KR20110126694A - Ｄｈｏｄｈ 억제제로서의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민의 아미노 니코틴산 유도체와의 부가염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (i) 하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실기를 함유하는 아민의, (ii) 식 (I) [식 중, Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬 기, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타냄]의 아미노 니코틴산 유도체와의 신규한 수용성 약학적으로 허용가능한 결정질 부가 염, 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다.

Description

ＤＨＯＤＨ 억제제로서의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민의 아미노 니코틴산 유도체와의 부가염 {ADDITION SALTS OF AMINES CONTAINING HYDROXYL AND/OR CARBOXYLIC GROUPS WITH AMINO NICOTINIC ACID DERIVATIVES AS DHODH INHIBITORS}
본 발명은 (i) 하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민의 (ii) 아미노 니코틴산 유도체와의 신규한 수용성 약학적으로 허용가능한 결정질 부가염 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 염을 포함하는 약학 조성물, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 억제하기 위해 이를 사용하는 방법, 및 이러한 염을 제조하는데 유용한 공정 및 중간체에 관한 것이다.
디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH) 억제제는 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관형성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 감염성 질환과 같은, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 것으로 공지된 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억제에 유용한 화합물이다.
디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 매개되는 생리학적 영향의 관점에서, 상기 지시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 여러 DHODH 억제제가 최근 개시되었다. 예를 들어, WO2006/044741; WO2006/022442; WO2006/001961, WO2004/056747, WO2004/056746, WO2003/006425, WO2002/080897 및 WO99/45926 를 참조할 수 있다.
약학 산업의 제조업체에게 가장 도전적 과제 중 하나는 비경구, 예를 들어 정맥내, 또는 경구 투여를 목적으로 하는 유효한 약학 조성물에 수(水) 난용성 약물을 혼입시키는 것이다.
추가로, 수 난용성 약물의 수성 용해도 (aqueous soluabilty)는 이들의 생물학적 이용도에 영향을 미치는 중요한 요인이다. 이들 수 난용성 약물의 용해도를 개선시키는 것은 다수의 상이한 시스템 (에멀젼, 미세에멀젼 (microemulsion), 자가-유화성 또는 미분화 (micronization))을 사용하여 달성될 수 있다. 그러나, 이들 시스템 전부는 약물을 가용화하거나 또는 유화시키는 계면활성제의 존재를 요구할 가능성이 있다.
수 난용성 약물의 용해도는 또한 이의 부가염을 제조함으로써 개선될 수 있다. 그러나, 일부 경우에서 불안정한 염이 흡습성 (물질이 흡수 또는 흡착에 의해 대기로부터 수분을 끌어당기는 과정) 또는 조해성 (물질이 흡수된 물에 용해되어 용액을 형성할 때까지 대기로부터 수분을 흡수하는 과정)으로 인해 형성된다.
WO2008/077639 에는 강력한 DHODH 억제제로서의 신규 아미노 니코틴산 및 이소니코틴산 유도체가 개시되어 있다. 이들 화합물은 적당한 약동학적 활성을 나타내지만, 이들은 수 난용성이다.
따라서, 위장 pH 범위 내에서 또한 가용성이고, 허용가능한 수준의 흡습성 및 비교적 높은 융점을 가진 물리적 및 화학적으로 안정하고, 비조해성인 형태로 존재하는 수용성 DHODH 억제제가 요구되고 있다. 이는 약학 조성물 및 제형을 제조하기 위해 예를 들어 유의한 분해, 결정화도 손실 또는 다형성의 임의 변화를 나타내는 것 없는 미분화에 의해, 그 재료를 추가로 조작하는 것을 허용할 수 있다.
발명의 개요
최근 아미노 니코틴산 유도체와 하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유한 아민의 수용성 부가염이 수용성이고, 흡습성과 조해성 모두 갖지 않고, 비교적 높은 융점을 가지는 결정질 형태로 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민의, (ii) 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체와의 약학적으로 허용가능한 결정질 부가 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001

[식 중,
Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬 기, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타냄].
본 발명은 또한 본 발명의 염 및 약학적으로-허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 염 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물 및 이러한 조합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하는, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리적 상태 또는 질환의 치료 방법을 제공하고, 특히 이때 그 병리적 상태 또는 질환은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증으로부터 선택된다. 본 발명은 본 발명의 염과 하나 이상의 다른 치료제의 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 것 또는 이러한 조합물을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 염을 제조하기에 유용한, 합성 공정 및 본원에 기재된 중간체를 추가로 제공한다.
본 발명은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리적 상태 또는 질환의 치료에 사용되는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 염, 하나 이상의 다른 치료제와 본 발명의 염의 조합물 또는 상기 조합물을 포함하는 약학 조성물을 또한 제공하고, 특히 이때 그 병리적 상태 또는 질환은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 질환의 치료용 약제 또는 제형의 제조를 위한 본 발명의 염, 하나 이상의 다른 치료제와 본 발명의 염의 조합물 또는 이러한 조합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
도 1 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염의 DSC 서모그램 (thermogram)을 예시한다.
도 2 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염의 DVS 패턴을 예시한다.
도 3 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다.
도 4 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 5 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염의 DVS 패턴을 예시한다.
도 6 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다.
도 7 은 2-{[3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]아미노}니코틴산, 메글루민 염의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 8 은 2-{[3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]아미노}니코틴산, 메글루민 염의 DVS 패턴을 예시한다.
도 9 는 2-{[3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]아미노}니코틴산, 메글루민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다.
도 10 은 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염 모노하이드레이트의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 11 은 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염 모노하이드레이트의 DVS 패턴을 예시한다.
도 12 는 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염 모노하이드레이트의 IR 스펙트럼을 예시한다.
도 13 은 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 14 는 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염의 DVS 패턴을 예시한다.
도 15 는 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다.
도 16 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, L-아르기닌 염의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 17 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, L-아르기닌 염의 DVS 패턴을 예시한다.
도 18 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, L-아르기닌 염의 IR 스펙트럼을 예시한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 염, 조성물 및 발명을 기술할 때, 하기 용어는 달리 지시하지 않는 한 하기 의미를 포괄한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 치료가 효과를 발휘하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 하기를 포함하는 인간 환자의 질환 또는 병태의 치료를 지칭한다:
(a) 질환 또는 병태를 발병으로부터 예방하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 병태를 개선시키는 것, 즉 환자의 질환 또는 병태의 후퇴를 일으키는 것;
(c) 질환 또는 병태를 억압시키는 것, 즉 환자의 질환 또는 병태의 진전을 늦추는 것; 또는
(d) 환자의 질환 또는 병태의 징후를 경감시키는 것.
용어 "용매화물" 은 하나 이상의 분자의 용질, 즉 본 발명의 염 또는 이의 약학적으로-허용가능한 염, 및 하나 이상의 분자의 용매에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 지칭한다. 전형적으로, 상기 용매화물은 실질적으로 고정 몰비의 용질 및 용매를 가지는 결정질 고체이다. 대표적인 용매는 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올 등을 포함한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 하이드레이트이다.
예방 또는 치료될 수 있는 자가면역 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 건선, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 다발성 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환, 예컨대 궤양대장염 및 크론병, 라이터 증후군, 섬유근육통 및 제 1 형 당뇨병이 포함된다.
예방 또는 치료될 수 있는 면역 및 염증 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천식, COPD, 호흡곤란증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 이식편대숙주병, 만성 유육종증, 이식 거부, 접촉피부염, 아토피성 피부염, 알레르기비염, 알레르기결막염, 베체트 증후군, 염증성 눈 상태, 예컨대 결막염 및 포도막염이 포함된다.
예방 또는 치료될 수 있는 파괴성 골 장애에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 골다공증, 골관절염 및 다발골수종-관련 골 장애가 포함된다.
예방 또는 치료될 수 있는 악성 종양 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선, 난소 및 뇌 암이 포함된다.
예방 또는 치료될 수 있는 혈관형성-관련 장애에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈관종, 안구 혈관신생, 황반변성 또는 당뇨 망막병증이 포함된다.
예방 또는 치료될 수 있는 바이러스성 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HIV 감염, 간염 및 사이토메갈로바이러스 감염이 포함된다.
예방 또는 치료될 수 있는 감염성 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 패혈증, 패혈쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 시겔라증 및 말라리아와 같은 기타 원충 감염이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 알킬은 임의 치환된, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 탄소수 1 내지 2 의 탄화수소 라디칼을 내포한다. 바람직한 알킬 기 상의 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다. 알킬 기는 바람직하게 비치환되거나, 1 또는 2개의 히드록시 기로 치환되거나, 또는 퍼할로알킬 기이다. 더욱 바람직하게, 알킬 기는 비치환된 알킬 기 또는 퍼할로알킬 기이다. 퍼할로알킬 기는 각 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기이다. 바람직한 퍼할로알킬 기는 -CF3 및 -CCl3 이다.
가장 바람직하게, 알킬 기는 비치환된다.
적합한 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 라디칼을 들 수 있다. 메틸이 바람직하다. 비치환된 메틸이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 알콕시는 임의 치환된, 선형 또는 분지형의 각각 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 탄소수 1 내지 2 의 옥시 함유 라디칼을 내포한다. 바람직한 알콕시 기 상의 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다. 알콕시 기는 바람직하게 비치환되거나, 1 또는 2개의 히드록시 기로 치환되거나 퍼할로알콕시 기이다. 더욱 바람직하게, 알콕시 기는 비치환된 알콕시 기 또는 퍼할로알콕시 기이다. 퍼할로알콕시 기는 각 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기이다. 바람직한 퍼할로알콕시 기는 -OCF3 및 -OCCl3 이다.
가장 바람직하게, 알콕시 기는 상기 퍼할로알콕시 기이다.
적합한 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 라디칼을 들 수 있다. 메톡시가 바람직하다. 트리할로메톡시가 더욱 바람직하다. 트리플루오로메톡시가 가장 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 일반적 구조로 존재하는 알킬 기 또는 알콕시 기는 "임의 치환된다". 이는 상기 알킬 또는 알콕시 기가 비치환되거나 또는 임의 위치에서 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 상기 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다. 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게 브롬 또는 불소를 내포한다. 접두사로 사용되는 경우 용어 할로는 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서, Ra 은할로겐 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 바람직하게, Ra 는 할로겐 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, Ra 는 할로겐 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 가장 바람직하게, Ra 는 할로겐 원자 및 트리할로메톡시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예에서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Rb 는 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Rc 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 바람직하게, Rc 는 수소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, Rc 는 수소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 가장 바람직하게, Rc 는 수소 원자 및 비치환된 C1 -2 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Rd 는수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 바람직하게, Rd 는 수소 원자, 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, Rd 는 수소 원자, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 가장 바람직하게, Rd 는 수소 원자 및 비치환된 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다.
불확실함을 피하기 위해, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민"은 잔기 NR1R2R3 (식 중, R1 내지 R3 은 수소 원자 또는 유기 라디칼임)이다. 따라서, 식 (I)의 화합물을 비누화 (salify)하는데 사용되는 아민은 비누화 단계 이전에 순 (net) 전하를 갖지 않는다. 따라서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민"은 아미늄 이온, 예를 들어, 콜린이 아니다.
당업자는 식 (I)의 화합물과의 결정질 부가염을 형성하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 아민을 용이하게 선택할 수 있다. 결정화도는 예를 들어, 상기 아민의 극성을 증가시켜 개선될 수 있다. 이는 전형적으로 추가의 히드록실 기를 첨가함으로써 달성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 전형적으로 하나 이상의 히드록실 기 및/또는 카르복실 기 및 하나 이상의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C1-C10 알칸이고, 이때 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨), 및 -(C=NH)-NH2 기로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb 및 이들이 결합되는 질소 원자는 4- 내지 8-원 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 바람직하게 하나 이상의 히드록실 기 및/또는 카르복실 기 및 하나 이상의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C1-C10 알칸이고, 이때 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 원자 및 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 하나 이상의 히드록실 기로 치환됨)로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb 및 이들이 결합되는 질소 원자는 4- 내지 8-원 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
상기 4- 내지 8-원 N-함유 헤테로시클릭 고리는 전형적으로 Ra 및 Rb 가 결합되는 N 원자와 N, O 및 S 로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 비 방향족 포화 또는 불포화 고리이다. 바람직하게, 이는 0 또는 1개의 상기 추가의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 포화 고리이다. 전형적으로, 상기 추가의 헤테로원자는 O 원자이다. 바람직하게, N-함유 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘 고리의 모르폴린이다.
전형적으로, C1-C10 알칸은 C1-C8 알칸, 바람직하게 C2-C8 알칸, 더욱 바람직하게 C2-C6 알칸, 가장 바람직하게 C4-C6 알칸이다.
전형적으로, C1-C10 알칸은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 히드록실 기, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 히드록실 기, 더욱 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개의 히드록실 기, 가장 바람직하게 3, 4, 또는 5개의 히드록실 기로 치환된다.
전형적으로, C1-C10 알칸은 1 또는 2개의 카르복실 기, 바람직하게 하나의 카르복실릭 기로 치환된다.
전형적으로, C1-C10 알칸은 1, 2, 3 또는 4개의 -NRaRb 기, 바람직하게 1 또는 2개의 -NRaRb 기, 더욱 바람직하게 하나의 -NRaRb 기로 치환된다.
전형적으로, Ra 또는 Rb 로서 존재하는 C1-C4 알킬 기는 비치환되거나 1개의 히드록실 기로 치환된다. 바람직하게, Ra 또는 Rb 로서 존재하는 C1-C4 알킬 기는 비치환된다.
전형적으로, Ra 또는 Rb 로서 존재하는 C1-C4 알킬 기는 C1-C2 알킬 기, 바람직하게 메틸 기이다.
전형적으로, Ra 및 Rb 중 하나 이하는 -(C=NH)-NH2 기이다. Rb 가 -(C=NH)-NH2 기인 경우, Ra 는 바람직하게 수소 원자이다.
바람직하게, Ra 는 수소 원자이고 Rb 는 수소 원자, 비치환된 메틸, 및 -(C=NH)-NH2 기로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, Ra 는 수소 원자이고 Rb 는 수소 원자 및 비치환된 메틸로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 히드록실 기 또는 1개의 카르복실 산 기, 및 1 또는 2개의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C2-C6 알칸이고, 이때 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 원자, C1-C2 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 1개의 히드록실 기로 치환됨) 및 -(C=NH)-NH2 기로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb 및 이들이 결합되는 질소 원자는 5 내지 6 원 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
다른 바람직한 구현예에서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 히드록실 기 및 1개의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C2-C6 알칸이고, 이때 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-C2 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 1개의 히드록실 기로 치환됨)로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb 및 이들이 결합되는 질소 원자는 5 내지 6 원 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
더욱 바람직한 구현예에서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 히드록실 기 또는 1개의 카르복실 산 기 및 1 또는 2개의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C2-C6 알칸이고, 이때 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 원자, C1-C2 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 1개의 히드록실 기로 치환됨), 및 -(C=NH)-NH2 기로부터 선택된다.
다른 더욱 바람직한 구현예에서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 히드록실 기 및 하나의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C2-C6 알칸이고, 이때 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-C2 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 1개의 히드록실 기로 치환됨)로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 3, 4, 또는 5개의 히드록실 기 또는 1개의 카르복실 산 기, 및 1 또는 2개의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C4-C6 알칸이고, 이때 Ra 는 수소이고 Rb 는 수소 원자, 비치환된 메틸 기 및 -(C=NH)-NH2 기로부터 선택된다.
다른 가장 바람직한 구현예에서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 3, 4, 또는 5개의 히드록실 기 및 하나의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C4-C6 알칸이고, 이때 Ra 는 수소이고 Rb 는 수소 원자 및 비치환된 메틸 기로부터 선택된다.
다른 구현예에서, "하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민", 바람직하게 "둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 아민"은 1 또는 2개의 카르복실 기, 및 3 또는 4개의 -NRaRb 기로 치환되는 선형 또는 분지형의 C4-C6 알칸이고, 이때 Ra 는 수소이고 Rb 는 수소 원자 및 비치환된 메틸 기로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 아민은 L-아르기닌, 데아놀 (2-(디메틸아미노)에탄올), 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸에탄올아민 (2-(디에틸아미노)-에탄올), 에탄올아민 (2-아미노에탄올), 메글루민 (N-메틸-글루카민), 2-모르폴린 에탄올 (4-(2-히드록시에틸)-모르폴린), 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 트리에탄올아민 (2,2',2''-니트릴로트리스(에탄올)) 및 트로메타민 (2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 아민은 L-아르기닌, 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 메글루민 (N-메틸-글루카민), 트리에탄올아민 (2,2',2''-니트릴로트리스(에탄올)) 및 트로메타민 (2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민은 둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 아민은 하나 이상의 히드록실 기만을 단지 함유하고, 바람직하게 둘 이상의 히드록실 기만을 단지 함유하고, 즉 카르복실 기를 함유하지 않는다. 하나 이상의 히드록실 기, 바람직하게 둘 이상의 히드록실 기를 함유하는 상기 아민은, 바람직하게 데아놀 (2-(디메틸아미노)에탄올), 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸에탄올아민 (2-(디에틸아미노)-에탄올), 에탄올아민 (2-아미노에탄올), 메글루민 (N-메틸-글루카민), 2-모르폴린 에탄올 (4-(2-히드록시에틸)-모르폴린), 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 트리에탄올아민 (2,2',2''-니트릴로트리스(에탄올)) 및 트로메타민 (2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 하나 이상의 히드록실 기만을 단지 함유하는 아민, 바람직하게 둘 이상의 히드록실 기만을 단지 함유하는 아민은, 디에탄올아민, 메글루민, 트리에탄올아민 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 메글루민 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 아민은 하나 이상의 카르복실 기만을 단지 함유하고, 즉 히드록실 기를 함유하지 않는다. 바람직하게, 하나 이상의 카르복실 기, 바람직하게 하나의 카르복실릭 기를 함유하는 상기 아민은 L-아르기닌이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서는 Ra 는 할로겐 원자 및 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기, 바람직하게 할로겐 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rb 는 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타내고, Rc 는 수소 원자 및 C1 -4 알킬 기로부터 선택되는 기, 바람직하게 할로겐 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rd 는 수소 원자 및 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기, 바람직하게 할로겐 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체는 2-{[3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]아미노}니코틴산 (2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산), 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 (2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산) 및 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 (2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일아미노)니코틴산)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 아민은 메글루민 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Ra 는 할로겐 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rb 는 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타내고, Rc 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rd 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 아민은 L-아르기닌이고, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Ra 는 할로겐 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rb 는 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타내고, Rc 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rd 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타낸다.
하기 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이 특히 중요하다:
2-{[3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]아미노}니코틴산, 메글루민 염,
2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염,
2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염,
2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염,
2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염,
2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, L-아르기닌 염.
전형적으로, 메글루민 및 2-{[3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]아미노}니코틴산의 본 발명의 결정질 염은 식 (II)에 해당한다
Figure pct00002
전형적으로, 본 발명의 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 및 메글루민의 본 발명의 결정질 염은 식 (III)에 해당한다:
Figure pct00003
전형적으로, 본 발명의 2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 및 트로메타민의 본 발명의 결정질 염은 식 (IV)에 해당한다:
Figure pct00004
(IV)
전형적으로, 본 발명의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 및 메글루민의 본 발명의 결정질 염은 식 (V)에 해당한다:
Figure pct00005
전형적으로, 본 발명의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 및 트로메타민의 본 발명의 결정질 염은 식 (VI)에 해당한다:
Figure pct00006
전형적으로, 본 발명의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 및 L-아르기닌의 본 발명의 결정질 염은 식 (VII)에 해당한다:
Figure pct00007
본 발명은 또한 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물 및 이러한 조합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리적 상태 또는 질환의 치료에 사용되는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 염, 본 발명의 염과 하나 이상의 다른 치료제와의 조합물 또는 이러한 조합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 특히 이때 병리적 상태 또는 질환은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 질환의 치료용 약제 또는 제형의 제조를 위한, 본 발명의 염, 본 발명의 염과 하나 이상의 다른 치료제와의 조합물 또는 이러한 조합물을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하는, 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리적 상태 또는 질환의 치료 방법을 포함하고, 특히 이때 병리적 상태 또는 질환은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 염과 하나 이상의 다른 치료제와의 조합물을 투여하는 것 또는 치료적 유효량의, 이러한 조합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
일반적 합성 절차
본 발명의 염은 본원에 기재되는 방법 및 절차를 이용하거나 또는 유사한 방법 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제시되는 경우, 다른 공정 조건은 또한 달리 언급되지 않는 한 사용될 수 있음은 인식될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 당업자가 통상적인 최적화 절차를 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 염의 제조 방법은 본 발명의 추가 구현예로서 제공되고, 하기 절차에 의해 예시된다.
본 발명의 염은 상응하는 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체 및 하나 이상의 히드록실 기를 함유하는 아민 (예를 들어, Aldrich 로부터 시판됨)으로부터 합성될 수 있다.
상기 반응에 적합한 비활성 희석제에는 비제한적으로 아세톤, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 디메틸 카르보네이트, 니트로메탄 등, 및 이의 혼합물 (임의로는 물을 함유함)이 포함된다.
상기 반응들 중 어느 하나의 완료시, 염은 침전, 농축, 원심분리 등의 임의 통상의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
특정 공정 조건 (즉 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 한편, 다른 공정 조건은 또한 달리 언급되지 않는 한 사용될 수 있음은 인식될 것이다.
본 발명의 수용성 염은 전형적으로 1 몰 당량의 자유 염기 당 약 0.60 내지 1.20 몰 당량의 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체, 더욱 전형적으로 1 몰 당량의 자유 염기 당 0.85 내지 1.15 몰 당량의 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체, 더 더욱 전형적으로 1 몰 당량의 자유 염기 당 약 1 몰 당량의 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체를 함유한다.
본 발명의 방법에 기재된 몰비는 당업자에게 이용가능한 각종 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 이러한 몰비는 1H NMR 에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 대안적으로, 원소 분석 및 HPLC 방법은 몰비를 결정하는데 사용될 수 있다.
실시예
일반적 경우. 시약, 출발 물질, 및 용매는 상업적 공급업체로부터 구입하였고, 일반적으로 인정되는 바대로 사용하였다.
일련의 상이한 약학적으로 허용가능한 용매 (기타 용매 중에서 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 클로로포름, 니트로메탄, 디메틸 카르보네이트, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 이소프로판올 및 메탄올을 포함함) 중의 폭넓은 범위의 약학적으로 허용가능한 산 (기타 산 중에서 염산, 메탄술폰산 및 술폰산을 포함함) 및 염기 (기타 염기 중에서 암모니아, L-아르기닌, 마그네슘 히드록시드, 메글루민, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 트로메타민을 포함함)와의 식 (I)의 일부 아미노 니코틴산 유도체의 염의 결정화 시험을 시행하였다.
암모니아 및 마그네슘 히드록시드로부터의 염은 오일 또는 비결정질 고체를 생성하였다. 칼륨 히드록시드 및 나트륨 히드록시드로부터의 염은 흡습성을 가졌다. 다른 한편, 염산, 메탄술폰산 및 황산으로부터의 염은 자유 산 형태와 유사하거나 또는 더욱 낮은 용해도를 가졌다. 이러한 낮은 용해도에 더하여, 상기 산의 염은 물 중 매우 불량한 보습성 (humectability)을 명백히 나타냈다.
오로지 본 발명의 염은 흡습성이나 조해성 모두 갖지 않고, 이를 미분화를 가능하게 하고 장기간의 안정성을 가지게 하는 비교적 높은 융점을 가졌다.
특히 본 발명의 부가염을 제조하는 양호한 방법은 하기 실시예에서 예시된다.
시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램 분석은 DSC-821 Mettler-Toledo 기기, 일련 번호 5117423874 를 사용하여 수득되었다. 샘플을 알루미늄 팬에서 측량하고, 알루미늄 뚜껑을 샘플의 상부 위에 배치하고, 황동봉으로 압축하였다. 샘플을 30℃에서 평형화하고, 10℃ / 분으로 350℃까지 가열하였다. 기기를 인듐 및 아연 표준법을 사용하여 캘리브레이션 (calibrate)하였다.
적외선 분광학 (IR) 스펙트럼을 일반적인 ATR 부속품이 구비된, Perkin Elmer Spectrum One FT-IR 기기, 일련 번호 70749 를 사용하여 수득하였다. 고체 샘플을 ATR 에 바로 도입하였다. 획득 범위는 650 내지 4000 cm- 1 이었다.
동적 증기 수착 (Dynamic Vapour Sorption, DVS) 프로파일을 Igasorp Hiden Isochema 기기 (일련 번호 IGA-SA-066)를 사용하여 수득하였다. 초기 안정화 기간 후에, 적어도 두 개의 등온선 (25℃)을 각 샘플에 대해 수득하였다: 상대 습도 0% 로부터 95% 로의 수분 수착 (sorption) 및 상대 습도 95% 로부터 건조로의 수분 탈착 (desorption). 두 등온선을 10% 습도 단계로 작성하고, 각 단계에 대하여 최소 시간 10 분 및 최대 시간 30 분으로 하였다.
실시예 1: 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염의 제조
275 mg (1.4 mmol) 의 메글루민을 30 ml 의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 최소량의 테트라히드로푸란 (7 mL)에 용해된 500 mg (1.4 mmol) 의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 형성된 침전물을 30 분 동안 77℃의 20 ml 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 그 후 생성된 현탁액을 여과시키고, 수득된 침전물을 4 시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 그 후 675 mg (수율: 87%) 의 백색 고체를 HPLC 에 의해 99.9% 의 순도로 수득하였다.
도 1 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 메글루민 염의 DSC 서모그램을 예시한다. 그 샘플은 염의 분해 또는 용융에 해당하는 개시온도 136℃에서 특징적인 높은 흡열을 나타낸다. 이는 그 샘플이 임의 다른 다형체로 전환되지 않고, 임의 분해를 거치지 않는 것을 나타내어, 이에 따라 그의 높은 안정성을 확인시킨다.
도 2 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 메글루민 염의 DVS 패턴을 예시한다. 질량 증가는 80% (0.15% 증가) 및 90% (0.4% 증가) 상대 습도 (RH)에서 측정되었다. 그 결과에 따르면, 상기 염은 흡습성을 갖지 않고, 이력 현상을 나타내지 않는다.
도 3 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 메글루민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다. 특징적인 신호는 3207, 1595, 1524, 1491, 1384, 1260, 1144, 1062, 1046, 1016, 842, 776 및 701 cm- 1 에서 나타난다.
실시예 2: 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염의 제조
170 mg (1.4 mmol) 의 트로메타민을 20 ml 의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 최소량의 테트라히드로푸란 (6 mL)에 용해된 500 mg (1.4 mmol) 의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분의 교반 후에, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 수득된 오일을 61℃의 0.9 ml 의 클로로포름에 용해시키고, 이를 실온으로 서서히 냉각시켰다. 3 일 후, 현탁액을 경사 분리시키고, 수득된 침전물을 4 시간 동안 40℃에서 진공 하 건조시켰다. 그 후 665 mg (수율: 99%) 의 백색 고체를 HPLC 에 의해 99.9% 의 순도로 수득하였다.
도 4 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 트로메타민 염의 DSC 서모그램을 예시한다. 그 샘플은 염의 용융 또는 분해에 해당하는 개시온도 173℃에서 특징적인 높은 흡열을 나타낸다. 이는 그 샘플이 임의 다른 다형체로 전환되지 않고 임의 분해를 거치지 않는 것을 나타내고, 이에 따라 그의 높은 안정성을 확인시킨다.
도 5 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 트로메타민 염의 DVS 패턴을 예시한다. 질량 증가는 80% (0.1% 증가) 및 95% (2.0% 증가) 상대 습도 (RH)에서 측정되었다. 그 결과에 따르면, 상기 염은 흡습성을 갖지 않고, 이력 현상을 나타내지 않았다.
도 6 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 IR 스펙트럼을 예시한다. 특징적인 신호는 2971, 1609, 1574, 1551, 1526, 1491, 1455, 1411, 1387, 1324, 1282, 1259, 1242, 1169, 1148, 1064, 1025, 858 및 776 cm- 1 에서 나타난다.
실시예 3: 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노) 니코틴산, 메글루민 염의 제조
26 mg (0.133 mmol) 의 메글루민을 최소량의 테트라히드로푸란 (9 mL)에 용해된 90 mg (0.215 mmol) 의 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 형성된 침전물을 77℃의 18 ml 의 에틸 아세테이트 중에 30 분 동안 현탁시켰다. 그 후 생성된 현탁액을 최소 1 시간 동안 20 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 0-5 ℃ 로 냉각시키고, 여과시키고, 수득된 침전물을 4 시간 동안 50℃에서 진공 하 건조시켰다. 그 후 70 mg (수율: 53%) 의 백색 고체를 HPLC 에 의해 순도 100%로 수득하였다.
도 7 은 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 메글루민 염의 DSC 서모그램을 예시한다. 그 샘플은 염의 용융 또는 분해에 해당하는 개시온도 116℃에서 특징적인 흡열을 나타낸다. 이는 그 샘플이 임의 다른 다형체로 전환되지 않고 임의 분해를 거치지 않는 것을 나타내고, 이에 따라 그의 높은 안정성을 확인시킨다.
도 8 은 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 메글루민 염의 DVS 패턴을 예시한다. 질량 증가는 80% (2.7% 증가) 및 90% (6.2% 증가) 상대 습도 (RH)에서 측정되었다. 그 결과에 따르면, 상기 염은 흡습성을 약간 갖고, 이력 현상을 나타내지 않았다.
도 9 는 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 메글루민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다. 특징적인 신호는 3663, 2987, 1593, 1522, 1492, 1457, 1391, 1317, 1236, 1216, 1171, 1088, 1062, 1047, 1009, 858, 777 및 694 cm- 1 에서 나타난다.
실시예 4: 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산, 메글루민 염의 제조
32 mg (0.164 mmol) 의 메글루민을 최소량의 테트라히드로푸란 (9 mL)에 용해된 90 mg (0.265 mmol) 의 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 형성된 침전물을 4 ml 의 t-부틸메틸 에테르 및 2 ml 의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 완전한 용해가 관찰될 때까지 20℃에서 교반하였다. 고체의 침전이 관찰될 때까지, 용매를 진공 하에 20℃에서 부분적으로 제거하였다. 그 후 생성된 현탁액을 최소 1 시간 동안 0-5℃ 로 냉각시키고, 여과시키고, 수득된 침전물을 4 시간 동안 50℃에서 진공 하 건조시켰다. 그 후 58 mg (수율: 41%) 의 오프화이트 (off-white) 고체를 HPLC 에 의해 순도 100% 로 수득하였다.
도 10 은 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산 모노하이드레이트의 메글루민 염의 DSC 서모그램을 예시한다. 그 샘플은 개시 온도 79℃ 및 121℃에서 2개의 소량의 흡열을 나타낸다. 첫번째 것은 아마도 물의 손실에 해당하고, 두번째 것은 무수 형태의 용융 또는 분해에 해당한다. 다른 전환은 검출되지 않는다.
도 11 은 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산 모노하이드레이트의 메글루민 염의 DVS 패턴을 예시한다. 이러한 DVS 프로파일은 4개의 등온선 (통상의 2개 대신)을 나타내는데, 이는 모노하이드레이트 및 무수 형태의 흡수-탈착 프로파일에 해당한다. 그 결과에 따르면, 하이드레이트 및 무수 형태는 모두 흡습성을 갖지 않는다. 무수 형태는 모노하이드레이트를 건조시킴으로써 달성될 수 있다.
도 12 는 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산 모노하이드레이트의 메글루민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다. 특징적인 신호는 3675, 2987, 2901, 1596, 1579, 1517, 1493, 1454, 1419, 1380, 1317, 1259, 1146, 1075, 973, 859, 766 및 697 cm- 1 에서 나타난다.
실시예 5: 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노) 니코틴산, 트로메타민 염의 제조
31.5 mg (0.260 mmol) 의 트로메타민을 25 ml 의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 최소량의 테트라히드로푸란 (6.6 mL)에 용해된 55 mg (0.161 mmol) 의 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 수득된 오일을 61℃의 4.4 ml 의 클로로포름에 용해시키고, 이를 실온으로 밤새 서서히 냉각시켰다. 현탁액을 1 시간 동안 0-5℃ 로 냉각시키고, 여과시키고, 수득된 침전물을 4 시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다. 그 후 77 mg (수율: 99%) 의 오프화이트 고체를 HPLC 에 의해 순도 100%로 수득하였다.
도 13 은 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 트로메타민 염의 DSC 서모그램을 예시한다. 그 샘플은 개시온도 81 및 98℃에서 두 흡열을 나타낸다. 98℃의 것은 염의 용융 또는 분해에 해당한다.
도 14 는 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 트로메타민 염의 DVS 패턴을 예시한다. 질량 증가는 80% (5.7% 증가) 및 90% (14.9% 증가) 상대 습도 (RH)에서 측정되었다. 그 결과에 따르면, 상기 염은 이력 현상 없이 약간의 흡습성을 가졌다: 안정한 수화물은 검출되지 않았다.
도 15 는 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노) 니코틴산의 트로메타민 염의 IR 스펙트럼을 예시한다. 특징적인 신호는 3663, 3185, 2988, 1599, 1576, 1515, 1492, 1461, 1422, 1381, 1349, 1311, 1288, 1259, 1221, 1152, 1042, 974, 858 및 769 cm- 1 에서 나타낸다.
실시예 6: 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, L-아르기닌 염의 제조
245 mg (1.4 mmol) 의 L-아르기닌을 6 ml 의 물에 용해시키고, 상기 용액을 최소량의 테트라히드로푸란 (7 mL)에 용해된 500 mg (1.4 mmol) 의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 형성된 침전물을 30 분 동안 65 ℃의 20 ml 의 메탄올 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 여과시키고, 수득된 고체를 4 시간 동안 40 ℃에서 진공 하에 건조시켰다. 그 후 680 mg (수율 91 %) 의 백색 고체를 HPLC 에 의해 순도 99.9% 로 수득하였다.
도 16 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 L-아르기닌 염의 DSC 서모그램을 예시한다. 그 샘플은 염의 용융 또는 분해에 해당하는 개시온도 253℃에서 특징적인 높은 흡열을 나타낸다. 이는 그 샘플이 임의 다른 다형체로 전환되지 않고 임의 분해를 거치지 않음을 나타내어, 이에 따라 그의 높은 안정성을 확인시킨다.
도 17 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 L-아르기닌 염의 DVS 패턴을 예시한다. 질량 증가는 80% (0.1% 증가) 및 90% (0.30% 증가) 상대 습도 (RH)에서 측정되었다. 그 결과에 따르면, 상기 염은 흡습성을 갖지 않고, 이력 현상을 나타내지 않았다.
도 18 은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 L-아르기닌 염의 IR 스펙트럼을 예시한다. 특징적인 신호는 3439, 3315, 2988, 1684, 1601, 1575, 1528, 1489, 1472, 1453, 1405, 1390, 1348, 1318, 1263, 1236, 1162, 1143, 1044, 1022, 936, 899, 870, 852, 829, 804, 772, 727, 691, 및 658 cm- 1 에서 나타난다.
비교예 1: 식 (I)의 화합물과 콜린 사이의 부가 생성물의 제조
식 (I)의 화합물에 약학적으로 허용가능한 아미늄 이온인 콜린을 부가하는 것으로 인해 오일 또는 비결정질 고체가 형성된다.
물- 용해도 시험:
실시예 1-5 의 실온에서의 물 중 용해도를, 상응하는 자유 산의 용해도와 함께 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1 에 제시한다.
Figure pct00008
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 염은 상응하는 자유 산에 비해 높은 용해도를 나타낸다. 특히 양호한 결과를 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 메글루민 염, 트로메타민 염 및 L-아르기닌 염 (Ex. 1, Ex. 2 및 Ex. 6), 특히 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 메글루민 염 (Ex. 1)에서 수득한다.
약학 조성물
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 염은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제로 치료하는 것에 의해 개선될 수 있는 것으로 알려진 질환의 치료 또는 예방에서 유용하다. 이러한 질환에는 비제한적으로 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증이 포함된다.
본 발명의 염은 또한 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제제로 치료하는 것에 의해 개선될 수 있는 것으로 알려진 질환의 치료에서 다른 활성 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관형성-관련 장애, 바이러스성 질환, 및 감염성 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 하나 이상의 부가적인 활성 성분, 예컨대 (a) 항-TNF-알파 모노클론 항체, 예컨대 인플릭시마브 (Infliximab), 세르톨리주마브 페골 (Certolizumab pegol), 골리무마브 (Golimumab), 아달리무마브 (adalimumab) 및 AME-527 (Applied Molecular Evolution), (b) 대사길항성 화합물, 예컨대 미조리빈 (Mizoribine), 시클로포스파미드 (Cyclophosphamide) 및 아자티오피린 (Azathiopirine), (c) 칼시뉴린 (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 (cyclosporine) A, 타크로리무스 (Tacrolimus) 및 ISA-247 (Isotechnika), (d) 시클로옥시게나아제 억제제, 예컨대 아세클로페낙 (Aceclofenac), 디클로페낙 (Diclofenac), 셀레콕시브 (Celecoxib), 로페콕시브 (Rofecoxib), 에토리콕시브 (Etoricoxib), 발데콕시브 (Valdecoxib), 루미라콕시브 (Lumiracoxib), 시미콕시브 (Cimicoxib) 및 LAS-34475 (Laboratorios Almirall, S.A.), (e) TNF-알파 길항제, 예컨대 에타네르셉트 (Etanercept), 레네르셉트 (Lenercept), 오네르셉트 (Onercept) 및 페그수네르셉트 (Pegsunercept), (f) NF-카파B (NFKB) 활성화 억제제, 예컨대 술파살라진 (Sulfasalazine) 및 이구라티모드 (Iguratimod), (g) IL-1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라 (Anakinra) 및 AMG-719 (Amgen), (h) 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 (Methotrexate), 아미노프테린 (aminopterin) 및 CH-1504 (Chelsea), (i) 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH)의 억제제, 예컨대 미조리빈, 리바비린 (Ribavirin), 티아조푸린 (Tiazofurin), 아미티비르 (Amitivir), 미코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil), 리바미딘 (Ribamidine) 및 메리메포디브 (Merimepodib), (j) 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니솔론 (prednisolone), 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 (Dexamethasone), 코르티솔 (Cortisol), 히드로코르티손 (Hydrocortisone), 트리암시놀론 아세토니드 (Triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 아세토니드 (Fluocinolone acetonide), 플루오시노니드 (Fluocinonide), 클로코르톨론 피발레이트 (Clocortolone pivalate), 히드로코르티손 아세포네이트 (aceponate), 메틸프레드니솔론 술레프타네이트 (suleptanate), 베타메타손 (Betamethasone) 부티레이트 프로피오네이트, 델타코르티손 (Deltacortisone), 델타데히드로코르티손 (Deltadehydrocortisone), 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 프로부테이트 (probutate) 및 디플루프레드네이트 (Difluprednate), (k) 항-CD20 모노클론 항체, 예컨대 리툭시마브 (Rituximab), 오파투무마브 (Ofatumumab), 오크렐리주마브 (Ocrelizumab) 및 TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals), (l) B-표적의 세포 치료법, 예컨대 BLYSS, BAFF, TACI-Ig 및 APRIL, (m) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen), ARRY-797 (Array Biopharma), 클로르메티아졸 에디실레이트 (Chlormethiazole edisylate), 도라마피모드 (Doramapimod), PS-540446 (BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두, GlaxoSmithKline), KC-706 (Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (모두, Leo), SC-80036, SD-06 (모두, Pfizer), RWJ-67657 (R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (모두, Roche), AVE-9940 (Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (모두, Scios), TA-5493 (Tanabe Seiyaku), 및 VX-745, VX-702 (모두, Vertex) 및 스페인 특허 출원 번호 ES2303758 및 ES2301380 에서 청구되거나 기재된 화합물, (n) Jak3 억제제, 예컨대 CP690550 (타소시티니브 (tasocitinib)) (Pfizer), (o) Syk 억제제, 예컨대 R-112, R-406 및 R-788 (모두, Rigel), (p) MEK 억제제, 예컨대 ARRY-142886, ARRY-438162 (모두, Array Biopharma), AZD-6244 (AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (모두, Pfizer), (q) P2X7 수용체 길항제, 예컨대 AZD-9056 (AstraZeneca), (r) S1P1 아고니스트, 예컨대 핑골리모드 (Fingolimod), CS-0777 (Sankyo) 및 R-3477 (Actelion), (s) 항-CD49 모노클론 항체, 예컨대 나탈리주마브 (Natalizumab), (t) 인테그린 억제제, 예컨대 실레기티드 (Cilengitide), 피라테그라스트 (Firategrast), 발라테그라스트 (Valategrast) 히드로클로라이드, SB-273005, SB-683698 (모두, Glaxo), HMR-1031 (Sanofi-Aventis), R-1295 (Roche), BMS-587101 (BMS) 및 CDP-323 (UCB Celltech), (u) 항-CD88 모노클론 항체, 예컨대 에쿨리주마브 (Eculizumab) 및 페셀리주마브 (Pexelizumab), (v) IL-6 수용체 길항제, 예컨대 CBP-1011 (InKine) 및 C-326 (Amgen), (w) 항 IL-6 모노클론 항체, 예컨대 엘실리모마브 (Elsilimomab), CNTO-328 (Centocor) 및 VX-30 (accinex) (x) 항-CD152 모노클론 항체, 예컨대 이필리무마브 (Ipilimumab) 및 티실리무마브 (Ticilimumab), (y) 인간 면역글로불린 G1 의 부분에 결합되는 인간 세포독성 T-림프구-관련 항원 4 (CTLA-4)의 세포외 부위를 포함하는 융합 단백질, 예컨대 아바타셉트 (Abatacept), (z) 골 장애의 치료에서 유용한 보조제, 예컨대 비스포포네이트 (Bisphophonate), 예컨대 티루드로네이트 (Tiludronate) 디나트륨, 클로드로네이트 (Clodronate) 디나트륨, 디나트륨 파미드로네이트 (pamidronate), 에티드로네이트 (Etidronate) 디나트륨, 자이디폰 (Xydiphone) (K, Na 염), 알렌드로네이트 (Alendronate) 나트륨, 네리드로네이트 (Neridronate), 디메틸-APD, 올파드론산 (Olpadronic acid) 나트륨 염, 미노드론산 (Minodronic acid), 아포민 (Apomine), 이반드로네이트 (Ibandronate) 나트륨 하이드레이트 및 리세드로네이트 (Risedronate) 나트륨, (aa) VEGF 시도 키나아제 억제제, 예컨대 페가타니브 (Pegaptanib) 옥타나트륨, 바탈라니브 (Vatalanib) 숙시네이트, 소라페니브 (Sorafenib), 반데타니브 (Vandetanib), 수니티니브 (Sunitinib) 말레이트, 세디라니브 (Cediranib), 페조파니브 (Pazopanib) 히드로클로라이드 및 AE-941 (AEterna Zentaris), (bb) 자가면역 질환에 효능이 있는 기타 화합물, 예컨대 금 염, 히드록시클로로퀴닌 (hydroxycloroquinine), 페니실아민 (Penicilamine), K-832, SMP114 및 AD452, (cc) 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 예컨대 포로데신 (Forodesine) 히드로클로라이드, R-3421 (Albert Einstein College of Medicine), CI-972 및 CI-1000 (둘다, Pfizer), (dd) 항-RANKL 모노클론 항체, 예컨대 데노수마브 (Denosumab), (ee) 항-CD25 모노클론 항체, 예컨대 이노리모마브 (Inolimomab), 다클릭시마브 (Dacliximab), 바실릭시마브 (Basiliximab) 및 LMB-2 (US National Cancer Institute), (ff) 히스톤 (Histone) 데아세틸라제 (Deacetylase) (HDAC) 억제제, 예컨대 디발프로엑스 (Divalproex) 나트륨, 아세틸디날린 (Acetyldinaline), 뎁시펩티드 (Depsipeptide), 나트륨 부티레이트, 나트륨 페닐부티레이트, 보리노스타트 (Vorinostat), MS-27-275 (Mitsui), 발프로산 (Valproic acid), 피록사미드 (Pyroxamide), 트리부티린 (Tributyrin), PX-105684 (TopoTarget), MG-0103 (MethylGene), G2M-777 (TopoTarget) 및 CG-781 (Celera), (gg) 항 집락-자극 인자 (GM-CSF) 모노클론 항체, 예컨대 KB-002 (KaloBios) 및 (hh) 인터페론 베타 1a, 예컨대 아보넥스 (Avonex) (Biogen Idec), 시노벡스 (CinnoVex) (CinnaGen) 및 레비프 (Rebif) (EMD Serono), 및 인터페론 베타 1b, 예컨대 베타페론 (Betaferon) (Schering) 및 베타세론 (Betaseron) (Berlex)을 포함하는 인터페론, (ii) 면역조절제, 예컨대 BG-12 (푸마르산 유도체) (Biogen Idec/Fumapharm AG); 라퀴니모드 (laquinimod) (Teva and Active Biotech) 또는 글라티라머 (glatiramer) 아세테이트 (Teva), 및 (jj) 아데노신 아미노히드롤라아제 억제제, 예컨대 클라드리빈 (Cladribine) (Merck Serono)을 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 염이 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증의 치료에 사용되는 경우, 이들을 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증 등의 이러한 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 활성 화합물과 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 또는 유육종증을 치료하거나 예방하기 위한, 본 발명의 염과 조합되는 특히 바람직한 활성물은 (a) 항-TNF-알파 모노클론 항체, 예컨대 인플릭시마브, 세르톨리주마브 페골, 골리무마브, 아달리무마브 및 AME-527 ( Applied Molecular Evolution), (b) TNF-알파 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 레네르셉트, 오네르셉트 및 페그수네르셉트, (c) 칼시뉴린 (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 타크로리무스 및 ISA-247 (Isotechnika), (d) IL-1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라 및 AMG-719 (Amgen), (e) 항-CD20 모노클론 항체, 예컨대 리툭시마브, 오파투무마브, 오크렐리주마브 및 TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals), (f) p38 억제제, 예컨대 AMG-548 (Amgen), ARRY-797 (Array Biopharma), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드, PS-540446 (BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두, GlaxoSmithKline), KC-706 (Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (모두, Leo), SC-80036, SD-06 (모두, Pfizer), RWJ-67657 (R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (모두, Roche), AVE-9940 (Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (모두, Scios), TA-5493 (Tanabe Seiyaku), 및 VX-745, VX-702 (모두, Vertex) 및 스페인 특허 출원 번호 ES2303758 및 ES2301380 에 청구되거나 기재된 화합물, (g) NF-카파B (NFKB) 활성화 억제제, 예컨대 술파살라진 및 이구라티모드, (h) 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 억제제, 예컨대 메토트렉세이트, 아미노프테린 및 CH-1504 (Chelsea), (n) JAK3 억제제, 예컨대 CP690550 (타소시티니브) (Pfizer), (p) MEK 억제제, 예컨대 ARRY-142886, ARRY-438162 (모두, Array Biopharma), AZD-6244 (AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (모두, Pfizer), (r) S1P1 아고니스트, 예컨대 핑골리모드, CS-0777 (Sankyo) 및 R-3477 (Actelion), (hh) 인터페론 베타 1a, 예컨대 아보넥스 (Biogen Idec), 시노벡스 (CinnaGen) 및 레비프 (EMD Serono), 및 인터페론 베타 1b, 예컨대 베타페론 (Schering) 및 베타세론 (Berlex)을 포함하는 인터페론, (ii) 면역조절제, 예컨대 BG-12 (푸마르산 유도체) (Biogen Idec/Fumapharm AG) 및 (jj) 아데노신 아미노히드롤라아제 억제제, 예컨대 클라드리빈 (Merck Serono)이다.
본 발명의 조합물은 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 상기 장애의 치료 방법, 그리고 상기 장애의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 조합물의 용도를 포함한다.
상기 장애의 바람직한 예는 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증, 더욱 바람직하게 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 건선 및 가장 바람직하게 류마티스 관절염이다.
본 발명의 조합물의 활성 화합물은 치료되는 장애의 성질에 따라 임의의 적당한 경로로, 예를 들어 경구적으로 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지 (lozenge), 제어 방출 제제, 속붕해 (fast-dissolving) 제제 등으로); 국소적으로 (크림, 연고, 로션, 비강 스프레이 또는 에어로졸 등으로); 주사에 의해 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 또는 흡입에 의해 (건조 분말, 용액, 분산액 등으로) 투여될 수 있다.
조합물의 활성 화합물, 즉 본 발명의 염 및 다른 임의적 활성 화합물은 동일 약학 조성물로 함께, 또는 개별, 동시, 병합 (concomitant) 또는 순차 투여를 목적으로 한 상이한 조성물로 동일 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시는 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물과 조합하여 동시, 공존 (concurrent), 개별 또는 순차 사용하기 위한 설명서와 함께 본 발명의 염을 포함하는 구성요소의 키트로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 실시는 본 발명의 염 및 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물을 포함하는 패키지 (pakage)로 이루어진다.
약학 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 업계에 잘 알려진 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 분리된 단위, 예컨대 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 사쉐 (sachet) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트 (paste)로서 제공될 수 있다.
시럽 제형은 일반적으로 향미제 또는 착색제와 함께 액체 담체 예를 들어, 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 염 또는 화합물의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.
조성물이 정제의 형태로 존재하는 경우, 고체 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의 약학 담체가 사용될 수 있다. 그러한 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 포함된다.
정제는, 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착 정제는, 분말 또는 과립 등의 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로는 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 적당한 기계에서 압착하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 상기 정제는, 임의로 코팅 또는 스코어링 (scoring)될 수 있고, 그 안의 활성 성분이 느리게 방출되거나 또는 제어 방출되도록 하기 위해 제형화될 수 있다.
상기 조합물이 캡슐의 형태인 경우에는, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 중에 상기 언급한 담체를 사용하는 어떠한 일상적인 캡슐화도 적합하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 약학적 담체에는 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있으며, 이들을 연질 젤라틴 캡슐에 혼입시킨다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용되는, 예를 들어 적층 알루미늄 호일의 블리스터 또는 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지로 제공할 수 있다. 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 믹스 및 락토오스 또는 전분 등의 적당한 분말 기제 (담체 물질) 를 함유한다. 락토오스를 이용하는 것이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 치료상의 활성 성분을 2 μg 내지 150 μg 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 부형제 없이 제공할 수도 있다.
비강 전달을 위한 전형적인 조성물에는, 흡입에 대해 상기 언급한 것들이 포함되고, 나아가, 임의로는 비강 펌프로 투여가능한 완충제, 항균제, 장력 조절제 (tonicity modifying agent) 및 점도 조절제 등의 통상의 부형제와 조합된, 물 등의 비활성 비히클 (vehicle) 중의 용액 또는 현탁액의 형태의 비(non)-가압 조성물이 포함된다.
전형적인 피부 및 경피 제형은 통상의 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 약제 함유 고약, 패치 (patch) 또는 막의 형태이다.
바람직하게는 상기 조성물은 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량식 에어로졸 투여량으로 존재한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 각 활성제의 양은 물론, 특정 활성제, 투여 경로, 치료중인 대상체, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 상이할 것이다.
유효적 투여량은 통상적으로 1 일 당 2-2000 mg 범위의 활성 성분으로 존재한다. 1일 투약량은 1일 1회 이상의 치료, 바람직하게 1 내지 4회의 치료로 투여될 수 있다. 바람직하게, 활성 성분은 1일 1회 또는 2회 투여된다.
활성제의 조합물이 사용되는 경우, 모든 활성제는 동시에 또는 시간적으로 매우 근접하게 투여될 수 있다. 대안적으로, 1 또는 2개의 활성제를 오전에 복용하고, 나머지(들)를 그 날 중의 더 늦은 시간에 복용할 수 있다. 또는, 또 다른 시나리오에서는, 1 또는 2개의 활성제를 1 일 2 회 복용하고, 나머지(들)를, 상기 1 일 2 회 복용하는 것 중 하나와 동시에, 또는 별개로, 1 일 1 회 복용할 수 있다. 바람직하게 활성제들 중 적어도 2개, 더욱 바람직하게는 전부를 동시에 함께 복용할 수 있다. 바람직하게, 적어도 2개, 더욱 바람직하게는 모든 활성제를 부가혼합물로서 투여할 수 있다.
하기 제조 형태는 조성 (제형)예로서 언급된다:
조성예 1
100 mg 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염 (활성 성분)을 각각 함유하는 50,000개의 캡슐을 하기 제형에 따라 제조하였다:
Figure pct00009
절차
상기 성분을 60 메쉬의 체를 통하여 체질하고, 적합한 믹서에 적재하고, 50,000개의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
조성예 2
50 mg의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염 (활성 성분)을 각각 함유하는 50,000개의 정제를 하기 제형으로부터 제조하였다:
Figure pct00010
절차
모든 분말을 0.6 mm의 구멍의 망 (screen)을 통과시킨 후, 적합한 믹서에서 20분 동안 혼합하고, 9 mm 원반 (disc) 및 평평한 비스듬한 펀치 (bevelled punch)를 이용하여 300 mg 정제로 압축하였다. 정제의 붕해 시간은 약 3 분이었다.

Claims (23)

  1. (i) 하나 이상의 히드록실 및/또는 카르복실 기를 함유하는 아민의, (ii) 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체와의 약학적으로 허용가능한 결정질 부가 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    Figure pct00011

    [식 중,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬 기, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Ra 가 할로겐 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Rb 가 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타내는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Rc 가 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타내는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Rd 가 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Ra 는 할로겐 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rb 는 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타내고, Rc 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rd 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 아민이 L-아르기닌, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸에탄올아민, 에탄올아민, 메글루민, 2-모르폴린 에탄올, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 트리에탄올아민 및 트로메타민으로 이루어진 군; 바람직하게 L-아르기닌, 디에탄올아민, 메글루민, 트리에탄올아민 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 아민이 둘 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 카르복실 기를 함유하는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 아민이 단지 하나 이상의 히드록실 기만을 함유하고, 바람직하게는 단지 둘 이상의 히드록실 기만을 함유하는 염.
  10. 제 9 항에 있어서, 아민이 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸에탄올아민, 에탄올아민, 메글루민, 2-모르폴린 에탄올, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 트리에탄올아민 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게 아민이 디에탄올아민, 메글루민, 트리에탄올아민 및 트로메타민으로 이루어진 군; 더욱 바람직하게 메글루민 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 아민이 단지 하나 이상의 카르복실 기만을 함유하는 염.
  12. 제 11 항에 있어서, 아민이 L-아르기닌인 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 아민이 메글루민 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Ra 는 할로겐 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rb 는 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타내고, Rc 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rd 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 아민이 L-아르기닌이고, 식 (I)의 아미노 니코틴산 유도체에서 Ra 는 할로겐 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rb 는 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기를 나타내고, Rc 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알킬 기로부터 선택되는 기를 나타내고; Rd 는 수소 원자, 및 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1 -2 알콕시 기로부터 선택되는 기를 나타내는 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    2-{[3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-일]아미노}니코틴산, 메글루민 염,
    2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염,
    2-[(3,5-디플루오로-2-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염,
    2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 메글루민 염,
    2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, 트로메타민 염,
    2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산, L-아르기닌 염.
  16. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 조성물이 치료적 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 기타 치료제가 하기로부터 선택되는 약학 조성물:
    a) 인플릭시마브 (Infliximab), 세르톨리주마브 페골 (Certolizumab pegol), 골리무마브 (Golimumab), 아달리무마브 (adalimumab) 및 AME-527 (Applied Molecular Evolution)과 같은 항-TNF-알파 모노클론 항체,
    b) 에타네르셉트 (Etanercept), 레네르셉트 (Lenercept), 오네르셉트 (Onercept) 및 페그수네르셉트 (Pegsunercept)와 같은 TNF-알파 길항제,
    c) 시클로스포린 (cyclosporine) A, 타크로리무스 (Tacrolimus) 및 ISA-247 (Isotechnika)과 같은 칼시뉴린 (Calcineurin) (PP-2B) 억제제 / INS 발현 억제제,
    d) 아나킨라 (Anakinra) 및 AMG-719 (Amgen)와 같은 IL-1 수용체 길항제,
    e) 리툭시마브 (Rituximab), 오파투무마브 (Ofatumumab), 오크렐리주마브 (Ocrelizumab) 및 TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals)와 같은 항-CD20 모노클론 항체,
    f) AMG-548 (Amgen), ARRY-797 (Array Biopharma), 클로르메티아졸 에디실레이트 (chlormethiazole edisylate), 도라마피모드 (Doramapimod), PS-540446 (BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (모두, GlaxoSmithKline), KC-706 (Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (모두, Leo), SC-80036, SD-06 (모두, Pfizer), RWJ-67657 (R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (모두, Roche), AVE-9940 (Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (모두, Scios), TA-5493 (Tanabe Seiyaku), 및 VX-745 및 VX-702 (모두, Vertex) 와 같은 p38 억제제,
    g) 술파살라진 (Sulfasalazine) 및 이구라티모드 (Iguratimod)와 같은 NF-카파B (NFKB) 활성화 억제제,
    h) 메토트렉세이트 (Methotrexate), 아미노프테린 (aminopterin) 및 CH-1504 (Chelsea)와 같은 디히드로폴레이트 환원효소 (dihydrofolate reductase; DHFR) 억제제,
    n) CP690550 (타소시티니브 (tasocitinib)) (Pfizer)와 같은 JAK3 억제제,
    p) ARRY-142886, ARRY-438162 (모두 Array Biopharma), AZD-6244 (AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (모두 Pfizer)와 같은 MEK 억제제,
    r) 핑골리모드 (Fingolimod), CS-0777 (Sankyo) 및 R-3477 (Actelion)과 같은 S1P1 아고니스트,
    hh) 아보넥스 (Avonex) (Biogen Idec), 시노벡스 (CinnoVex) (CinnaGen) 및 레비프 (Rebif) (EMD Serono)와 같은 인터페론 베타 1a, 및 베타페론 (Betaferon) (Schering) 및 베타세론 (Betaseron) (Berlex)과 같은 인터페론 베타 1b 를 포함하는 인터페론,
    (ii) BG-12 (푸마르산 유도체) (Biogen Idec/Fumapharm AG); 라퀴니모드 (laquinimod) (Teva and Active Biotech) 또는 글라티라머 (glatiramer) 아세테이트 (Teva)와 같은 면역조절제, 및
    (jj) 클라드리빈 (Cladribine) (Merck Serono)과 같은 아데노신 아미노히드롤라아제 억제제.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염 및 제 18 항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물.
  20. 디히드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리적 상태 또는 질환의 치료에 사용되는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 19 항에 따른 조합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 병리적 상태 또는 질환이 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 다발경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 유육종증으로부터 선택되는 염, 약학 조성물 또는 조합물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에서 정의된 바와 같은 병리적 상태 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 19 항에 따른 조합물의 용도.
  23. 제 20 항 또는 제 21 항에서 정의된 바와 같은 병리적 상태 또는 질환을 앓고 있는 대상체에 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 염, 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 19 항에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
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