PT2406225E - Sais de adição de aminas que contêm grupos hidroxilo e/ou carboxílico com derivados de ácido aminonicotínico como inibidores da dhodh - Google Patents

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Maria Carmen Boix Bernardini
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Description

ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Sais de adição de aminas que contêm grupos hidroxilo e/ou carboxilico com derivados de ácido aminonicotínico como inibidores da DHODH"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a novos sais de adição cristalinos, farmaceuticamente aceitáveis, solúveis em água de (i) aminas que contêm um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxilico com (ii) derivados de ácido aminonicotínico e seus solvatos. A invenção é também dirigida a composições farmacêuticas que compreendem os sais, e estes sais para utilização para o tratamento, prevenção ou supressão de doenças e desordens susceptíveis de serem melhoradas por inibição de di-hidroorotato desidrogenase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os inibidores da di-hidroorotato desidrogenase (DHODH) são compostos úteis no tratamento, prevenção ou supressão de doenças conhecidas por serem susceptíveis de melhoramento por inibição da di-hidroorotato desidrogenase, tais como doenças autoimunes, doenças imunes e inflamatórias, distúrbios destrutivos dos ossos, doenças neoplásicas malignas, doenças relacionadas com angiogénese, doenças virais e doenças infecciosas.
Face aos efeitos fisiológicos mediados por inibição da di-hidroorotato desidrogenase, foram revelados recentemente vários inibidores da DHODH para o tratamento ou prevenção das doenças ou distúrbios indicados acima. Ver, por exemplo, W02006/044741; WO2006/022442; WO2006/001961, WO2004/056747, W02004/056746, W02003/006425, WO2002/080897 e W099/45926.
Um dos maiores desafios para os formuladores na indústria farmacêutica é a incorporação de drogas fracamente solúveis em água em composições farmacêuticas eficazes concebidas para administração parentérica, e.g. intravenosa, ou oral. 2 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Adicionalmente, a solubilidade em água de drogas fracamente solúveis em água é um factor importante que afecta a sua biodisponibilidade. O melhoramento da solubilidade destas drogas fracamente solúveis em água pode ser obtido utilizando uma série de sistemas diferentes (emulsões, microemulsões, auto-emulsionação ou micronização). No entanto, todos estes sistemas podem precisar da presença de tensioactivos para solubilizar ou emulsionar as drogas. A solubilidade de drogas fracamente solúveis em água pode também ser melhorada por preparação dos seus sais de adição. No entanto, nalguns casos formam-se sais instáveis devido a higroscopicidade (o processo por meio do qual uma substância atrai humidade da atmosfera quer por meio de absorção quer por adsorção) ou deliquescência(o processo por meio do qual uma substância absorve humidade da atmosfera até se dissolver na água absorvida e formar uma solução). O documento W02008/077639 revela novos derivados de ácido aminonicotinico e de ácido isonicotinico como inibidores potentes da DHODH. Apesar destes compostos terem revelado uma actividade farmacológica adequada, são fracamente solúveis em água.
Assim, existe uma necessidade de inibidores de DHODH solúveis em água que sejam também solúveis no intervalo de pH gastrointestinal e numa forma fisica e quimicamente estável, não delisquescente, com níveis aceitáveis de higroscopicidade e ponto de fusão relativamente elevado. Isto permitirá que o material seja subsequentemente manipulado, e.g. por micronização, sem decomposição, perda de cristalinidade ou exibição de qualquer mudança em polimorfismo significativas, para preparar composições e formulações farmacêuticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que os sais de adição de aminas solúveis em água que contêm um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico com derivados de ácido aminonicotinico, são solúveis em água e podem ser obtidos numa forma cristalina que não é nem higroscópica nem deliquescente e que tem um ponto de fusão relativamente elevado. 3 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Assim, a presente invenção proporciona um sal de adição cristalino farmaceuticamente aceitável de (i) uma amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxilico com (ii) um derivado de ácido aminonicotinico de fórmula (I)
em que
Ra, Rb, Rc e Rd independentemente representam grupos seleccionados de entre átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo Ci_4 que podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxilo e grupos alcoxi Ci-4 que podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi, e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um sal da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona ainda combinações que compreendem um sal da invenção e um ou mais agentes terapêuticos e composições farmacêuticas que compreendem essas combinações. A invenção proporciona também um sal da invenção tal como descrito anteriormente, uma combinação de um sal da invenção em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos, ou uma composição farmacêutica que compreende essa combinação, para utilização no tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de ser melhorada por inibição da di-hidroorotato desidrogenase, em particular em que a condição patológica ou doença é seleccionada de entre artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose. A invenção também proporciona a utilização do sal da invenção, de uma 4 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ combinação de um sal da invenção em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou de uma composição farmacêutica que compreende essa combinação, para a preparação de uma formulação ou medicamento para o tratamento destas doenças.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 ilustra o termograma de DSC de sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 2 ilustra o padrão de DVS de sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 3 ilustra o espectro de IV de sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 4 ilustra o termograma de DSC de sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]- nicotinico. A Figura 5 ilustra o padrão de DVS de sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 6 ilustra o espectro de IV de sal de trometamina de ácido 2-((3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 7 ilustra o termograma de DSC de sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1' -bifenil-4-il] -amino}nicotinico. A Figura 8 ilustra o padrão de DVS de sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]-amino}nicotinico. A Figura 9 ilustra o espectro de IV de sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]-amino}nicotinico. 5 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ A Figura 10 ilustra ο termograma de DSC de mono-hidrato de sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)amino Jnicotínico. A Figura 11 ilustra o padrão de DVS de mono-hidrato de sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-il)amino Jnicotinico. A Figura 12 ilustra o espectro de IV de mono-hidrato de sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)amino Jnicotinico. A Figura 13 ilustra o termograma de DSC de sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotínico. A Figura 14 ilustra o padrão de DVS de sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 15 ilustra o espectro de IV de sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 16 ilustra o termograma de DSC de sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 17 ilustra o padrão de DVS de sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico. A Figura 18 ilustra o espectro de IV de sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Na descrição dos sais, composições e métodos da invenção, os termos que se seguem têm os significados seguintes salvo indicação em contrário. 6 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ Ο termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para efectuar o tratamento quando administrada a um paciente necessitado de tratamento. 0 termo "tratamento" tal como é aqui utilizado refere-se ao tratamento de uma doença ou condição médica num paciente humano que inclui: (a) a prevenção da ocorrência da doença ou condição médica i.e., o tratamento profilático de um paciente; (b) o melhoramento da doença ou condição médica, i.e., provocar a regressão da doença ou condição médica num paciente; (c) a supressão da doença ou condição médica, i.e., abrandamento do desenvolvimento da doença ou condição médica num paciente; ou (d) o alivio dos sintomas da doença ou condição médica num paciente. 0 termo "solvato" refere-se a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, i.e. um sal da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma ou mais moléculas de um solvente. Esses solvatos são tipicamente sólidos cristalinos que têm uma razão molar substancialmente fixada de soluto e solvente. Os solventes representativos icluem, a titulo de exemplo, água, etanol, isopropanol e semelhantes. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato.
As doenças autoimunes que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a, artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, psoríase, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, artrite idiopática juvenil poliarticular, doença inflamatória dos intestinos tal como colite ulcerativa e doença de Crohn, sindrome de Reiter, fibromialgia e diabetes tipo 1. 7 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
As doenças imunes e inflamatórias que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a, asma, COPD, sindrome da angústia respiratória, pancreatite aguda ou crónica, rejeição de transplantes, dermatite de contacto, dermatite atópica, rinite alérgica, sindrome de Behcet, condições inflamatórias dos olhos tais como conjuntivite e uveite.
Os distúrbios destrutivos dos ossos que podem ser prevenidos ou tratados incluem, mas não estão limitados a, osteoporose, osteoartrite e distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo.
As doenças neoplásicas malignas que podem ser prevenidas ou tratadas incluem mas não estão limitadas a, cancro da próstata, dos ovários e do cérebro.
As doenças relacionadas com a angiogénese que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a hemangiomas, neovascularização ocular, degeneração macular ou retinopatia diabética.
As doenças virais que podem ser prevenidas ou tratadas incluem mas não estão limitadas a infecção por VIH, hepatite e infecção por citomegalovirus.
As doenças infecciosas que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a, sépsis, choque séptico, choque endotóxico, sépsis Gram negativa, sindrome de choque tóxico, Shigellose e outras infestações por protozoários tais como malária.
Salvo indicação em contrário, o termo alquilo compreende radicais hidrocarboneto lineares ou ramificados opcionalmente substituídos, que possuem 1 a 4 átomos de carbono, de preferência 1 a 2 átomos de carbono. Os substituintes preferidos nos grupos alquilo são átomos de halogéneo e grupos hidroxi, com maior preferência átomos de halogéneo. Os grupos alquilo são de preferência não substituídos, substituídos com 1 ou 2 grupos hidroxi ou são grupos per-haloalquilo. Com maior preferência, um grupo alquilo é um grupo alquilo não substituído ou um grupo per-haloalquilo. Um 8 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ grupo per-haloalquilo é um grupo alquilo em que cada átomo de hidrogénio está substituído por um átomo de halogéneo. Os grupos per-haloalquilo preferidos são -CF3 e -CCI3.
Com muita preferência, um grupo alquilo é não substituído.
Exemplos de grupos alquilo adequados incluem os radicais metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 metilo é preferido. O metilo não substituído é o mais preferido.
Tal como é aqui utilizado, o termo alcoxi compreende radicais que contêm oxi, lineares ou ramificados, opcionalmente substituídos, cada um tendo 1 a 4 átomos de carbono, de preferência 1 a 2 átomos de carbono. Os substituintes preferidos nos grupos alcoxi são átomos de halogéneo e grupos hidroxi, com maior preferência átomos de halogéneo. Os grupos alcoxi são de preferência não substituídos, substituídos com 1 ou 2 grupos hidroxi ou são grupos per-haloacoxi. Com maior preferência, um grupo alcoxi é um grupo alcoxi não substituído ou um grupo per-haloalcoxi. Um grupo per-haloalcoxi é um grupo alcoxi em que cada átomo de hidrogénio está substituído por um átomo de halogéneo. Os grupos per-haloalcoxi preferidos são -0CF3 e -OCCI3.
Com muita preferência, um grupo alcoxi é um dito grupo per-haloalcoxi.
Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem os radicais metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Metoxi é o preferido. Trihalometoxi é mais preferido. Trifluorometoxi é o mais preferido.
Tal como utilizado aqui, os grupos alquilo ou os grupos alcoxi presentes nas estruturas gerais da invenção são "opcionalmente substituídos". Isto significa que estes grupos alquilo ou alcoxi podem estar não substituídos ou substituídos em qualquer posição com um ou mais, por exemplo 1, 2 ou 3 dos substituintes acima. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser igual ou diferente. 9 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Tal como utilizado aqui, o termo átomo de halogéneo compreende átomos de cloro, flúor, bromo ou iodo, tipicamente um átomo de flúor, cloro ou bromo, com maior preferência bromo ou flúor. O termo halo quando utilizado como prefixo tem o mesmo significado.
Numa concretização da presente invenção, no derivado de ácido aminonicotinico de fórmula (I) Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi Ci_ 4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi. De preferência, Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi Ci_ 4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo. Com maior preferência, Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi C1-2, que estão substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo. Ainda com maior preferência, Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos trihalometoxi.
Noutra concretização da presente invenção, no derivado de ácido aminonicotinico de fórmula (I) Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo.
Ainda noutra concretização da presente invenção, no derivado de ácido aminonicotinico de fórmula (I) Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi. De preferência, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo. Com mais preferência, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo. Com maior preferência, rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci_2 não substituídos. 10 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Ainda de acordo com outra concretização da presente invenção, no derivado de ácido aminonicotinico de fórmula (I) Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi. De preferência, Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo. Com mais preferência, Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes halogéneo. Com maior preferência, Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi C1-2 não substituídos.
Para evitar qualquer dúvida, uma "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico" é uma porção NR1R2R3 em que Ri a R3 são átomos de hidrogénio ou radicais orgânicos. Assim, a amina utilizada para salificar um composto de fórmula (I) não tem carga antes do passo de salificação. Assim, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico" não é um ião aminio tal como, por exemplo, colina.
Um perito na técnica pode seleccionar facilmente aminas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para formar sais de adição cristalinos com compostos de fórmula (I) . A cristalinidade pode ser melhorada por, por exemplo, aumento da polaridade dessas aminas. Isto pode ser conseguido tipicamente por adição de mais grupos hidroxilo.
Tal como é utilizado aqui, uma "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência uma "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é tipicamente um alcano Ci-C10 linear ou ramificado que está substituído com um ou mais grupos hidroxilo e/ou grupos carboxílico e um ou mais grupos -NRaRb, em que Ra a Rb são escolhidos independentemente de entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo C1-C4 lineares ou 11 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ ramificados, e grupos -(C=NH)-NH2, grupos alquilo esses que são estão substituídos ou estão substituídos com um ou mais grupos hidroxilo, ou Ra e Rb e o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que contém N.
Tal como utilizado aqui, uma "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência uma "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é de preferência um alcano Cq-Cio linear ou ramificado que está substituído com um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico e um ou mais grupos -NRaRb, em que Ra e Rb são escolhidos independentemente de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci-C4 lineares ou ramificados, grupos alquilo esses que estão não substituídos ou estão substituídos com um ou mais grupos hidroxilo, ou Ra e Rb e o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que contém N. 0 dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros que contém N é tipicamente um anel saturado ou insaturado não aromático que contém o átomo de N ao qual Ra e Rb estão ligados e 0, 1 ou 2 outros heteroátomos seleccionados de entre N, O e S. De preferência, é um anel saturado de 5 a 6 membros que contém 0 ou 1 outro desse outro heteroátomo. Tipicamente, esse outro heteroátomo é um átomo de 0. De preferência, o anel heterocíclico que contém N é um anel morfolina ou pirrolidina.
Tipicamente, o alcano Cq-Cio é um alcano Cq-C8, de preferência um alcano C2-C8, com mais preferência um alcano C2-C6, com maior preferência um alcano C4-Cg.
Tipicamente, o alcano Cq-Cio está substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos hidroxilo, de preferência 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos hidroxilo, com mais preferência 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos hidroxilo, com maior preferência 3, 4, ou 5 grupos hidroxilo.
Tipicamente, o alcano Cq-Cio está substituído com 1 ou 2 grupos carboxílicos, de preferência um grupo carboxílico. 12 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Tipicamente, ο alcano Ci-Ci0 está substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos -NRaRb, de preferência 1 ou 2 grupos -NRaRb, com mais preferência um grupo -NRaRb.
Tipicamente, os grupos alquilo Ci-C4 presentes como Ra ou Rb são não substituídos ou estão substituídos com 1 grupo hidroxilo. De preferência, os grupos alquilo Ci-C4 presentes como Ra ou Rb são não substituídos.
Tipicamente, os grupos alquilo Ci-C4 presentes como Ra ou Rb são grupos alquilo C1-C2, de preferência grupos metilo.
Tipicamente, não mais do que um de entre Ra e Rb são um grupo - (C=NH) -NH2. Quando Rb é um grupo -(C=NH)-NH2, Ra é de preferência um átomo de hidrogénio.
De preferência, Ra é um átomo de hidrogénio e Rb é escolhido de entre átomos de hidrogénio, metilo não substituído, e grupos -(C=NH)-NH2. Com mais preferência, Ra é um átomo de hidrogénio e Rb é escolhido de entre átomos de hidrogénio e metilo não substituído.
Numa concretização preferida, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é um alcano C2-C6 linear ou ramificado que está substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxilo ou 1 grupo ácido carboxílico, e 1 ou 2 grupos -NRaRb, em que Ra e Rb são escolhidos independentemente de entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo Ci-C2 e grupos - (C=NH)—NH2, grupos alquilo esses que são não substituídos ou estão substituídos com 1 grupo hidroxilo, ou Ra e Rb e o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros que contém N.
Noutra concretização preferida, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é um alcano C2-C6 linear ou ramificado que está substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxilo e 1 grupo -NRaRb, em que Ra e Rb são escolhidos independentemente de entre átomos de hidrogénio e grupos 13 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ alquilo Ci-C2, grupos alquilo esses que são não substituídos ou estão substituídos com 1 grupo hidroxilo, ou Ra e Rb e o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 5 a 6 membros que contém N.
Numa concretização mais preferida, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é um alcano C2-C6 linear ou ramificado que está substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxilo ou 1 grupo ácido carboxílico, e um ou dois grupos -NRaRb, em que Ra e Rb são escolhidos independentemente de entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo Ci-C2, e grupos -(C=NH)-NH2, e grupos alquilo esses que são não substituídos ou estão substituídos com 1 grupo hidroxilo.
Numa outra concretização mais preferida, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é um alcano C2-C6 linear ou ramificado que está substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxilo e um grupo -NRaRb, em que Ra e Rb são escolhidos independentemente de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci-C2, grupos alquilo esses que são não substituídos ou estão substituídos com 1 grupo hidroxilo.
Numa concretização muito preferida, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é um alcano C4-C6 linear ou ramificado que está substituído com 3, 4, ou 5 grupos hidroxilo ou 1 grupo ácido carboxílico, e um ou dois grupos -NRaRb, em que Ra é hidrogénio e Rb é escolhido de entre um átomo de hidrogénio, um grupo metilo não substituído e um grupo -(C=NH)-NH2.
Noutra concretização muito preferida, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é um alcano C4-C6 linear ou ramificado que está substituído com 3, 4, ou 5 grupos hidroxilo e um grupo -NRaRb, em que Ra é hidrogénio e Rb é 14 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ escolhido de entre um átomo de hidrogénio e um grupo metilo não substituído.
Noutra concretização, a "amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico", de preferência "amina que contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico", é um alcano C4-C6 linear ou ramificado que está substituído com 1 ou 2 grupos carboxílico, e 3 ou 4 grupos -NRaRb, em que Ra é hidrogénio e Rb é escolhido de entre um átomo de hidrogénio e um grupo metilo não substituído.
Ainda de acordo com outra concretização da presente invenção a amina é seleccionada de entre o grupo constituído por L-arginina, deanol (2-(dimetilamino)etanol), dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietiletanolamina (2-(dietilamino)etanol), etanolamina (2-aminoetanol), meglumina (N-metilglucamina), 2-morfolinaetanol (4-(2-hidroxietil)morfolina), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol)) e trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol). De preferência, a amina é seleccionada de entre o grupo constituído por L-arginina, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)) , meglumina (N-metilglucamina), trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol)) e trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol).
Numa concretização preferida da presente invenção a amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxílico contém dois ou mais grupos hidroxilo e/ou um ou mais grupos carboxílico.
Numa concretização preferida da presente invenção,a amina contém apenas um ou mais grupos hidroxilo, de preferência contém apenas dois ou mais grupos hidroxilo, i.e. não contém grupos carboxílico. A dita amina que contém um ou mais grupos hidroxilo, de preferência dois ou mais grupos hidroxilo, é de preferência seleccionada de entre o grupo constituído por deanol (2-(dimetilamino)etanol), dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietiletanolamina (2-(dietilamino)etanol), etanolamina (2-aminoetanol), meglumina (N-metilglucamina), 2-morfolinaetanol (4-(2-hidroxietil)-morfolina), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, trietanolamina 15 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ (2,2',2"-nitrilotris(etanol)) e trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol).
Numa concretização preferida da presente invenção a amina que contém apenas um ou mais grupos hidroxilo, de preferência que contém apenas dois ou mais grupos hidroxilo, é seleccionada de entre o grupo constituído por dietanolamina, meglumina, trietanolamina e trometamina, de preferência seleccionada de entre o grupo constituído por meglumina e trometamina.
Numa concretização preferida da presente invenção a amina contém apenas um ou mais grupos carboxílico, i.e. não contém grupos hidroxilo. De preferência, a dita amina que contém um ou mais grupos carboxílico, de preferência um grupo carboxílico, é L-arginina.
Numa concretização preferida da presente invenção no derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi C1-4, de preferência um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi Ci_ 2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo C1-4, de preferência um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi Ci_4, de preferência um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi Ci_2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi.
Numa concretização preferida da presente invenção o derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I) é seleccionado de entre o grupo constituído por ácido 2 — { [3' — etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]amino}nicotínico 16 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ (ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)ni-cotínico), ácido 2-[ (3,5-difluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico (ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotinico) e ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico (ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinico).
Numa concretização preferida da presente invenção a amina é seleccionada de entre o grupo constituído por meglumina e trometamina e no derivado de ácido aminonicotinico de fórmula (I), Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi Ci_ 2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo; Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi.
Numa concretização preferida da presente invenção a amina é L-arginina e no derivado de ácido aminonicotinico de fórmula (I), Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo; Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi. 17 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
De particular interesse sao os sais: sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]amino}nicotinico, sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Tipicamente, o sal cristalino da invenção de meglumina e ácido 2-{[3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]-amino}nicotinico da invenção corresponde à fórmula (II)
Tipicamente, o sal cristalino da invenção de meglumina e ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico da invenção corresponde à fórmula (III) 18 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Tipicamente, ο sal cristalino da invenção de trometamina e ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico da invenção corresponde à fórmula (IV)
(IV)
Tipicamente, o sal cristalino da invenção de meglumina e ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico da invenção corresponde à fórmula (V)
(V)
Tipicamente, o sal cristalino da invenção de trometamina e ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico da invenção corresponde à fórmula (VI)
(VI)
Tipicamente, o sal cristalino da invenção de L-arginina e ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotinico da invenção corresponde à fórmula (VII) 19 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
A invenção compreende também composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal tal como definido acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização da presente invenção a composição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos. A invenção é também dirigida a combinações que compreendem um sal da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos e a composições farmacêuticas que compreendem essas combinações. A invenção é também dirigida a um sal da invenção tal como aqui descrito, a uma combinação de um sal da invenção em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou a uma composição farmacêutica que compreende essa combinação, para utilização no tratamento de uma condição patológica ou doença susceptivel de ser melhorada por inibição da di-hidroorotato desidrogenase, em particular em que a condição patológica ou doença é seleccionada de entre artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose. A invenção compreende também a utilização do sal da invenção, de uma combinação de um sal da invenção em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou de uma composição farmacêutica que compreende essa combinação, para a preparação de uma formulação ou medicamento para o tratamento destas doenças.
PROCEDIMENTOS GERAIS DE SÍNTESE
Os sais da invenção podem ser preparados utilizando métodos e procedimentos aqui descritos, ou utilizando métodos 20 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ e procedimentos similares. Será apreciado que quando são apresentadas condições de processo típicas ou preferidas (i.e., temperaturas, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc., da reacção), podem também ser utilizadas outras condições de processo a menos que seja indicado o contrário. As condições de reacção óptimas podem variar com os reagentes ou solvente particulares utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por um perito na técnica por procedimentos de optimização de rotina.
Os processos para a preparação dos sais da invenção são ilustrados pelos procedimentos abaixo.
Os sais da invenção podem ser sintetizados a partir do derivado de ácido aminonicotínico correspondente de fórmula (I) e a partir de uma amina que contenha um ou mais grupos hidroxilo, que estão disponíveis comercialmente a partir, por exemplo da Aldrich.
Os diluentes inertes adequados para esta reacção incluem, mas não estão limitados a, acetona, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol, acetonitrilo, carbonato de dimetilo, nitrometano e semelhantes, e suas misturas, opcionalmente contendo água.
Depois de se completar qualquer uma das reacções anteriores, o sal pode ser isolado da mistura de reacção por quaisquer meios convencionais tais como precipitação, concentração, centrifugação e semelhantes.
Será apreciado que apesar de serem apresentadas condições específicas de processo (i.e. temperaturas, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc. da reacção), podem também ser utilizadas outras condições de processo a menos que seja indicado o contrário.
Um sal solúvel em água da invenção contém tipicamente entre cerca de 0,60 e 1,20 equivalentes molares de derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I) por equivalente molar da base livre, mais tipicamente 0,85 e 1,15 equivalentes molares de derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I) 21 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ por equivalente molar da base livre, ainda mais tipicamente cerca de 1 equivalente molar de derivado de ácido amino-nicotínico de fórmula (I) por equivalente molar da base livre.
As razões molares descritas nos métodos da invenção podem ser facilmente determinadas por vários métodos disponíveis para os peritos na técnica. Por exemplo, essas razões molares podem ser facilmente determinadas por 1H RMN. Em alternativa, os métodos de análise elementar e de HPLC podem ser utilizados para determinar a razão molar.
EXEMPLOS
Geral. Os reagentes, materiais de partida e solventes foram adquiridos a fornecedores comerciais e utilizados tal como recebidos.
Foram realizados ensaios de cristalização de sais de alguns derivados de ácido aminonicotínico de fórmula (I) com uma vasta gama de ácidos farmaceuticamente aceitáveis (que compreendem entre outros ácidos clorídrico, metanossulfónico e sulfúrico) e bases (que compreendem entre outras amoníaco aquoso, L-arginina, hidróxido de magnésio, meglumina, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e trometamina) numa gama de solventes farmaceuticamente aceitáveis diferentes (que incluem, entre outros, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, clorofórmio, nitrometano, carbonato de dimetilo, N,N-dimetilformamida, etanol, isopropanol e metanol).
Os sais de amoníaco aquoso e hidróxido de magnésio originaram óleos ou sólidos amorfos. Os sais obtidos a partir de hidróxido de potássio e de hidróxido de sódio eram higroscópicos. Por outro lado, os sais obtidos a partir de ácido clorídrico, ácido metanossulfónico e ácido sulfúrico tinham uma solubilidade similar ou mesmo inferior à da forma de ácido livre. Em adição a esta baixa solubilidade, os sais destes ácidos manifestaram uma humectabilidade muito má em água.
Apenas os sais da invenção não eram nem higroscópicos nem deliquescentes e tinham um ponto de fusão relativamente 22 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ elevado possibilitando a sua micronização e exibindo uma estabilidade a longo termo.
Os métodos particularmente bons para preparar os sais de adição da invenção são ilustrados nos exemplos que se seguem.
Os termogramas analíticos de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) foram obtidos utilizando um instrumento DSC-821 Mettler-Toledo, número de série 5117423874. As amostras foram pesadas numa cápsula de alumínio, foi colocada uma tampa de alumínio no topo da amostra e comprimiu-se com uma barra de latão. As amostras foram equilibradas a 30°C e aquecidas a 10°C/min até 350°C. O instrumento foi calibrado utilizando padrões de índio e de zinco.
Os espectros de espectroscopia de infra-vermelho (IV) foram obtidos utilizando um instrumento Perkin Elmer Spectrum One FT-IR, número de série 70749, equipado com um acessório ATR universal. As amostras sólidas foram introduzidas directamente no ATR. O intervalo de aquisição foi de 650 a 40 0 0 cm-1.
Os perfis de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) foram obtidos utilizando um instrumento Igasorp Hiden Isochema (número de série IGA-SA-066). Após um período de estabilização inicial, obtiveram-se pelo menos duas isotérmicas (a 25°C) para cada amostra: uma sorção de humidade de 0 a 95% de humidade relativa e dessorção de humidade desde 95% de humidade relativa até à secura. Ambas as isotérmicas foram realizadas em passos de 10% de humidade, com um tempo mínimo de 10 minutos e um tempo máximo de 3 0 minutos para cada passo.
Exemplo 1: Preparação de sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico
Dissolveram-se 275 mg (1,4 mmol) de meglumina em 30 mL de metanol e a dita solução foi adicionada a uma mistura de 500 mg (1,4 mmol) de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetra-hidrofurano (7 mL) . Após 30 min de agitação à temperatura ambiente, a solução foi evaporada sob vácuo. O 23 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ precipitado formado foi suspenso em 20 mL de acetato de etilo a 77°C durante 30 min, a suspensão resultante foi então filtrada e o precipitado obtido foi seco sob vácuo durante 4 horas a 40°C. Obtiveram-se então 675 mg (rendimento: 87%) de um sólido branco com uma pureza de 99,9% por HPLC. A Figura 1 ilustra o termograma de DSC do sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico. A amostra exibe um sinal endotérmico elevado caracteristico com inicio a 136°C que corresponde a uma fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em nenhuns outros polimorfos e não sofre qualquer decomposição, confirmando a sua elevada estabilidade. A Figura 2 ilustra o padrão de DVS do sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (aumento de 0,15%) e 90% (aumento de 0,4%) de humidade relativa (HR). De acordo com os resultados, o dito sal não é higroscópico e não exibiu histerese. A Figura 3 ilustra os espectros de IV do sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico. Os sinais característicos aparecem a 3207, 1595, 1524, 1491, 1384, 1260, 1144, 1062, 1046, 1016, 842, 776 e 701 cm-1.
Exemplo 2: Preparação de sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico
Dissolveram-se 170 mg (1,4 mmol) de trometamina em 20 mL de metanol e a dita solução foi adicionada a uma mistura de 500 mg (1,4 mmol) de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetra-hidrofurano (6 mL) . Após 30 min de agitação à temperatura ambiente, a solução foi evaporada sob vácuo. O óleo obtido foi dissolvido em 0,9 mL de clorofórmio a 61°C e foi arrefecido lentamente até à temperatura ambiente. Após 3 dias, a suspensão foi decantada e o precipitado obtido foi seco sob vácuo durante 4 horas a 40°C. Obtiveram-se então 665 mg (rendimento: 99%) de um sólido branco com uma pureza de 99,9% por HPLC. 24 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ A Figura 4 ilustra ο termograma de DSC do sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico. A amostra exibe um sinal endotérmico elevado caracteristico com inicio a 173°C que corresponde a uma fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em quaisquer outros polimorfos e não sofre qualquer decomposição, confirmando assim a sua elevada estabilidade. A Figura 5 ilustra o padrão de DVS do sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (0,1% de aumento) e 95% (2,0% de aumento) de humidade relativa (HR) . De acordo com o resultado, o dito sal não é higroscópico e não exibiu histerese. A Figura 6 ilustra o espectro de IV do sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico. Os sinais característicos surgem a 2971, 1609, 1574, 1551, 1526, 1491, 1455, 1411, 1387, 1324, 1282, 1259, 1242, 1169, 1148, 1064, 1025, 858 e 776 cm-1.
Exemplo 3: Preparação de sal de meglumina de ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Adicionaram-se 26 mg (0,133 mmol) de meglumina a uma mistura de 90 mg (0,215 mmol) de ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetra-hidrofurano (9 mL). Após 30 min de agitação à temperatura ambiente, a solução foi evaporada sob vácuo. O precipitado formado foi suspenso em 18 mL de acetato de etilo a 77°C durante 30 min. A suspensão resultante foi então arrefecida para 20°C durante um mínimo de 1 hora, arrefecida para 0-5°C durante 1 hora, filtrada, e o precipitado obtido foi seco sob vácuo durante 4 horas a 50°C. Obtiveram-se então 70 mg (rendimento: 53%) de um sólido branco com uma pureza de 100% por HPLC. A Figura 7 ilustra o termograma de DSC do sal de meglumina de ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotinico. A amostra exibe um sinal endotérmico caracteristico com início a 116°C que corresponde a uma fusão 25 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em quaisquer outros polimorfos e que não sofre qualquer decomposição, confirmando assim a sua elevada estabilidade. A Figura 8 ilustra o padrão de DVS do sal de meglumina de ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino) nicotinico. O aumento de massa foi medido a 80% (2,7% de aumento) e 90% (6,2% de aumento) de humidade relativa (HR) . De acordo com os resultados, o dito sal é ligeiramente higroscópico e não exibiu histerese. A Figura 9 ilustra o espectro de IV do sal de meglumina de ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino) nicotinico. Os sinais caracteristicos surgem a 3663, 2987, 1593, 1522, 1492, 1457, 1391, 1317, 1236, 1216, 1171, 1088, 1062, 1047, 1009, 858, 777 e 694 cm-1.
Exemplo 4: Preparação de sal de meglumina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotinico
Adicionaram-se 32 mg (0,164 mmol) de meglumina a uma mistura de 90 mg (0,265 mmol) de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotinico dissolvido na quantidade mínima de tetra-hidrofurano (9 mL). Após 30 min de agitação à temperatura ambiente, a solução foi evaporada sob vácuo. O precipitado formado foi suspenso em 4 mL de éter t-butilmetílico e 2 mL de cloreto de metileno e agitado a 20°C até se observar a dissolução completa. O solvente foi parcialmente removido a 20 °C sob vácuo até ser observada a precipitação de um sólido. A suspensão resultante foi então arrefecida para 0-5°C durante um mínimo de 1 hora, filtrada e o precipitado obtido foi seco sob vácuo durante 4 horas a 50°C. Foram então obtidos 58 mg (rendimento: 41%) de um sólido esbranquiçado com uma pureza de 100% por HPLC. A Figura 10 ilustra o termograma de DSC do sal de meglumina de mono-hidrato de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotinico. A amostra exibe dois sinais endotérmicos pequenos com início a 79°C e 121°C. O primeiro provavelmente corresponde à perda de água e o segundo corresponde a fusão ou decomposição da forma anidra. Não são detectadas outras transições. 26 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ A Figura 11 ilustra ο padrão de DVS do sal de meglumina de mono-hidrato de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico. Este perfil de DVS revela quatro isotérmicas (em vez das usuais duas), correspondentes aos perfis de absorção-dessorção do mono-hidrato e da forma anidra. De acordo com os resultados, tanto o hidrato como a forma anidra não são higroscópicos. A forma anidra pode ser obtida por secagem do mono-hidrato. A Figura 12 ilustra o espectro de IV do sal de meglumina do mono-hidrato de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico. Os sinais caracteristicos surgem a 3675, 2987, 2901, 1596, 1579, 1517, 1493, 1454, 1419, 1380, 1317, 1259, 1146, 1075, 973, 859, 766 e 697 cm-1.
Exemplo 5: Preparação de sal de trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Dissolveram-se 31,5 mg (0,260 mmol) de trometamina em 25 mL de metanol e a dita solução foi adicionada a uma mistura de 55 mg (0,161 mmol) de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetra-hidrofurano (6,6 mL). Após 30 min de agitação à temperatura ambiente, a solução foi evaporada sob vácuo. O óleo obtido foi dissolvido em 4,4 mL de clorofórmio a 61°C e foi arrefecido lentamente para a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi arrefecida para 0-5°C durante 1 hora, filtrada e o precipitado obtido foi seco sob vácuo durante 4 horas a 50°C. Foram então obtidos 77 mg (rendimento: 99%) de um sólido esbranquiçado com uma pureza de 100% por HPLC. A Figura 13 ilustra o termograma de DSC do sal de trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico. A amostra exibe dois sinais endotérmicos com início a 81 e 98°C. O último corresponde a uma fusão ou decomposição do sal. A Figura 14 ilustra o padrão de DVS do sal de trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-il-amino)nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (5,7% 27 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ de aumento) e 90% (14,9% de aumento) de humidade relativa (HR) . De acordo com o resultado, o dito sal é um bocadinho higroscópico mas sem histerese: não é detectada hidratação estável. A Figura 15 ilustra o espectro de IV do sal de trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico. Os sinais característicos surgem a 3663, 3185, 2988, 1599, 1576, 1515, 1492, 1461, 1422, 1381, 1349, 1311, 1288, 1259, 1221, 1152, 1042, 974, 858 e 769 cm-1.
Exemplo 6: Preparação de sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico
Dissolveram-se 245 mg (1,4 mmol) de L-arginina em 6 mL de água e a dita solução foi adicionada a uma mistura de 500 mg (1,4 mmol) de ácido 2-[ (3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1' -bifenil-4-il)amino]nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetra-hidrofurano (7 mL) . Após 30 min de agitação à temperatura ambiente, a solução foi evaporada sob vácuo. 0 precipitado formado foi suspenso em 20 mL de metanol a 65°C durante 30 min, a suspensão resultante foi filtrada e o sólido obtido foi seco sob vácuo durante 4 horas a 40°C. Foram então obtidos 680 mg (rendimento 91%) de um sólido branco com uma pureza de 99,9% por HPLC. A Figura 16 ilustra o termograma de DSC do sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico. A amostra exibe um sinal endotérmico elevado característico com início a 253°C que corresponde a uma fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em quaisquer outros polimorfos e que não sofre qualquer decomposição, confirmando assim a sua elevada estabilidade. A Figura 17 ilustra o padrão de DVS do sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]-nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (0,1% de aumento) e 90% (0,30% de aumento) de humidade relativa (HR) . De acordo com os resultados, o dito sal não é higroscópico e não exibiu histerese. 28 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ A Figura 18 ilustra ο espectro de IV do sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico. Os sinais caracteristicos surgem a 3439, 3315, 2988, 1684, 1601, 1575, 1528, 1489, 1472, 1453, 1405, 1390, 1348, 1318, 1263, 1236, 1162, 1143, 1044, 1022, 936, 899, 870, 852, 829, 804, 772, 727, 691, e 658 cm-1.
Exemplo Comparativo 1: Preparação do produto de adição entre compostos de fórmula (I) e colina A adição de colina, um ião aminio farmaceuticamente aceitável, a compostos de fórmula (I) resultou na formação de óleos ou de sólidos amorfos.
Ensaio de Solubilidade em Água: A solubilidade de dos Exemplos 1-5 em água à temperatura ambiente foi determinada em conjunto com a solubilidade dos ácidos livres correspondentes. Os resultados são apresentados na Tabela 1 abaixo.
Ex. Produto Solubilidade em água @ 25°C. (mg/mL como ácido) Cl ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1, l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico 0,004 Ex. 1 sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-l,l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico 2,810 Ex. 2 sal de trometamina de ácido 2-[ (3,5-difluoro-3'-metoxi-1,l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico, 0,870 C2 ácido 2-{ [3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1, 1' -bifenil-4-il]aminojnicotínico 0,008 Ex. 3 sal de meglumina de ácido 2-{ [3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]aminojnicotínico 0,478 C3 ácido 2-[(3,5-difluoro-2-meti1-1, l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico 0,002 Ex. 4 sal de meglumina de ácido 2-[ (3,5-difluoro-2-metil-1,l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico 0,210 Ex. 5 sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico 0,490 Ex. 6 sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3' -metoxi-l,l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico 0,690
Tal como pode ser observado para a tabela, os sais da presente invenção apresentam uma maior solubilidade em 29 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ relação aos ácidos livres correspondentes. São obtidos resultados particularmente bons com o sal de meglumina, o sal de trometamina e o sal de L-arginina de ácido 2—[(3,5— difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico (Ex. 1, Ex. 2 e Ex. 6), especialmente com o sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,l'-bifenil-4-il)amino]nicotínico (Ex. 1)
Composições Farmacêuticas
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um sal da invenção ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os sais da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças conhecidas por serem susceptíveis de melhoramento por tratamento com um inibidor da di-hidroorotato desidrogenase. Essas doenças incluem, mas não estão limitadas a, artrite reumatóide, artrite psoriátrica, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose.
Os sais da invenção podem também ser combinados com outros compostos activos no tratamento de doenças conhecidas por serem susceptíveis de melhoramento por tratamento com um inibidor da di-hidroorotato desidrogenase.
As combinações da invenção podem opcionalmente compreender uma ou mais substâncias activas adicionais que são conhecidas como sendo úteis no tratamento de doenças autoimunes, doenças imunes e inflamatórias, distúrbios destrutivos dos ossos, doenças neoplásicas malignas, distúrbios relacionados com a angiogénese, doenças virais e doenças infecciosas tais como (a) anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution, (b) Compostos antimetabolitos tais como Mizoribine, Ciclofosfamida e Azatiopirina, (c) Inibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inibidores da Expressão de INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika, (d) Inibidores de ciclooxigenase tais como Aceclofenac, 30 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Diclofenac, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib e LAS-34475 de Laboratorios Almirall, S.A., (e) Antagonistas de TNF-alfa tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept, (f) Inibidores da Activação de NF-kapaB (NFKB) tais como Sulfasalazina e Iguratimod, (g) Antagonistas do Receptor de IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 da Amgen, (h) Inibidores da Di-hidrofolato Reductase (DHFR) tais como Metotrexato, Aminopterina e CH-1504 da Chelsea, (i) Inibidores de Inosina 5'-Monofosfato Desidrogenase (IMPDH) tal como Mizoribina, Ribavirina, Tiazofurina, Amitivir, Micofenolato mofetil, Ribamidina e Merimepodib, (j) Glucocorticóides tais como Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, Triancinolona acetonido, Fluocinolona acetonido, Fluocinonida, Pivalato de clocortolona, Aceponato de hidrocortisona, Suleptanato de metilprednisolona, Butirato propionato de betametasona, Deltacortisona, Deltadesidrocortisona, Prednisona, Fosfato de dexametasona e sódio, Triancinolona, Valerato de betametasona, Betametasona, Succinato de hidrocortisona e sódio, Fosfato de prednisolona e sódio, Probutato de hidrocortisona e Difluprednato (k) anticorpos monoclonais anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (I) terapias alvo para células B tais como BLYSS, BAFF, TACI-Ig e APRIL, (m) Inibidores de p38 tais como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma), Edisilato de clormetiazole, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), e VX-745, VX-702 (todos da Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos nos pedidos de patente Espanhola números ES2303758 e ES2301380, (n) Inibidores de Jak3 tais como CP690550 (tasocitinib) da Pfizer, (o) Inibidores de Syk tais como R-112, R-406 e R-788 todos da Rigel, (p) inibidores de MEK tais como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos da Array Biopharma), AZD-6244 (da AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos da Pfizer), (q) antagonista do receptor de P2X7 tais como AZD-9056 da AstraZeneca, (r) agonistas de S1P1 tais como Fingolimod, CS- 31 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ 0777 da Sankyo e R-3477 da Actelion, (s) Anticorpos monoclonais anti-CD49 tais como Natalizumab, (t) Inibidores de integrina tais como Cilengitide, Firategrast, cloridrato de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos da Glaxo), HMR-1031 da Sanofi-Aventis, R-1295 da Roche, BMS-587101 de BMS e CDP-323 da UCB Celltech, (u) Anticorpos monoclonais anti-CD88 tais como Eculizumab e Pexelizumab, (v) antagonista do receptor de IL-6 tal como CBP-1011 da InKine e C-326 da Amgen, (w) Anticorpos monoclonais anti-IL-6 tais como Elsilimomab, CNTO-328 da Centocor e VX-30 da Vaccinex, (x) Anticorpos monoclonais anti-CD152 tais como Ipilimumab e Ticilimumab, (y) Proteínas de fusão que compreendem o domínio extracelular do antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligado a porções de imunoglobulina humana G1 tais como Abatacept, (z) Agentes úteis no tratamento de distúrbios ósseos tais como Bisfofonatos tais como Tiludronato de dissódio, Clodronato de dissódio, Pamidronato de dissódio, Etidronato de dissódio, Xidifona (sal de K, Na), Alendronato de sódio, Neridronato, Dimetil-APD, Sal de sódio de ácido olpadrónico, Ácido minodrónico, Apomina, Hidrato de ibandronato de sódio e Risedronato de sódio, (aa) Inibidores de Try cinase VEGF Pegaptanib octassódio, Succinato de Vatalanib, Sorafenib, Vandetanib, Malato de Sunitinib, Cediranib, Cloridrato de Pazopanib e AE-941 da AEterna Zentaris, (bb) Outros compostos eficazes em doenças autoimunes tais como sais de Ouro, hidroxicloroquinina, Penicilamina, K-832, SMP114 e AD452, (cc) Inibidores de purina nucleósido fosforilase tais como cloridrato de Forodesina, R-3421 do Albert Einstein College of Medicine, CI-972 e CI-1000 ambos da Pfizer, (dd) Anticorpos monoclonais anti-RANKL tais como Denosumab, (ee) Anticorpos monoclonais anti-CD25 tais como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab e LMB-2 do US National Câncer Institute, (ff) Inibidores de Histona Desacetilase (HDAC) tais como Divalproex sódio, Acetildinalina, Depsipéptido, butirato de sódio, Fenilbutirato de sódio, Vorinostat, MS-27-275 da Mitsui, Ácido valpróico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 da TopoTarget, MG-0103 da MetilGene, G2M-777 da TopoTarget e CG-781 da Celera, (gg) Anticorpos monoclonais anti factor estimulante de colónias (GM-CSF) tais como KB-002 da KaloBios e (hh) Interferões compreendendo Interferão beta la tais como Avonex da Biogen Idec, CinnoVex da CinnaGen e 32 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Rebif da EMD Serono, e Interferão beta lb tal como Betaferon da Schering e Betaseron da Berlex, (ii) Imunomoduladores tais como BG-12 (derivado de ácido fumárico) da Biogen Idec/Fumapharm AG; laquinimod (Teva e Active Biotech) ou acetato de glatiramer (Teva), e (jj) Inibidores de Adenosina amino-hidrolase tais como Cladribine da Merck Serono.
Quando o sal da invenção é utilizado para o tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose, pode ser vantajoso utilizá-lo em combinação com outros compostos activos conhecidos por serem úteis no tratamento dessas doenças tais como artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
Os princípios activos particularmente preferidos a serem combinados com o sal da invenção para o tratamento ou prevenção de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase ou sarcoidose são (a) Anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution, (b) Antagonistas de TNF-alfa tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept, (c) Inibidores de calcineurina (PP-2B) / Inibidores da Expressão de INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika, (d) Antagonistas do Receptor de IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 da Amgen, (e) Anticorpos monoclonais anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals, (f) Inibidores de p38 tais como AMG-548 (da Amgen) , ARRY-79 7 (da Array Biopharma), Edisilato de Clormetiazole, Doramapimod, PS-540446 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), e VX-745, VX-702 (todos da 33 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos nos pedidos de patente Espanhola números ES2303758 e ES2301380, (g) Inibidores da Activação de NF-kapaB (NFKB) tais como Sulfasalazina e Iguratimod, (h) Inibidores de Di-hidrofolato Reductase (DHFR) tais como Metotrexato, Aminopterina e CH-1504 da Chelsea, (n) Inibidores de JAK3 tais como CP690550 (tasocitinib) da Pfizer, (p) inibidores de MEK tais como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos da Array Biopharma), AZD-6244 (da AstraZeneca) , PD-098059, PD-0325901 (todos da Pfizer), (r) agonistas de S1P1 tais como Fingolimod, CS-0777 da Sankyo e R-3477 da Actelion, (hh) Interferões compreendendo Interferão beta la tais como Avonex da Biogen Idec, CinnoVex da CinnaGen e Rebif da EMD Serono, e Interferão beta lb tais como Betaferon da Schering e Betaseron da Berlex, (ii) Imunomoduladores tais como BG-12 (derivado de ácido fumárico) da Biogen Idec/Fumapharm AG e (jj) Inibidores de Adenosina amino-hidrolase tais como Cladribina da Merck Serono.
As combinações da invenção podem ser utilizadas no tratamento de distúrbios que sejam susceptíveis de melhoramento por inibição da di-hidroorotato desidrogenase. Assim, o presente pedido abrange a utilização das combinações da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento destes distúrbios.
Os exemplos preferidos desses distúrbios são artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose, com mais preferência artrite reumatóide, artrite psoriática e psoriase e com maior preferência artrite reumatóide.
Os compostos activos nas combinações da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza do distúrbio a ser tratado, e.g. oralmente (como xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparações de libertação controlada, preparações de dissolução rápida, etc.); topicamente (como cremes, unguentos, loções, sprays nasais ou aerossóis, etc.); por injecção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por inalação (como um pó seco, uma solução, uma dispersão, etc.). 34 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Os compostos activos na combinação, i.e., os sais da invenção e os outros compostos activos opcionais podem ser administrados em conjunto na mesma composição farmacêutica ou em composições diferentes concebidas para administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial pela mesma via ou por vias diferentes.
Uma realização da presente invenção consiste num conjunto de partes que compreendem um sal da invenção em conjunto com instruções para utilização simultânea, concorrente, separada ou sequencial em combinação com outro composto activo útil para o tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
Outra realização da presente invenção consiste numa embalagem que compreende um sal da invenção e outro composto activo útil no tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
As formulações farmacêuticas podem convenientemente ser apresentadas em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, saquetas ou comprimidos cada um contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou liquido não aquoso; ou como uma emulsão liquida de óleo em água ou uma emulsão liquida de água em óleo. O ingrediente activo pode também ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta.
Uma formulação em xarope consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal num veiculo liquido por exemplo, etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água com agente aromatizante ou corante. 35 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ
Quando a composição está na forma de um comprimido, qualquer veiculo farmacêutico utilizado rotineiramente para a preparação de formulações sólidas pode ser utilizado. Exemplos desses veiculos incluem estearato de maqnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados por compressão numa máquina adequada do ingrediente activo numa forma de fluência livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, lubrificante, agente tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do composto na forma de pó humidificado com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo que contêm.
Quando a composição se apresenta na forma de uma cápsula, qualquer forma de encapsulamento de rotina é adequada, por exemplo utilizando os veículos mencionados acima numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição se apresenta na forma de uma cápsula de gelatina mole qualquer veículo farmacêutico utilizado em rotina para a preparação de dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e são incorporados numa cápsula de gelatina mole.
As composições de pó seco para administração tópica aos pulmões por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina ou blisters de por exemplo folha de alumínio laminada, para utilização num inalador ou insuflador. As formulações contêm geralmente uma mistura em pó para inalação do composto da invenção e uma base em pó adequada (substância veículo) tal como lactose ou amido. A utilização de lactose é preferida. Cada cápsula ou cartucho pode em geral conter entre 2 pg e 150 pg de cada 36 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ ingrediente terapeuticamente activo. Em alternativa, o(s) ingrediente (s) activo(s) pode ser apresentado sem excipientes.
As composições típicas para administração nasal incluem as mencionadas acima para inalação e incluem ainda composições não pressurizadas na forma de uma solução ou suspensão num veículo inerte tal como água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais tais como tampões, antimicrobianos, agentes modificadores da tonicidade e agentes modificadores da viscosidade que podem ser administrados por meio de uma bomba nasal.
As formulações dérmicas e transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de um gesso, emplastro ou membrana medicada.
De preferência a composição apresenta-se numa forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerossol calibrada, de modo que o paciente possa administrar uma dose singular. A quantidade de cada componente activo que é necessária para alcançar um efeito terapêutico variará, evidentemente, com o componente activo particular, com a via de administração, com o sujeito sob tratamento, e com o distúrbio ou doença particular a ser tratada.
As doses efectivas situam-se normalmente no intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por dia. A dosagem diária pode ser administrada num ou mais tratamentos, de preferência de 1 a 4 tratamentos por dia. De preferência, os ingredientes activos são administrados uma ou duas vezes por dia.
Quando são utilizadas combinações de componentes activos, é contemplado que todos os agentes activos serão administrados ao mesmo tempo ou em tempos muito próximos. Em alternativa, um ou dois componentes activos podem ser tomados pela manhã e o(s) outro (s) mais tarde durante o dia. Ou, noutro cenário, um ou dois componentes activos podem ser tomados duas vezes por dia e o(s) outro (s) uma vez por dia, 37 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ quer ao mesmo tempo, quando ocorre uma das tomas que ocorrem duas vezes por dia, quer separadamente. De preferência pelo menos dois e com mais preferência todos os componentes activos serão tomados em conjunto, ao mesmo tempo. De preferência, pelo menos dois e com mais preferência todos os componentes activos serão administrados como uma mistura.
As preparações que se seguem são citadas como exemplos de composição (formulação): EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 1
Prepararam-se 50000 cápsulas, cada uma contendo 100 mg de sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico (ingrediente activo), de acordo com a seguinte formulação:
Ingrediente activo 5 kg Mono-hidrato de lactose 10 kg Dióxido de silício coloidal 0,1 kg Amido de milho 1 kg Estearato de magnésio 0,2 kg
Procedimento
Os ingredientes acima foram peneirados através de um peneiro de 60 mesh e foram carregados para um misturador adequado e colocados em 50000 cápsulas de gelatina. 38 ΕΡ 2 406 225/ΡΤ EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 2
Prepararam-se 50000 comprimidos, cada um contendo 50 mg de sal de trometamina de ácido 2-[ (3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico (ingrediente activo), a partir da seguinte formulação:
Ingrediente activo 2,5 Kg Celulose microcristalina 1,95 Kg Lactose seca por pulverização 9,95 Kg Carboximetilamido 0, 4 Kg Fumarato de estearilo e sódio 0,1 Kg Dióxido de silicio coloidal 0,1 Kg
Procedimento
Todos os pós foram passados através de um peneiro com uma abertura de 0,6 mm, em seguida foram misturados num misturador adequado durante 20 minutos e comprimidos para formar comprimidos de 300 mg utilizando um disco de 9 mm e punções planos. 0 tempo de desintegração dos comprimidos foi de cerca de 3 minutos.
Lisboa, 2013-09-13

Claims (15)

  1. ΕΡ 2 406 225/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Sal de adição cristalino farmaceuticamente aceitável de (i) uma amina que contém um ou mais grupos hidroxilo e/ou carboxilico com (ii) um derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I)
    em que Ra, Rb, Rc e Rd independentemente representam grupos seleccionados de entre átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi, e grupos alcoxi C1-4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi, e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que no derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I): - Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi C1-4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e/ou Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo; e ou Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e/ou ΕΡ 2 406 225/ΡΤ 2/6 - Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi.
  3. 3. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que no derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo C1-4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi Ci_4, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi.
  4. 4. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a amina é seleccionada de entre o grupo constituído por L-arginina, deanol, dietanolamina, dietiletanolamina, etanolamina, meglumina, 2-morfolina etanol, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, trietanolamina e trometamina; de preferência de entre o grupo constituído por L-arginina, dietanolamina, meglumina, trietanolamina e trometamina.
  5. 5. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a amina contém dois ou mais grupos hidroxilo e um ou mais grupos carboxílico.
  6. 6. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que a amina contém apenas um ou mais grupos hidroxilo, de preferência contém apenas dois ou mais grupos hidroxilo.
  7. 7. Sal de acordo com a reivindicação 6, em que a amina é seleccionada de entre o grupo constituído por deanol, dietanolamina, dietiletanolamina, etanolamina, meglumina, 2- ΕΡ 2 406 225/ΡΤ 3/6 morfolina etanol, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, trietanolamina e trometamina; de preferência a amina é seleccionada de entre o grupo constituído por dietanolamina, meglumina, trietanolamina e trometamina; com mais preferência de entre o grupo constituído por meglumina e trometamina.
  8. 8. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que a amina contém apenas um ou mais grupos carboxílicos, de preferência em que a amina é L-arginina.
  9. 9. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que a amina é seleccionada de entre o grupo constituído por meglumina e trometamina e no derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo; Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci-2r os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi C1-2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi.
  10. 10. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que a amina é L-arginina e no derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo seleccionado de entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi Ci_2f os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo; Rb representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e átomos de halogéneo, Rc representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo Ci-2f os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi; e Rd representa um grupo seleccionado de entre átomos de hidrogénio e grupos alcoxi Ci_2, os quais podem estar opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi. ΕΡ 2 406 225/ΡΤ 4/6
  11. 11. Sal de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de entre o grupo constituído por: sal de meglumina de ácido 2-{ [3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,l'-bifenil-4-il]amino}nicotinico, sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de trometamina de ácido 2-[ (3,5-difluoro-2-metil-l,1' -bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotinico, sal de L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro.3'-metoxi-1, 1' -bifenil-4-il)amino]nicotinico, e os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações anteriores e, opcionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos, agente terapêutico outro esse que é de preferência seleccionado de entre: a) Anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution, b) Antagonistas de TNF-alfa tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept, c) Inibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inibidores da Expressão de INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika, ΕΡ 2 406 225/ΡΤ 5/6 d) Antagonistas do Receptor de IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 da Amgen, e) Anticorpos monoclonais anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals, f) Inibidores de p38 tais como AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma) , edisilato de clormetiazole, Doramapimod, PS-540446 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB- 235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), e VX-745 e VX-702 (todos da Vertex), g) Inibidores da Activação de NF-kapaB (NFKB) tais como Sulfasalazina e Iguratimod, h) Inibidores de Di-hidrofolato Reductase (DHFR) tais como Metotrexato, Aminopterina e CH-1504 da Chelsea, n) Inibidores de JAK3 tais como CP690550 (tasocitinib) da Pfizer, p) Inibidores de MEK tais como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos da Array Biopharma), AZD-6244 (da AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos da Pfizer), r) Agonistas de SI PI tais como Fingolimod, CS-0777 da Sankyo e R-3477 da Actelion, hh) Interferões compreendendo Interferão beta la tais como Avonex da Biogen Idec, CinnoVex da CinnaGen e Rebif da EMD Serono, e Interferão beta lb tais como Betaferon da Schering e Betaseron da Berlex, (ii) Imunomoduladores tais como BG-12 (derivado de ácido fumárico) da Biogen Idec/Fumapharm AG; laquinimod (Teva e Active Biotech) ou acetato de glatiramer (Teva), e ΕΡ 2 406 225/ΡΤ 6/6 (jj) Inibidores de Adenosina amino-hidrolase tais como Cladribine da Merck Serono.
  13. 13. Combinação que compreende um sal de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um ou mais outros agentes terapêuticos seleccionado de entre os agentes a) a jj), de acordo com o definido na reivindicação 12 .
  14. 14. Sal de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, ou combinação de acordo com a reivindicação 13, para utilização no tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhoramento por inibição da di-hidroorotato desidrogenase, em que a condição patológica ou doença é de preferência seleccionada de entre artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
  15. 15. Utilização de um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, ou de uma combinação de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença de acordo com o definido na reivindicação 14. Lisboa, 2013-09-13
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
EP2594271A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-22 Almirall, S.A. 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid for the treatment of psoriasis.
KR101251851B1 (ko) 2011-11-30 2013-04-10 현대자동차주식회사 Ｉｓｇ 시스템 및 이의 제어방법
TW201350467A (zh) * 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) * 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
EP3308770A1 (en) * 2013-04-12 2018-04-18 Actavis Group PTC EHF Pemetrexed formulation
WO2018136009A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
WO2018136010A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
CN108530310A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 中国科学院上海药物研究所 2-(取代苯杂基)芳香甲酸类fto抑制剂，其制备方法及其应用
AU2019359036A1 (en) 2018-10-09 2021-06-03 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Malonate salt of varlitinib
AU2019403396A1 (en) * 2018-12-21 2021-07-08 Les Laboratoires Servier Crystalline and salt forms of an organic compound and pharmaceutical compositions thereof
US20230390276A1 (en) * 2020-10-15 2023-12-07 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Treatment of autoimmune diseases with a dihydroorotate hehydrogenase (dhodh) inhibitor
CN114907267A (zh) * 2021-02-08 2022-08-16 中国科学院上海药物研究所 用于抗肿瘤的药物组合

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839344A (en) * 1973-03-28 1974-10-01 Schering Corp N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2003504310A (ja) * 1999-06-10 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー アミロイドタンパク質凝集阻害方法およびアミロイド沈着物の画像化方法
AR033459A1 (es) 2001-04-05 2003-12-17 Aventis Pharma Inc Uso de (41-trifluorometilfenil)-amida del acido (z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico para el tratamiento de la esclerosis multiple
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP2004099586A (ja) * 2002-05-21 2004-04-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤
EP1581478A1 (en) 2002-12-23 2005-10-05 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP1763346A4 (en) 2004-05-21 2009-03-04 Uab Research Foundation COMPOSITION AND METHODS RELATING TO INHIBITORS OF PYRIMIDINE SYNTHESIS
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
BRPI0518205A (pt) 2004-10-19 2008-11-04 Aventis Pharma Inc uso de (4'-trifluorometilfenil)-amida de ácido (z)-2-ciano-3-hidróxi-but-2-enóico para o tratamento de doença inflamatória do intestino
JP2007015952A (ja) * 2005-07-06 2007-01-25 Shionogi & Co Ltd ナフタレン誘導体
ES2303758B1 (es) 2006-02-20 2009-08-13 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridin-3-amina.
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico

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