha C-Atom können beliebige Reste, ggf. mit Schutzgruppen, eingerichtet sein. Als Reste kommen beispielsweise insbesondere alle Reste von Aminosäuren in Frage .
Das Edukt wird zunächst mit Benzylbromid umgesetzt, welches eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bildet. Das so erhaltene Produkt wird dann mit Benzohydroxamsäure (Benz- (CO) -NH-OH) umgesetzt, wobei unter Wasserabspaltung die gewünschte C-O-N Struktur gebildet wird. Im Sauren
wird dieses Zwischenprodukt zur alpha-Oxyaminocarbonsäure zersetzt, wobei auch die Schutzgruppen entfernt werden.
Alternativ kann wie folgt vorgegangen werden. Das Edukt wird zunächst mit Benzylbromid umgesetzt, welches eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bildet. Das so erhaltene Produkt wird dann mit 3 , 3 '-di-t-butyloxaziridin umgesetzt, wobei die gewünschte C-O-N Struktur unmittelbar gebildet wird. Im Sauren wird dieses Zwischenprodukt zur alpha-Oxyaminocarbonsäure zersetzt, wobei die Schutzgruppen entfernt werden.
Beispiel 6: Synthese von Oxyaminocarbonsäuren.
Als Edukt wird eine beliebige Hydroxycarbonsäure, beispielsweise mit 2 bis 7 C-Atomen, zunächst mit Benzylbromid umgesetzt, welches eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bildet. Das so erhaltene Produkt wird dann mit Benzohydroxamsäure (Benz- (CO) -NH-OH) umgesetzt, wobei un- ter Wasserabspaltung die gewünschte C-O-N Struktur gebildet wird. Im Sauren wird dieses Zwischenprodukt zur alpha-Oxyaminocarbonsäure zersetzt, wobei auch die Schutzgruppen entfernt werden.
Beispiel 7: Synthese eines Oxyaminobenzylderivates .
Eine para Flourbenzylverbindung wird mit einer Hy- droxyaminverbindung umgesetzt. Das Produkt hieraus wird mit N2H4 zum gewünschten Oxyaminobenzylderivat (bzw. 0- Phenylhydroxylaminderivat) umgesetzt. Der para Substituent des Edukts bleibt erhalten. Ggf. sind für diesen Substitu- enten zuvor Schutzgruppen einzurichten.
Beispiel 8 : bevorzugte Varianten der Erfindung
Unter die Formel des Anspruches 1 fallen insbesondere Derivate von natürlichen Aminosäuren, wobei die alpha Aminogruppe durch eine Oxyaminogruppe (-0-NH2) ersetzt ist (X=Y=H; r=l; Rl=- (CR20R20) __- (CO) rl- (CR20R20)n2- (0) r2-R20 mit nl=l, rl=n2=r2=0; ein R20=-Am und das andere R20=-COOH, wobei Am der Rest einer Aminosäure, welcher am alpha-C einer Aminosäure gebunden ist) . Es handelt sich um alpha- Oxyaminocarbonsäuren. Als zu Grunde liegende Aminosäuren kommen insbesondere Alanin, Serin, Cystein, Glutaminsäure und Asparaginsäure in Frage. Weist eine solche Substanz in Am eine -OH, -NH2, -SH, oder -COOH Funktionalität auf, so können diese zusätzlich jeweils unabhängig voneinander durch -ONH2, oder -CN Funktionalität ersetzt sein. Bevorzugt ist für die Tumorbehandlung ein Kombinationspräparat aus den vorstehenden Oxyaminoderivaten der Aminosäuren Alanin, Serin und/oder Glutaminsäure, wobei in beliebiger Kombination 2 dieser Derivate oder auch alle 3 vorgesehen sein können.
Unabhängig hiervon können erfindungsgemäße Substanzen neben den in Anspruch 2 genannten Indikationen auch für die Behandlung von Tuberkolose sowie der Schlafkrankheit eingesetzt werden.
Claims
Patentansprüche :
1) Verbindung gemäß der Formel I oder physiologisch verträgliches Salz hiervon X \ N - (0)r - Rx Formel I
wobei X und Y gleich oder verschieden und -Hai, -H, -0-R10, -NH2, -(CR20R20)n-0-NH2, Cn-Alkyl (gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt) , Cn-Aryl, -N02 sein können, wobei R10 -H, Cn-Alkyl (gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt) , Cn-Aryl sein kann, wobei R-_ -H, Cn-Alkyl (gesättigt, einfach 'oder, mehrfach ungesättigt), Cn-Aryl, -CH (ONXY) 2, "-C (ONXY) 3, ■ - (CR20R20) n- (CO) r- (CR20R20) n- (0) r-R20 r ~ (CR20R2Q) n-CR110Rm, -(CR20R20)n-NXY, -S02-R20, -O-R20, - (CR20R20) n- (0) t- (CO) r-R110 sein kann, wobei Ruo =0, -Hai, -COOH, -CN, -SCN, -CNS, -CNO, -N=N-H, -0-CN, -(CO)-CN, -N=N sein kann, wobei R gleich R10, -O-R10 sein kann, wobei R20 jeweils unabhänig -H, -OH, -Hai, Cn-Alkyl (gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt), Cn-Aryl, -AS, -NXY, -Z, -C (NH2) -COOH, -(CO)-CN, -COOH, R110, Benzyl (unsubstituiert oder -Hai und/oder -OH und/oder -ONXY und/oder Cn-Alkoxy substituiert) , -P03 2", -P205 3~ sein kann, wobei -O- jeweils unabhängig ersetzt sein kann durch -S- oder -Se-, wobei n jeweils unabhängig jede ganze Zahl von 0 bis 18 sein kann, wobei r j eweils unabhängig 0 oder 1 ist ,
wobei AS jeweils unabhängig einen Aminosäurerest darstellt, welcher durch Entfernung der Aminogruppe einer Aminosäure erhalten ist, oder den Rest einer Aminosäure, welcher am α-C einer Aminosäure gebunden ist, oder COOH-CH-NH-, wobei -Hai -F, -Cl, -Br, oder -J ist, wobei -Z ein Rest gemäß einer der folgenden Formeln II bis V ist, wobei -COOH jeweils unabhängig ersetzt sein kann durch -COOR 10 r -CHO, -CN, -(CO)-NXY, -C(NXY) 2 ' -CH-O-NXY,
-C(OH)-0-NXY, -(CO)-O-NXY, -(CO)-CN, wobei freie Valenzen durch -H abgebunden sind, wobei XYN- oder XYN-O- in Formel I ersetzt sein kann durch NC-, NCS-, NCO-, SNC-, ONC-, HN=N-, N=N-.
H oder -H)
(XYN- = -OH oder -H)
2) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstel- lung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus "Krebs, Rheuma, (chronische) Entzündungen, Asthma, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyar- thritis, rheumatische Arthritis, Inflam atory bowl di- sease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmer- krankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom,- Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adiposi- tas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resisten- ten Bakterien (antibiotisch) , Herzinsuffizienz, Chronic Cardiac Failure (CCF) , Acidose"..
3) Pharmazeutische Zusammensetzung, • wobei eine Verbindung nach Anspruch 1 mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen gemischt und galenisch zur lokalen, insbesondere oralen, oder systemischen, insbesondere i.V., Gabe hergerichtet ist.
4) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur in vitro und/oder in vivo Hemmung der Glykolyse und/oder der
Glutaminolyse, insbesondere von Pyruvat inase, Aspar- aginase, Serindehydratasen, Transaminasen, Glutamat Oxalacetat Transaminase, Glutamat Pyruvat Transaminase, Glutamat Dehydrogenase, Malat Dehydrogenase, De- saminasen, und/oder Glutaminasen, insbesondere in Pro- und/oder Eukaryonten.
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